TWI494110B - 經濃縮治療性磷脂質組合物 - Google Patents

Description

經濃縮治療性磷脂質組合物 CONCENTRATED THERAPEUTIC PHOSPHOLIPID COMPOSITIONS

本發明係關於經濃縮治療性組合物。更特定言之，本發明係關於適用於治療或預防疾病之經濃縮治療性磷脂質組合物。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2009年10月29日申請之臨時申請案第61/256,106號之權利，該案之全部內容以引用的方式併入本文中。

遺傳性狀加上西式飲食及生活方式已使得心臟代謝病症/代謝症候群(MetS)逐漸成為全球流行病。心臟代謝症候群意指一系列心血管風險因素，包括中心型肥胖、高血壓、葡萄糖耐受性異常、高血糖及血脂異常。血脂異常為可改變之主要風險因素，其引起動脈粥樣硬化及相關心血管疾病(CVD)，其為全國第一號致死疾病。

心血管疾病

在美國有三分之一的人在其一生中受到心血管疾病影響，且每年發生之死亡事件中接近三分之一係由心血管疾病引起(Rosamond W等人，Circulation,115,e69-e171,(2007))。心血管疾病被定義為影響心臟或血管之疾病。

士他汀(Statin)被看作用於具有罹患CVD之風險的個體之第一線療法，主要關注於使低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C或「不良膽固醇」)降低至所建議之目標含量。然而，士他汀在提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL C或「優良膽固醇」)含量方面作用極小，現已認識到高密度脂蛋白膽固醇不足為患上心血管疾病之主要風險因素。旨在提高HDL-C含量之治療方案極其有限且包括Niaspan(品牌菸酸(branded niacin))，已知其會引起潮紅(flushing)且據報導其會引起肝酶異常；及Tricor(品牌非諾貝特(fenofibrate))，其引起LDL C增加40%及肝酶顯著增加、血液學變化、膽石、胰臟炎以及肌病。一些治療方案降低血漿三酸甘油酯，但對HDL-C之作用可以忽略(Lovaza)。其他治療方案增加HDL-C，但對三酸甘油酯有效性降低。

其他人曾嘗試增加HDL C(優良膽固醇)，但未成功。舉例而言，托徹普(torcetrapib)似乎能夠提高HDL含量，但對TG及LDL無效果。然而，托徹普在第III階段試驗中引起嚴重高血壓及高死亡率。儘管在降低總膽固醇方面有進展，但脂質異常以及其他嚴重不良副作用仍然普遍存在。血脂異常被視為CVD的前五種可改變之主要風險因素之一，其醫治期間之治療間隙(Treatment gap)代表著關鍵的未滿足之醫學需求。儘管大部分治療方法僅以肝臟中固有的LDL-C合成為標靶，但需要其他治療來進一步降低三酸甘油酯，同時增加HDL-C，但不增加LDL-C。

神經發育性及神經退化性疾病

神經發育性及神經退化性疾病/病症及神經失調(神經傳遞質中)影響著許多人，且被定義為以運動、感官或認識系統中神經元之選擇性及通常對稱之損失為特徵的慢性進行性神經病。一種進行性神經退化性病症，即阿茲海默氏症(Alzheimer's disease；AD)為不可逆的，且其特徵在於漸進性認知退化、行為及個性有改變。該等症狀與神經化學變化、神經死亡及神經間連接斷裂相關。短期記憶喪失通常為第一病徵，接著為涉及多種功能之認知缺陷。早期AD及輕度認知障礙之特徵為較輕型的記憶喪失或認知障礙，其可能為癡呆及AD發病之前兆。鑒於AD之不可逆性，預防罹患此等可能的前驅病狀之個體的認知力進一步下降極為重要。

據估計，當前美國約有510萬名阿茲海默氏症(AD)患者(Alzheimer's Association,2007)，且可預期2050年此數字將達到1320萬(Hebert等人，2003)。阿茲海默氏症被列為美國所有年齡段人群中之第7大主要死亡原因，且為65歲或以上人群中的第5大死亡原因(National Center for Health Statistics,2004)。在加拿大，估計有28萬名65歲以上的人罹患AD，且預期2031年有超過75萬的人罹患該疾病(Alzheimer Society of Canada,2006)。據估計，全北美有10%的70歲以上人群罹患早期AD或輕度認知障礙。

阿茲海默氏症之特徵在於腦部之兩個主要病理特徵：由異常蛋白質τ(tau)形成之細胞內神經原纖維纏結；及由β-類澱粉肽(Aβ)形成之細胞外神經炎斑點(Kuo等人，1996)。Aβ42之過量產生係由遺傳誘發，但需要環境風險因素而變為全症狀AD(Grant等人，2002)。在該等風險因素中，低二十二碳六烯酸(DHA)為AD之最重要的飲食風險因素之一(Morris等人，2005)。DHA影響學習及記憶之原因及其與AD之關聯性尚不清楚，但可能由突觸中DHA之損失引起(Montine等人，2004)，在突觸中通常富含DHA(Salem等人，2001)，其中DHA對突觸後傳輸及神經保護尤其重要(Bazan,2003)。動物模型中之研究一致表明腦部n-3脂肪酸含量高度取決於飲食攝入量及衰老程度(Favrere等人，2000；Youdim等人，2000；Calon及Cole,2007)。然而，一些報導聲稱較高DHA濃度對神經病患者具有有害影響。

ω-3脂肪酸及炎症

若干動物研究表明，已發現增加DHA攝入會增加海馬乙醯膽鹼含量及其衍生物，即神經保護素DI，此可減少細胞死亡(Aid等人，2005；Lukiw等人，2005)。對老齡小鼠進行之研究表明DHA攝入可改良記憶效能(Lim等人，2001)。在另一種阿茲海默氏症小鼠模型中，飲食DHA之減少顯示位於樹狀突中的與氧化增加相關之突觸後蛋白質損失。然而，當向一組DHA受限小鼠提供DHA時，其顯示DHA攝入可保護其免於發生樹突病變之跡象，此暗示DHA可能適用於預防阿茲海默氏症中之認知障礙(Calon等人，2004)。

若干流行病學研究已顯示與增加魚類攝入(ω-3脂肪酸之直接來源)相關之保護作用，其防止癡呆及認知障礙/衰退(Kalmijin等人，1997,Barberger-Gateau等人，2002；Morris等人，2003)。最近，一項大型隨機雙盲安慰劑控制研究發現1.6 g DHA及0.7 EPA可有益於降低AD風險(Freund-Levi等人，2006)。此外，有越來越多的證據表明飲食中補充ω-3脂肪酸可有益於不同精神病病狀，諸如情感行為(mood behaviour)、抑鬱症及癡呆(Bourre等人，2005；Peet及Stokes,2005；Stoll等人，1999)。

已廣泛研究ω-3脂肪酸之消炎作用且對若干慢性發炎疾病獲得有效成果。C-反應蛋白(CRP)為在發炎過程期間顯著增加之蛋白質且通常作為炎症標記來量測。較多攝入ω-3多不飽和脂肪酸與高CRP含量之較低發病率相關。結腸炎之動物模型表明魚油，即ω-3脂肪酸之天然來源，可減少結腸損傷及炎症。已證實在罹患IBD之個體中補充魚油可調節發炎介體之含量且可有益於緩解潰瘍性結腸炎之誘導及保持。在RA及其他發炎病狀之醫治中，副作用限制NSAID(諸如水楊酸鹽、布洛芬(ibuprofen)及萘普生(naproxen))之使用。一項臨床試驗顯示39%補充有鱈魚肝油之罹患RA之個體能夠使其每日的NSAID需求量降低30%以上。已使用ω-3脂肪酸來降低由心臟心律不整引起猝死之風險。

此外，已證實ω-3脂肪酸可改良血糖量正常人群及肥胖個體之胰島素敏感性及葡萄糖耐量。亦已證實ω-3脂肪酸可改良具有發炎性表現型之肥胖及非肥胖個體之胰島素抗性。已表明經由用ω-3脂肪酸治療可改良超重高血壓個體之脂質、葡萄糖及胰島素代謝。

ω-3脂肪酸可自諸如魷魚、魚、磷蝦等之海洋生物獲得且作為膳食補充劑出售。然而，身體對ω-3脂肪酸之攝取效率不高且此等粗油含有已知會引起諸如LDL-C增加之有害副作用的其他物質，諸如三酸甘油酯及膽固醇。已研發出呈醫藥級別的OM3酸乙酯形式之某些魚油。一種該類OM3酸乙酯目前以商標名稱Lovaza出售。研究已表明Lovaza可降低患者體內之血漿三酸甘油酯含量，然而，Lovaza提高優良膽固醇(HDL-C)含量之作用可忽略不計。AMR101為具有極少或不含DHA且基於EPA之OM3脂肪酸的另一種乙酯形式，其目前處於臨床試驗階段。

AMR101亦似乎降低三酸甘油酯，但提高HDL-C含量之作用亦可忽略不計。

US 2004/0234587中已揭示OM3脂肪酸之磷脂質組合物。此磷脂質組合物具有已酯化為磷脂質之OM3脂肪酸。據報導，此磷脂質組合物之濃度為約40%磷脂質(w/w組合物)且含有高濃度之三酸甘油酯(約45%)及游離脂肪酸(約15%)。當在個體中測試時，此組合物顯示極小的降低三酸甘油酯血漿含量之作用(降低程度不到11%)且並未提高HDL-C血漿含量。

包含游離脂肪酸及脂質(包括OM3脂肪酸及磷脂質)之海洋油組合物揭示於WO 2000/23546中，然而該等組合物未顯示有已酯化為磷酸二甘油酯之OM3脂肪酸且具有極高濃度之三酸甘油酯及游離脂肪酸，且因此預期甚至不能使三酸甘油酯降低至上述US 2004/0234587中所揭示之組合物的程度。

因此，需要適用於治療或預防疾病的ω-3脂肪酸之新穎形式。本文描述新穎的經濃縮治療性磷脂質組合物以及包含其之醫藥組合物及其使用方法。

因此，在一態樣中描述經濃縮治療性磷脂質組合物，該等組合物包含式I化合物：

其中對於該等組合物中之各式I化合物，各R₁ 係獨立地選自氫或任何脂肪酸；各R₂ 係獨立地選自氫或任何脂肪酸；其中各式I化合物中R₁ 及R₂ 中之至少一者為脂肪酸；及各X係獨立地選自-CH₂ CH₂ NH₃ 、-CH₂ CH₂ N(CH₃ )₃ 或

其中式I化合物在組合物中之總量為濃度介於45%(w/w)至約99%(w/w)之間。

在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中式I化合物之濃度在約45%(w/w(磷脂質/全部組合物))直至70%(w/w(磷脂質/全部組合物))之間。在其他實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中式I化合物之濃度在約50%(w/w(磷脂質/全部組合物))直至70%(w/w(磷脂質/全部組合物))之間。在其他實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中式I化合物之濃度在約60%(w/w(磷脂質/全部組合物))直至70%(w/w(磷脂質/全部組合物))之間。在其他實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中式I化合物之濃度為約66%(w/w(磷脂質/全部組合物))。

在其他實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中式I化合物之濃度在70%以上(w/w(磷脂質/全部組合物))至約99%(w/w(磷脂質/全部組合物))之間。在其他實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中式I化合物之濃度在約80%(w/w(磷脂質/全部組合物))至約98%(w/w(磷脂質/全部組合物))之間。在其他實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中式I化合物之濃度在約85%(w/w(磷脂質/全部組合物))至約95%(w/w(磷脂質/全部組合物))之間。在其他實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中式I化合物之濃度為約90%(w/w(磷脂質/全部組合物))。

在一些實施例中，R₁ 為單不飽和脂肪酸。在其他實施例中，R₁ 為多不飽和脂肪酸。在一些實施例中，R₂ 為單不飽和脂肪酸。在其他實施例中，R₂ 為多不飽和脂肪酸。在其他實施例中，多不飽和脂肪酸為ω-3脂肪酸。在其他實施例中，R₁ 及R₂ 兩者各獨立地選自ω-3脂肪酸。當R₁ 及R₂ 中之至少一者為ω-3脂肪酸時，將包含式I化合物之經濃縮治療性磷脂質組合物稱為OM3:PL。

在其他實施例中，R₁ 為二十二碳六烯酸(DHA)。在其他實施例中，R₂ 為單不飽和脂肪酸且R₁ 為DHA。在其他實施例中，R₂ 為多不飽和脂肪酸且R₁ 為DHA。在其他實施例中，R₂ 為ω-3脂肪酸且R₁ 為DHA。在其他實施例中，R₂ 為EPA且R₁ 為DHA。在其他實施例中，R₂ 為DHA且R₁ 為DHA。

在其他實施例中，R₁ 為二十碳五烯酸(EPA)。在其他實施例中，R₂ 為單不飽和脂肪酸且R₁ 為EPA。在其他實施例中，R₂ 為多不飽和脂肪酸且R₁ 為EPA。在其他實施例中，R₂ 為ω-3脂肪酸且R₁ 為EPA。在其他實施例中，R₂ 為DHA且R₁ 為EPA。在其他實施例中，R₂ 為EPA且R₁ 為EPA。

在另一實施例中，R₂ 為DHA。在其他實施例中，R₁ 為單不飽和脂肪酸且R₂ 為DHA。在其他實施例中，R₁ 為多不飽和脂肪酸且R₂ 為DHA。在其他實施例中，R₁ 為ω-3脂肪酸且R₂ 為DHA。

在其他實施例中，R₂ 為EPA。在其他實施例中，R₁ 為單不飽和脂肪酸且R₂ 為EPA。在其他實施例中，R₁ 為多不飽和脂肪酸且R₂ 為EPA。在其他實施例中，R₁ 為ω-3脂肪酸且R₂ 為EPA。

在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中之式I化合物在式I之R₂ 位置主要具有DHA。在其他實施例中，在經濃縮治療性磷脂質組合物中之式I化合物中，存在多於EPA之DHA。在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中之式I化合物具有超過60%之DHA。在其他實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中之式I化合物具有超過70%之DHA。在其他實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中之式I化合物具有超過80%之DHA。在其他實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中之式I化合物具有超過90%之DHA。在其他實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中之式I化合物具有超過95%之DHA。

在一些實施例中，在經濃縮治療性磷脂質組合物中，除已酯化為磷酸酯之脂肪酸外，還存在游離脂肪酸。在其他實施例中，在經濃縮治療性磷脂質組合物中基本上不存在游離脂肪酸(亦表示為0%游離脂肪酸(或FFA))。

在其他實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中DHA總量與EPA總量之比率在約1:1與1:0.1之間。在一些實施例中，該比率在約1:0.7與約1:0.3之間。在其他實施例中，該比率為約1:0.5。

在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中之式I化合物中EPA總量與DHA總量之比率在約1:1與1:0.1之間。在一些實施例中，該比率在約1:0.7與約1:0.3之間。在其他實施例中，該比率為約1:0.5。

在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中OM3脂肪酸之總量在約20%與約50%之間。在其他實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中OM3脂肪酸之總量在約30%與約45%之間。在其他實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中OM3脂肪酸之總量為約40%。

在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中DHA之總量在約5%與20%之間。在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中DHA之總量在約10%與15%之間。在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中DHA之總量為約14%。

在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中EPA之總量在約10%與30%之間。在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中DHA之總量在約15%與25%之間。在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中EPA之總量為約22%。

在一些實施例中，X為-CH₂ CH₂ NH₃ 。在其他實施例中，X為-CH₂ CH₂ N(CH₃ )₃ 。在一些實施例中，X為

在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物主要包含含有-CH₂ CH₂ N(CH₃ )₃ 之磷脂質(亦稱為磷脂醯基-N-三甲基乙醇胺)。

在其他實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物進一步包含抗氧化劑。在一些實施例中，抗氧化劑為類胡蘿蔔素。在其他實施例中，類胡蘿蔔素為原維生素A。在其他實施例中，抗氧化劑為類黃酮。在其他實施例中，類黃酮係選自柚皮苷、柚配質、橙皮素/山奈酚(kaempferol)、芸香苷、葉黃酮、新橙皮苷、槲皮素。在其他實施例中，類黃酮為

在一些實施例中，類黃酮之濃度在約1 mg/kg(重量/組合物重量)與約20 mg/kg(重量/組合物重量)之間。在其他實施例中，類黃酮之濃度大於約10 mg/kg(重量/組合物重量)。

其他實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中之還原蝦紅素濃度大於2000 mg/kg(重量/組合物重量)。在其他實施例中，還原蝦紅素之濃度在約2,000 mg/kg(重量/組合物重量)與約5,500 mg/kg(重量/組合物重量)之間。

在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中之游離脂肪酸濃度低於約22%(重量/組合物重量)。在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中之游離脂肪酸濃度低於約15%(重量/組合物重量)。在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中之游離脂肪酸濃度低於約10%(重量/組合物重量)。在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中之游離脂肪酸濃度低於約5%(重量/組合物重量)。在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中之游離脂肪酸濃度為約1%(重量/組合物重量)。在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中之游離脂肪酸濃度低於1%(重量/組合物重量)。在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中之游離脂肪酸濃度為0%(重量/組合物重量)。

在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中之游離脂肪酸濃度在約1%(w/w)與約20%(w/w)之間。在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中之游離脂肪酸濃度在約5%(w/w)與約17%(w/w)之間。在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中之游離脂肪酸濃度在約10%(w/w)與約15%(w/w)之間。

在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中之三酸甘油酯濃度在約0%(w/w)與約30%(w/w)之間。在其他實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中之三酸甘油酯濃度在約5%與約20%之間。在其他實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中之三酸甘油酯濃度在約10%與約15%之間。

在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中之三酸甘油酯濃度低於約15%。在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中之三酸甘油酯濃度低於約10%。在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中之三酸甘油酯濃度低於約5%。在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中之三酸甘油酯濃度為約1%。在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中之三酸甘油酯濃度低於1%。在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物中之三酸甘油酯濃度為約0%。

在其他實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物包含至少50%式I化合物(w/w)(其中至少15%脂肪酸含量為EPA，至少9%脂肪酸含量為DHA)，及至少0.1%還原蝦紅素(w/w)。

在其他實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物包含至少66%式I化合物(w/w)(其中至少20%脂肪酸含量為EPA，至少12%脂肪酸含量為DHA)，及至少0.4%還原蝦紅素(w/w)。在其他實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物包含至少90%式I化合物(w/w)(其中至少22%脂肪酸含量為EPA，至少12%脂肪酸含量為DHA)，及0.4%還原蝦紅素(w/w)。

在其他實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物包含至少50%式I化合物(重量/組合物重量)，其中至少15%脂肪酸含量為EPA，至少9%脂肪酸含量為DHA。在其他實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物包含至少66%式I化合物(w/w)，其中至少20%脂肪酸含量為EPA，至少12%脂肪酸含量為DHA。在其他實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物包含超過70%之式I化合物(w/w)，其中至少22%脂肪酸含量為EPA，至少12%脂肪酸含量為DHA。在其他實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物包含超過90%之式I化合物(w/w)，其中至少22%脂肪酸含量為EPA，至少12%脂肪酸含量為DHA。

在一態樣中，描述一種經濃縮治療性磷脂質組合物，其包含濃度為約66%(w/w(磷脂質/全部組合物))之式I化合物、濃度小於6%(w/w，FFA/全部組合物)之游離脂肪酸(FFA)及濃度為約0%之三酸甘油酯，該組合物適用於治療及預防心臟代謝病症/代謝症候群。在一些實施例中，1 g經濃縮治療性磷脂質組合物包含約387 mg之OM3脂肪酸總量(其中EPA為約215 mg且DHA為約136 mg)及約5 mg還原蝦紅素。

在一態樣中，描述一種經濃縮治療性磷脂質組合物，其包含濃度超過70%(w/w(磷脂質/全部組合物))之式I化合物、濃度為約0%之游離脂肪酸(FFA)及濃度為約0%之三酸甘油酯，該組合物適用於治療及預防神經退化性及神經發育性病症及疾病。

在一態樣中，本發明部分基於以下令人意外及驚奇之發現：經濃縮治療性磷脂質組合物適用於調節血漿三酸甘油酯含量以及血漿HDL C含量，同時不提高LDL C含量。此令人意外及驚奇之發現適用於治療或預防與三酸甘油酯含量增加、LDL-C含量增加及HDL-C含量降低相關之病症。該等疾病及病症包括(但不限於)心臟代謝病症/代謝症候群(MetS)、神經發育性及神經退化性疾病/病症、及發炎病症。

在另一態樣中，描述一種治療或預防心臟代謝病症/代謝症候群之方法，該方法包含向有此需要之個體投與經濃縮治療性磷脂質組合物。在一些實施例中，心臟代謝病症係選自動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病(頸動脈疾病)(CHD或CAD)、急性冠狀動脈症候群(或ACS)、心臟瓣膜病、主動脈及二尖瓣病症、心律不整/心房微顫、心肌病及心臟衰竭、心絞痛、急性心肌梗塞(或AMI)、高血壓、起立性低血壓、休克、栓塞(肺及靜脈)、心內膜炎、動脈疾病、主動脈及其分支之疾病、周邊血管系統病症(周邊動脈疾病或PAD)、川崎氏病(Kawasaki disease)、先天性心臟病(心血管缺陷)及中風(腦血管疾病)、血脂異常、高三酸甘油酯血症、高血壓、心臟衰竭、心臟心律不整、HDL含量過低、LDL含量過高、穩定型心絞痛、冠心病、急性心肌梗塞、心肌梗塞之二級預防、心肌病、心內膜炎、II型糖尿病、抗胰島素症、葡萄糖耐受性異常、高膽固醇血症、中風、高脂質血症、高脂蛋白血症、慢性腎病、間歇性跛行、高磷酸鹽血症、ω-3不足、磷脂質不足、頸動脈粥樣硬化、周邊動脈疾病、糖尿病性腎病、HIV感染中之高膽固醇血症、急性冠狀動脈症候群(ACS)、非酒精性脂肪肝病/非酒精性脂肝炎(NAFLD/NASH)、動脈閉塞性疾病、腦動脈粥樣硬化、動脈硬化、腦血管病症、心肌缺血、引起血管中血栓形成之凝血病及糖尿病性自主神經性病變。

在另一態樣中，描述治療、預防或改良認知及/或認知疾病、病症或障礙(記憶力、集中力、學習力(不足))或治療或預防神經退化性病症之方法，該方法包含向有此需要之個體投與經濃縮治療性磷脂質組合物。在一些實施例中，認知疾病、病症或障礙係選自注意力不足病症(ADD)、注意力不足過動症(ADHD)、自閉症/自閉症系列障礙(ASD)、閱讀障礙、與年齡相關之記憶障礙及學習障礙、健忘症、輕度認知障礙、認知障礙型無癡呆之阿茲海默氏症前症(cognitively impaired non-demented,pre-Alzheimer's disease)、阿茲海默氏症、癲癇症、皮克氏疾病(Pick's disease)、亨廷頓氏疾病(Huntington's disease)、帕金森氏疾病(Parkinson disease)、盧格里格氏疾病(Lou Gehrig's disease)、癡呆前症候群、路易體癡呆、癡呆、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部萎縮(dentatorubropallidoluysian atrophy)、弗氏共濟失調(Freidreich's ataxia)、多系統萎縮症、1型、2型、3型、6型、7型脊髓小腦性共濟失調、肌萎縮性側索硬化、家族性痙攣性下身輕癱(familial spastic paraparesis)、脊肌萎縮、脊髓及延髓肌肉萎縮、與年齡相關之認知衰退、認知退化、中度智力障礙、由衰老引起之心智衰退、影響腦波強度及/或腦部葡萄糖利用之病狀、壓力症、焦慮症、集中力及注意力障礙、情緒變壞、一般認知及心智健康、神經發育性病症、神經退化性病症、激素病症、神經失調或其任何組合。在特定實施例中，認知病症為記憶障礙。

在另一態樣中，描述一種抑制、預防或治療炎症或發炎疾病之方法，該方法包含向有此需要之個體投與經濃縮治療性磷脂質組合物。在一些實施例中，炎症或發炎疾病係選自器官移植排斥反應；由器官移植引起之複氧損傷(參看Grupp等人，J. Mol. Cell Cardiol. 31: 297-303(1999))，該器官移植包括(但不限於)以下器官之移植：心臟、肺、肝及腎；慢性關節發炎疾病，包括關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎及與骨吸收增加相關之骨疾病；發炎性腸病(IBD)，諸如回腸炎、潰瘍性結腸炎(UC)、巴瑞特症候群(Barrett's syndrome)及克隆氏病(Crohn's disease；CD)；發炎性肺病，諸如哮喘、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)及慢性阻塞性肺病(COPD)；眼部發炎疾病，包括角膜營養失調症、沙眼、蟠尾絲蟲病、葡萄膜炎、交感性眼炎及眼內炎；慢性齒齦發炎疾病，包括齒齦炎及牙周炎；腎臟發炎疾病，包括尿毒癥併發症、絲球體腎炎及腎變性病(nephrosis)；皮膚發炎疾病，包括硬化性皮炎、牛皮癬及濕疹；中樞神經系統發炎疾病，包括神經系統之慢性脫髓鞘疾病、多發性硬化、AIDS相關性神經退化症及阿茲海默氏症、感染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森氏疾病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏疾病、癲癇症、肌萎縮性側索硬化及病毒性或自體免疫性腦炎、子癇前症；慢性肝功能衰竭、腦部及脊髓創傷，以及癌症。發炎疾病亦可為身體之全身炎症，例如革蘭氏陽性(gram-positive)或革蘭氏陰性(gram negative)休克、出血性或過敏性休克、或在癌症化學療法誘導下回應於促炎性細胞激素而產生之休克，例如與促炎性細胞激素相關之休克。該休克可能例如由作為癌症之一種治療投與之化學治療劑誘發。其他病症包括抑鬱症、肥胖症、過敏性疾病、急性心血管事件、肌肉萎縮疾病及癌症惡病質。亦可用經濃縮治療性磷脂質組合物治療由手術及創傷引起之炎症。

在以下伴隨的描述中闡述本發明之細節。儘管可使用與本文中所描述類似或等效之方法及材料來實施或測試本發明，但現在描述例示性方法及材料。根據該描述及申請專利範圍，本發明之其他特徵、目標及優點將為顯而易見的。在本說明書及隨附申請專利範圍中，除非上下文另外清楚指出，否則單數形式亦包括複數。除非另有定義，否則本文中使用之所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬技術之一般人員的通常理解相同之含義。本說明書中引用之所有專利及公開案均以全文引用的方式併入本文中。

已意外地發現，經濃縮治療性磷脂質組合物在治療代謝失調、心血管疾病、神經發育性病症及神經退化性疾病以及發炎病症方面顯示驚人的作用。

定義

關於經濃縮治療性磷脂質組合物，使用以下定義：如本文中使用之術語「經濃縮治療性磷脂質組合物」意指包含式I化合物之經濃縮治療性磷脂質組合物。

在本案中使用冠詞「一」來意指該冠詞之一個或一個以上(亦即至少一個)語法對象。例如，「一個(種)要素」意謂一個(種)要素或一個(種)以上要素。

除非另外指出，否則，本案中使用術語「及/或」意謂「及」或「或」。

術語「約」當在本案中連同所述值使用時意謂所述值且包括該值之+或-5%之範圍。舉例而言，片語約80%意謂80%及80之+或-5%，亦即76%至84%。如本文中使用之所述值「約0%」意謂可偵測之量小於千分之一。

如本文中使用之術語「脂肪酸」或「脂肪酸殘基」意謂具有未分支脂族長鏈之羧酸，其為飽和或不飽和的。飽和脂肪酸具有通式C_n H_2n +1 COOH。飽和脂肪酸之實例包括(但不限於)丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、十二酸、十三酸、十四酸、十五酸、十六酸、十七酸、十八酸、十九酸、二十酸、二十一酸、二十二酸、二十三酸、二十四酸、二十五酸、二十六酸、二十七酸、二十八酸、二十九酸、三十酸、三十一酸、三十二酸、三十三酸、三十四酸、三十五酸、三十六酸。不飽和脂肪為在脂肪酸鏈中存在一或多個雙鍵之脂肪或脂肪酸。若脂肪分子含有一個雙鍵，則其為單不飽和的，且若其含有一個以上雙鍵，則其為多不飽和的。不飽和脂肪酸之實例包括(但不限於)肉豆蔻油酸、棕櫚油酸、薩芬酸(Sapienic acid)、油酸、亞麻油酸、α-次亞麻油酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)、芥子酸、二十二碳六烯酸(DHA)及二十二碳五烯酸。

「個體」為哺乳動物，例如人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、犬、貓、馬、牛、豬或非人類靈長類動物，諸如猴子、黑猩猩、狒狒或恆河猴。

代表性「醫藥學上可接受之鹽」包括例如水溶性及非水溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(amsonate)(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、菲那酸鹽(fiunarate)、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海卓胺(hydrabamine)鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代羥酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、鎂鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基磺酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸酯、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，恩波酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉酸鹽(suramate)、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物及戊酸鹽。

如本文中使用之術語「代謝失調」意指與血脂異常相關之病症、疾病及症候群，且術語代謝失調、代謝疾病及代謝症候群在本文中可互換使用。

「有效量」當用於描述適用於治療或預防疾病或病症之經濃縮治療性磷脂質組合物之量時，為對於與該特定有效量相關之疾病或病症有效的量。

如本案中使用之術語「載劑」涵蓋載劑、賦形劑及稀釋劑且意謂與將醫藥劑自身體之一個器官或一部分載運或輸送至身體之另一器官或另一部分有關的物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或封裝材料。

對於某一個體，術語「治療」意指改良該個體之病症的至少一種症狀。治療可為治癒、改良或至少部分地緩解該病症。

除非另有說明，否則術語「病症」在本案中用於意謂術語疾病、病狀或疾病且其可與該等術語互換地使用。

如本案中使用之術語「投與」或「投藥」意指向個體直接投與化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或組合物，或向個體投與可在個體體內形成等效量之活性化合物的該化合物之前藥衍生物或類似物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或組合物。

製備經濃縮治療性磷脂質組合物之方法

可用熟習此項技術者已知之任何方法來製備或產生經濃縮治療性磷脂質組合物。舉例而言，可自天然來源分離出含有磷脂質之油(參看US 2004/0234587、US 2009/0074857及US 2008/0274203，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中)，其可接著接受進一步處理。或者，根據圖1a中概示之過程產生適於進一步處理之散裝原料磷蝦油。可使用逆流超臨界CO₂ 萃取(Lucien,F. P.等人，Australas Biotechnol. 1993,3,143-147)進一步處理該等含有磷脂質之油，以濃縮組合物，產生本文中所描述之經濃縮治療性磷脂質組合物(參看圖1b)。舉例而言，可在70℃及30 MPa以及CO₂ /油之比率為72的條件下採用逆流超臨界CO₂ 萃取法，自散裝原料磷蝦油移除某些生物分子(諸如所有三酸甘油酯)以及一些游離脂肪酸(圖式1b)。自散裝原料磷蝦油移除越多TG及FFA，磷脂質濃度即越提高。當經由此過程移除TG時，磷脂質組合物之濃度為約66%(w/w(磷脂質/組合物))且含有小於5%游離脂肪酸(w/w)。隨著此過程移除更多FFA，所得經濃縮治療性磷脂質組合物中磷脂質濃度為超過70%直至約90%(w/w(磷脂質/組合物))且具有約1%或更少TG及約0% FFA。可使用其他水生及/或海洋生物質作為起始物質，諸如魷魚或藍貽貝。可在處理前，處理期間或處理後添加其他組份。或者，可合成磷脂質；典型合成途徑尤其為根據US 7,034,168中描述之程序，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。

經濃縮治療性磷脂質組合物之使用方法

本文中描述降低循環血漿中三酸甘油酯、LDL-膽固醇、總膽固醇及NEFA之濃度的方法，該方法包含向有此需要之個體投與有效量之本發明組合物。

亦提供增加血漿中HDL-膽固醇之濃度以及肝臟中三酸甘油酯及總膽固醇之濃度的方法，該方法包含向有此需要之個體投與有效量之經濃縮治療性磷脂質組合物。

在另一態樣中，描述一種降低TG但不會有增加LDL之風險的方法，該方法包含向有此需要之個體投與經濃縮治療性磷脂質組合物。

亦提供抑制、預防或治療個體之代謝失調或代謝疾病之症狀的方法，該方法包含向有此需要之個體投與有效量之經濃縮治療性磷脂質組合物。該等病症之實例包括(但不限於)動脈粥樣硬化、血脂異常、高三酸甘油酯血症、高血壓、心臟衰竭、心臟心律不整、HDL含量過低、LDL含量過高、穩定型心絞痛、冠心病、急性心肌梗塞、心肌梗塞之二級預防、心肌病、心內膜炎、II型糖尿病、抗胰島素症、葡萄糖耐受性異常、高膽固醇血症、中風、高脂質血症、高脂蛋白血症、慢性腎病、間歇性跛行、高磷酸鹽血症、頸動脈粥樣硬化、周邊動脈疾病、糖尿病性腎病、HIV感染中之高膽固醇血症、急性冠狀動脈症候群(ACS)、非酒精性脂肪肝病、動脈閉塞性疾病、腦動脈粥樣硬化、動脈硬化、腦血管病症、心肌缺血及糖尿病性自主神經性病變。

亦提供抑制、預防或治療個體之炎症或發炎疾病之方法。炎症可與發炎疾病相關。發炎疾病可由身體組織有炎症而引起。其包括局部發炎性反應及全身炎症。該等疾病之實例包括(但不限於)器官移植排斥反應；由器官移植引起之複氧損傷(參看Grupp等人，J. Mol. Cell Cardiol. 31:297-303(1999))，該器官移植包括(但不限於)以下器官之移植：心臟、肺、肝及腎；關節慢性發炎疾病，包括關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎及與骨吸收增加相關之骨疾病；發炎性腸病，諸如回腸炎、潰瘍性結腸炎、巴瑞特症候群及克隆氏病；發炎性肺疾病，諸如哮喘、成人呼吸窘迫症候群及慢性阻塞性氣管疾病；眼部發炎疾病，包括角膜營養失調症、沙眼、蟠尾絲蟲病、葡萄膜炎、交感性眼炎及眼內炎；齒齦慢性發炎疾病，包括齒齦炎及牙周炎；腎臟發炎疾病，包括尿毒癥併發症、絲球體腎炎及腎變性病；皮膚發炎疾病，包括硬化性皮炎、牛皮癬及濕疹；中樞神經系統發炎疾病，包括神經系統之慢性脫髓鞘疾病、多發性硬化、AIDS相關性神經退化症及阿茲海默氏症、感染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森氏疾病、亨廷頓氏疾病、肌萎縮性側索硬化及病毒性或自體免疫性腦炎；諸如II型糖尿病之代謝疾病；I型糖尿病之預防；血脂異常；糖尿病性併發症，包括(但不限於)青光眼、視網膜病、腎病(諸如微量白蛋白尿及進行性糖尿病性腎病)、多發性神經病、動脈粥樣硬化型冠狀動脈疾病、周邊動脈疾病、非酮症高血糖高滲性昏迷(nonketotic hyperglycemichyperosmolar coma)、單神經病、自主神經性病變、關節問題、及皮膚或黏膜併發症，諸如感染、脛斑(shin spot)、念珠菌感染或糖尿病脂性漸進壞死；免疫複合性血管炎、全身性紅斑狼瘡；心臟發炎疾病，諸如心肌病、缺血性心臟病、高膽固醇血症及動脈粥樣硬化；以及可具有顯著發炎性組分之多種其他疾病，包括子癇前症；慢性肝功能衰竭、腦部及脊髓創傷，以及癌症。發炎疾病亦可為身體之全身炎症，例如革蘭氏陽性或革蘭氏陰性休克、出血性或過敏性休克、或在癌症化學療法誘導下回應於促炎性細胞激素而產生之休克，例如與促炎性細胞激素相關之休克。該休克可能例如由作為癌症之一種治療投與之化學治療劑誘發。其他病症包括抑鬱症、肥胖症、過敏性疾病、急性心血管事件、肌肉萎縮疾病及癌症惡病質。亦可用經濃縮治療性磷脂質組合物治療由手術及創傷引起之炎症。

亦提供抑制、預防或治療個體之高三酸甘油酯血症之方法。在一些實施例中，高三酸甘油酯血症為中度高三酸甘油酯血症。在一些實施例中，個體被診斷為罹患中度高三酸甘油酯血症。中度高三酸甘油酯血症被定義為個體之TG含量大於3.9 mmol/L(>350 mg/dL)。

亦提供降低個體之低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)之空腹血漿含量的方法。在一些降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)之空腹血漿含量的實施例中，個體被診斷為罹患中度高三酸甘油酯血症。

亦提供增加個體之高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)之空腹血漿含量的方法。在一些增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)之空腹血漿含量的實施例中，個體被診斷為罹患中度高三酸甘油酯血症。

亦提供增加個體之ω-3指數(OM3I)之方法。ω-3指數被定義為紅血球(RBC)中EPA+DHA之百分比，其可由下式表示：OM3I=(EPA+DHA)/RBC中之脂肪酸總量。紅血球中EPA+DHA之含量低引起心源性猝死風險增加且可視為死於冠心病之風險增加(實際風險因素)之標誌(Harris,2010)。在其他實施例中，所提供之方法提高ω-3指數(OM3I)且降低口服葡萄糖耐量(OGTT)。在一些增加ω-3指數之實施例中，個體被診斷為罹患中度高三酸甘油酯血症。

亦提供減少個體之高敏感性C-反應蛋白(hs-CRP)的方法。在一些減少高敏感性C-反應蛋白(hs-CRP)之實施例中，個體被診斷為罹患中度高三酸甘油酯血症。

亦提供抑制、預防或治療個體之心血管疾病之方法。心血管疾病包括動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈病、心臟瓣膜病、心律不整、心臟衰竭、高血壓、起立性低血壓、休克、心內膜炎、主動脈及其分支之疾病、周邊血管系統病症及先天性心臟病。

亦提供抑制、預防或治療個體之代謝症候群之方法。代謝症候群為會增加患上心血管疾病及糖尿病之風險的醫學病症之組合。其影響著五分之一人類，且發病率隨年齡增加而增加。一些研究估計在美國發病率將達到25%人群。代謝症候群亦稱為代謝症候群X、症候群X、抗胰島素症候群、雷文氏症候群(Reaven's syndrome)及CHAOS(澳大利亞)。

亦提供抑制、預防或治療個體之認知病症之方法。如本文中使用之術語「認知疾病或病症」應理解為涵蓋任何認知疾病或病症。該種認知疾病或病症之非限制性實例為注意力不足病症(ADD)、注意力不足過動症(ADHD)、閱讀障礙、年齡相關之記憶障礙及學習障礙、健忘症、輕度認知障礙、認知障礙型無癡呆之阿茲海默氏症前症、自閉症、張力障礙及妥瑞症候群(Tourette syndrome)、癡呆、與年齡相關之認知衰退、認知退化、中度智力障礙、由衰老引起之心智衰退、影響腦波強度及/或腦部葡萄糖利用之病狀、壓力症、焦慮症、集中力及注意力障礙、情緒變壞、一般認知及心智健康、神經退化性病症、激素病症或其任何組合。在特定實施例中，認知病症為記憶障礙。

如本文中使用之術語「改良罹患認知疾病或認知病症之個體之病狀」應理解為涵蓋：改善與疾病、病症或病理病狀相關之不良症狀；在症狀發生前防止其顯現；減緩疾病或病症進程；減緩疾病或病症惡化；減緩疾病或病症之進行性(或慢性)階段中引起之不可逆損害；延緩(進行性)疾病或病症之發作；降低疾病或病症之嚴重性；治癒疾病或病症；預防疾病或病症一起發生(例如通常有罹患疾病之傾向的個體中)或以上任何之組合。舉例而言，在例如由阿茲海默氏症引起而罹患記憶障礙之個體中，使用脂質經濃縮治療性磷脂質組合物來改良包括空間短期記憶、記憶回想及/或記憶識別之退化的症狀。

亦提供抑制、預防或治療個體之神經退化性病症之方法。神經退化性病症被定義為以運動、感官或認識系統中神經元之選擇性及通常對稱之損失為特徵的慢性進行性神經病。神經退化性病症之非限制性實例包括(但不限於)阿茲海默氏症；皮克氏疾病；路易體癡呆；基底神經節-亨廷頓氏疾病；帕金森氏病；齒狀核紅核蒼白球丘腦下部萎縮；弗氏共濟失調；多系統萎縮症；1型、2型、3型、6型、7型脊髓小腦性共濟失調；運動-肌萎縮性側索硬化；家族性痙攣性下身輕癱；脊肌萎縮；脊髓及延髓肌肉萎縮；盧格里格氏疾病；癡呆前症候群；路易體癡呆；與年齡相關之認知衰退；認知退化；中度智力障礙；由衰老引起之心智衰退；齒狀核紅核蒼白球丘腦下部萎縮；弗氏共濟失調；多系統萎縮症；1型、2型、3型、6型、7型脊髓小腦性共濟失調；肌萎縮性側索硬化及家族性痙攣性下身輕癱。

亦提供減低個體之整體認知功能衰退之方法。在一些實施例中，可藉由神經心理測試組合(NTB)量測整體認知功能衰退之減低程度。在一些實施例中，個體被診斷為罹患早期阿茲海默氏症。

亦提供減低個體之神經精神病症狀惡化之方法。在一些實施例中，藉由神經精神調查量表(Neuropsychiatric Inventory questionnaire；NPI)量測減低程度。在一些實施例中，個體被診斷為罹患早期阿茲海默氏症。

亦提供維持罹患阿茲海默氏症之個體在日常生活中自我照顧及活動之功能的方法。在一些實施例中，個體被診斷為罹患早期阿茲海默氏症。在一些實施例中，藉由以癡呆看護者為基礎之訪問中的殘疾程度評估(DAD)量測對日常生活中自我照顧及活動之功能的維持程度。

可用經濃縮治療性磷脂質組合物治療或改良之其他健康病症或病狀包括(但不限於)血液膽固醇含量過高、三酸甘油酯含量過高、血液纖維蛋白原含量過高、HDL/LDL比率過低、停經或停經後病狀、激素相關病症、視力病症、免疫病症、肝病、慢性肝炎、脂肪變性、脂質過氧化、細胞再生之節律障礙、細胞膜失穩、高血壓、癌症、血壓過高、衰老、腎病、皮膚病、水腫、胃腸道疾病、周邊血管系統疾病、過敏症、氣管疾病及精神疾病。

組合療法

在一些實施例中，向個體投與有效量之經濃縮治療性磷脂質組合物。在其他實施例中，治療包含經濃縮治療性磷脂質組合物與諸如抗血脂異常劑之治療劑的組合。抗血脂異常劑包括(但不限於)阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)及辛伐他汀(simvastatin)。

在其他實施例中，治療包含經濃縮治療性磷脂質組合物與膽鹼酯酶抑制劑之組合。膽鹼酯酶抑制劑包括(但不限於)美曲磷酯(metrifonate)(不可逆)、胺基甲酸酯、毒扁豆鹼(physostigmine)、新斯的明(neostigmine)、吡斯的明(pyridostigmine)、阿伯農(ambenonium)、德瑪卡瑞(demarcarium)、雷斯替明(rivastigmine)、菲衍生物、加蘭他敏(galantamine)、哌啶、多奈哌齊(donepezil)、他可林(tacrine)、依酚氯銨(edrophonium)、石杉鹼甲(huperzine A)、拉多替吉(ladostigill)及恩其明(ungeremine)。

在一些實施例中，向個體投與經濃縮治療性磷脂質組合物與維生素、礦物質、環氧化酶抑制劑(cox-inhibitor)、固醇、纖維酸酯、抗高血壓劑、胰島素、膽固醇消化抑制劑(例如依澤替米貝(ezetimibe))、脂肪酸、ω-3脂肪酸、抗氧化劑及哌醋甲酯(methylphenydate)類化合物(諸如利他林(ritalin))中之至少一者的組合。在其他實施例中為經濃縮治療性磷脂質組合物與在傳統長期治療期間(諸如在用士他汀(statin)進行長期治療之期間)消耗之要素的組合。舉例而言，在一些實施例中，描述一種經濃縮治療性磷脂質組合物，其含有cox-2、葉酸、維生素B6、維生素B12、鎂或鋅中之至少一者。在其他實施例中，描述包含經濃縮治療性磷脂質組合物與鉀之組合療法。在使用利尿劑進行之治療期間通常消耗鉀。組合療法降低副作用風險、增加益處、增加溶解度及/或增加生物可用性。

投藥模式

可經由任何適於治療劑之投藥模式來投與經濃縮治療性磷脂質組合物。該等模式包括全身或局部投藥，諸如經口、非經腸、經皮、皮下或局部投藥模式。

醫藥調配物

視所欲投藥模式而定，組合物可為固體、半固體或液體劑型，諸如注射劑、錠劑、丸劑、定時釋放膠囊、酏劑、酊劑、乳液、糖漿、液體、懸浮液或其類似者，有時為單位劑量且與習知醫藥慣例一致。類似地，其亦可以靜脈內(團注及輸注兩者)、腹膜內、皮下或肌肉內形式投與，所有所用形式均為熟習醫藥技術者所熟知。

例示性醫藥組合物為包含純的經濃縮治療性磷脂質組合物之錠劑及明膠膠囊，或在需要情況下含有醫藥學上可接受之載劑，諸如a)稀釋劑，例如純水、三酸甘油酯油，諸如氫化或部分氫化植物油或其混合物、玉米油、橄欖油、葵花籽油、紅花油、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素、鈉、糖精、葡萄糖及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及/或聚乙二醇；對於錠劑，必要時亦可含有：c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、蠟及/或聚乙烯吡咯啶酮；d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、甲基纖維素、皂土、三仙膠、海藻酸或其鈉鹽，或起泡混合物；e)吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑；f)乳化劑或分散劑，諸如Tween 80、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、HPMC、DOSS、Caproyl 909、中鏈甘油三酯(Labrafac)、油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil)、油酸甘油酯(Peceol)、二乙二醇單乙基醚(Transcutol)、Capmul MCM、Capmul PG-12、Captex 355、硬脂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire)、維生素ETGPS或其他可接受之乳化劑；及/或g)能增強化合物之吸收的藥劑，諸如環糊精、羥丙基-環糊精、PEG400、PEG200。

可例如藉由溶解、分散等來製備液體(尤其可注射)組合物。舉例而言，使經濃縮治療磷脂質組合物溶解於醫藥學上可接受之溶劑中或與醫藥學上可接受之溶劑混合，從而形成可注射等張溶液或懸浮液，其中該溶劑為例如水、生理食鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇及其類似者。可使用諸如白蛋白、乳糜微粒或血清蛋白之蛋白質來溶解經濃縮治療性磷脂質組合物。

其他例示性局部製劑包括乳膏、軟膏、洗劑、氣溶膠噴霧劑及凝膠，其中經濃縮治療性磷脂質組合物之濃度在約0.1%至約15%(w/w或w/v)範圍內。

給藥

根據多種因素選擇利用經濃縮治療性磷脂質組合物之給藥方案，該等因素包括個體類型、物種、年齡、體重、性別及醫學病狀；所治療病狀之嚴重性；投藥途徑；個體之腎或肝功能；及所用之特定經濃縮治療性磷脂質組合物。熟習此項技術之一般醫師或獸醫可容易地確定及開立用於預防、對抗或阻止病狀進展所需之藥物的有效量。

當為了所指效果而使用時，本發明之有效劑量在每天約20 mg至約10000 mg經濃縮治療性磷脂質組合物的範圍內。活體內或活體外使用之劑量可含有約20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500、5000、7500或10000 mg經濃縮治療性磷脂質組合物。在向個體投與經濃縮治療性磷脂質組合物後，有效血漿含量可在每天每公斤體重約0.002 mg至約100 mg的範圍內。可如L.S. Goodman等人，The Pharmacological Basis of Therapeutics ,201-26(第5版1975)中闡述確定經濃縮治療性磷脂質組合物之適當劑量。

可以單次日劑量投與經濃縮治療性磷脂質組合物，或可以每日兩次、三次或四次之分次劑量投與全部日劑量。為以經皮傳遞系統形式投與，在整個給藥方案中劑量投與可為連續的而非間歇性的。在組合療法之一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物與治療劑可同時投與。在其他實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物與治療劑可依序投與。在組合療法之其他實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物可每日投與且治療劑可少於每日一次地投與。在組合療法之其他實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物可每日投與且治療劑可每日投與一次以上。

實例

藉由以下實例進一步說明本發明，該等實例不應理解為使本發明之範疇或精神限於本文中描述之特定程序。應瞭解，所提供之實例用以說明某些實施例，而不意欲限制本發明之範疇。應進一步瞭解，可採用多種其他實施例、變體及其等效形式，熟習此項技術者可在不偏離本發明之精神及/或隨附申請專利範圍之範疇的情況下想到該等其他實施例、變體及其等效形式。

經濃縮治療性磷脂質組合物

以下為治療性組合物之非限制性實例，其用於說明經濃縮治療性磷脂質組合物之其他實施例。應瞭解，實例部分中列舉之任何實施例均為經濃縮治療性磷脂質組合物之實施例且同樣適用於上述方法及組合物。

可使用以下方法來製備經濃縮治療性磷脂質組合物。

步驟1：(參看圖1A)

以機械方式破碎冷凍磷蝦且在8℃下與比率為9:1的丙酮與水之溶劑一起保溫60-90分鐘以自磷蝦生物質萃取不同比例之脂質(PL、TG及FFA)。隨後藉由在壓力下過濾(50-60 kpa)自蛋白質及磷蝦物質分離出脂質。丟棄固相。在真空中藉由連續蒸餾塔蒸發可溶解萃取物以移除溶劑(丙酮)。藉由傾析使水性(水)餾份之主要部分與脂質餾份分離且在真空中藉由蒸發移除剩餘水並輕度加熱。該等餾份經配料、分析及摻合而構成中間磷蝦油產物，其經再分析以達成所需規格±5%：EPA(15 g/100 g)、DHA(9 g/100 g)、磷脂質總量(42 g/100 g)及還原蝦紅素形式(125 mg/100 g)。

步驟2(參看圖1B)

旨在產生濃度高達70%(w/w(磷脂質/組合物))之經濃縮治療性磷脂質組合物的逆流超臨界流體萃取過程

根據Lucien,F.P.等人，(Australas Biotechnol. 1993;3:143-147)提出之一般原理，經由逆流超臨界流體萃取(二氧化碳(以氣體作為溶劑)-CC-SFE)進一步萃取來自步驟1之中間磷蝦油產物，該文獻之內容以全文引用的方式併入本文中，以用於濃縮、分離及/或分餾存在於來自步驟1之磷蝦油產物中之生物分子。在55℃及5000 PSI(34.475 MPa)以及CO₂ /油之比率為72的條件下基於磷蝦油之開始量(裝料負載：100 g、1000 g、10,000 g等)將中間磷蝦油引入適當大小的容器中。藉由此方法，移除TG以及一些游離脂肪酸，產生經濃縮磷脂質組合物，其磷脂質濃度為約66%(w/w)且具有結合於磷脂質(66 g/100 g；主要為磷脂醯膽鹼(80% PC；卵磷脂))之EPA(21.5 g/100 g)及DHA(13.5 g/100 g)以及天然萃取之還原蝦紅素形式(游離及酯化形式：500 mg/100 g)。

調整步驟2之過程以產生濃度為超過70%至約99%(w/w)之經濃縮治療性磷脂質組合物(參看圖1B)。

來自步驟1之中間磷蝦油產物亦可用作生物分子之濃縮、分離及/或分餾之原料以構成每100 g含有70至90 g磷脂質總量±5%之組合物。

生物學實例 實例1處理三種鼠類表現型中之血脂異常

本研究之目的在於分別檢驗組合物3在代表以下之3種年齡-/性別-匹配鼠類表現型中之作用：(1)正常健康非肥胖血糖量正常的對照物(C57BL6)對比(2)高血脂LDL-受體基因剔除(LDLr-/-)或(3)12週齡之人類apoA-I轉殖基因小鼠(Jackson Labs)：27.5±0.7對比25.6±0.7對比29.2±0.8組；n=7-10/組，根據地方及國家道德規範條例飼養，正常餵食對比隨意進食西方食譜及水。資料以平均值±標準誤差表示且藉由t-檢驗(非配對，雙尾)估算統計量(v5-GraphPad Prism)。

上述三種未處理成年雄性鼠類模型中之血漿脂質濃度(mg/dL)之概況如文獻中報導：總膽固醇(TC)：71.1±3.3對比215.3±10.4對比50.3±1.3；三酸甘油酯(TG)：59.5±4.5對比65.1±3.8對比53.0±12.9；低密度脂蛋白(LDL)：13.3±1.2對比101.6±6.7對比12.2±1.6；高密度脂蛋白(HDL)：53.4±3.2對比88.8±3.6對比24.8±2.6。C57BL6中用組合物3進行之六(6)週QD處理(104對比208對比417 mg/kg(人類等效劑量為500、1,000及2,000毫克/天))引起血漿TG之顯著劑量依賴性降低(達60%)、LDL降低(達28%)、HDL提高(17%)，但不影響TC(參看圖2-12及表1)。在嚴重血脂異常LDLr-KO小鼠中，組合物3引起血漿TG之顯著劑量依賴性降低，HDL進一步提高，引起TC輕微提高(僅在中度劑量情況下)且不影響LDL(參看圖13-17及表1)。hApoA-I轉殖基因小鼠中，組合物3引起血漿TG顯著降低，HDL提高且不影響TC(參看圖18及表1)。TC之肝濃度在全部三種表現型中相同但與對照物C57BL6相比，LDLr-KO中TG降低(19%；p<0.05)且hApoA-I中TG提高(153%；p<0.01)。用組合物3處理分別在C57BL6中分別使肝TC及TG提高多達12%及27%，在LDLr-KO中使兩參數提高多達10%及36%，且在hApoA-I小鼠中使TC提高多達10%，而對TG形成混合效應(-13至+12%)(參看表2)。

該等資料表明組合物3為脂質代謝之有效調節劑，主要有效於降低血漿TG及LDL並提高HDL。該等資料表明在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物可有效用作對抗中度至重度高三酸甘油酯血症之療法。在一些實施例中，經濃縮治療性磷脂質組合物與其他抗血脂異常劑之組合可有效緩解難治高三酸甘油酯血症。

實例212週齡雄性紮克(Zucker)糖尿病性肥胖大鼠中高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)之迴圈血漿濃度增加及總膽固醇(TC)/HDL比率降低

此研究之目的為檢驗經濃縮治療性磷脂質組合物在罹患肥胖症、高脂質血症及抗胰島素症之II型糖尿病紮克糖尿病性肥胖大鼠齧齒動物模型(ZDF；Gmi-fa/fa)與年齡/性別匹配正常健康非肥胖血糖量正常的瘦對照SD大鼠(來自Charles River Labs；12週，359±17對439±13組；n=9-12/組)中之作用。根據地方及國家道德規範條例飼養(高脂肪5008(ZDF)配方對比隨意進食正常5001(SD)食譜及水)且在用組合物3進行QD處理前及用組合物3進行QD處理(52對比260 mg/kg(500 mg及2,500 mg HED))後1個月及2個月評估脂質概況(總膽固醇(TC)、三酸甘油酯(TG)、高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)及TC/HDL比率)。資料表示為平均值±標準差(n=2-10)且藉由非配對雙尾t檢驗(v5 GraphPad Prism)計算統計差。12週齡時，TC、TG、HDL之迴圈血漿濃度及TC/HDL比率分別為：4.6±0.9 mmol/L、11.6±5.9 mmol/L、2.3±1.1 mmol/L及2.16±0.62。SD大鼠中之脂質概況顯著較低，分別為1.9±0.4 mmol/L、1.2±0.4 mmol/L、1.3±0.2 mmol/L及1.45±0.11。60天之每日低劑量及高劑量處理不影響TC及TG濃度，而是分別使「優良」HDL-膽固醇增加1.7至1.8倍(p<0.01)及使TC/HDL比率降低26-32%(p<0.01-0.05)。

實例3在投與組合物3後紮克糖尿病性肥胖大鼠之葡萄糖不耐性得到改良

此研究之目的為研究組合物3在明顯血脂異常、肥胖、II型糖尿病大鼠模型中之作用。使用紮克糖尿病性肥胖(ZDF；Gmi-fa/fa)大鼠與年齡/性別匹配正常健康非肥胖血糖量正常的瘦對照SD大鼠(來自Charles River Labs；12週，359±17對439±13組；n=9-12/組)。根據地方及國家道德規範條例飼養(高脂肪5008(ZDF)配方對比隨意進食正常5001(SD)食譜及水)且在用組合物3處理前及藉由QD管飼以52對比260 mg/kg(500 mg及2,500 mg HED)用組合物3處理後90天使用糖度計條(Accu-Chek Aviva,Roche Diagnostics)經180分鐘進行口服耐糖試驗(OGTT；空腹隔夜，接著單次管飼2公克葡萄糖/公斤大鼠體重)以評估葡萄糖不耐性。資料表示為平均值±標準差且藉由非配對雙尾t檢驗(v5-GraphPad Prism)計算統計差。

12週齡時(T₀ )，未經處理ZDF及SD大鼠中之空腹葡萄糖迴圈血漿濃度分別為7.8±2.1 mmol/L及5.0±0.6 mmol/L(p<0.001)。非空腹ZDF及SD大鼠葡萄糖含量分別為22.0±4.2 mmol/L及8.6±0.6 mmol/L。1個月後，空腹ZDF中基線值增加1.9倍(p<0.0001)，而空腹SD中保持不變。年齡不影響非空腹大鼠中之葡萄糖含量。葡萄糖挑戰(Glucose challenge)引起未經處理之空腹ZDF及SD中分別在30及60分鐘時血糖濃度增加最大2.5倍(p<0.0001)及1.6倍(p<0.0001)，在180分鐘後基本返回初始值。16週齡時，30天(T₃₀ )之處理不影響SD大鼠中之概況(AUC)或葡萄糖最大提昇，但以任意劑量之組合物3處理ZDF均使得血糖之最大提昇右移(30至60分鐘)，30分鐘時最大提昇降低61-72%(p<0.02)且AUC降低50-60%(p<0.0001)，因此返回在未經處理之經葡萄糖挑戰之SD大鼠中觀測到的AUC。20週齡時，處理60天，任何劑量均不進一步減弱葡萄糖不耐性。無任何處理概況影響非空腹ZDF或SD中之葡萄糖血漿及尿濃度(高血糖及葡萄糖尿)。該等資料表明短期及低劑量長期投與組合物3可顯著改良重度高血糖模型中之血糖控制。

實例4一項旨在評估經濃縮治療性磷脂質組合物治療中度高三酸甘油酯血症之安全性及功效的隨機化、經安慰劑控制、雙盲、劑量範圍及多中心之試驗

由醫師根據Canadian Lipid Treatment Guidelines治療罹患中度高三酸甘油酯血症之個體，用經濃縮磷脂質以1.0 g、2.0 g或4.0 g之劑量治療12週。功效之主要量度為基線(第1週)與12週治療之間的空腹血液迴圈血清三酸甘油酯(TG)之變化百分比。次要結果：基線與6週及12週治療後之間：1)空腹血漿TG之絕對變化；2)達成目標TG空腹血漿含量之個體百分比(%)；3)空腹血漿LDL-C、VLDL-C、HDL-C、HDL2-C、HDL3-C、總膽固醇、hs-CRP及非HDL之絕對變化；4)LDL-C、VLDL-C、HDL-C、HDL2-C、HDL3-C、TC、hs-CRP及非HDL之空腹血漿濃度變化百分比(%)；5)計算比率：a)總膽固醇：HDL-C；b)LDL-C:HDL-C；c)TG:HDL-C；6)LDL-C相關參數：a)顆粒數；b)粒度；c)氧化作用；7)生物指標之空腹血漿濃度之絕對變化及變化百分比(%)；a)糖化血色素(HbA1c)，b)脂蛋白元A-I(ApoA-I)，c)脂蛋白元B-100(ApoB-100)，d)脂蛋白元E(ApoE)，e)脂蛋白(a)(Lp(a))，f)脂聯素，g)葡萄糖，h)胰島素；8)計算ApoB：ApoA-I比率；9)空腹血漿脂蛋白相關磷脂酶A2活性(Lp-PLA2)；10)HOMA-IR(抗胰島素症之恆定模型評估；[葡萄糖(mmol/L)×IRI(microIU/L)/22.5])；11)全部EPA及DHA之血漿濃度(PK/PD-25個個體/組)；12)OM3I(ω-3指數)；13)個體遺傳多態性：a)卵磷脂：膽固醇醯基轉移酶(LCAT)，b)膽固醇酯轉移蛋白質(CETP)，c)清除劑受體類型B-1(SR-B1)，d)ATP結合卡匣輸送體1(ABCA1)。

實例5餵食西方類型飲食之無ApoE小鼠中單獨經濃縮治療性磷脂質組合物或其與士他汀之組合調節血液脂質及動脈粥樣硬化病變之發展之功效的臨床前非GLP評估

向對於Apoetm1Unc突變各為同種接合型的體重為約18-20 g之雄性成年小鼠(n=135(15隻小鼠/組)，5-6週齡)投與HOW或Vehicle(水或0.2%-0.5%羧甲基纖維素)；組合物3(1,000 mg/天HED)；組合物3(2,000 mg/天HED)；或Lipitor(20 mg/天HED)；或組合物3(1,000 mg/天HED)+Lipitor(20 mg/天HED)。在第0、3或6個月時，對於以下各者進行以下值的評估：血液脂質：TC、TG、LDL、HDL、非HDL、VLDL(0、3及6個月)，(2)主動脈粥樣硬化(第0、3及6月)：a.分離胸部及腹部主動脈，去除脂肪，展開並釘於黑色矩陣上以供攝影，且用蘇丹IV(Sudan IV)或油紅-O染色。b.使用電腦化影像分析系統(Image ProPlus或NIH Package Software)照出血管之表面受累影像。用電腦分組處理資料且統計分析。c.脂質萃取：染色及形態量測分析後，抽出主動脈(Bligh/Dyer)。(3)紅血球ω-3指數(0、3及6個月)；(4)CRP迴圈血漿濃度(0、3及6個月)。

實例6經濃縮治療性Pho與Lovaza 關於ω-3指數之比較

向平均體重超過375-425之雄性成年(14週)史泊格-多利(Sprague-Dawley；SD)大鼠餵食正常大鼠食物(飲食5075-正常，標準大鼠食物)。測試個體數/組：n=56；n=8隻大鼠/組。藉由以下各者經12週每天一次(單次日劑量/早晨)給藥：(i)媒劑；(ii)CaPre 52 mpk 500毫克/天HED；(iii)CaPre 104 mpk 1000毫克/天HED；(iv)CaPre 416 mpk 4000毫克/天HED；(v)Lovaza 416 mpk=4000毫克/天HED；(vi)人類中NKO 52 mpk=8.32 mpk，因此500毫克/天HED；(vii)人類中Superba 52 mpk=8.32 mpk，因此500毫克/天HED(參看圖35)。

實例7經濃縮磷脂質在早期阿茲海默氏症中之單一療法研究

隨機使個體每日一次接收1 g經濃縮治療性磷脂質組合物、1 g魚油(135 mg EPA:108 mg DHA)或1 g安慰劑(大豆油)。主要結果量度為基線與24週治療之間NTB之變化。使用神經心理測驗組合(NTB)監測及評估重要認知變化。使用NTBare之以下9個組分來測定個體結果：(1)韋氏記憶量表(Wechsler Memory Scale)，快速目視(分數範圍0-18)，(2)韋氏記憶量表，快速口述(分數範圍0-24)，(3)瑞爾聽覺語言學習測驗(Rey Auditory Verbal Learning Test；RAVLT)，快速(分數範圍0-105)，(4)韋氏記憶數位廣度(Wechsler Memory Digit Span)(分數範圍0-24)，(5)受控詞語聯想測試(Controlled Word Association；COWAT)，(6)分類流暢性測驗(Category Fluency Test；CFT)，(7)韋氏記憶量表，視覺延遲記憶(分數範圍0-6)，(8)韋氏記憶量表，語言延遲記憶(分數範圍0-8)及(9)RAVLT，延遲型(分數範圍0-30)(Harrison等人，2007)。RAVLT延遲量度包含延遲回憶及識別效能部分，其共同產生0至30範圍內之分數，從而產生個體效能之9種量度。次要結果量度將包括24週治療時NPI及DAD之變化。NPI評估在癡呆、妄想症、幻覺、騷動、煩躁、焦慮、淡漠、興奮、溢樂症、抑制解除、異常運動行為、夜間行為障礙及食慾及飲食異常中常見的12種神經精神病障礙。DAD為基於護理者之訪問器具，其用於評估癡呆患者之日常生活之儀器及基本活動(保健、著裝、脫衣服、自製、飲食、膳食準備、打電話、外出、財務管理、通信、醫療、休閒及家務)。NPI亦評估由各種神經精神異常引起之護理者負擔量。抽血並量測EPA、DHA及磷脂質含量。

等效形式

熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗而確定本文中特定描述之特定實施例的許多等效形式。該等等效形式意欲屬於以下申請專利範圍之範疇。

圖1展示製備經濃縮治療性磷脂質組合物之過程的流程圖；

圖2展示經組合物3處理之C57BL/6小鼠的循環血漿三酸甘油酯濃度；

圖3展示經組合物3處理之C57BL/6小鼠的循環血漿HDL-膽固醇濃度；

圖4展示經組合物3處理之C57BL/6小鼠的HDL-膽固醇之循環血漿百分比；

圖5展示經組合物3處理之C57BL/6小鼠的循環血漿LDL-膽固醇濃度；

圖6展示經組合物3處理之C57BL/6小鼠的LDL-膽固醇之循環血漿百分比；

圖7展示經組合物3處理之C57BL/6小鼠的循環血漿NEFA濃度；

圖8展示經組合物3處理之C57BL/6小鼠的循環血漿葡萄糖濃度；

圖9展示經組合物3處理之C57BL/6小鼠的循環血漿磷脂質濃度；

圖10展示經組合物3處理之C57BL/6小鼠的循環血漿ALT濃度；

圖11展示經組合物3處理之C57BL/6小鼠的肝臟中總膽固醇濃度；

圖12展示經組合物3處理之C57BL/6小鼠的肝臟中三酸甘油酯濃度；

圖13展示經組合物3處理之LDLr KO小鼠的循環血漿三酸甘油酯濃度；

圖14展示經組合物3處理之LDLr KO小鼠的循環血漿HDL-膽固醇濃度；

圖15展示經組合物3處理之LDLr KO小鼠的HDL-膽固醇之循環血漿百分比；

圖16展示經組合物3處理之LDLr KO小鼠的肝臟中總膽固醇濃度；

圖17展示經組合物3處理之LDLr KO小鼠的肝臟中三酸甘油酯濃度；

圖18展示經組合物3處理之ApoA-1 CET Tg小鼠之循環血漿三酸甘油酯濃度；

圖19展示成年雄性SD、ZDF、SHR及JCR:LA大鼠之循環血漿中總膽固醇濃度；

圖20展示成年雄性SD、ZDF、SHR及JCR:LA大鼠之循環血漿中總膽固醇濃度；

圖21展示成年雄性SD、ZDF、SHR及JCR:LA大鼠之循環血漿HDL/LDL濃度；

圖22展示成年雄性SD、ZDF、SHR及JCR:LA大鼠之循環血漿中總膽固醇/HDL濃度；

圖23展示成年雄性SD、ZDF、SHR及JCR:LA大鼠之凝血酶原時間；

圖24展示經組合物3處理28天之ZDF雄性大鼠的OGTT之曲線下面積數據；

圖25展示經組合物3處理28天之ZDF雄性大鼠的OGTT之曲線下面積數據；

圖26展示經組合物3處理28天之SD雄性大鼠的OGTT之曲線下面積數據；

圖27展示經組合物3處理28天之ZDF雄性大鼠的OGTT之曲線下面積數據；

圖28展示與年齡匹配對照物相比，組合物3對雄性ZDF大鼠之血漿中膽固醇總量之影響；

圖29展示與年齡匹配對照物相比，組合物3對雄性ZDF大鼠之血漿HDL-膽固醇之影響；

圖30展示與年齡匹配對照物相比，組合物3對雄性ZDF大鼠之血漿三酸甘油酯之影響；

圖31展示組合物3對雄性ZDF大鼠之葡萄糖不耐性之影響；

圖32展示組合物3對雄性ZDF大鼠之葡萄糖不耐性之影響；

圖33展示組合物3對雄性SD大鼠之葡萄糖不耐性之影響；

圖34展示組合物3對雄性SD大鼠之葡萄糖不耐性之影響；及

圖35展示組合物3及Lovaza^(R) 對ω-3指數之影響比較。

(無元件符號說明)

Claims (14)

1. 一種經濃縮治療性磷脂質組合物之用途，其係用於製備降低血漿三酸甘油酯濃度之藥物，其中：該組合物包含式I化合物： R₁ 及R₂ 係各自獨立地選自二十二碳六烯酸(DHA)或二十碳五烯酸(EPA)殘基；各X係獨立地選自-CH₂ CH₂ NH₃ 、-CH₂ CH₂ N(CH₃ )₃ 或 在該組合物中的總磷脂質之濃度為約66%；該組合物包括至少用量為15%w/w的ω-3脂肪酸；且該組合物適合人類服用。
2. 如請求項1之用途，其中該組合物係包含在膠囊中。
3. 如請求項1之用途，其中該組合物進一步包含濃度低於約5%的三酸甘油酯。
4. 如請求項1之用途，其中該組合物進一步包含抗氧化 劑。
5. 如請求項4之用途，其中該抗氧化劑係還原蝦紅素。
6. 一種包含經濃縮磷蝦油萃取物的膠囊之用途，其係用於製備降低血漿三酸甘油酯濃度之藥物，其中：該濃縮物包含式I化合物： R₁ 及R₂ 係各自獨立地選自二十二碳六烯酸(DHA)或二十碳五烯酸(EPA)殘基；各X係獨立地選自-CH₂ CH₂ NH₃ 、-CH₂ CH₂ N(CH₃ )₃ 或 在該萃取物中的總磷脂質之濃度為約66%；該萃取物包括還原蝦紅素；該萃取物包含至少用量為15%w/w的ω-3脂肪酸；且該萃取物適合人類服用。
7. 一種經濃縮治療性磷脂質組合物之用途，其係用於製備治療高三酸甘油酯血症之藥物，其中：該組合物包含式I化合物： R₁ 及R₂ 係各自獨立地選自二十二碳六烯酸(DHA)或二十碳五烯酸(EPA)殘基；各X係獨立地選自-CH₂ CH₂ NH₃ 、-CH₂ CH₂ N(CH₃ )₃ 或 在該組合物中的總磷脂質之濃度為約66%；該組合物包括至少用量為15%w/w的ω-3脂肪酸；且該組合物適合人類服用。
8. 如請求項7之用途，其中該組合物係包含在膠囊中。
9. 如請求項7之用途，其中該組合物進一步包含濃度低於約5%的三酸甘油酯。
10. 如請求項7之用途，其中該組合物進一步包含抗氧化劑。
11. 如請求項10之用途，其中該抗氧化劑係還原蝦紅素。
12. 如請求項7之用途，其進一步包含降低血漿三酸甘油酯濃度。
13. 一種包含經濃縮磷蝦油萃取物之膠囊的用途，其係用於製備治療高三酸甘油酯血症之藥物，其中： 該濃縮物包含式I化合物： R₁ 及R₂ 係各自獨立地選自二十二碳六烯酸(DHA)或二十碳五烯酸(EPA)殘基；各X係獨立地選自-CH₂ CH₂ NH₃ 、-CH₂ CH₂ N(CH₃ )₃ 或 在該萃取物中的總磷脂質之濃度為約66%；該萃取物包括還原蝦紅素；該萃取物包含至少用量為15%w/w的ω-3脂肪酸；且該萃取物適合人類服用。
14. 如請求項13之用途，其進一步包含降低血漿三酸甘油酯濃度。