TWI471130B - An adsorbent for oral administration, a method for producing the same, and a pharmaceutical agent using the same - Google Patents

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Description

經口投藥用吸附劑、其製造方法及使用其之藥劑 發明領域
本發明係有關經口投藥用吸附劑、其製造方法及使用其之藥劑，特別係關於由使用球狀糠醇樹脂粒子所獲得之球狀活性碳粒子而成的經口投藥用吸附劑、其有利的製造方法以及使用其而成之經口服藥劑。
 發明背景
習知，於腎臟病患者等中，經口投藥用吸附劑係帶有吸附尿毒素、預防腎衰竭進展等之目的經口地服用至今，但其同樣還是使用瀝青原料所製得者。然而，由於那般習知之源自瀝青的經口投藥用吸附劑，有與尿毒素的吸附一起亦會吸附消化酵素之問題，近年開發將如酚樹脂之熱固性樹脂或離子交換樹脂作為原料來製造選擇性地吸附β-胺異丁酸等小分子大小尿毒素之經口投藥用吸附劑的技術(專利文獻1-5)，這般的吸附劑亦已於市面上販售。
然而，該等習知的經口投藥用吸附劑，在對於尿毒素主要成分之吸附特性還是不充分，特別係針對對於硫酸吲哚酚(係最常使用之尿毒症相關標記)之吸附特性，全都未被揭明。又，於「第4回學名藥品質資訊檢討會資料4-1-2」(非專利文獻1)中，揭明市面上販售之源自熱固性樹脂(酚樹脂)之經口投藥用吸附劑在硫酸吲哚酚吸附能力上差，已被指出有硫酸吲哚酚吸附能力差此一不改善不行之問題。
又，於上述之專利文獻1-5中所建議之經口投藥用吸附劑，任一者皆是使用化石資源作為原料而製造者，因此，於近年對於二氧化碳排出量減少之需求亦不能夠充分地應對。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：特開昭56-73542號公報
專利文獻2：特開2004-244414號公報
專利文獻3：特開2006-15334號公報
專利文獻4：專利第3672200號公報
專利文獻5：專利第3835698號公報
非專利文獻
非專利文獻1：學名藥品質資訊檢討會資料4-1-2(有關球形吸附碳製劑之品質等之報告書)
於此處，本發明係有鑒於如上述之習知經口投藥用吸附劑固有的問題所做者，本發明進行該解決課題時提供對在尿毒素中在化學式具有吲哚架構化合物的硫酸吲哚酚、吲哚乙酸以及吲哚之具高吸附能力的經口投藥用吸附劑以及可容易且有利地製造其之方法，又，本發明亦在於提供球狀的經口投藥用吸附劑、其之製造方法以及使用其之經口服藥劑，該球狀的經口投藥用吸附劑因為係使得可使用源自生物質之原料，而亦可與二氧化碳排出量減少之需求一致。
而本發明者為克服上述課題銳意研究之結果，發現使用在熱固性樹脂之中將由玉米芯等所製得之糠醇作為原料並使其進行自縮合反應來樹脂化且進一步使硬化可獲得之糠醇樹脂，從該糠醇樹脂球狀粒子所形成之球狀活性碳粒子對於硫酸吲哚酚、吲哚乙酸以及吲哚吸附能力優異一事，而以此了解為根本進一步反覆研究而至完成本發明。
即，本發明之要旨係經口投藥用吸附劑，其特徵在於該經口投藥用吸附劑係由球狀活性碳粒子構成者，而該球狀活性碳粒子係使可藉由糠醇自縮合反應所引起之樹脂化與硬化而獲得之球狀糠醇樹脂粒子碳化、活化來形成。
又，按照這樣之本發明的經口投藥用吸附劑，依據較佳態樣之一係平均粒徑為150μm以上1000μm以下且藉由BET法所求得之比表面積為1000~1800m2 /g。
又，在本發明中，為了容易且有利地製造如這般的經口投藥用吸附劑亦將經口投藥用吸附劑之製造方法做為其主旨，該方法之特徵在於包含下述步驟：(a)準備球狀糠醇樹脂粒子之步驟，使糠醇進行自縮合反應並進一步使硬化而可獲得該球狀糠醇樹脂粒子、(b)獲得球狀碳粒子之步驟，將這樣的球狀糠醇樹脂粒子在400~900℃之溫度下碳化而獲得該球狀碳粒子，以及(c)形成球狀活性碳粒子之步驟，使所獲得之球狀碳粒子於700~1000℃之溫度下活化，而形成球狀活性碳粒子之步驟。
而且，在按照本發明之製造方法中，有利的係於前述(a)之步驟中所準備之球狀糠醇樹脂粒子，係使糠醇在酸催化劑及保護膠體之存在下發生反應而製造。
進一步在如所描寫般之經口投藥用吸附劑之製造方法中，較佳的係前述保護膠體係水溶性高分子化合物，具體地說，有利地可使用阿拉伯膠。又，酸催化劑則係具有不滿1.5之pKa值者。而作為酸催化劑，具體地說，有利地可使用烷基苯磺酸。尚且，有利的係，前述糠醇之反應係將水做為反應介質來進行，較佳地係於50℃以上的溫度下使這樣的反應進行。進一步，有利的係對於前述活化所獲得之球狀活性碳粒子，實施氧化處理以及/或還原處理，而改質這樣的球狀活性碳粒子之表面。
加上在將按照本發明之經口投藥用吸附劑作成有效成分之經口服藥劑中，係將上述之經口投藥用吸附劑用於消化器官內的毒素吸附，特別係可有利地將如這般的經口投藥用吸附劑作為腎臟病之治療或是予防劑使用。尚且，於此處，作為腎臟病對象係慢性腎衰竭、急性腎衰竭、慢性腎炎症候群、急性腎炎症候群、急速進行性腎炎症候群、腎病症候群、復發性‧持續性血尿、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、腎細管‧間質性腎炎、糖尿病腎病變、腎硬化症、腎血管性高血壓或是繼發性腎小球性腎炎(secondary glomerulonephritis)。
因此，依據這樣的本發明，以可由球狀糠醇樹脂粒子獲得之球狀活性碳粒子來構成經口投藥用吸附劑，藉此，可有利地提供硫酸吲哚酚、吲哚乙酸及吲哚之吸附能力係顯著提高之經口投藥用吸附劑，又，按照本發明可容易且有利地製造具有那般優異特性之經口投藥用吸附劑。
尚且，按照那樣的本發明之經口投藥用吸附劑係可藉由使用源自生物質原料之糠醇而製造者，從這點看，亦變得可充分地應對在近年對於二氧化碳排出量減少的需求，在這點上，可實現對環境保護亦有貢獻之經口投藥用吸附劑、其之製造方法以及經口服藥劑。
用以實施發明的形態
總之，有關本發明之經口投藥用吸附劑係由使用球狀糠醇樹脂粒子並使該球狀糠醇樹脂粒子碳化及活化而形成之球狀活性碳粒子構成者，該球狀糠醇樹脂粒子係藉由利用糠醇之自縮合反應所引起之樹脂化與硬化而獲得者，有利的係該經口投藥用吸附劑之平均粒徑為150μm以上1000μm以下，又，該經口投藥用吸附劑藉由BET法求得之比表面積(BET比表面積)為1000~1800m2 /g。藉由調製為具有那般的平均粒徑及BET比表面積，而可更向上一層地提升毒性物質之吸附性。
而且，為製造按照那般的本發明之經口投藥用吸附劑，首先，為獲得為其原料的球狀糠醇樹脂粒子，將水作為反應介質並在酸催化劑以及保護膠體之存在下，使糠醇進行自縮合反應並使樹脂化，且進一步加熱使硬化。進一步，其後藉由過濾、洗淨含有該所形成之樹脂粒子的反應生成液，取出平均粒徑一般地為150μm~1000μm左右之微細之球狀粒子。尚且，於此處，作為供應那般之樹脂粒子之糠醇，為了圖謀二氧化碳排出量的減少並對環境保全貢獻，有利地可適合地使用將玉米的芯等作為原料而可獲得之源自生物質者。
又，於其中使存在於那般的糠醇之反應系統中之保護膠體，其添加目的係可獲得生成為微小球狀粒子形態的糠醇樹脂，其之種類並無特別限定，可使用習知已知之各種保護膠體。於此處，為更進一層有利地達成本發明之目的例示有：阿拉伯膠、甘地膠、羥烷基瓜爾膠、部分水解聚乙烯醇、羥乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素等之水溶性高分子化合物，於該等之中特別係可適合地使用阿拉伯膠。
又，這般的保護膠體，單獨使用或是將2種以上組合使用都係可能的。又，將這樣的保護膠體與適當的界面活性劑一同併用亦係可能的。進一步，其之使用量係因應所使用之保護膠體之種類等適宜地決定，一般來說係相對於糠醇係以成為0.1~10質量%左右的比例，較佳係0.5~5質量%左右的比例，更佳係1~3質量%左右之比例的量來使用。
而於本發明中，與上述之保護膠體一同，作為用於糠醇自縮合反應(樹脂化)或硬化之催化劑係使用適當的酸催化劑，有利地係使用pKa值小於1.5的酸催化劑，藉此可有效地使實現所生成之糠醇樹脂的微細化，可有效地形成為平均粒徑150μm~1000μm左右之球狀微粒子。尚且，那樣的酸催化劑之pKa值要是變高，則會使得糠醇之自縮合反應(樹脂化)或硬化無法充分地進行，而變得會引發生成之樹脂粒子有效的微細化變得困難等之問題。
於此處，作為那般的酸催化劑，具體地可以列舉鹽酸、硫酸、硝酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、酚磺酸、癸基苯磺酸、十二烷基苯磺酸、十四烷基苯磺酸、十六烷基苯磺酸、十八烷基苯磺酸等，而且此等可單獨或是組合使用，於該等之中，有利地可適合地使用烷基苯磺酸，特別係具有碳數為10以上之烷基之烷基苯磺酸，更佳地從經濟性或取得容易性及催化劑機能等之觀點來看，特別推薦使用十二烷基苯磺酸。
又，這樣的酸催化劑，係依糠醇之反應條件，進一步依保護膠體之種類等，適宜地決定其之使用量，一般來說，相對於糠醇，係以在0.1~10質量%左右的比例，較佳係在0.5~7質量%左右的比例，更佳地係在1~5質量%左右的比例下使用。由於此酸催化劑之使用量要是變少則有變得難以充分地達成本發明目的之虞，又，其之使用量要是變多則會變得引發於反應途中大量地產生氣泡而變得難以均一攪拌而獲得微小之粒子變得困難等之問題。
又，可用以使糠醇進行自己縮合反應(樹脂化)，進一步使進行硬化反應所使用之作為反應介質之水的量，亦因應反應條件等來適宜地選定，一般來說，相對於所裝入之糠醇量，以在0.5質量倍~25質量倍左右的比例下使用為佳，較佳係在1質量倍~20質量倍左右的比例，更佳係在5質量倍~15質量倍左右的比例下使用。又，由於此水之使用量相對於裝入的糠醇，要是比0.5質量倍還少，則變得會引發反應生成物之塊狀化等問題，又，要是比25質量倍還要多則變得會引發反應時間變得過長而不經濟等之問題。
而且按照本發明作為於糠醇的自縮合反應(樹脂化)或硬化(交聯)反應之際所採用之反應溫度，從反應效率的觀點來看，一般地係選定在50℃以上之溫度，較佳係在70℃以上的溫度、更佳係在80℃以上的溫度下使反應來圖謀所生成之樹脂的微粒子化。又，這樣的自縮合反應(樹脂化)與硬化(交聯)之反應亦可能於各自個別的步驟中實施，但於本發明中，有利的係跟著自縮合反應連續地使進行硬化反應，又，該等2個反應步驟係可以相同之溫度進行外，於較自縮合反應(樹脂化)所採用之溫度還要高的溫度下使進行硬化(交聯)反應亦有利地被採用。進一步，反應時間係邊考慮到該等反應溫度及反應系統的含水量、生成物之縮合狀況及硬化之狀況等來適宜地決定，對於該等2個反應被認為係需要之合計反應時間，一般來說係採用1~50小時左右。
而且於本發明所使用之球狀糠醇樹脂粒子係將含有如上述一般進行藉由使糠醇反應而產生之樹脂粒子的反應生成液藉由過濾、洗淨取出其平均粒徑一般地為150μm以上1000μm以下左右之球狀的樹脂粒子。
其次，將這般所取出之球狀糠醇樹脂粒子，使用迴轉窯等裝置，於氮、氦、氬等之非氧化性環境氣體下，按照常法使碳化，有利地係在400~900℃之溫度下焙燒而碳化。尚且，由於此碳化溫度要是過低則會變得難以有效碳化樹脂粒子，又，由於此碳化溫度要是過高則碳化過度進行而引發球狀形狀之劣化或物性之低下等的問題。
而且藉由對這樣獲得之球狀碳粒子施以適當的活化處理，形成為目的的球狀活性碳粒子，球狀活性碳粒子係可作為按照本發明之經口投藥用吸附劑所使用。尚且，那般的球狀碳粒子之活化處理係可按照常法來實施，例如，藉由於蒸氣或二氧化碳等與碳具有反應性之氣流中，在700℃~1000℃之溫度下實施活化處理，可有利地使形成為目的之活性碳粒子。尚且，此活化步驟係可接續上述之碳化步驟連續地進行外，亦可作為個別之步驟獨立地實施。
又，於這樣的活化步驟之後，為了所獲得之球狀活性碳粒子表面官能基的調整或選擇吸附性的調整等，亦可對該所獲得之球狀活性碳粒子以單獨或者是組合的方式實施氧化處理或還原處理。此際，氧化處理一般地係藉由在氧化性環境氣體中在400~550℃之溫度下使氧化來實施，又，還原處理係，例如，藉由於氮氣般之惰性氣體環境氣體中，在700~900℃之溫度下處理而實施。經由這般的氧化處理或還原處理而表面改質之球狀活性碳粒子，成為於其之表面平衡良好地付加有酸性中心與鹼性中心，被經口投藥則可成為腸管內之有毒物質的吸附特性經有利地提高者。
而且，由這樣的球狀活性碳粒子構成之經口投藥用吸附劑，因應其之投藥目的，對腎臟病的患者等經口投藥，作為其之投藥形態，可採用粉末、顆粒、錠劑、糖衣錠、膠囊劑、懸浮劑、棒劑、分裝體、乳劑、凝膠劑等之與習知同樣之形態。尚且，於使用膠囊劑的狀況時，於習知之明膠外亦可因應需要使用腸溶性之膠囊，又，使用錠劑的狀況時，有需要使成為於體內解錠為原先之微小粒狀物，進一步亦可於與其他之藥劑或電解質調節劑等配合之複合劑形態下使用。
如所描述地進行而獲得之按照本發明的經口投藥用吸附劑係以將球狀糠醇樹脂粒子作為原料所獲得之球狀活性碳粒子構成者，從這點來看係發揮對於作為重要的尿毒症關連標記(如同始自硫酸吲哚酚、吲哚乙酸或吲哚般)之毒性物質具高吸附能力之特徵者，其之理由卻尚未明朗。但是，依本發明者的推測，由於在本發明被作為原料之糠醇樹酯係具有由碳、氫與氧之原子所構成之五元環之樹脂，因為並非將如習知之酚樹脂般由碳、氫與氧原子所構成之六元環(苯環)作為主體之樹脂當作原料者，於焙燒之際生成之碳的構造係成為與習知不同者，而此事被認為帶來較習知之經口投藥用吸附劑還優異之作用、效果。
如此，按照本發明之經口投藥用吸附劑，可作為醫藥用途使用，特別係可適合地作為腎臟病之治療乃至予防用之經口服藥劑使用。即，當變為腎臟病時，由於腎臟機能低下而變得無法充分地將硫酸吲哚酚、吲哚乙酸或吲哚等體內的有害物質從尿往體外排泄，變成引起尿毒症，那時，投藥使用將按照本發明之經口投藥用吸附劑作為有效成分之經口服藥劑，藉由於腸內使吸附有害物質，使與糞便一起排泄，而可有效地抑制有害物質往體內吸收。而且，藉此，由於尿毒症被改善，而可有利地將本發明之經口投藥用吸附劑作為用於腎臟病之治療乃至予防之經口服藥劑使用。尚且，本發明之經口投藥用吸附劑，即使係腎臟病以外之疾病，只要係藉由在消化器官內吸附毒素而可抑制或是消除症狀，於任何之用途使用也無任何障礙。
尚且，上述之腎臟病，可舉慢性腎衰竭、急性腎衰竭、慢性腎炎症候群、急性腎炎症候群、急速進行性腎炎症候群、腎病症候群、復發性‧持續性血尿、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、腎細管‧間質性腎炎、糖尿病腎病變、腎硬化症、腎血管性高血壓，或是繼發性腎小球性腎炎等等。又，腎臟病為原因之疾患或與腎臟病併發之疾患亦可作為有關本發明之經口投藥用吸附劑用途的對象。該等之中，可適合地作為出現尿毒症之症狀之腎衰竭的治療或係予防用的經口服藥劑使用。
附帶地，所謂腎衰竭係稱由各種各樣的原因造成腎臟的功能(腎機能)低下的狀態，通常的話，作為尿被排泄之身體排泄物或水分在血液中堆積，此一情況要是進展下去則會呈現尿毒症等各種的症狀。又，將腎機能急劇地低下之狀況稱為急性腎衰竭，而將經長期徐緩地低下的狀況稱為慢性腎衰竭。
而且，要是變為慢性腎衰竭則腎臟之腎小球及腎細管機能會逐步地低下，而變為不可能藉腎臟進行之內部環境的維持。此慢性腎不全之初期症狀，有高血壓、高血糖等等。因長期間之高血壓而起的腎臟腎小球高血壓要是持續，則腎臟之小動脈的動脈硬化，即被認為發生腎小球硬化。進一步，腎小球硬化係發生蛋白尿，該蛋白尿會變為腎細管的負荷，因為亦加上因炎症而起之纖維化，腎臟組織逐步地變硬而變成招致腎硬化症。要是此症狀要是進展則流過腎臟之血液量減少，而成為亦會對身體排泄物或水分的過濾招致障害而成為高血壓之症狀亦會惡化的惡循環。又，由因高血壓而起之動脈硬化症、肌肉纖維發育不良、大動脈炎症候群等等開始，亦有腎動脈變狹窄、腎血管性高血壓症狀發病。在高血糖來說，要是血糖控制差的狀態長期間持續，從腎臟的障害發生糖尿病腎病變。糖尿病腎病變係要是長期間患糖尿病則變得容易發病，徐緩地出現蛋白尿，不久變為腎病症候群而發生水腫，腎臟機能繼續惡化。又，要是糖尿病發病，活性氧會妨礙胰島素的生產，使粒線體變化並使血液中之葡萄糖增加。其後要是經增加的葡萄糖與蛋白質等等反應，則由於活性氧會攻擊反應部位的組織‧臟器，而發展成為腎衰竭-神經性障礙等等的併發症。因此活性氧的增加而起之氧化壓力增加，而成為腎衰竭、循環系統疾病、中風、動脈硬化等等的原因。
又，這樣的慢性腎衰竭之症狀要是進一步加重，則會發生腎性貧血、代謝性酸中毒、高磷酸鹽血症、低鈣血症、高鉀血症等等。腎性貧血係造血能力低下而造成者，該造血能力低下係因腎機能低下而變得不產出紅血球生成素，該紅血球生成素係作為具有促進紅血球產生並使成熟之功能的激素被分泌。代謝性酸中毒係體內之酸鹼平衡係因鹼的損失或係碳酸氫根以外的無機酸或有機酸(非揮發性)之增加而造成偏向酸性的狀態。高磷酸鹽血症係因從腎臟之磷排泄低下，而成為於血中殘留有磷的狀態，要是變為高磷酸鹽血症，則磷變得無法溶於血液而與鈣結合於關節等處發生鈣化。此鈣化引起缺血性心臟疾病，而有變為心肌梗塞或心絞痛之危險性。要是高磷狀態持續，則會持續促進直接對骨作用之副甲狀腺激素的分泌，引起次發性副甲狀腺亢進症，而出現骨之變形、骨折、骨劇痛等等的併發症。低鈣血症係因由骨或腎臟對鈣離子之再吸收減少、由消化管鈣離子的吸收減少、血清鈣之螯合作用現象等等而造成血漿中鈣離子濃度低下之狀態。要是低鈣血症持續，則因副甲狀腺主要細胞的增殖而產生繼發性副甲狀腺機能亢進症。高鉀血症係血中之鉀的濃度上升之電解質代謝異常症之一。
此外，要是慢性腎衰竭的症狀進展到末期，則會引起消化系統、神經系統、循環系統之各類尿毒症的症狀。在消化系統，除口臭、嘔吐、胃炎、腸胃道出血、胃潰瘍、胰臟炎等等的症狀外，對與腎臟有相互關係之肝臟的影響大，因腎臟之機能低下造成變得不能利用腎臟排出之毒素透過血管迴繞到肝臟，因此亦有與肝病相關聯之情事。又，由腎臟病併發的狀況以外，亦有因消化器官內之毒素的影響而變為肝病。因此，本發明之經口投藥用吸附劑對於肝病的治療或予防亦有效。在神經系統的話，有中樞神經系統、精神系統、末梢神經系統的異常症狀；在循環器系統的話，有血壓、心包炎、心肌炎、貧血、尿毒症性肺等等的症狀。其他還有產生內分泌、代謝異常症狀或視網膜病或角膜病等等的眼病症、貧血症狀、色素沈著、皮膚搔癢症、皮下出血等等之皮膚症狀等等。
於此處，腎炎係指腎臟的炎症。炎症係以主位在何處而分類，要是大致地區分腎臟則可分類為由濾出尿的腎小球組織、其周圍的腎細管或間質、腎臟與輸尿管連接部的腎盂形成之腎小球腎炎、腎細管‧間質性腎炎以及腎盂腎炎。腎細管係指微細之管，於腎小球從血液除去之體液與身體排泄物係通過腎細管經由尿被運送往朝腎盂排出之管。
其中，腎小球腎炎有原發性與繼續發性。原發性腎小球腎炎有急性腎炎症候群、急速進行性腎炎症候群、慢性腎炎症候群、腎病症候群、復發性‧持續性血尿之型。急性腎症候群係於短時間發病之血尿、蛋白尿等等之腎衰竭以及隨之而來呈現水腫或高血壓之症候群。慢性腎症候群時而係徐緩地發病進展，時而係急性腎炎症慢性化之症候群。而且在慢性腎症候群，有微小病變腎病(minimal change disease)、局部(節段性)腎小球腎炎、局部腎小球硬化症、腎小球膜(mesangium)增殖性腎小球性腎炎、膜性腎症、膜增殖性腎小球性腎炎、高密度沈積物性腎小球腎炎、硬化性腎小球腎炎、IgA腎症等等之型。急速進行性腎症候群係腎機能障害急速地進展，確認到有大規模的腎小球新月狀形成，要是放任未治療在從數週至數月間會進展至末期腎衰竭。復發性‧持續性血尿大多係不活動性IgA腎病變或慢性化之急性腎炎等等。腎病症候群係因高度的蛋白尿招致低蛋白血症的腎臟疾患群總稱。在腎病症候群有微小病變腎病型疾患、局部節段性腎小球硬化症、膜性腎小球腎炎、先天性‧嬰兒腎病症候群、膜增殖性腎小球性腎炎、腎小球膜增殖性腎小球性腎炎等等，要是腎臟機能低下進展則會產生尿毒症的症狀。其次，繼發性腎小球性腎炎有狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎(purpura nephritis)、伴隨肝臟病之腎炎等等，伴隨各種各樣的疾病並於腎小球發生病變。此伴隨著肝臟病之腎炎係指，伴隨病毒性肝炎或肝硬化等等之IgA腎症或膜性腎症等等。尚且，腎小球腎炎之症狀會產生血尿或蛋白尿，要是由此產生之無症狀性血尿‧蛋白尿症候群症狀進展則有成為慢性腎炎之情事。
又，腎細管‧間質性腎炎係指腎細管與間質的炎症，要是腎細管與腎細管間質組織因炎症而蒙受損傷，則腎臟會變得無法濃縮尿，而變得無法順利地進行代謝性身體排泄物的排出，變得無法取得鈉或鉀等等電解質的排出之平衡。於此腎細管‧間質性腎炎有急性腎細管‧間質性腎炎與慢性腎細管‧間質性腎炎。於此處，急性腎細管間質性腎炎主要的原因係藥劑的副作用，亦有作為急性腎盂腎炎的感染、膠原病之併發症而發生之狀況。慢性腎細管間質性腎炎主要的原因係因慢性腎盂腎炎造成之慢性感染。急性、慢性之任一者皆會呈現腎衰竭之症狀。又，腎炎有在腎臟內的血管亦發生炎症的情事，而將此狀況稱為血管炎。
進一步，腎盂腎炎係指，在從腎臟往輸尿管連結之腎盂處發生細菌感染，而炎症從該處延展至腎臟內部者，有慢性腎盂腎炎與急性腎盂腎炎。慢性腎盂腎炎多有尿石症、前列腺肥大、尿路畸形等等基礎疾患。急性腎盂腎炎多係因大腸桿菌從膀胱經輸尿管回朔到達腎盂而產生。要是這般的腎盂腎炎重複好幾次又使慢性化，則容易變成腎衰竭。
在本發明中，在如上述之腎臟病或由腎臟病而發病之疾患中，藉由投藥將按照本發明所得經口投藥用吸附劑藉作為有效成分之經口服藥劑，可吸附腸內毒素等等的有害物質並使連同糞便一起排泄，藉此可有利地除去由於腎機能低下而造成無法從尿排出積存於體內的有害物質。而且，藉此，因抑制有害物質而造成之症狀惡化，可作為腎臟病之治療藥使用。又，可使用作為於產生由腎臟病發病之上述症狀之前抑制之抑制劑乃至予防劑。
又，有關本發明之經口投藥用吸附劑亦可使用作為對於以腎臟病為主要原因併發之疾患的治療‧予防劑。由腎臟病併發之症狀有腎性佝僂病(renal rickets)。因為招致伴隨因尿毒症而造成之腎機能低下的高磷酸鹽血症、於腸管中鈣吸收低下或對於副甲狀腺激素之骨的反應性低下，而產生低鈣血症。從此低鈣血症或副甲狀腺激素之抑制作用低下等等，而引發次發性副甲狀腺機能亢進症，進一步亦加上代謝性酸中毒而產生腎性佝僂病。腎性佝僂病係指合併慢性腎衰竭所起之所有的代謝性骨質變化的總稱，可舉軟骨病、骨質疏鬆症、骨硬化、囊狀纖維性骨炎等等。藉由投藥本發明之經口投藥用吸附劑，因為使得腎臟機能回復且使得在腸內中之鈣吸收低下可被抑制，可抑制骨質的減少而可作為腎性佝僂病之予防‧改善劑使用。
進一步，由於因腎臟病造成尿酸排泄低下而有變為高尿酸血症之情事。要是此高尿酸血症進展，則在體內尿酸不溶解並於關節等等處結晶化並引起痛風等等的障害，亦有成為心肌梗塞等等之缺血性心臟疾病的原因。因此，藉由將本發明之經口投藥用吸附劑作為經口服藥劑之投藥，因腎臟病的改善而可作為高尿酸血症或痛風等等之予防-改善劑使用。
尚且，將有關本發明之經口投藥用吸附劑作為有效成分之經口服藥劑，除人類外，亦可使用於發病有需要吸附消化器官內之毒素之疾患的狗或猫等等之動物，其投藥量因為會受投藥對象係人類或是其他動物，或年齡、身高、體重或病況等等所影響，雖然亦有依狀況而適當投藥量在下述範圍外的情事，但一般來說將人類作為對象的狀況時，經口投藥量係於一天將1~20g分為3~4次服用，可進一步依症狀而適宜地增減。
圖式簡單說明
(無)
 較佳實施例之詳細說明 實施例
在以下使用幾個實施例，以進一步具體地澄明本發明，但應被理解的是，本發明並不因那般的實施例之記載而被任何限定地解釋。應被理解的是於本發明除以下之實施例外，進一步在上述之具體的記述以外只要不脫離本發明之宗旨下，係可基於熟悉此藝者之知識加上各種的改變、修正、改良等。尚且於以下之實施例中，只要沒有特別事先說明，部份及百分比係以質量基準表示。
又，於以下實施例以及比較例中可獲得之經口投藥用吸附劑(試料)的BET比表面積及體積平均粒徑，進一步還有吲哚、吲哚乙酸以及硫酸吲哚酚之吸附能力係各自依照下面顯示的方法評價。
(1)BET比表面積
使用日本貝爾有限公司(BEL Japan Inc.)製之BELSORP-mini，藉由BET法來測定各吸附劑試料的比表面積。
(2)體積平均粒徑
使用日機裝有限公司(NIKKISO CO.,LTD.)製之Microtrac粒度分佈測定裝置：MT3200II來測定各吸附劑試料的體積平均粒徑(D50 )。
(3)吲哚吸附試驗
使吲哚30mg溶解於pH7.4之磷酸緩衝生理食鹽水300mL中來調製吲哚水溶液。其後將各吸附劑試料0.02g收容於100mL之附塞錐形瓶中，進一步加入上述之吲哚水溶液50mL置於暗處，在溫度：37℃、振動速度120次/分、振幅：約3cm之條件下進行振動。而結束該振動後，以0.45μm膜過濾器過濾錐形瓶內之內容物。進一步，在操作該過濾時，除去約15mL在開始時流出之濾液，採用在其後流出之濾液約15mL作為試驗溶液。
其次，將這樣獲得的試驗溶液與先前之吲哚水溶液一起使用，將該等2種類之溶液各自以水稀釋4倍後，以總有機碳計分別測定總碳濃度與無機碳濃度。而且將從針對所獲得之各溶液總碳濃度減去無機碳濃度之值乘4來分別求得前述2種類溶液中的有機碳濃度。
其後，由所求得之2種類溶液的有機碳濃度，按照下述式(1)求得吲哚水溶液與試驗溶液各自的吲哚量，進一步按照下式(2)算出吲哚吸附能力(%)。
吲哚量(mg)=有機碳濃度(mg/L)×50(mL)/1000(mL)×117/(12×8)　‧‧‧(1)
吲哚吸附能力(%)=[(吲哚水溶液中之吲哚量-試驗溶液中之吲哚量)/(吲哚水溶液中之吲哚量)]×100　‧‧‧(2)
(4)吲哚乙酸的吸附試驗
使3-吲哚乙酸30mg溶解於pH7.4的磷酸緩衝生理食鹽水300mL中來調製3-吲哚乙酸水溶液。其後將各吸附劑試料0.05g收容在100mL之附塞錐形瓶中，進一步加入上述之3-吲哚乙酸水溶液50mL置於暗處，於溫度：37℃、振動速度120次/分、振幅：約3cm之條件下進行振動。其次，結束該振動後，以0.45μm膜過濾器來過濾錐形瓶內的內容物。而在操作該過濾時，除去約15mL在開始時流出的濾液，採取在其後流出的濾液約15mL作為試驗溶液。
跟著，將這樣可獲得之試驗溶液與先前之3-吲哚乙酸水溶液一起使用，將該等2種類之溶液分別以水稀釋2倍後，以總有機碳計分別測定總碳濃度與無機碳濃度。接著，將從針對所獲得之各溶液的總碳濃度減去無機碳濃度之值乘2，分別求得前述2種類溶液中的有機碳濃度。
其後，由這樣求得之2種類溶液之有機碳濃度，按照下述式(3)，分別求得3-吲哚乙酸水溶液與試驗溶液之3-吲哚乙酸量，進一步按照下式(4)算出3-吲哚乙酸吸附能力(%)。
3-吲哚乙酸量(mg)=有機碳濃度(mg/L)×50(mL)/1000(mL)×175/(12×10)　‧‧‧(3)
3-吲哚乙酸吸附能力(%)=[(3-吲哚乙酸水溶液中之3-吲哚乙酸量-試驗溶液中之3-吲哚乙酸量)/(3-吲哚乙酸水溶液中之3-吲哚乙酸量)]×100　‧‧‧(4)
(5)硫酸吲哚酚吸附試驗
使硫酸吲哚酚鉀30mg溶解於pH7.4的磷酸緩衝生理食鹽水300mL中來調製硫酸吲哚酚鉀水溶液。其後將各吸附劑試料0.02g收容於100mL之附塞錐形瓶中，進一步加入上述之硫酸吲哚酚鉀水溶液50mL，置於暗處，在溫度：37℃、振動速度120次/分、振幅：約3cm之條件下進行振動。其次，結束該振動後以0.45μm膜過濾器來過濾錐形瓶內之內容物。而在操作該過濾時，除去約15mL在開始時流出之濾液，採用於其後流出之濾液約15mL作為試驗溶液。
跟著，將這樣獲得之試驗溶液與先前之硫酸吲哚酚鉀水溶液一起使用，將該等2種類之溶液分別以水稀釋2倍後，以總有機碳計分別測定總碳濃度與無機碳濃度。而將從針對所獲得之各溶液的總碳濃度減去無機碳濃度之值乘2，分別求得前述2種類溶液中之有機碳濃度。
其後，由該等所求得之2種類溶液的有機碳濃度，按照下述式(5)，求得硫酸吲哚酚鉀水溶液與試驗溶液各自的硫酸吲哚酚鉀量，進一步按照下式(6)算出硫酸吲哚酚鉀吸附能力(%)。
硫酸吲哚酚鉀量(mg)=有機碳濃度(mg/L)×50(mL)/1000(mL)×251/(12×8)　‧‧‧(5)
硫酸吲哚酚鉀吸附能力(%)=[(硫酸吲哚酚鉀水溶液中之硫酸吲哚酚鉀量-試驗溶液中之硫酸吲哚酚鉀量)/(硫酸吲哚酚鉀水溶液中硫酸吲哚酚鉀量)]×100　‧‧‧(6)
(實施例1)
於設有溫度計、攪拌裝置以及回流冷卻器之反應容器內，裝入糠醇1000部份、水1000部份、阿拉伯膠1.5部份以及十二烷基苯磺酸10%水溶液15部份後，邊攪拌混合內容物邊加熱至80℃使反應2小時(自縮合反應)。其後，在100℃下使反應4小時反應(硬化反應)。這樣反應之後，將反應容器內冷卻至室溫，其次藉由過濾、洗淨來製造硬化球狀糠醇樹脂粒子。
跟著，將此所獲得之硬化球狀糠醇樹脂粒子300部份，使用迴轉窯在氮環境氣體中800℃下加熱(焙燒)30分鐘進行碳化來獲得球狀碳粒子。進一步跟著將這樣獲得之球狀碳粒子在氮環境氣體中900℃下水蒸氣活化4小時來獲得球狀活性碳粒子。其後將該所獲得之活性碳粒子在空氣環境氣體中475℃下進行氧化處理3小時15分鐘後，進一步在800℃下進行還原處理5分鐘來獲得經口投藥用吸附劑。
針對這樣進行所獲得之經口投藥用吸附劑，評價其之特性(BET比表面積、平均粒徑、吲哚、吲哚乙酸以及硫酸吲哚酚的吸附能力)，將其結果顯示於下述表1中。
(實施例2)
於設有溫度計、撹拌裝置以及回流冷卻器之反應容器內，裝入糠醇1000部份、水1000部份、阿拉伯膠1.5部份以及十二烷基苯磺酸10%水溶液15部份後，邊攪拌混合內容物邊加熱至80℃，使反應2小時(自縮合反應)。其後，在100℃下使反應4小時(硬化反應)。這樣反應後，將反應容器內冷卻至室溫，其次，藉由過濾、洗淨來製造硬化球狀糠醇樹脂粒子。
跟著，將此所獲得之硬化球狀糠醇樹脂粒子300部份使用迴轉窯在氮環境氣體中800℃下加熱(焙燒)30分鐘進行碳化來獲得球狀碳粒子。進一步跟著，將這樣獲得之球狀碳粒子在氮環境氣體中800℃下水蒸氣活化14小時來獲得球狀活性碳粒子。其後，將該所獲得之活性碳粒子在空氣環境氣體中475℃下進行氧化處理3小時15分後，進一步在800℃下進行還原處理5分鐘來獲得經口投藥用吸附劑。
針對這樣進行所獲得之經口投藥用吸附劑，評價其之特性(BET比表面積、平均粒徑、吲哚、吲哚乙酸以及硫酸吲哚酚之吸附能力)，將其結果一併顯示於下述表1。
(實施例3)
於設有溫度計、攪拌裝置以及回流冷卻器的反應容器內，裝入糠醇1000部份、水1000部份、羥乙基纖維素1.5部份以及十二烷基苯磺酸10%水溶液15部份後，邊攪拌混合內容物邊加熱至80℃，使反應2小時(自縮合反應)。其後，在100℃下使反應4小時(硬化反應)。這樣的反應後，將反應容器內冷卻至室溫，其次藉由進行過濾、洗淨來製造硬化球狀糠醇樹脂粒子。
跟著，將此獲得之硬化球狀糠醇樹脂粒子300部份使用迴轉窯於氮環境氣體中800℃下加熱(焙燒)30分鐘進行碳化來獲得球狀碳粒子。進一步跟著，將這樣獲得之球狀碳粒子於氮環境氣體中900℃下水蒸氣活化4小時來獲得球狀活性碳粒子。其後，將該所獲得之活性碳粒子於空氣環境氣體中475℃下進行氧化處理3小時15分後，進一步在800℃下進行還原處理5分鐘來獲得經口投藥用吸附劑。
針對這樣進行所獲得之經口投藥用吸附劑，評價其之特性(BET比表面積、平均粒徑、吲哚、吲哚乙酸以及硫酸吲哚酚的吸附能力)，將其結果一併顯示於下述表1中。
(比較例1)
於設有溫度計、攪拌裝置以及回流冷卻器之反應容器內，裝入糠醇1000質量部份、37%甲醛1240質量部份、水700質量部份、羥乙基纖維素10質量部份以及十二烷基苯磺酸10%水溶液25質量部份後，邊攪拌混合內容物邊加熱至80℃，使反應2小時。其後，在100℃下使反應4小時。這樣反應後將反應容器內冷卻至室溫，其次藉由過濾、洗淨來製造硬化球狀呋喃樹脂粒子。
跟著，將此所獲得之硬化球狀呋喃樹脂粒子300質量部份使用迴轉窯，在氮環境氣體中800℃下加熱(焙燒)30分鐘進行碳化，獲得球狀碳粒子。進一步跟著，將這樣所獲得之球狀碳粒子，在氮環境氣體中900℃下水蒸氣活化4小時來獲得球状活性碳粒子。其後，將該獲得之活性碳粒子在空氣環境氣體中475℃下進行氧化處理3小時15分鐘後，進一步在800℃下進行還原處理5分鐘來獲得經口投藥用吸附劑。
針對這樣進行所獲得之經口投藥用吸附劑，評價其之特性(BET比表面積、平均粒徑、吲哚、吲哚乙酸以及硫酸吲哚酚的吸附能力)，將其之結果一併顯示於下述表1。
(比較例2)
於設有溫度計、攪拌裝置以及回流冷卻器的反應容器內，裝入酚1000質量部份、37%甲醛1035質量部份、水758質量部份、羥乙基纖維素10.5質量部份以及十二烷基苯磺酸10%水溶液100質量部份後，邊攪拌混合內容物邊加熱至800℃使反應6小時。此種反應後使反應容器內冷卻至室溫，其次藉由過濾、洗淨來製造硬化球狀酚樹脂粒子。
跟著，將此獲得之硬化球狀酚樹脂粒子300質量部份，使用迴轉窯在氮環境氣體中800℃下加熱(焙燒)30分鐘進行碳化，獲得球狀碳粒子。進一步跟著將這樣獲得之球狀碳粒子在氮環境氣體中900℃下水蒸氣活化4小時來獲得球狀活性碳粒子。其後，將該所獲得之活性碳粒子於空氣環境氣體中475℃下進行氧化處理3小時15分後，進一步在800℃下進行還原處理5分鐘來獲得經口投藥用吸附劑。
針對這樣進行所獲得之經口投藥用吸附劑，評價其之特性(BET比表面積、平均粒徑、吲哚、吲哚乙酸以及硫酸吲哚酚之吸附能力)，將其之結果一併顯示於下述表1中。
(比較例3)
針對將酚樹脂作為原料所製造之市面販售的球狀吸附碳製劑：Merckmezin(Mylan製藥有限公司製品)，進行與上述相同之特性評價，將其結果一併顯示於下述表1中。
[表1]
如從這樣之表1之結果明顯地，在由按照本發明之實施例1~3所獲得之球狀活性碳粒子而成之吸附劑，任一者分別對硫酸吲哚酚、吲哚乙酸以及吲哚皆顯示極為優異的吸附能力。
相對於此，有關比較例1~3之吸附劑，任一者對硫酸吲哚酚、吲哚乙酸以及吲哚之吸附能力皆非充分，於其中，即使是在使用接近於可於本發明使用之原料樹脂之比較例1的球狀呋喃樹脂粒子的狀況時，對硫酸吲哚酚之吸附能力上亦是差的。

Claims (12)

  1. 一種經口投藥用吸附劑之製造方法，其特徵在於包含下列步驟：準備球狀糠醇樹脂粒子之步驟，該球狀糠醇樹脂粒子係使糠醇在酸催化劑及保護膠體存在下進行自縮合反應並進一步使其硬化所獲得者；獲得球狀碳粒子之步驟，其係使此種球狀糠醇樹脂粒子在400~900℃之溫度下碳化，而獲得該球狀碳粒子；以及形成球狀活性碳粒子之步驟，其係使該所獲得之球狀碳粒子在700~1000℃之溫度下活化，而形成該球狀活性碳粒子。
  2. 如申請專利範圍第1項之經口投藥用吸附劑之製造方法，前述其中保護膠體係阿拉伯膠。
  3. 如申請專利範圍第1項之經口投藥用吸附劑之製造方法，其中前述酸催化劑具有小於1.5之pKa值。
  4. 如申請專利範圍第3項之經口投藥用吸附劑之製造方法，其中前述酸催化劑係烷基苯磺酸。
  5. 如申請專利範圍第1項之經口投藥用吸附劑的製造方法，其中前述糠醇的反應係將水作為反應介質來進行。
  6. 如申請專利範圍第1項之經口投藥用吸附劑的製造方法，其係使前述糠醇的反應在50℃以上的溫度下進行。
  7. 如申請專利範圍第1項之經口投藥用吸附劑的製造方法，其對前述活化所獲得之球狀活性碳粒子實施氧化處 理及/或還原處理，而使該球狀活性碳粒子之表面改質。
  8. 一種經口投藥用吸附劑，係以如申請專利範圍第1至7項中任一項之製造方法製得者。
  9. 如申請專利範圍第8項之經口投藥用吸附劑，其平均粒徑係在150μm以上且在1000μm以下，並且，藉由BET法所求得之比表面積係1000~1800m2 /g。
  10. 一種消化器官內之毒素吸附用經口服藥劑，含有如申請專利範圍第8項之經口投藥用吸附劑作為有效成分。
  11. 一種腎臟病之治療乃至予防用之經口服藥劑，含有如申請專利範圍第8項之經口投藥用吸附劑作為有效成分。
  12. 如申請專利範圍第10或11項之經口服藥劑，其中前述經口投藥用吸附劑所吸附之成分為硫酸吲哚酚、吲哚乙酸以及吲哚中之至少任一種。
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