JP2013253975A

JP2013253975A - 関心ある標的の検出のためのセンサー

Info

Publication number: JP2013253975A
Application number: JP2013120073A
Authority: JP
Inventors: Lin Shiming; リンシミン; Chen Lee Si; リーシ−チェン; Luan-Yin Chang; チャンルアン−イン
Original assignee: National Taiwan University NTU
Current assignee: National Taiwan University NTU
Priority date: 2012-06-06
Filing date: 2013-06-06
Publication date: 2013-12-19
Also published as: TW201403048A; JP2014002142A; RU2553369C2; EP2672255A1; TWI475208B; TWI471548B; RU2013126073A; JP2013253977A; CN103868863A; RU2013126079A; TW201403044A; TW201403046A; EP2672251A1; US20130330711A1; EP2672253A1; JP5742040B2; TW201403047A; TW201403045A; RU2553371C2; CN103512851A

Abstract

【課題】光を射出するための光源と、光を受光するための受光器と、関心ある標的を結合させるように構成され、この光源とこの受光器の間に配置されるサンプリングユニットと、所定波長の光をこの受光器に受光させるための光選択ユニットと、その大きさがこの受光器により受光された光の量を反映する電気シグナルを生成するための検出装置とを含むセンサーを提供する。
【解決手段】このサンプリングユニットは、基板１１０と、この基板上に配置される材料１１１と、この材料上に配置され、この関心ある標的９０１に結合するためのプローブ１１３とを含む。このサンプリングユニットは、このプローブがこの光源から射出されるこの光の進路中に位置するように構成される。
【選択図】図１

Description

本発明は、センサーに関し、より具体的には、関心ある標的を結合するためのセンサー装置に関する。

生物学的センサーは、生体分子と標的分子との相互作用によりこの標的を検出するための分析器具である。培養（ｃｕｌｔｕｒｉｎｇ）又はポリメラーゼ連鎖反応（ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ；ＰＣＲ）に比べ、生物学的センサーは、標的分子の存在を比較的短期間で検出することができる。ある生物学的センサーは、クロマトグラフィーによる免疫分析手法（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）を用いる。しかし、これらのクロマトグラフィーによる免疫分析手法に基づく生物学的センサーには選択（ａｄｏｐｔｉｏｎ）問題がある。例えば、大多数のクロマトグラフィーによる免疫分析手法に基づく生物学的センサーは、感染症／疾患の後期後に患者により生成された抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）を検出する。

本発明のある実施形態は、全般的には関心ある標的を検出するためのセンサーに関してよい。このセンサーは、光を射出するための光源と、光を受光するための受光器と、この関心ある標的を結合させるように構成され、この光源とこの受光器の間に配置されるサンプリングユニットと、所定波長の光をこの受光器に受光させるための光選択ユニットと、電気シグナルを生成するための検出装置とを含んでよい。この電気シグナルの大きさは、この受光器により受光された光の量を反映する。このサンプリングユニットは、基板と、この基板上に配置される材料と、この材料上に配置され、この関心ある標的に結合するためのプローブとを含んでよい。なお、このサンプリングユニットは、このプローブがこの光源から射出されるこの光の進路中に位置するように構成される。

本発明の他のある実施形態は、全般的には関心ある標的を検出するためのセンサーに関してよく、このセンサーは、所定波長の光を射出するための光源と、光を受光するための受光器と、この関心ある標的を結合させるように構成され、この光源とこの受光器の間に配置されるサンプリングユニットと、電気シグナルを生成するための検出装置とを含む。この電気シグナルの大きさは、この受光器により受光された光の量を反映する。このサンプリングユニットは、基板と、この基板上に配置される材料と、この材料上に配置され、この関心ある標的に結合するためのプローブとを含んでよい。このサンプリングユニットは、このプローブがこの光源から射出されるこの光の進路に位置するように構成される。

上記発明の概要は説明のための例示に過ぎず、いかなる方式で本発明を制限することを旨とするものでもない。本発明の他の態様、実施形態及び特徴は、添付図面及び以下の実施形態を参照することにより更に明らかになるであろう。

関心ある標的（例えば、生体分子）を検出するためのセンサーの例示的な実施形態を示す。関心ある標的（例えば、生体分子）を検出するためのセンサーの容器の例示的な実施形態を示す。関心ある標的（例えば、生体分子）を検出するためのセンサーの容器の別の例示的な実施形態を示す。関心ある標的（例えば、生体分子）を検出するためのセンサーの容器の更に別の例示的な実施形態を示す。関心ある標的（例えば、生体分子）を検出するためのセンサーの例示的な実施形態を示す。関心ある標的（例えば、生体分子）を検出するためのセンサーの例示的な実施形態を示す。関心ある標的（例えば、生体分子）を検出するためのセンサーの例示的な実施形態を示す。関心ある標的（例えば、生体分子）を検出するためのセンサーの例示的な実施形態を示す。関心ある標的（例えば、生体分子）を検出するためのセンサーの例示的な実施形態を示す。センサーを作製するための方法の例示的な実施形態を示す。センサーによる感染患者から採取した１０％エンテロウイルス７１（Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ７１）希釈試料の検出中のシグナル強度を示すグラフである。センサーによる健常者から採取した対照試料の検出中のシグナル強度を示すグラフである。センサーによる感染患者から採取した１０％インフルエンザＡ（IｎｆｌｕｅｎｚａＡ）希釈試料の検出中のシグナル強度を示すグラフである。センサーによる健常者から採取した対照試料の検出中のシグナル強度を示すグラフである。センサーによる感染患者から採取した１０％インフルエンザＢ（IｎｆｌｕｅｎｚａＢ）希釈試料の検出中のシグナル強度を示すグラフである。センサーによる健常者から採取した対照試料の検出中のシグナル強度を示すグラフである。添付図面は全て本発明の実施形態に従い配置されている。

以下の実施形態においては、本発明の一部を構成する添付図面が参照される。図面では、別段の記載がない限り、類似の記号は概して類似の素子を示す。実施形態、添付図面及び請求項に記載される例示的な実施形態は、本発明を限定するためのものではない。本明細書に提示する主題の精神又は範囲から逸脱せずに、その他の実施形態を用いてよく、その他の変更を行ってよい。本明細書で全般的に説明し、添付図面を用いて説明する本発明の態様が、多種多様な構成に改変され、置き換えられ、組み合わされ、設計されうることは容易に理解され、それら全ては明示的に計画され、本発明の一部を構成する。

本発明では、用語「プローブ」は、全般的には関心ある標的（例えば、生体分子）に結合能がある物質（例えば、生体分子）を意味する。例えば、プローブの標的に対する結合親和性は、約１００ピコニュートン（ｐｉｃｏｎｅｗｔｏｎ）から約５００ピコニュートンであってよい。限定されないプローブの例としては、抗体、関心ある標的への結合能力を保持する抗体断片、核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アプタマー（ａｐｔａｍｅｒ））、抗原（ａｎｔｉｇｅｎ）及び酵素があげられる。本明細書で説明するセンサーでは、関心ある単一の標的を認識する単一のプローブを使用してよく、又は関心ある単一の標的又は複数の標的を認識する２つ以上のプローブを使用してよい。

用語「標的」は、全般的には本明細書で説明するセンサーを用いて検出可能なあらゆる分子を意味する。標的は生体分子を含んでよいが、これに限定されない。本明細書で説明するセンサーにおいて検出可能な標的の例としは、生体分子（例えば、ウイルス、タンパク質、核酸、炭水化物、脂質）及びその他の種類の分子（例えば、小分子）、例えばハプテン及び毒素があげられるがこれらに限定されない。ある実施形態では、標的は体液及び／又は体組織中に存在する生体分子である。

ある実施形態では、関心ある標的（例えば、生体分子）を検出するためのセンサーは、光源、サンプリングユニット及び受光器により受光された光の量に比例する電気シグナルを生成する光検出装置がある受光器を含む。このサンプリングユニットは、容器を含んでよい。この容器の少なくとも１つの内面は、この容器表面に配置される材料上に固定されるプローブを含む。この光源は、容器を通過し、最終的には光検出装置に受光される光を生成する。この光は、特定波長のものであってよい。検出対象となる標的に応じて、この特定波長は変化してよい。この特定波長は、実施可能なあらゆる技術的手法により決定されてよい。ある実施形態では、この特定波長は、可視光スペクトラム又は紫外（ＵＶ）光スペクトラムを用いて標的をスキャンして決定される。可視光スペクトラムにおける標的の最大吸収波長はこの特定波長であってよい。例えば、エンテロウイルス７１（ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ７１）、インフルエンザＡ（ｉｎｆｌｕｅｎｚａＡ）ウイルス及びインフルエンザＢ（ｉｎｆｌｕｅｎｚａＢ）ウイルスの最大吸収波長はいずれも、可視光スペクトラムで約５６０ｎｍである。実例的な実施形態において、エンテロウイルス７１、インフルエンザＡ及びインフルエンザＢの最大吸収波長はいずれも、紫外スペクトラムで約２８０ｎｍであってよい。アデノウイルス（ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ）の最大吸収波長は可視光スペクトラムで約３４０ｎｍであってよい。実例的な実施形態において、このアデノウイルスの最大吸収波長は紫外スペクトラムで約２８０ｎｍであってよい。標的が存在してプローブに結合していれば、容器を通過する際に光が散乱し、シグナルを増幅し、受光器に到達する光のレベルが高くなり、光検出装置により生成される電気シグナルが大きくなる。

ある実施形態では、光源は、可視光又は紫外光を生成してよい。容器に入る光が特定波長をもつように、光源と容器の間に光学フィルターが設置されてよい。若しくは、光検出装置に入る光が特定波長をもつように、容器と光検出装置の間に光学フィルターが設置されてよい。若しくは、容器を通過する可視光を、光検出装置に入る前に特定波長を持つ単色光に変換するために、ある光学素子（例えば、スリット、格子、ミラー、及び直線状の電荷結合素子）が容器と光検出装置の間に設置されてよい。ある実例的な実施形態において、光源も単色光源であってよい。

ある実施形態では、この容器は、基板、この基板上に配置される材料及びこの材料上に配置される１以上のプローブを含む。この１以上のプローブは、この材料上に固定されている。プローブは、生物学的物質（例えば、抗体、抗体断片、核酸、アプタマー、ハプテン若しくは酵素）又は標的がプローブに結合している場合に標的が結合していない場合よりも大きいレベルで光の散乱が生じるような方法で、関心ある標的への結合能があるあらゆる物質であってよい。この材料は、プローブと適合性があり、プローブをこの材料上に固定することができる。この材料は、例えば、金属（例えば、金、銀、銅及びニッケル）であってよい。この基板は、材料をその上面に配置することが技術的に可能で、本明細書で説明する関心ある標的の検出を妨げないあらゆる組成で構成されていてよい。適切な基板の例としては、ガラス、金属、シリコン又はポリマーがあげられるが、これらに限定されない。

この材料は、標的がプローブに結合した場合に光の散乱を増強するように構成されるパターンを含む。ある実施形態では、光がパターンを通過する際にこのパターンそのものが光を散乱するよう構成されている。ある実施形態では、このパターンは、基板上にコーティングされたフィルムであってよい。その他の実施形態では、このコーティングされたフィルムはアニール処理されてよい。アニール処理は、コーティングされたフィルムの表面を不均一にする。不均一な表面は、容器を通過する光の散乱を高め、プローブを固定できるための表面面積を増加することができる。

ある実施形態では、このパターンは、基板上に配置された金属ロッドアレイであってよい。金属ロッドアレイの三次元空間の属性は、プローブを固定できるための表面面積を増加することができる。この金属ロッドアレイ内の金属ロッドの大きさは、上記特定波長と関連がある。ある実例的な実施形態では、金属ロッドの長さは、この特定波長の倍数でも因数でもない。金属ロッドの幅はこの特定波長の倍数でも因数でもない。隣接する２本のロッド間の距離は、この特定波長の倍数でも因数でもない。

プローブは、材料との１以上の化学的結合（例えば、共有結合）により材料上に配置されるか又は固定される。プローブは、センサーにより検出されるべき標的と、「鍵と鍵穴」の関係をつくってよい。例えば、プローブはＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、抗体、抗体断片、アプタマー、抗原又は酵素であってよい。ある実施形態では、プローブは抗体で、標的はこの抗体が結合する抗原である。

標的を含む可能性のある試料がセンサー内に導入され、プローブ上を流れる。この試料中に標的が存在していれば、プローブと結合した標的が光子を散乱させるため、試料がセンサー内に導入される前に容器を通過する光子の量は、試料がセンサー内に導入された後に容器を通過する光子の量と異なる可能性がある。標的がこの試料中に存在していなければ、光子を散乱させる標的の結合がないため、容器を通過する光子の量は実質的に同じ状態に留まる。ある実施形態では、試料により吸収される光子の量は、標的が存在しない場合よりも結合した標的が存在する場合で高く、その結果標的が存在する場合と標的が存在しない場合に検出される光のシグナルの間に差異がある。

ある実施形態では、センサーを作製するための方法が開示される。この方法は、光を散乱させたり関心ある標的と関連して散乱する光を増幅したりするように構成され、プローブを固定できるための表面面積を増加できるパターンを含む材料を提供する工程、基板上にこの材料を配置する工程及びこの関心ある標的と相互作用するように構成されるプローブをこの材料上に配置する工程とを含む。

ある実施形態ではこの材料はフィルムである。基板は、基板上にこの材料を配置する前に洗浄されてよい。ある実施形態では、基板上にこの材料を配置する前、この基板上に接着層をはじめに配置する。次に、この材料がこの接着層上に配置される。この接着層はクロムであってよい。

その他のある実施形態では、この材料は表面パターンが不均一であるアニール処理されたフィルムである。この材料は、接着層上に配置された後で、約３００℃から約５００℃でアニール処理されてよい。

その他の実施形態では、この材料はロッドアレイパターンを含む。フォトレジスト（ｐｈｏｔｏｒｅｓｉｓｔ）が基板上にコーティングされ、ロッドアレイを作るためにフォトリソグラフィー工程を実施する。このロッドアレイ内の各ロッドのサイズ及び２つの隣接するロッド間の距離は、この特定波長、プローブの大きさ及び関心ある標的の大きさの少なくとも１つと関連がある。

ある実施形態では、本明細書で説明されるセンサーを用いて関心ある標的を検出する方法が開示される。このセンサーは、光源、容器及び光検出装置を含む。この容器は、基板、この基板上に配置される材料及びこの関心ある標的と相互作用するよう構成されるプローブを含む。このプローブはこの材料上に配置され、固定される。この方法は、この光源からこの容器を通過して光を射出する工程、このセンサーの光検出装置により受光される光に基づいて第１のシグナルを取得する工程を含む。

この方法は、関心ある標的を含む可能性のある試料をセンサー内に入れる工程、この試料を容器に入れた後で光検出装置により受光された光に基づいて第２のシグナルを取得する工程も含む。この方法は、この第１のシグナルとこの第２のシグナルを比較する工程、その比較に基づきこの試料中に標的が存在するかどうかを判定する工程をさらに含む。

図１は関心ある標的を検出するためのセンサー１００の例示的な実施形態である。センサー１００はサンプリングユニットを含む。このサンプリングユニットは容器１０１を含む。この容器は、関心ある標的を結合するための装置をつくり、基板１１０（例えば、１以上のこの容器の壁）上に配置される材料１１１、この材料上に配置される標的と結合能があるプローブ１１３を含む。光１１２は、センサー１００の光源から容器１０１を通過してセンサー１００の受光器に射出される。材料１１１上に配置されたプローブ１１３は、光源により射出される光の進路内に構成される。プローブ１１３は、装置上を通過する光が、関心ある標的がプローブ１１３と結合している場合に散乱するように構成される。

標的を含まない溶液（例えば緩衝液）を容器１０１に導入する。光１１２は、第１の時間内に容器１０１を通過して、受光器により受光されるように構成されている。受光器は、この第１の時間内に受光器により受光された光１１２の量に基づいて第１の電気シグナルを生成するように構成される光検出装置（例えば、フォトダイオード検出装置）をさらに含む。受光器はこの第１の電気シグナルを処理するための処理装置をさらに含む。

次に、関心ある標的９０１を含む可能性のある試料９００を容器１０１に導入する。関心ある標的９０１が試料９００中に存在している場合に関心ある標的９０１が材料１１１上のプローブ１１３に結合できるように、所定の時間経過させる。所定時間が経過した後で、容器１０１内に導入されている不純物９０２を含む試料９００を、関心ある標的９０１とプローブ１１３の結合を破壊せずに、排液ポンプ（ｄｒａｉｎｉｎｇｐｕｍｐ）４００により、容器１０１から第１の穴１０７、経路１０９及び第２の穴１０８を通過して除去する。続いて、緩衝液で所定回数だけ容器１０１をすすぐ。例えば、新鮮な緩衝液を容器１０１に注入し、排出する操作を複数回繰り返してよい。

標的分子がこの装置上のプローブ１１３と結合している場合に生じる光の散乱が検出される場合は試料９００内に標的９０１が存在することを示す。光１１２は、第２の時間内に容器１０１を通過して、受光器により受光されるよう構成されている。受光器のフォトダイオード検出装置は、この第２の時間内に受光器により受光された光の量に基づいて第２の電気シグナルを生成するよう構成されている。受光器の処理装置は、この第２の電気シグナルをさらに処理するよう構成されている。第２のシグナルの強度が第１のシグナルより有意に異なる場合、処理装置は、関心ある標的が試料中に存在すると判定する。例えば、第２のシグナルが第１のシグナルより有意に強い場合、処理装置は、関心ある標的が試料中に存在すると判定する。

図２Ａは、関心ある標的を結合するための装置の例示的な実施形態を示す。装置２００は、基板２０１、この基板上に配置されるフィルム２０３及びフィルム２０３上に配置されるプローブ２０５を含む。フィルム２０３の厚さは、例えば、約５ｎｍから約２００ｎｍで実質的に均一であってよい。プローブ２０５の第１の表面２０５１は材料２０３上に配置される。標的２０７に対する結合親和性があるプローブ２０５の第２の表面２０５３は、標的２０７が存在する場合に標的２０７との結合に利用できるように構成されている。プローブ２０５は、プローブ２０５の第２の表面２０５３に標的２０７が結合している場合に光２１０（図２Ａに矢印で示す）が散乱するようにフィルム２０３上に構成されている。

図２Ｂは、関心ある標的を結合するための装置の例示的な実施形態を示す。装置２００は、基板２０１、この基板上に配置されるロッドアレイ２０３及びロッドアレイ２０３上に配置されるプローブ２０５を含む。このロッドアレイ２０３内のロッドの幅と長さ及び２つの隣接するロッド間の距離は、全てセンサーの光源から射出される光の波長、プローブ２０５の大きさ及び関心ある標的２０７の大きさの少なくとも１つと関連がある。この波長は、関心ある標的２０７に特異的である。２つの隣接するロッド間の距離も当該波長と関連がある。ある実施形態では、この幅、この長さ及びこの距離は全てこの波長の倍数でも因数でもない。ある実施形態では、このロッドアレイ２０３のいずれか1つのロッドは、２００ｎｍから９００ｎｍの長さ、２００ｎｍから９００ｎｍの幅、及び１５ｎｍから１５００ｎｍの高さを有してよい。２つの隣接するロッド間は、２００ｎｍから９００ｎｍの距離を有してよい。ある実施形態では、このロッドアレイのロッドは、約５００ｎｍの長さ、約５００ｎｍの幅、及び約１００ｎｍの高さを有し、２つの隣接するロッド間は、約５００ｎｍの距離を有してよい。プローブ２０５の第１の表面２０５１は、このロッドアレイ２０３上に配置される。標的２０７に対する結合親和性があるプローブ２０５の第２の表面２０５３は、標的２０７が存在する場合に標的２０７との結合に利用できるように構成されている。プローブ２０５は、標的２０７がプローブ２０５の第２の表面２０５３と結合している場合に、光２１０（図２Ｂに矢印で示す）が散乱するようにこのロッドアレイ２０３上に構成されている。

図２Ｃは、関心ある標的を結合するための装置の例示的な実施形態を示す。装置２００は、基板２０１、この基板上に配置されるフィルム２０３及びフィルム２０３上に配置されるプローブ２０５を含む。フィルム２０３の厚さは不均一である。ある実施形態では、まずこのフィルムが基板２０１上にコーティングされ、次いで厚さが不均一になるようにアニール処理されてよい。ある実施形態では、このフィルム２０３の厚さは、約０．５ｎｍから約３０ｎｍと異なってよい。プローブ２０５の第１の表面２０５１はこのフィルム２０３上に配置される。標的２０７に対する結合親和性があるプローブ２０５の第２の表面２０５３は、標的２０７が存在する場合に標的２０７との結合に利用できるように構成されている。プローブ２０５は、標的２０７がプローブ２０５の第２の表面２０５３と結合している場合に、光２１０（図２Ｃに矢印で示す）が散乱するようにこのフィルム２０３上に構成されている。

図３は、装置３００の例示的な実施形態を示し、装置３００は、関心ある標的を検出するための装置２００を通過する光を提供し、検出することに用いられる。装置３００は、光源３１０及び受光ユニット３２０を含む。関心ある標的を検出するための装置２００は、光源３１０と受光ユニット３２０の間に配置される。

関心ある標的を検出するための装置２００は、基板２０１、この基板上に配置されるフィルム２０３及びフィルム２０３上に配置されるプローブ２０５を含んでよい。関心ある標的を検出するための装置２００中の基板２０１、フィルム２０３及びプローブ２０５の構成が図２Ａ、図２Ｂ及び図２Ｃに示され説明される装置２００中の構成と同じ又は類似であってよい。

光源３１０からの光２１０（図３に矢印で示す）が関心ある標的を検出するための装置２００を通過する。標的２０７は、プローブ２０５に結合している際に、ある光を吸収し、その他の光を入射光２１０の進路から散乱させる。標的２０７の存在によって第１の光電気検出装置ユニット３２１上に落ちる光効率の損失を引き起こし、第１の光電気検出装置ユニット３２１が、透過率(又は吸収度)の検出を行うために、光学的に入射光２１０の進路と直線を形成するように配置されている。従って、関心ある標的を含む可能性がある試料を関心ある標的を検出するための装置２００に設置する前に、第１の光電気検出装置ユニット３２１により受光された光に基づいて第１のシグナルを得ることができる。例えば、第１のシグナルの強度が第１の光電気検出装置ユニット３２１により受光された光の強度に比例してよい。なお、試料中の結合していない材料が除去され、緩衝液で取って代わられた後で、第１の光電気検出装置ユニット３２１により受光された光に基づいて第２のシグナルを得ることができる。なお、処理装置は、第１のシグナルと第２のシグナルの差異を比較して、標的が試料中に存在するかどうかを判定することができる。第２のシグナルの強度が第１のシグナルの強度より有意に小さければ、処理装置は標的が試料中に存在すると判定できる。

ある実施形態では、受光ユニット３２０は、透過率(又は吸収度)の検出を行うために、入射光２１０の進路に対して角度があるように配置されている第２の光電気検出装置ユニット３２２を更に含んでよい。ある実施形態では、受光ユニット３２０は、第２の光電気検出装置ユニット３２２を含むが、第１の光電気検出装置ユニット３１０を含まない。第２の光電気検出装置ユニット３２２により散乱された光を受光するために、この角度として、例えば、０度より大きく９０度以下であるいずれの角度であてよい。プローブ２０５に結合する標的２０７が入射光２１０を散乱させるため、散乱放射の強度が標的２０７の存在によって増大する。従って、関心ある標的を含む可能性がある試料を関心ある標的を検出するための装置２００に設置する前に、第２の光電気検出装置ユニット３２２により受光された光に基づいて第１のシグナルを得ることができる。試料中の結合していない材料が除去され、緩衝液で取って代わられた後で、第２の光電気検出装置ユニット３２２により受光された光に基づいて第２のシグナルを得ることができる。処理装置は第１のシグナルと第２のシグナルの差異を比較して、標的が試料に存在するかどうかを判定することができる。第２のシグナルの強度が第１のシグナルの強度より有意に強ければ、処理装置は標的が試料中に存在すると判定できる。

ある実施形態では、光源は、可視光又は紫外光を生成してよい。関心ある標的を検出するための装置２００に入る光が特定波長をもつように、光源と関心ある標的を検出するための装置２００の間に光学フィルターが設置されてよい。若しくは、光検出装置に入る光が特定波長をもつように、関心ある標的を検出するための装置２００と光検出装置の間に光学フィルターが設置されてよい。若しくは、関心ある標的を検出するための装置２００を通過する可視光（又は紫外光）を、光検出装置に入る前に特定波長を持つ単色光に変換するために、ある光学素子（例えば、スリット、格子、ミラー及び直線状の電荷結合素子）が関心ある標的を検出するための装置２００と光検出装置の間に設置されてよい。光源も単色光源であってよい。

図４Ａは、関心ある標的（例えば、生体分子）を検出するためのセンサーの例示的な実施形態を示す。便宜上、１つの光電気検出装置ユニットのみを含む受光ユニット３２０を例示する。光電気検出装置ユニットが図３に示す第１の光電気検出装置ユニット３１０及び第２の光電気検出装置ユニット３２０のいずれか１つであってよく、受光ユニット３２０が別の光電気検出装置ユニットを含んでよいことが当業者に理解されるべきである。

図４Ａ中の光源３１０が可視光（図４Ａに矢印で示す）を射出でき、可視光から特定波長の光を選択するために、光源３１０と関心ある標的を検出するための装置２００の間に光学フィルター３０８が設置されてよい。関心ある標的に基づいてこの光を選択することができる。例えば、関心ある標的がエンテロウイルス７１、インフルエンザＡ又はインフルエンザＢであれば、光学フィルター３０８が５６０ｎｍの波長を有する光を選択するように構成されてよく、関心ある標的がアデノウイルスであれば、光学フィルター３０８が３４０ｎｍの波長を有する光を選択するように構成されてよい。

受光ユニット３２０は、光を受光するためのフォトダイオードチップ３０１と、選択した光が関心ある標的を検出するための装置２００を通過した後の強度を測定して受光ユニット３２０により受光された光の量に比例する電気シグナルを生成するための光電気検出装置回路３０２とを含んでよい。

図４Ｂは、関心ある標的（例えば、生体分子）を検出するためのセンサーの例示的な実施形態を示す。図４Ｂに示すセンサーは、図４Ａに示すセンサーと同じ又は同等であり、光学フィルター３０８が、光源３１０と関心ある標的を検出するための装置２００の間ではなく、関心ある標的を検出するための装置２００とフォトダイオードチップ３０１の間に配置されることで異なる。従って、光が関心ある標的を検出するための装置２００を通過した後で、標的に対する特定波長を有する光は選択される。

図４Ｃは、関心ある標的（例えば、生体分子）を検出するためのセンサーの例示的な実施形態を示す。図４Ｃに示すセンサーは、図４Ａに示すセンサーと同じ又は同等であり、光学フィルター３０８及びフォトダイオードチップ３０１が省略され、図４Ｃ中の受光ユニット３２０がスリット３０３、ミラー３０４、格子３０５及び直線状の電荷結合素子（ｃｈａｒｇｅ-ｃｏｕｐｌｅｄｄｅｖｉｃｅ；ＣＣＤ）３０６を含むことで異なる。関心ある標的を検出するための装置２００を通過した可視光がスリット３０３に入る。格子３０５が異なる波長の光に分け、次に直線状のＣＣＤ３０６がこれらの異なる波長の光を受光し、光電気検出装置回路３０２が所望の波長を有する光の強度を測定するように構成される。

図４Ｄは、関心ある標的（例えば、生体分子）を検出するためのセンサーの例示的な実施形態を示す。図４Ｄに示すセンサーは、図４Ａに示すセンサーと同じであり、図４Ｄに示す光源３１０が関心ある標的と関連ある特定波長を有する単色光を射出することで異なる。従って、図４Ｄに示す実施例で光学フィルター３０８が省略されてよい。受光ユニット３２０は、フォトダイオードチップ３０１により受光されたシグナルを増幅するための増幅器３０７を更に含んでよい。

図５は、関心ある標的を結合するための装置を作製する方法５００の例示的な実施形態のフロー図を示す。方法５００は、ステップ５０１、５０３及び５０５を含む。ステップ５０１では材料が提供される。ステップ５０３では、この材料が基板上に配置される。この材料は、プローブを固定できるための表面面積を増加し、この材料上に配置されるプローブに関心ある標的が結合している場合、光源から射出され、この装置を通過する光を受け入れる及び／又は散乱を増強するように構成されるパターンにおいて基板に配置されてよい。このパターンは、例えば、フィルム、厚さが不均一なフィルム又はロッドアレイであってよい。ステップ５０５では、関心ある標的との結合能を有するプローブがこの材料上に配置される。このプローブは、センサーがそれを検出するよう構成される標的と相互作用するように構成される。ある実施形態では、プローブをこの材料上に配置する前に、この材料を洗浄し前処理してよい。例えば、この材料は、酸性液、塩基性液及び／又は精製水で洗浄されてよい。ある実施形態では、この材料は、１以上の化合物により前処理されてよい。１つの実施形態では、材料は、材料と適合性のある少なくとも１つの官能基を含む１以上の化合物を用いて前処理されてよい。別の実施形態では、材料は、プローブと適合性のある少なくとも１つの官能基を含む１以上の化合物を用いて前処理されてよい。この官能基は、材料表面周囲の遊離電子と第１の安定した結合を作り、プローブと第２の安定した結合を作るように構成される。官能基の例としては、チオール基及びヒドロキシル基があげられるがこれらに限定されない。

［実施例１］
［プローブの固定］
試料を入れるよう構成されるガラス容器をプラスチックホルダーに設置し、次にこのガラス容器及びこのプラスチックホルダーをｐＴｒｉｃｏｒｄｅｒ（登録商標）センサー（ＶｓｅｎｓｅＭｅｄｔｅｃｈ．Ｃｏ．Ｌｔｄ．，台北、台湾）に設置した。この容器の内面に、厚さが約０．５ｎｍから約３０ｎｍの不均一なフィルムの形態の金が配置された。容器内にプローブを導入する前に、この金フィルムを０．１Ｍ塩酸溶液、精製水、０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液及び精製水の順序で洗浄した。

洗浄後、１１０μＬのシスタミン（リン酸緩衝生理食塩水（ｐｈｏｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒｅｄｓａｌｉｎｅ；ＰＢＳ）に２０ｍＭで溶解、ＰＨ７．２）を含む水溶液を容器に加え、室温で２０分間インキュベートして、シスタミンを容器壁上の金と結合させた。次に残りのシスタミン溶液を容器から除去した。次に、１１０μＬのグルタルアルデヒド（ＰＢＳ溶液に２．５％で溶解、ＰＨ７．２）を含む水溶液を容器に加え、室温で２０分間インキュベートして、グルタルアルデヒドをシスタミンと結合させた。

残りのグルタルアルデヒド溶液を容器から除去した後、１１０μＬの市販の抗エンテロウイルス７１モノクローナル抗体の水溶液を容器に加え、室温で２０分間インキュベートして、抗エンテロウイルス７１モノクローナル抗体をグルタルアルデヒド架橋剤と結合させた。次に、結合していない抗エンテロウイルス７１モノクローナル抗体を、ガラス容器の底部の穴を介してセンサーの排液ポンプにより容器から除去した。次に、０．５Ｍグリシンの水溶液を容器に加え、残存している結合していないグルタルアルデヒドと反応させた。最後に、グリシンを容器から除去し、ＰＢＳを容器に加えた。

［試料の検出］
センサーは、可視光源及びエンテロウイルス７１を検出するための光検出装置をさらに含む。可視光は、可視光源から射出され、光学フィルターを通過する。この光学フィルターは可視光をフィルタリングするよう構成され、波長が５６０ｎｍの光のみがこの光学フィルターを通過できる。次に、この光（すなわち、波長が５６０ｎｍの光）は上記ガラス容器を通過する。ガラス容器を通過後、この光は最終的に光検出装置により受光された。図６Ａは、感染患者から採取した１０％に希釈した試料中のエンテロウイルス７１の検出中のシグナル強度を示すグラフである。この試料は、感染患者からのｔｈｒｏａｔｓｗａｂにより採取された。

センサーの光源から射出される光が容器内を通過し、容器の内面上のプローブ上を通過するようにセンサーの電源を入れた。この段階では、上記のように容器にはＰＢＳが入っていた。ＰＢＳにより検出されたシグナル（図６Ａ内の６０１に示す）を基準として用いた。

約１分後、ＰＢＳを容器から除去し、１０％エンテロウイルス７１希釈試料を容器に加えた。１０分間データを収集した。容器から検出された光を図６Ａ内の６０３に示す。１０分後、エンテロウイルス７１希釈試料を容器から除去した。

非特異的に結合したエンテロウイルス７１を除去するために、ＰＢＳを追加して容器をリンスした。このリンスは複数回繰り返した。このリンスにより、図６Ａ内の６０５に示すような各種の鋭いピークが生じた。リンス後、容器にＰＢＳを加え、容器から検出された光のデータを収集するために３分間データを収集した（図６Ａ内の６０７に示す）。６０７で検出された光シグナルと６０１で検出されたシグナルの差異は、この試料中にエンテロウイルス７１が存在することを示す。

［比較例１］
図６Ｂは、健常者から採取した対照試料の検出中のシグナル強度を示すグラフである。この検出手法は、上記１０％エンテロウイルス７１希釈試料の検出手法と同一であった。

センサーの光源から射出される光が容器を通過し、容器の内面上のプローブ上を通過するようにセンサーの電源を入れた。この段階では、容器にはＰＢＳが入っていた。ＰＢＳにより検出されたシグナル（図６Ｂ内の６１１に示す）を基準として用いた。

約１分後、ＰＢＳを容器から除去し、対照試料を容器に加えた。１０分間データを収集した。容器から検出された光を図６Ｂ内の６１３に示す。１０分後、対照試料を容器から除去した。

非特異的に結合した材料を除去するために、ＰＢＳを追加して容器をリンスした。このリンスは複数回繰り返した。このリンスにより、図６Ｂ内の６１５に示すような各種の鋭いピークが生じた。リンス後、容器にＰＢＳを加え、容器から検出された光のデータを収集するために３分間データを収集した（図６Ｂ内の６１７に示す）。６１１と６１７の同等のシグナル強度は、対照試料中にエンテロウイルス７１が存在しないことを示す。

［実施例２］
［プローブの固定］
試料を入れるよう構成されるガラス容器をプラスチックホルダーに設置し、次にこのガラス容器及びこのプラスチックホルダーをｐＴｒｉｃｏｒｄｅｒ（登録商標）センサー（ＶｓｅｎｓｅＭｅｄｔｅｃｈ．Ｃｏ．Ｌｔｄ．，台北、台湾）に設置した。この容器の内面に、厚さが約０．５ｎｍから約３０ｎｍの不均一なフィルムの形態の金が配置された。容器内にプローブを導入する前に、この金フィルムを０．１Ｍ塩酸溶液、精製水、０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液及び精製水の順序で洗浄した。

残りのグルタルアルデヒド溶液を容器から除去した後、１１０μＬの市販の抗インフルエンザＡ抗体（ＰＢＳ溶液に２０μｇ／ｍｌで溶解、ＰＨ７．２）の水溶液を容器に加え、室温で２０分間インキュベートして、抗インフルエンザＡ抗体をグルタルアルデヒド架橋剤と結合させた。次に、結合していない抗インフルエンザＡ抗体を、ガラス容器の底部の穴を介してセンサーの排液ポンプにより容器から除去した。次に０．５Ｍグリシンの水溶液を容器に加え、残存している結合していないグルタルアルデヒドと反応させた。最後に、グリシンを容器から除去し、ＰＢＳを容器に加えた。

［試料の検出］
センサーは、可視光源及びインフルエンザＡを検出するための光検出装置をさらに含む。可視光は、可視光源から射出され、光学フィルターを通過する。この光学フィルターは可視光をフィルタリングするよう構成され、波長が５６０ｎｍの光のみがこの光学フィルターを通過できる。次に、この光（すなわち、波長が５６０ｎｍの光）は上記ガラス容器を通過する。ガラス容器を通過後、この光は最終的に光検出装置により受光された。図７Ａは、感染患者から採取した１０％に希釈した試料中のインフルエンザＡの検出中のシグナル強度を示すグラフである。この試料は、感染患者の咽喉からのｔｈｒｏａｔｓｗａｂにより採取された。

センサーの光源から射出される光が容器内を通過し、容器の内面上のプローブ上を通過するようにセンサーの電源を入れた。この段階では、上記のように容器にはＰＢＳが入っていた。ＰＢＳにより検出されたシグナル（図７Ａ内の７０１に示す）を基準として用いた。

約１分後、ＰＢＳを容器から除去し、１０％インフルエンザＡ希釈試料を容器に加えた。１０分間データを収集した。容器から検出された光を図７Ａ内の７０３に示す。１０分後、インフルエンザＡ希釈試料を容器から除去した。

非特異的に結合した材料を除去するために、ＰＢＳを追加して容器をリンスした。このリンスは複数回繰り返した。このリンスにより、図７Ａ内の７０５に示すような各種の鋭いピークが生じた。リンス後、容器にＰＢＳを加え、容器から検出された光のデータを収集するために３分間データを収集した（図７Ａ内の７０７に示す）。７０７で検出された光シグナルと７０１で検出されたシグナルの差異は、この試料中にインフルエンザＡが存在することを示す。

［比較例２］
図７Ｂは、健常者から採取した対照試料の検出中のシグナル強度を示すグラフである。この検出手法は、上記インフルエンザＡ希釈試料の検出手法と同一であった。

センサーの光源から射出される光が容器内を通過し、容器の内面上のプローブ上を通過するようにセンサーの電源を入れた。この段階では、容器にはＰＢＳが入っていた。ＰＢＳにより検出されたシグナル（図７Ｂ内の７１１に示す）を基準として用いた。

約１分後、ＰＢＳを容器から除去し、対照試料を容器に加えた。１０分間データを収集した。容器から検出された光を図７Ｂ内の７１３に示す。１０分後、対照試料を容器から除去した。

非特異的に結合した材料を除去するために、ＰＢＳを追加して容器をリンスした。このリンスは複数回繰り返した。このリンスにより、図７Ｂ内の７１５に示すような各種の鋭いピークが生じた。リンス後、容器にＰＢＳを加え、容器から検出された光のデータを収集するために３分間データを収集した（図７Ｂ内の７１７に示す）。７１１と７１７の同等のシグナル強度は、対照試料中にインフルエンザＡが存在しないことを示す。

［実施例３］
［プローブの固定］
試料を入れるよう構成されるガラス容器をプラスチックホルダーに設置し、次にこのガラス容器及びこのプラスチックホルダーをＰＴｒｉｃｏｒｄｅｒ（登録商標）センサー（ＶｓｅｎｓｅＭｅｄｔｅｃｈ．Ｃｏ．Ｌｔｄ．，台北、台湾）に設置した。この容器の内面に、厚さが約０．５ｎｍから約３０ｎｍの不均一なフィルムの形態の金が配置された。容器内にプローブを導入する前に、この金フィルムを０．１Ｍ塩酸溶液、精製水、０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液及び精製水の順序で洗浄した。

残りのグルタルアルデヒド溶液を容器から除去した後、１１０μＬの市販の抗インフルエンザＢ抗体（ＰＢＳ溶液に２０μｇ／ｍｌで溶解、ＰＨ７．２）の水溶液を容器に加え、室温で２０分間インキュベートして、抗インフルエンザＢ抗体をグルタルアルデヒド架橋剤と結合させた。次に、結合していない抗インフルエンザＢ抗体を、ガラス容器の底部の穴を介してセンサーの排液ポンプにより容器から除去した。次に０．５Ｍグリシンの水溶液を容器に加え、残存している結合していないグルタルアルデヒドと反応させた。最後に、グリシンを容器から除去し、ＰＢＳを容器に加えた。

［試料の検出］
センサーは、可視光源及びインフルエンザＢを検出するための光検出装置をさらに含む。可視光は、可視光源から射出され、光学フィルターを通過する。この光学フィルターは可視光をフィルタリングするよう構成され、波長が５６０ｎｍの光のみがこの光学フィルターを通過できる。次に、この光（すなわち、波長が５６０ｎｍの光）は上記ガラス容器を通過する。ガラス容器を通過後、この光は最終的に光検出装置により受光された。図８Ａは、感染患者から採取した１０％に希釈した試料中のインフルエンザＢの検出中のシグナル強度を示すグラフである。この試料は、感染患者の咽喉からのｔｈｒｏａｔｓｗａｂにより採取された。

センサーの光源から射出される光が容器内を通過し、容器の内面上のプローブ上を通過するようにセンサーの電源を入れた。この段階では、上記のように容器にはＰＢＳが入っていた。ＰＢＳにより検出されたシグナル（図８Ａ内の８０１に示す）を基準として用いた。

約１分後、ＰＢＳを容器から除去し、１０％インフルエンザＢ希釈試料を容器に加えた。１０分間データを収集した。容器から検出された光を図８Ａ内の８０３に示す。１０分後、インフルエンザＢ希釈試料を容器から除去した。

非特異的に結合した材料を除去するために、ＰＢＳを追加して容器をリンスした。このリンスは複数回繰り返した。このリンスにより、図８Ａ内の８０５に示すような各種の鋭いピークが生じた。リンス後、容器にＰＢＳを加え、容器から検出された光のデータを収集するために３分間データを収集した（図８Ａ内の８０７に示す）。８０７で検出された光シグナルと８０１で検出されたシグナルの差異は、この試料中にインフルエンザＢが存在することを示す。

［比較例３］
図８Ｂは、健常者から採取した対照試料の検出中のシグナル強度を示すグラフである。この検出手法は、上記インフルエンザＢ希釈試料の検出手法と同一であった。

センサーの光源から射出される光が容器内を通過し、容器の内面上のプローブ上を通過するようにセンサーの電源を入れた。この段階では、容器にはＰＢＳが入っていた。ＰＢＳにより検出されたシグナル（図８Ｂ内の８１１に示す）を基準として用いた。

約１分後、ＰＢＳを容器から除去し、対照試料を容器に加えた。１０分間データを収集した。容器から検出された光を図８Ｂ内の８１３に示す。１０分後、対照試料を容器から除去した。

非特異的に結合した材料を除去するために、ＰＢＳを追加して容器をリンスした。このリンスは複数回繰り返した。このリンスにより、図８Ｂ内の８１５に示すような各種の鋭いピークが生じた。リンス後、容器にＰＢＳを加え、容器から検出された光のデータを収集するために３分間データを収集した（図８Ｂ内の８１７に示す）。８１１と８１７の同等のシグナル強度は、対照試料中にインフルエンザＢが存在しないことを示す。

上記の発明を、理解を明確にすることを目的として説明と実施例を用いてある程度で詳細に説明したが、本発明の精神と範囲から逸脱せずに特定の変更及び修正が実施されうることは当業者には明らかであろう。従って、本明細書の説明は本発明の範囲を限定するものと解釈するべきではない。

本明細書で引用した全ての発表、特許、及び特許出願は、参照することにより具体的に及び個別に個々の発表、特許又は特許出願を組み込む場合と同程度に、参照することによりその全体を本明細書に組み込むものとする。

１００センサー
１０１容器
１０７第１の穴
１０８第２の穴
１０９経路
１１０基板
１１１材料
１１２光
１１３プローブ
２００装置
２０１基板
２０３フィルム／材料／ロッドアレイ
２０５プローブ
２０５１第１の表面
２０５３第２の表面
２０７標的／関心ある標的
２１０光
３００装置
３０１フォトダイオードチップ
３０２光電気検出装置回路
３０３スリット
３０４ミラー
３０５格子
３０６直線状の電荷結合素子
３０７増幅器
３０８光学フィルター
３１０光源
３２０受光ユニット
３２１第１の光電気検出装置ユニッ
ト３２２第２の光電気検出装置ユニット
４００排液ポンプ
９００試料
９０１関心ある標的
９０２不純物

Claims

光源と、
受光器と、
前記関心ある標的を結合させることに用いられ、前記光源と前記受光器の間に配置されるものであり、基板、前記基板上に配置される材料、及び前記材料上に配置され、前記関心ある標的を結合させるためのプローブを含み、前記プローブが前記光源から射出される光の進路中に位置するように構成されるサンプリングユニットと、
所定波長の光を前記受光器に受光させるための光選択ユニットと、
その大きさが前記受光器により受光された光の量を反映する電気シグナルを生成するための検出装置と、を含む関心ある標的を検出するためのセンサー。
所定波長の光を射出するための光源と、
受光器と、
前記関心ある標的を結合させることに用いられ、前記光源と前記受光器の間に配置されるものであり、基板、前記基板上に配置される材料、及び前記材料上に配置され、前記関心ある標的を結合させるためのプローブを含み、前記プローブが前記光源から射出される前記光の進路中に位置するように構成されるサンプリングユニットと、
その大きさが前記受光器により受光された光の量を反映する電気シグナルを生成するための検出装置と、を含む関心ある標的を検出するためのセンサー。
前記受光器が、前記光を受光するためのスリット、ミラー、格子及び直線状の電荷結合素子を備える前記光選択ユニットを含み、
前記ミラーが前記受光された光を前記格子上に反射するように構成され、前記格子が前記受光された光を複数の異なる波長の光に分け、前記光を前記直線状の電荷結合装置に射出するように構成され、
前記検出装置が、前記受光器により受光された、前記所定波長を有する前記光の１つの強度を測定し、前記光における前記１つの光の前記強度に比例する前記電気シグナルを生成するための光電気検出装置回路を含む請求項１に記載のセンサー。
前記受光器が前記光を受光するためのフォトダイオードチップを含み、
前記検出装置が、前記受光器により受光された前記光の強度を測定し、前記受光器により受光された前記光の前記強度に比例する前記電気シグナルを生成するための光電気検出装置回路を含む請求項１に記載のセンサー。
前記光選択ユニットが、前記光源と前記サンプリングユニットの間又は前記サンプリングユニットと前記受光器の間に配置される光学フィルターを含む請求項４に記載のセンサー。
前記受光器により受光されたシグナルを増幅するように構成される増幅器を更に含み、しかも／又は
前記光源から射出された前記光が約２００ｎｍから約８００ｎｍの波長を有し、しかも／又は
前記所定波長が前記関心ある標的と関連ある請求項１〜５のいずれか一項に記載のセンサー。
前記プローブがＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）、抗体断片、アプタマー（ａｐｔａｍｅｒ）、抗原（ａｎｔｉｇｅｎ）又はエピトープ（ｅｐｉｔｏｐｅ）を含み、しかも／又は
前記関心ある標的が生体分子である請求項１〜６のいずれか一項に記載のセンサー。
前記標的が、ウイルス、タンパク質、核酸（ｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄ）、炭水化物、脂質（ｌｉｐｉｄ）、ハプテン（ｈａｐｔｅｎ）又は毒素（ｔｏxｉｎ）を含み、しかも／又は
前記プローブが約１００ピコニュートン（ｐｉｃｏｎｅｗｔｏｎ）〜約５００ピコニュートンの親和性で前記関心ある標的に結合する請求項１〜７のいずれか一項に記載のセンサー。
前記材料が金属を含み、しかも／又は
前記材料が、前記光源から射出された光を散乱させるためのパターンを含む請求項１〜８のいずれか一項に記載のセンサー。
前記パターンが、プローブを固定できる表面面積を増加するように構成される請求項９に記載のセンサー。
前記パターンは、前記関心ある標的が前記プローブに結合している際に前記プローブが前記光源から射出された光を散乱させることに更に利用される請求項９又は１０に記載のセンサー。
前記パターンは、前記基板上に配置されるロッドアレイ（ｒｏｄａｒｒａｙ）を含み、特に、前記ロッドアレイのロッドが２００ｎｍから９００ｎｍの長さ、２００ｎｍから９００ｎｍの幅、及び１５ｎｍから１５００ｎｍの高さを有する請求項９、１０又は１１に記載のセンサー。
前記パターンは、均一であるか均一ではない厚さ、特に、５ｎｍから２００ｎｍの均一な厚さ又は約０．５ｎｍから約３０ｎｍの間に変化する均一ではない厚さを有するフィルムを含む請求項９、１０又は１１に記載のセンサー。
前記標的が前記プローブに結合している際に、前記光源から射出された前記光が前記プローブ及び前記関心ある標的によって散乱する請求項１〜１３のいずれか一項に記載のセンサー。
前記サンプリングユニットは、前記関心ある標的が前記プローブに結合している際に、レイリー散乱（Ｒａｙｌｅｉｇｈｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）、ミー散乱（Ｍｉｅｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）、ブリルアン散乱（Ｂｒｉｌｌｏｕｉｎｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）、ラマン散乱（Ｒａｍａｎｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）、非弾性Ｘ線散乱又はコンプトン散乱（Ｃｏｍｐｔｏｎｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）によって、前記光源から射出された前記光を散乱させるように構成される請求項１〜１４のいずれか一項に記載のセンサー。