TWI475209B - 用於偵測有興趣的標的物之感測器 - Google Patents

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TWI475209B
TWI475209B TW102120033A TW102120033A TWI475209B TW I475209 B TWI475209 B TW I475209B TW 102120033 A TW102120033 A TW 102120033A TW 102120033 A TW102120033 A TW 102120033A TW I475209 B TWI475209 B TW I475209B
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Description

用於偵測有興趣的標的物之感測器
本發明係關於一種感測器，更具體而言，係關於一種用於結合一有興趣的標的物之感測器裝置。
生物感測器係藉由生物分子與標的物分子之交互作用來偵測該標的物之分析器件。相較於培養(culturing)或聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction；PCR)，生物感測器可在一相對短的時間段內偵測標的物分子之存在。某些生物感測器使用免疫層析(chromatographic immunoassay)技術。然而，此等基於免疫層析之生物感測器具有沿用(adoption)問題。舉例而言，大多數基於免疫層析之生物感測器係偵測患者在感染/疾病之一後期之後所產生之抗體(antibody)。
本發明之某些實施例概言之可關於一種用於偵測一有興趣的標的物之感測器。該感測器可包含：一光源，用於射出光；一光接收器，用於接收光；一採樣單元，用於結合該有興趣的標的物且設置於該光源與該光接收器之間；一光選擇單元，用於使一預定波長之光被該光接收器接收；以及一偵測器，用以產生一電訊號。該電訊號之大小反映該光接收器所接收之光之量。該採樣單元可包含：一基板；一材料，設置於該基板上；以及一探針，設置於該材料上並用以結合至該有興趣的標的物。此外，該 採樣單元被配置成使該探針位於該光源所射出之該光之路徑中。
本發明之某些另外的實施例概言之可關於一種用於偵測一有興趣的標的物之感測器，該感測器包含：一光源，用於射出一預定波長之光；一光接收器，用於接收光；一採樣單元，用於結合該有興趣的標的物，且設置於該光源與該光接收器之間；以及一偵測器，用以產生一電訊號。該電訊號之大小反映該光接收器所接收之光之量。該採樣單元可包含：一基板；一材料，設置於該基板上；以及一探針，設置於該材料上且用以結合該有興趣的標的物。該採樣單元被配置成使該探針位於該光源所射出之該光之路徑中。
上述發明內容僅為例示性的，而並非旨在以任何方式限制本發明。藉由參閱附圖及以下實施方式，可更清楚理解本發明之其他態樣、實施例及特徵。
100‧‧‧感測器
101‧‧‧容器
107‧‧‧第一孔
108‧‧‧第二孔
109‧‧‧通道
110‧‧‧基板
111‧‧‧材料
112‧‧‧光
113‧‧‧探針
200‧‧‧裝置
201‧‧‧基板
203‧‧‧膜/材料/柱陣列
205‧‧‧探針
2051‧‧‧第一表面
2053‧‧‧第二表面
207‧‧‧標的物/有興趣的標的物
210‧‧‧光
300‧‧‧裝置
301‧‧‧光電二極體晶片
302‧‧‧光電偵測器電路
303‧‧‧狹縫
304‧‧‧反射鏡
305‧‧‧光柵
306‧‧‧線性電荷耦合器件
307‧‧‧放大器
308‧‧‧濾光器
310‧‧‧光源
320‧‧‧光接收單元
321‧‧‧第一光電偵測器單元
322‧‧‧第二光電偵測器單元
400‧‧‧洩放幫浦
900‧‧‧樣本
901‧‧‧有興趣的標的物
902‧‧‧雜質
圖1顯示一用於偵測一有興趣的標的物(例如一生物分子)之感測器之一例示性實施例；圖2A顯示一用於偵測一有興趣的標的物(例如一生物分子)之感測器之一容器之一例示性實施例；圖2B顯示一用於偵測一有興趣的標的物(例如一生物分子)之感測器之一容器之另一例示性實施例；圖2C顯示一用於偵測一有興趣的標的物(例如一生物分子)之感測器之一容器之又另一例示性實施例； 圖3顯示一用於偵測一有興趣的標的物(例如一生物分子)之感測器之一例示性實施例；圖4A顯示一用於偵測一有興趣的標的物(例如一生物分子)之感測器之一例示性實施例；圖4B顯示一用於偵測一有興趣的標的物(例如一生物分子)之感測器之一例示性實施例；圖4C顯示一用於偵測一有興趣的標的物(例如一生物分子)之感測器之一例示性實施例；圖4D顯示一用於偵測一有興趣的標的物(例如一生物分子)之感測器之一例示性實施例；圖5顯示一種用於製造一感測器之方法之一例示性實施例；圖6A係為例示在感測器偵測一採自一受感染患者之10%腸病毒71型(Enterovirus 71)稀釋樣本期間所得訊號強度之一圖表；圖6B係為例示在感測器偵測一採自一健康的人之對照樣本期間所得訊號強度之一圖表；圖7A係為例示在感測器偵測一採自一受感染患者之10%A型流感病毒(Influenza A)稀釋樣本期間所得訊號強度之一圖表；圖7B係為例示在感測器偵測一採自一健康的人之對照樣本期間所得訊號強度之一圖表；圖8A係為例示在感測器偵測一採自一受感染患者之10%B型流感病毒(Influenza B)稀釋樣本期間所得訊號強度之一圖表；以及圖8B係為例示在感測器偵測一採自一健康的人之對照樣本期間所得訊 號強度之一圖表，所有附圖皆根據本發明之實施例排列。
在以下實施方式中將參照附圖，該等附圖形成本發明之一部分。在附圖中，除非上下文中另外指出，否則相似之符號通常標識相似之元件。實施方式、附圖及申請專利範圍中所述之例示性實施例並非旨在限制本發明。在不背離此處所呈現主題之精神或範圍之條件下，可利用其他實施例並可作出其他改變。應易於理解，可以各種各樣不同之配置來設置、替代、組合及設計如本文大體所述及附圖所示之本發明態樣，所有該等配置皆被明確地涵蓋並構成本發明之一部分。
在本發明中，術語「探針」一般係指能夠結合至一有興趣的標的物(例如一生物分子)之一物質(例如一生物分子)。舉例而言，一探針對於標的物可具有約100微微牛頓(piconewton)至約500微微牛頓之一結合親和力。探針之非限制性實例包括：抗體、保持結合至有興趣的標的物之能力之抗體片段、核酸(例如，DNA、RNA、適體(aptamer))、抗原(antigen)及酶。在如本文所述之一感測器中，可使用識別單個有興趣的標的物之單個探針，或可使用識別單個有興趣的標的物或多個有興趣的標的物之兩個或更多個探針。
術語「標的物」概言之係指可使用如本文所述之一感測器偵測到之任何分子。一標的物可包含但不限於一生物分子。可在本文所述感測器中偵測到之標的物之實例包含但不限於生物分子(例如，病毒、蛋白質、核酸、碳水化合物、脂質)及其他類型之分子(例如小分子)，例如半抗原及毒素。在某些實施例中，標的物係存在於一體液及/或身體組織中之 一生物分子。
在某些實施例中，一用於偵測一有興趣的標的物(例如一生物分子)之感測器包含一光源、一採樣單元及一光接收器，該光接收器具有一光偵測器，該光偵測器產生與該光接收器所接收之光之量成比例例之一電訊號。該採樣單元可包含一容器。該容器之至少一個內表面包含固定於一材料上之探針，該材料設置於該容器表面上。該光源用以產生光，該光穿過容器並最終由光偵測器接收。該光可具有一特定波長。端視欲偵測之標的物而定，可相應地改變該特定波長。可藉由任何技術可行之方法確定該特定波長。在某些實施例中，藉由使用可見光光譜或紫外(UV)光光譜掃描標的物來確定該特定波長。標的物於可見光光譜中之最大吸收波長可係為該特定波長。舉例而言，腸病毒71型(enterovirus 71)、A型流感(influenza A)病毒及B型流感(influenza B)病毒中之任一者皆於可見光光譜中近560奈米(nm)波長處具有一最大吸收。在一實例性實施例中，腸病毒71型、A型流感病毒及B型流感病毒中之任一者可於紫外光譜中近280奈米波長處具有一相對較大之吸收。腺病毒(adenovirus)於可見光光譜中近340奈米波長處具有一最大吸收。在一實例性實施例中，該腺病毒可於紫外光譜中近280奈米波長處具有一相對較大之吸收。若標的物存在且結合至探針，則光在穿過容器時被散射，進而放大訊號並使到達光接收器之光亮度級更高，且光偵測器產生一更大量級之電訊號。
在某些實施例中，光源可產生可見光或紫外光。可於光源與容器之間放置一濾光器，俾使進入容器之光具有一特定波長。作為另一選擇，可將濾光器放置於容器與光偵測器之間，俾使進入光偵測器之光具有 一特定波長。作為另一選擇，可於容器與光偵測器之間放置某些光學元件(例如，狹縫分光鏡、光柵、反射鏡及一線性電荷耦合器件)，以使穿過容器之可見光於進入光偵測器之前變成一具有一特定波長之單色光。在某些實例性實施例中，光源亦可係為一單色光源。
在某些實施例中，該容器包含一基板、一設置於該基板上之材料以及設置於該材料上之一或多個探針。該一或多個探針固定於該材料上。探針可係為一生物物質(例如，抗體、抗體片段、核酸、適體、半抗原或酶)或如下任何物質：能夠結合至一有興趣的標的物，俾使當標的物結合至探針時所發生光散射之程度大於無標的物結合時所發生之光散射。該材料可與探針相容，且探針可被固定於該材料上。該材料可例如係為一金屬(例如金、銀、銅及鎳)。該基板可由任何對於欲被設置於其上之材料在技術上可行之成分構成，且此並不妨礙如本文所述對一有興趣的標的物進行偵測。適宜基板之某些實例可包含但不限於玻璃、金屬、矽或聚合物。
該材料包含一圖案，該圖案用以增強標的物結合至探針時之光散射。在某些實施例中，該圖案本身用以在光穿過圖案時散射光。在某些實施例中，該圖案可係為塗覆於基板上之一膜。在某些其他實施例中，該塗覆膜可被退火。退火使塗覆膜之表面變得不均勻。不均勻表面可增強光穿過容器之散射，並可增加可用於固定探針的表面面積。
在某些實施例中，該圖案可係為設置於基板上之一金屬柱陣列。金屬柱陣列的三維空間的屬性，還可增加可用於固定探針的表面面積。該金屬柱陣列中之一金屬柱之尺寸與上述特定波長相關聯。在某些實例性實施例中，任何金屬柱之長度既非該特定波長之一倍數，亦非該特定波長 之一因數。任何金屬柱之寬度既非該特定波長之一倍數，亦非該特定波長之一因數。二相鄰柱間之距離既非該特定波長之一倍數，亦非該特定波長之一因數。
探針經由與材料之一或多個化學鍵(例如共價鍵)而被設置或固定於材料上。探針可與感測器所欲偵測之標的物形成一「鎖與鑰匙」之關係。舉例而言，探針可係為DNA、RNA、蛋白質、抗體、抗體片段、適體、抗原或酶。在某些實施例中，探針係為一抗體且標的物係為該抗體所結合之一抗原。
一可能包含標的物之樣本被引入感測器中並隨後流過探針。若標的物存在於該樣本中，則在樣本被引入感測器之前穿過容器之光子量可不同於在樣本被引入感測器之後穿過容器之光子量，乃因與探針相耦合之標的物散射光子。若標的物不存在於該樣本中，則穿過容器之光子量保持實質上相同，乃因不存在能夠散射光子之結合標的物。在某些實施例中，樣本於存在結合標的物時所吸收之光子量高於不存在標的物時所吸收之光子量，使得存在標的物時與不存在標的物時所偵測到之光訊號兩者間有所差異。
在某些實施例中，揭露一種用於製造一感測器之方法。該方法包含：提供一材料，該材料包含一圖案，該圖案用以散射光或增強與有興趣的標的物相關聯之一光散射，並可增加可用於固定探針的表面面積；將該材料設置於一基板上；以及於該材料上設置探針，該探針用以與該有興趣的標的物交互作用。
在某些實施例中，該材料係為一膜。可在將該材料設置於基 板上之前清潔基板。在某些實施例中，在將該材料設置於基板上之前，首先於該基板上設置一黏合層。隨後將該材料設置於該黏合層上。該黏合層可係為鉻。
在某些其他實施例中，該材料係為一具有一不均勻表面圖案之退火膜。在將該材料設置於黏合層上之後，可使該材料在約300攝氏度至約500攝氏度之間退火。
在某些其他實施例中，該材料包含一柱陣列圖案。將一光蝕刻劑(photoresist)塗覆於基板上並執行一光刻製程，以形成柱陣列。該柱陣列中每一柱之尺寸以及二相鄰柱間之距離與該特定波長、探針之大小及有興趣的標的物之大小至少其中之一相關聯。
在某些實施例中，揭露一種使用本文所述之一感測器偵測一有興趣的標的物之方法。該感測器包含一光源、一容器及一光偵測器。該容器包含一基板、一設置於該基板上之材料以及一探針，該探針用以與該有興趣的標的物交互作用。該探針設置且固定於該材料上。該方法包含：經由該容器自該光源發射光；以及基於該感測器之一光偵測器所接收之光而獲得一第一訊號。
該方法亦包含：將一可能包含有興趣的標的物之樣本放置於感測器中；以及基於將該樣本放置於容器中之後光偵測器所接收之光而獲得一第二訊號。該方法更包含：比較該第一訊號與該第二訊號；以及基於該比較而判斷標的物是否存在該樣本中。
圖1係為一用於偵測一有興趣的標的物之感測器100之一例示性實施例。感測器100包含一採樣單元。該採樣單元包含一容器101。該 容器形成一用於結合一有興趣的標的物之裝置，且包含一材料111及探針113，材料111設置於一基板110(例如該容器之一或多個壁)上，且探針113能夠結合到設置於該材料上之標的物。一光112經由容器101而自感測器100之一光源被發射至感測器100之一光接收器。設置於材料111上之探針113被配置於光源所射出之光之路徑中。探針113被配置成使得當有興趣的標的物結合至探針113時，穿過裝置之光被散射。
將一不包含標的物之溶液(例如一緩衝溶液)引入容器101中。光112用以於一第一時槽內穿過容器101並被光接收器接收。光接收器更包含一光偵測器(例如一光電二極體偵測器)，該光偵測器用以基於光接收器於該第一時槽內所接收光112之量而產生一第一電訊號。光接收器更包含一用於處理該第一電訊號之處理器。
隨後，將一可能包含有興趣的標的物901之樣本900引入容器101中。容許流逝一預定時間量，俾若樣本900中存在有興趣的標的物901，則有興趣的標的物901可結合至材料111上之探針113。在經過預定之時間段之後，藉由一洩放幫浦(draining pump)400經由一第一孔107、一通道109及一第二孔108自容器101移除被引入容器101中之包含雜質902之樣本900，而不破壞有興趣的標的物901與探針113間之結合。接著，使用一緩衝溶液以預定次數沖洗容器101。舉例而言，將新鮮緩衝溶液注入容器101中並從容器101中抽出之操作可重複若干次。
標的物分子結合至該裝置上之探針113時所發生之光散射將被偵測到，此表示樣本900中存在標的物901。光112用以於一第二時槽內穿過容器101並被光接收器接收。光接收器之光電二極體偵測器用以基於光接 收器於該第二時槽內所接收之光之量而產生一第二電訊號。光接收器之處理器更用以處理該第二電訊號。若第二訊號之強度顯著不同於第一訊號，則處理器判定樣本中存在有興趣的標的物。舉例而言，若第二訊號顯著強於第一訊號，則處理器判定樣本中存在有興趣的標的物。
圖2A顯示一用於結合一有興趣的標的物之裝置之一例示性實施例。裝置200包含一基板201、設置於該基板上之一膜203以及設置於膜203上之一探針205。膜203之厚度可係為例如約5奈米至約200奈米之一實質上均勻之厚度。探針205之一第一表面2051設置於材料203上。探針205之對於標的物207具有一結合親和力之一第二表面2053被配置成使其在標的物207存在時能夠與標的物207相耦合。探針205於膜203上被配置成使得當標的物207結合至探針205之第二表面2053時，光210(在圖2A中顯示為箭頭)被散射。
圖2B顯示一用於結合一有興趣的標的物之裝置之一例示性實施例。裝置200包含一基板201、設置於該基板上之一柱陣列203以及設置於柱陣列203上之一探針205。該柱陣列203中之任何柱之寬度及長度以及二相鄰柱間之距離皆與自感測器之一光源發射之光之波長、探針205之大小及有興趣的標的物207之大小至少其中之一相關聯。該波長對於一有興趣的標的物207而言係為特定的。二相鄰柱間之距離亦與此波長相關聯。在某些實施例中，該寬度、該長度及該距離皆既非該波長之一倍數，亦非該波長之一因數。在某些實施例中，該柱陣列203中之任何一柱可具有從200奈米至900奈米之一長度、從200奈米至900奈米之一寬度、以及從15奈米至1500奈米之一高度。二相鄰柱間可具有從200奈米至900奈米之一距離。在某些實 施例中，該柱陣列之一柱具有約500奈米之一長度、約500奈米之一寬度、以及約100奈米之一高度，且二相鄰柱間可具約500奈米之一距離。探針205之一第一表面2051設置於該柱陣列203上。探針205之對於標的物207具有一結合親和力之一第二表面2053被配置成使其在標的物207存在時能夠與標的物207相耦合。探針205於該柱陣列203上被配置成使得當標的物207結合至探針205之第二表面2053時，光210(在圖2B中顯示為箭頭)被散射。
圖2C顯示一用於結合一有興趣的標的物之裝置之一例示性實施例。裝置200包含一基板201、設置於該基板上之一膜203以及設置於膜203上之一探針205。膜203具有一不均勻厚度。在某些實施例中，可首先將該膜塗覆於基板201上並隨後利用退火以使其形成不均勻厚度。在某些實施例中，該膜203之厚度可於近0.5奈米至近30奈米之間變化。探針205之一第一表面2051設置於該膜203上。探針205之對於標的物207具有一結合親和力之一第二表面2053被配置成使其在標的物207存在時能夠與標的物207相耦合。探針205於該膜203上被配置成使得當標的物207結合至探針205之第二表面2053時，光210(在圖2C中顯示為箭頭)被散射。
圖3顯示一裝置300之一例示性實施例，裝置300用於提供並偵測穿過一用於偵測一有興趣的標的物之裝置200之光。裝置300包含一光源310及一光接收單元320。用於偵測一有興趣的標的物之裝置200設置於光源310與光接收單元320之間。
用於偵測一有興趣的標的物之裝置200可包含一基板201、設置於該基板上之一膜203以及設置於膜203上之一探針205。用於偵測一有興趣的標的物之裝置200中之基板201、膜203及探針205之配置可與圖2A、圖 2B及圖2C所示及所述之裝置200中之配置相同或相似。
來自光源310之光210(如圖3中之箭頭所示)穿過用於偵測一有興趣的標的物之裝置200。當標的物207結合至探針205時，標的物207將吸收某些光，並使某些其他光自入射光210之路徑散射。標的物207之存在將引起落於一第一光電偵測器單元321上之光功率損失，第一光電偵測器單元321被設置成在光學上與入射光210之路徑成一直線，以進行穿透率(或吸收度)偵測。因此，在將可能包含有興趣的標的物之一樣本放置於用於偵測一有興趣的標的物之裝置200之前，可基於由第一光電偵測器單元321所接收之光而獲得一第一訊號。舉例而言，第一訊號之強度可與第一光電偵測器單元321所接收之光之強度成比例。此外，在樣本中之未結合材料被移除且被一緩衝溶液取代之後，可基於第一光電偵測器單元321所接收之光而獲得一第二訊號。此外，一處理器可比較第一訊號與第二訊號間之差異，並判斷樣本中是否存在標的物。若第二訊號之強度顯著小於第一訊號之強度，則處理器可判定樣本中存在標的物。
在某些實施例中，光接收單元320可更包含一第二光電偵測器單元322，第二光電偵測器單元322被設置成相對於入射光210之路徑成一角度，以進行穿透率(或吸收度)偵測。在某些實施例中，光接收單元320包含第二光電偵測器單元322，但不包含第一光電偵測器單元310。該角度例如可為大於0度但小於或等於90度之任何角度，進而容許第二光電偵測器單元322接收被散射之光。因與探針205結合之標的物207將散射入射光210，故散射輻射之強度會由於標的物207之存在而增大。因此，在將可能包含有興趣的標的物之一樣本放置於用於偵測一有興趣的目標之裝置200之前，可 基於第二光電偵測器單元322所接收之光而獲得一第一訊號。在樣本中之未結合材料被移除且被一緩衝溶液取代之後，可基於第二光電偵測器單元322所接收之光而獲得一第二訊號。一處理器可比較第一訊號與第二訊號間之差異，並判斷樣本中是否存在標的物。若第二訊號之強度顯著強於第一訊號之強度，則處理器可判定樣本中存在標的物。
在某些實施例中，光源可產生可見光或紫外光。可在光源與用於偵測一有興趣的目標之裝置200之間放置一濾光器，俾使進入用於偵測一有興趣的標的物之裝置200之光具有一特定波長。作為另一選擇，濾光器可被放置於用於偵測一有興趣的標的物之裝置200與光偵測器之間，俾使進入光偵測器之光具有一特定波長。作為另一選擇，可在有興趣的目標之裝置200與光偵測器之間放置某些光學元件(例如，狹縫、光柵、反光鏡及線性電荷耦合器件)，以使穿過用於偵測一有興趣的標的物之裝置200之可見光(或紫外光)在進入光偵測器之前變成具有一特定波長之一單色光。光源亦可係為一單色光源。
圖4A顯示一用於偵測一有興趣的標的物(例如一生物分子)之感測器之一例示性實施例。為簡單起見，例示僅包含一個光電偵測器單元之一光接收單元320。熟習此項技術者應理解，光電偵測器單元可為圖3所示之第一光電偵測器單元310及第二光電偵測器單元320中之任一者，且光接收單元320可包含額外之光電偵測器單元。
圖4A中之光源310可射出可見光(如圖4A中之箭頭所示)，且光源310與用於偵測一有興趣的標的物之裝置200之間可設置一濾光器308，以用於自可見光中選擇一特定波長之一光。可基於有興趣的標的物對 該光進行選擇。舉例而言，若有興趣的標的物係為腸病毒71型、A型流感病毒或B型流感病毒，則濾光器308可被配置成選擇具有一560奈米波長之一光，且若有興趣的標的物係腺病毒，則濾光器308可被配置成選擇具有一340奈米波長之光。
光接收單元320可包含一光電二極體晶片301及一光電偵測器電路302，光電二極體晶片301用於接收光，且光電偵測器電路302用於量測所選之光穿過用於偵測一有興趣的標的物之裝置200後之強度並產生與光接收單元320所接收之光量成比例之一電訊號。
圖4B顯示一用於偵測一有興趣的標的物(例如一生物分子)之感測器之一例示性實施例。圖4B所示之感測器與圖4A所示之感測器相同或相似，不同之處在於，濾光器308被設置於用於偵測一有興趣的標的物之裝置200與光電二極體晶片301之間，而非光源310與用於偵測一有興趣的標的物之裝置200之間。因此，具有針對標的物的特定波長之光在光穿過用於偵測一有興趣的標的物之裝置200之後被選取。
圖4C顯示一用於偵測一有興趣的標的物(例如一生物分子)之感測器之一例示性實施例。圖4C所示之感測器與圖4A所示之感測器相同或相似，不同之處在於，濾光器308及光電二極體晶片301被省略且圖4C中之光接收單元320包含一狹縫303、一反射鏡304、一光柵305及一線性電荷耦合器件(charge-coupled device；CCD)306。穿過用於偵測一有興趣的標的物之裝置200之可見光進入狹縫303。光柵305分開不同波長之光，隨後該等不同波長之光被線性CCD 306接收，且光電偵測器電路302用以量測具有所期望波長之光之強度。
圖4D顯示一用於偵測一有興趣的標的物(例如一生物分子)之感測器之一例示性實施例。圖4D所示之感測器與圖4A之所示感測器相同，不同之處在於，圖4D中之光源310射出具有與有興趣的標的物相關聯之一特定波長之一單色光。因此，在圖4D所示之實例中可省略濾光器308。光接收單元320可更包含一放大器307，以用於放大光電二極體晶片301所接收之訊號。
圖5顯示一種製造一用於結合一有興趣的標的物之裝置之方法500之一例示性實施例之一流程圖。方法500包含步驟501、503及505。在步驟501中，提供一材料。在步驟503中，將該材料設置於一基板上。可將該材料以一圖案形式設置於基板上，該圖案用以增加可用於固定探針的表面面積、以及容許及/或增強當一有興趣的標的物結合至設置於該材料上之一探針時對自一光源射出且穿過該裝置之光之散射。該圖案可例如係為一膜、一具有一不均厚度之膜或一柱陣列。在步驟505中，將一能夠結合至一有興趣的標的物之探針設置於該材料上。該探針用以與感測器所欲偵測之標的物交互作用。在某些實施例中，在將探針設置於該材料上之前，可對該材料進行清潔及預處理。舉例而言，可使用一酸性溶液、一鹼性溶液及/或淨化水來清潔該材料。在某些實施例中，可使用一或多種化合物對該材料進行預處理。在一實施例中，可使用包含至少一個與材料相容之官能基之一或多種化合物對材料進行預處理。在另一實施例中，可使用包含至少一個與探針相容之官能基之一或多種化合物對材料進行預處理。該官能基用以與材料表面周圍之自由電子形成一第一穩定結合並與探針形成一第二穩定結合。某些實例性官能基包含但不限於硫醇基及羥基。
[實例1] [探針固定]
將一用以容納一樣本之玻璃容器放置於一塑膠座中，隨後將該玻璃容器及該塑膠座放置於p Tricorder ®感測器(臺灣省臺北市永加利醫學科技股份有限公司)中。於該容器之一內表面上以一具有從近0.5奈米至近30奈米之一不均勻厚度之膜形式設置金。在將探針引入容器中之前，依序使用0.1摩爾/升(M)之鹽酸溶液、淨化水、0.1摩爾/升之氫氧化鈉溶液及淨化水清潔該金膜。
在清潔之後，將一包含110微升(μL)胱胺之水溶液(在PH為7.2之磷酸緩衝鹽溶液(phosphate buffered saline；PBS)中濃度為20毫摩爾/升(mM))添加至容器中並在室溫下溫育20分鐘，以容許胱胺結合至容器壁上之金。隨後自容器中移除剩餘之胱胺溶液。隨後，將一包含110微升戊二醛之水溶液(在PH為7.2之PBS溶液中濃度為2.5%)添加至容器中並在室溫下溫育20分鐘，以容許戊二醛結合至胱胺。
在自容器中移除剩餘之戊二醛溶液之後，將110微升可商購獲得之抗腸病毒71型單克隆抗體之一水溶液添加至容器中並在室溫下溫育20分鐘，以容許抗腸病毒71型單克隆抗體結合至戊二醛交聯劑。隨後，藉由感測器之一洩放幫浦經由玻璃容器底部處之一孔而自容器中移除未結合之抗腸病毒71型單克隆抗體。隨後，將甘胺酸濃度為0.5摩爾/升之一水溶液添加至容器中，以與剩餘之未結合戊二醛反應。最後，自容器中移除甘胺酸並將PBS添加至容器中。
[樣本偵測]
感測器更包含一可見光光源及一用於偵測腸病毒71型之光偵測器。可見光自可見光光源發射並穿過一濾光器。該濾光器用以過濾可見光，且僅具有一560奈米波長之光可穿過該濾光器。隨後，該光(即，具有560奈米波長之光)穿過上述玻璃容器。該光於穿過玻璃容器之後最終被光偵測器接收。圖6A係為例示在一採自一受感染患者之10%稀釋樣本中偵測腸病毒71型期間所得訊號強度之一圖表。該樣本係藉由一咽喉式拭子(throat swab)採自受感染患者。
開啟感測器，俾使自感測器之一光源發射之光穿過容器並經過容器內表面上之探針。在此階段中，容器中如上所述容納有PBS。將使用PBS時所偵測到之訊號(如圖6A中之601處所示)用作一參考。
約1分鐘之後，自容器中移除PBS並將10%腸病毒71型稀釋樣本添加至容器中。採集資料10分鐘。自容器偵測到之光顯示於圖6A中之603處。10分鐘之後，自容器中移除腸病毒71型稀釋樣本。
添加PBS來沖洗容器，以移除以非特異性方式結合之腸病毒71型。將該沖洗過程重複若干次。該沖洗引起如圖6A中之605處所示之各種頂點。在沖洗之後，將PBS添加至容器中並採集資料3分鐘，以採集自容器偵測到之光之資料(如圖6A中之607處所示)。607處之所偵測到之光訊號與601處之所偵測到之訊號間之差異表示該樣本中存在腸病毒71型。
[比較例1]
圖6B係為例示在偵測一採自一健康的人之對照樣本期間所得訊號強度之一圖表。該偵測方法與上述10%腸病毒71型稀釋樣本之偵測方 法相同。
開啟感測器，俾使自感測器之一光源發射之一光穿過容器並經過容器內表面上之探針。在此階段中，容器中容納有PBS。將使用PBS時偵測到之訊號(如圖6B中之611處所示)用作一參考。
約1分鐘之後，自容器中移除PBS並將對照樣本添加至容器中。採集資料10分鐘。自容器所偵測到之光顯示於圖6B中之613處。10分鐘之後，自容器中移除對照樣本。
添加PBS來沖洗容器，以移除以非特異性方式結合之材料。將該沖洗過程重複若干次。該沖洗引起如圖6B中之615處所示之各種頂點。在沖洗之後，將PBS添加至容器中並採集資料3分鐘，以採集自容器偵測到之光之資料(如圖6B中之617處所示)。611與617之相似之訊號強度表明，對照樣本中不存在腸病毒71型。
[實例2] [探針固定]
將一用以容納一樣本之玻璃容器放置於一塑膠座中，隨後將該玻璃容器及該塑膠座放置於p Tricorder ®感測器(臺灣省臺北市永加利醫學科技股份有限公司)中。於該容器之一內表面上以一具有從近0.5奈米至近30奈米之一不均勻厚度之膜形式設置金。在將探針引入容器中之前，依序使用0.1摩爾/升之鹽酸溶液、淨化水、0.1摩爾/升之氫氧化鈉溶液及淨化水清潔該金膜。
在清潔之後，將一包含110微升胱胺之水溶液(在PH為7.2之磷酸緩衝鹽溶液(phosphate buffered saline；PBS)中濃度為20毫摩爾/升) 添加至容器中並在室溫下溫育20分鐘，以容許胱胺結合至容器壁上之金。隨後自容器中移除剩餘之胱胺溶液。隨後，將一包含110微升戊二醛之水溶液(在PH為7.2之PBS溶液中濃度為2.5%)添加至容器中並在室溫下溫育20分鐘，以容許戊二醛結合至胱胺。
在自容器中移除剩餘之戊二醛溶液之後，將110微升可商購獲得之抗A型流感病毒抗體之一水溶液(在PH為7.2之PBS溶液中濃度為20微克/毫升(μg/ml))添加至容器中並在室溫下溫育20分鐘，以容許抗A型流感病毒抗體結合至戊二醛交聯劑。隨後，藉由感測器之一洩放幫浦經由玻璃容器底部處之一孔而自容器中移除未結合之抗A型流感病毒抗體。隨後，將甘胺酸濃度為0.5摩爾/升之一水溶液添加至容器中，以與剩餘之未結合戊二醛反應。最後，自容器中移除甘胺酸並將PBS添加至容器中。
[樣本偵測]
感測器更包含一可見光光源及一用於偵測A型流感病毒之光偵測器。可見光自可見光光源發射並穿過一濾光器。該濾光器用以過濾可見光，且僅具有一560奈米波長之光可穿過該濾光器。隨後，該光(即，具有560奈米波長之光)穿過上述玻璃容器。該光在穿過玻璃容器之後最終被光偵測器接收。圖7A係為例示在一採自一受感染患者之10%稀釋樣本中偵測A型流感病毒期間所得訊號強度之一圖表。該樣本係藉由一咽喉式拭子(throat swab)採自受感染患者之咽喉。
開啟感測器，俾使自感測器之一光源發射之光穿過容器並經過容器內表面上之探針。在此階段中，容器中如上所述容納有PBS。將使用PBS時所偵測到之訊號(如圖7A中之701處所示)用作一參考。
約1分鐘之後，自容器中移除PBS並將10%A型流感病毒稀釋樣本添加至容器中。採集資料10分鐘。自容器偵測到之光顯示於圖7A中之703處。10分鐘之後，自容器中移除A型流感病毒稀釋樣本。
添加PBS來沖洗容器，以移除以非特異性方式結合之材料。將該沖洗過程重複若干次。該沖洗引起如圖7A中之705處所示之各種頂點。在沖洗之後，將PBS添加至容器中並採集資料3分鐘，以採集自容器偵測到之光之資料(如圖7A中之707處所示)。707處之所偵測到之光訊號與701處之所偵測到之訊號間之差異表示該樣本中存在A型流感病毒。
[比較例2]
圖7B係為例示在偵測一採自一健康的人之對照樣本期間所得訊號強度之一圖表。該偵測方法與上述A型流感病毒稀釋樣本之偵測方法相同。
開啟感測器，俾使自感測器之一光源發射之一光穿過容器並經過容器內表面上之探針。在此階段中，容器中容納有PBS。將使用PBS時偵測到之訊號(如圖7B中之711處所示)用作一參考。
約1分鐘之後，自容器中移除PBS並將對照樣本添加至容器中。採集資料10分鐘。自容器所偵測到之光顯示於圖7B中之713處。10分鐘之後，自容器中移除對照樣本。
添加PBS來沖洗容器，以移除以非特異性方式結合之材料。將該沖洗過程重複若干次。該沖洗引起如圖7B中之715處所示之各種頂點。在沖洗之後，將PBS添加至容器中並採集資料3分鐘，以採集自容器偵測到之光之資料(如圖7B中之717處所示)。711與717之相似之訊號強度表明， 對照樣本中不存在A型流感病毒。
[實例3] [探針固定]
將一用以容納一樣本之玻璃容器放置於一塑膠座中，隨後將該玻璃容器及該塑膠座放置於P Tricorder ®感測器(臺灣省臺北市永加利醫學科技股份有限公司)中。於該容器之一內表面上以一具有從近0.5奈米至近30奈米之一不均勻厚度之膜形式設置金。在將探針引入容器中之前，依序使用0.1摩爾/升之鹽酸溶液、淨化水、0.1摩爾/升之氫氧化鈉溶液及淨化水清潔該金膜。
在清潔之後，將一包含110微升胱胺之水溶液(在PH為7.2之磷酸緩衝鹽溶液(phosphate buffered saline；PBS)中濃度為20毫摩爾/升)添加至容器中並在室溫下溫育20分鐘，以容許胱胺結合至容器壁上之金。隨後自容器中移除剩餘之胱胺溶液。隨後，將一包含110微升戊二醛之水溶液(在PH為7.2之PBS溶液中濃度為2.5%)添加至容器中並在室溫下溫育20分鐘，以容許戊二醛結合至胱胺。
在自容器中移除剩餘之戊二醛溶液之後，將110微升可商購獲得之抗B型流感病毒抗體之一水溶液(在PH為7.2之PBS溶液中濃度為20微克/毫升)添加至容器中並在室溫下溫育20分鐘，以容許抗B型流感病毒抗體結合至戊二醛交聯劑。隨後，藉由感測器之一洩放幫浦經由玻璃容器底部處之一孔而自容器中移除未結合之抗B型流感病毒抗體。隨後，將甘胺酸濃度為0.5摩爾/升之一水溶液添加至容器中，以與剩餘之未結合戊二醛反應。最後，自容器中移除甘胺酸並將PBS添加至容器中。
[樣本偵測]
感測器更包含一可見光光源及一用於偵測B型流感病毒之光偵測器。可見光自可見光光源發射並穿過一濾光器。該濾光器用以過濾可見光，且僅具有一560奈米波長之光可穿過該濾光器。隨後，該光(即，具有560奈米波長之光)穿過上述玻璃容器。該光於穿過玻璃容器之後最終被光偵測器接收。圖8A係為例示在採自一受感染患者之一10%稀釋樣本中偵測B型流感病毒期間所得訊號強度之一圖表。該樣本係藉由一咽喉式拭子採自受感染患者之咽喉。
開啟感測器，俾使自感測器之一光源發射之光穿過容器並經過容器內表面上之探針。在此階段中，容器中如上所述容納有PBS。將使用PBS時所偵測到之訊號(如圖8A中之801處所示)用作一參考。
約1分鐘之後，自容器中移除PBS並將10%B型流感病毒稀釋樣本添加至容器中。採集資料10分鐘。自容器偵測到之光顯示於圖8A中之803處。10分鐘之後，自容器中移除B型流感病毒稀釋樣本。
添加PBS來沖洗容器，以移除以非特異性方式結合之材料。將該沖洗過程重複若干次。該沖洗引起如圖8A中之805處所示之各種頂點。在沖洗之後，將PBS添加至容器中並採集資料3分鐘，以採集自容器所偵測到之光之資料(如圖8A中之807處所示)。807處之所偵測到之光訊號與801處之所偵測到之訊號間之差異表示該樣本中存在B型流感病毒。
[比較例3]
圖8B係為例示在偵測一採自一健康的人之對照樣本期間所得訊號強度之一圖表。該偵測方法與上述B型流感病毒稀釋樣本之偵測方法 相同。
開啟感測器，俾使自感測器之一光源發射之一光穿過容器並經過容器內表面上之探針。在此階段中，容器中容納有PBS。將使用PBS時偵測到之訊號(如圖8B中之811處所示)用作一參考。
約1分鐘之後，自容器中移除PBS並將對照樣本添加至容器中。採集資料10分鐘。自容器所偵測到之光顯示於圖8B中之813處。10分鐘之後，自容器中移除對照樣本。
添加PBS來沖洗容器，以移除以非特異性方式結合之材料。將該沖洗過程重複若干次。該沖洗引起如圖8B中之815處所示之各種頂點。在沖洗之後，將PBS添加至容器中並採集資料3分鐘，以採集自容器偵測到之光之資料(如圖8B中之817處所示)。811與817之相似之訊號強度表明，對照樣本中不存在B型流感病毒。
儘管為理解清晰起見以例示及舉例方式相當詳細地闡述了上述發明，然而，對於熟習此項技術者顯而易見，可在不背離本發明之精神及範圍之條件下實踐某些改變及潤飾。因此，本說明不應被視為限制本發明之範圍。
本文所引用之所有公開案、專利及專利申請案針對所有目的以引用方式全文併入本文中，猶如具體地且分別地指明每一各別公開案、專利或專利申請案皆被如此以引用方式併入一般。
100‧‧‧感測器
101‧‧‧容器
107‧‧‧第一孔
108‧‧‧第二孔
109‧‧‧通道
110‧‧‧基板
111‧‧‧材料
112‧‧‧光
113‧‧‧探針
400‧‧‧洩放幫浦
900‧‧‧樣本
901‧‧‧有興趣的標的物
902‧‧‧雜質

Claims (20)

  1. 一種用於偵測一有興趣的標的物之感測器，包含：一光源；一光接收器；一採樣單元，用於結合該有興趣的標的物，且設置於該光源與該光接收器之間，該採樣單元包含：一基板；一材料，設置於該基板上，經由退火形成一具有圖案之膜；以及一探針，設置於該材料上且用以結合該有興趣的標的物，其中該採樣單元被配置成使該探針位於該光源所射出之光之路徑中；一光選擇單元，用於使一預定波長之光被該光接收器接收；以及一偵測器，用以產生一電訊號，該電訊號之大小反映該光接收器所接收之光之量。
  2. 如請求項1之感測器，其中該光接收器包含該光選擇單元，該光選擇單元包含：一用於接收該光之狹縫、一反射鏡、一光柵、以及一線性電荷耦合器件，其中該反射鏡用以將該所接收之光反射至該光柵上，該光柵用以將該所接收之光分成複數個不同波長之光並將該等光發射至該線性電荷耦合裝置，以及其中該偵測器包含一光電偵測器電路，以用於量測由該光接收器所接收之該等光其中一者之強度，並產生與該等光中該一者之該強度成比例之該電訊號，該等光中之該一者具有該預定波長。
  3. 如請求項1之感測器，其中該光接收器包含一用於接收該光之光電二極體晶片，以及其中該偵測器包含一光電偵測器電路，以用於量測由該光接收器所接收之該光之強度，並產生與該光接收器所接收之該光之該強度成比例之該電訊號。
  4. 如請求項3之感測器，其中該光選擇單元包含一濾光器，該濾光器設置於該光源與該採樣單元之間。
  5. 如請求項3之感測器，其中該光選擇單元包含一濾光器，該濾光器設置於該採樣單元與該光接收器之間。
  6. 如請求項1之感測器，更包含一放大器，以用於放大該光接收器所接收之訊號。
  7. 如請求項1之感測器，其中自該光源射出之該光包含約200奈米至約800奈米之一波長。
  8. 如請求項1之感測器，其中該預定波長係與該有興趣的標的物相關聯。
  9. 如請求項1之感測器，其中該探針包含DNA、RNA、蛋白質、抗體(antibody)、抗體片段、適體(aptamer)、抗原(antigen)或表位(epitope)。
  10. 如請求項1之感測器，其中該有興趣的標的物係為一生物分子。
  11. 如請求項1之感測器，其中該標的物包含病毒、蛋白質、核酸(nucleic acid)、碳水化合物、脂質(lipid)、半抗原(hapten)或毒素(toxin)。
  12. 如請求項1之感測器，其中該探針以約100微微牛頓(piconewton)至約500微微牛頓之一親和力結合至該有興趣的標的物。
  13. 如請求項1之感測器，其中該材料包含一金屬。
  14. 如請求項1之感測器，其中該圖案用以散射自該光源射出之光。
  15. 如請求項1之感測器，其中該圖案用以增加可用於固定探針的表面面積。
  16. 如請求項1之感測器，其中該圖案更用以利於該探針於該有興趣的標的物結合至該探針時散射自該光源射出之光。
  17. 如請求項1之感測器，其中該膜具有0.5奈米至30奈米之間變化的不均勻厚度。
  18. 如請求項1之感測器，其中於該標的物結合至該探針時，自該光源發射之該光被該探針及該有興趣的標的物散射。
  19. 如請求項1之感測器，其中該採樣單元用以於該有興趣的標的物結合至該探針時散射自該光源發射之該光，其中該光係根據瑞利散射(Rayleigh scattering)、米氏散射(Mie scattering)、布裏淵散射(Brillouin scattering)、拉曼散射(Raman scattering)、非彈性X射線散射或康普頓散射(Compton scattering)而被散射。
  20. 一種用於偵測一有興趣的標的物之感測器，包含：一光源，用於射出一預定波長之光；一光接收器；一採樣單元，用於結合該有興趣的標的物，且設置於該光源與該光接收器之間，該採樣單元包含：一基板；一材料，設置於該基板上，經由退火形成一具有圖案之膜；以及一探針，設置於該材料上且用以結合該有興趣的標的物，其中該採樣單元被配置成使該探針位於該光源所射出之該光之路徑中；以及 一偵測器，用以產生一電訊號，該電訊號之大小反映該光接收器所接收之光之量。
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