TWI449537B - 甘胺酸１轉運子之放射性標幟抑制劑 - Google Patents

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Description

甘胺酸1轉運子之放射性標幟抑制劑
本發明係關於一種甘胺酸1轉運子(GlyT1)之通式I之新穎放射性標幟抑制劑，其用於標幟及診斷性顯像甘胺酸1轉運子功能性。
其中R1 係異丙氧基或2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基；及R2 係放射性標幟基團CH3 ，其中放射核種為3 H或11 C。
已發現式I之放射性標幟化合物可作為PET(正電子發射斷層攝影術)放射性示蹤劑，用作標幟與診斷性分子顯像甘胺酸1轉運子功能性。分子顯像係基於分子探針(如放射性示蹤劑)與生物標靶(如受體、酶、離子通道或能結合或固定分子探針之任何其他分子組份)之選擇性與特異性交互作用，其可藉由PET、核磁共振、近紅外線或其他技術而出現可見影像。PET為一種核子醫學顯像模式，特別適宜產生三維影像，可提供有關指定器官中生物標靶的分佈、或該器官或細胞之代謝活性、或藥物進入該器官、結合生物標靶及/或改變生物進程之能力等重要信息。由於PET係非侵入性顯像技術，因此其可用作研究疾病之病理生理學及藥物對人類與動物中指定分子標靶或細胞過程之作用。指定分子標靶之特異PET放射性示蹤劑之可利用性可促進藥物研發，及瞭解藥物作用機制。此外，PET放射性示蹤劑藉由說明因疾病出現的病理生理學變化而利於診斷疾病。
甘胺酸轉運子抑制劑適用於治療精神性與神經精神性疾病。涉及的大多數病情為精神疾病、精神分裂症(Armer RE與Miller DJ,Exp. Opin. Ther. Patents,11(4):563-572,2001)、精神情緒疾病諸如重度抑鬱症、與精神疾病相關的情緒疾病諸如急性躁狂或抑鬱、與雙極化疾病及情緒疾病相關、與精神分裂症相關(Pralong ET等人，Prog. Neurobiol.,67:173-202,2002)、自閉症(Carlsson ML,J. Neural Trans,. 105:525-535,1998)、認知疾病諸如癡呆，包含年齡相關的癡呆與阿茲海默症型老年癡呆、哺乳動物(包括人類)之記憶疾病、注意力不足及疼痛(Armer RE與Miller DJ,Exp. Opin. Ther. Patents,11(4):563-572,2001)。
人腦係複雜器官，由數百萬互通神經元組成。對相關疾病異常的瞭解係未來發展有效診斷及新穎治療之關鍵因素。人類生化異常研究正迅速成為藥物發現與研發之必要固有組份。依慣例，新藥物之發現與研發極強調依靠活體外技術篩選可能的主要候選者，以後再於活體動物中試驗，然後投與人類。由於活體外系統僅能反映活體內系統的一部分複雜性，且人類疾病的活體內動物模型通常僅類似人類病理學，逐漸認識到對該進程早期在活人體內的藥物受體相互作用的完整瞭解將成為進一步促進有效且及時地發現及發展新穎治療新穎之主要驅動力。近年來，已逐漸使用人類醫學顯像來評估病理學、疾病進程及藥物作用。該等顯像模式包括PET、MRI、CT、超音波、EEG、SPECT及其他(British Medical Bulletin,2003,65,169-177)。因此，非侵入性顯像模式(如PET)之使用係未來研發藥物之極重要工具。非侵入性核子顯像技術可用作獲得有關多種活體受試者之生理與生化之基本診斷信息。該等技術需要使用能探測投與至該等活體受試者的放射性示蹤劑所發出的輻射之精密顯像設備。重建所得信息，以顯現與時間成函數關係的放射性示蹤劑分佈之平面與斷層攝影顯像。使用放射性示蹤劑可產生包含關於結構、功能及最重要之受試者生理與生化學信息的影像。該信息中大多數不能藉由其他方式獲得。該等研究中使用的放射性示蹤劑經設計在活體內具有一定行為，可確定受試者生理學或生化相關的特定信息。目前，放射性示蹤劑可用作獲得涉及心臟功能、心肌血流、肺灌流、肝功能、腦血流、局部腦葡萄糖與氧代謝(WO 2007/041025 )的信息。
更進一步，
-PET顯像提供藥物發展早期人類正常與異常神經化學之非侵入性定量分析，以促進有效發現療法。
-標幟化合物之示蹤劑劑量能對新穎藥物進行早期評估：生物分佈研究；受體占有率研究，以達最佳投藥療程及判別藥物作用之下游反應特徵。
-使用非侵入性技術瞭解人類疾病機理係與疾病及新穎療法之診斷與管理的未來發展密切相關。
PET中慣用之放射性核種包括11 C、13 N、15 O或18 F。原則上，可以使用與母體化合物類似的化合物標幟全部藥物，但是僅發現少數幾種可在活體內中作為顯像劑。11 C、13 N、15 O及18 F之放射性半衰期分別為20、10、2及110min。該等短半衰期在其作為示蹤劑利用PET探測活體內生物進程上提供諸多益處。可在同一日內對同一受試者進行重複研究。PET正被逐漸用作確定明確化合物之藥物-劑量-酶/受體占有率關係之工具。使用特異性結合至標靶受體或酶之PET放射性示蹤劑可提供之信息係關於：
-藥物進入大腦及結合標靶位點之能力，
-由指定劑量藥物所產生標靶位點之占有率，
-占有率之時間進程，及
-所涉及藥物之相對血漿與組織動力學。
占有率研究係藉由通常不同於研究候選藥物之PET放射性示蹤劑進行(British Medical Bulletin,2003,65,169-177)。
本發明目的係尋找一種甘胺酸1轉運子之活體內PET顯像之新穎放射性示蹤劑。已發現所得之式I放射性標幟化合物有潛力作為使甘胺酸1轉運子在人體內呈現可見影像之顯像劑。本發明包含下述放射性標幟之化合物：
式I-A之放射性標幟之化合物
式I-B之放射性標幟之化合物
式I-C之放射性標幟之化合物
式I-D之放射性標幟之化合物
本發明之另一實施例係式I之化合物，其用作GlyT1配位體、用於GlyT1結合研究及用作PET放射性示蹤劑。
本化合物更可用於診斷性顯像哺乳動物腦中GlyT1。
本發明包括診斷性顯像GlyT1轉運子之方法，其包括向哺乳動物給予有效量之式I化合物，及包括一種在哺乳動物組織中檢測GlyT1功能性之方法，其包括向需要該等檢測之哺乳動物給予有效量之式I化合物。
本發明之目的為以式I化合物於製造用於診斷性顯像哺乳動物腦中GlyT1之藥劑及包括該等化合物及醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物上之用途。
GlyT1轉運子抑制劑係用於治療包括精神疾病、病痛、記憶與學習功能障礙、精神分裂症、癡呆及其他認知過程受損疾病(如：注意力不足症或阿茲海默症)之疾病。較佳適應症係精神分裂症。
精神分裂症係漸進式且破壞性精神疾病，其特徵為陣發性正面症狀(如：妄想、幻覺、思想障礙及精神疾病)與持續性負面症狀(如：感情反應平淡、注意力受損及社交退縮，及認知障礙)。
用作GlyT1轉運子抑制劑之先前技術領域已知之無放射性標幟化合物說明於WO 2006/082001。
反應圖1代表一種合成式(I)化合物之合成途徑，其中R2 係放射性標幟基團：
由式II之化合物與鹼(如碳酸銫)及式III之試劑反應，其中R2 係選自3 H或11 C之含放射性核種基團，且X係離去基團(如碘)。式III之試劑，如：[3 H]甲基碘係已知，且[11 C]甲基碘係已知，且根據Larsen,P.,Ulin,J.,Dahlstrom,K.J.Label.Compds.Radiopharm. 37,73-75頁，1995製得。
反應圖2代表合成式(II)化合物之合成途徑，其中R1 係(S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基。
酸中間物IV係由自商品取得之鄰氟苯甲酸與(S)-1,1,1-三 氟-丙-2-醇(CAS：3539-97-7)，在鹼(如：氫化鈉)之存在下，於溶劑(如二氧己環)中反應製得。酸IV與已知的異吲哚啉V(WO 2006082001)偶合產生胺VI，其可在溶劑(如DMF)中，在偶合劑(如TBTU)與鹼(如二異丙基乙胺)之存在下獲得。由VI經過氯磺醯化產生磺醯氯中間體VII之反應可在溶劑(如：二氯乙烷)中，在氯磺酸之存在下完成。VII形成亞磺酸II之還原作用係在溶劑(如：DMF及水)中，使用亞磺酸鈉作為還原劑進行。
反應圖3代表合成式(II)化合物之合成途徑，其中R1 係異丙氧基。
中間物IX由酸VIII(WO 2005014563)與自商品取得的烷化劑：(碘甲烷)三甲基矽烷，在溶劑(如：THF)中，在鹼(如：二異丙基胺化鋰)及添加劑(如：TMEDA)之存在下反應製得。酸IX與已知的異吲哚啉V(WO 2006082001)偶合，以產生醯胺X，其可在溶劑(如：THF)中，在偶合劑 (如：TBTU)與鹼(如二異丙基乙胺)之存在下製得。將X轉變為亞磺酸II之反應可在溶劑(如：THF)中，在TBAF之存在下製得。
縮寫
如上述已發現，式I之放射性標幟化合物可用作PET配位體，用於標幟及診斷性分子顯像甘胺酸1轉運子功能性。
相應的未標幟化合物[5-甲磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮與(2-異丙氧基-5-甲磺醯基苯基)-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮在活體外對GlyT1轉運子具有活性，其IC50 值(μM)分別為0.028與0.014。該試驗方法說明於WO 2006/082001。
在大鼠腦中之自動放射顯像試驗
探討大鼠腦中[3 H][5-甲磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮與[3 H](2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苯基)-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮結合位點之分佈。
該等實驗採用雄性威斯特(Wistar)大鼠。殺死大鼠；迅速取出其腦，於乾冰粉中冷凍。在冷凍切片機中切割為10μm厚度之矢狀切片，並置於黏著載玻片上解凍。腦切片先在37℃下之林格(Ringer)緩衝液(NaCl 120mM、KCl 5mM、CaCl2 2mM、MgCl2 1mM、Tris-HCl 50mM pH 7.4)中培養10min，隨後在37℃下含1nM濃度[3 H][5-甲磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮或1nM濃度[3 H](2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苯基)-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮之林格緩衝液中培養60min。為了評估放射性示蹤劑之非特異性結合(NSB),將另一組切片放在含放射性示蹤劑與10μM濃度參考GlyT1抑制劑Org 24598之林格緩衝液中培養(37℃下60min)。在培養結束時，以冰冷(4℃)林格緩衝液潤洗該切片2×5min及1×15min，且隨後在4℃蒸餾水中迅速浸洗三吹。固定在載玻片上之腦切片在冷空氣流中乾燥，並與[3 H]-微量尺一起在富士(Fuji)顯像板中曝光5天。隨後以富士底片(FujiFilm)高解析度平面掃描器掃描該顯像板。採用MCID影像分析程式測定結合至腦評估區域(TB)之放射性示蹤劑之總量，並以結合的放射性示蹤劑fmol/mg蛋白質表示。特異結合至GlyT1載體(SB)之[3 H][5-甲磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮之數量係根據公式：SB=TB-NSB計算。
得到結果顯示：[3 H][5-甲磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯]-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮與[3 H](2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苯基)-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮結合位點之分佈與已知的GlyT1轉運子之分佈[Cubelos B.,Gimenez C.,Zafra F.,Cereb Cortex 15,448-459頁，2005;Zafra F.,Aragon C.,Olivares L.,Danbolt NC,Gimenez C.,Storm-Mathisen J.,J Neuroscience. 15,3952-69頁，1995]一致。在丘腦、腦幹、橋腦與延髓及小腦中觀察到高密度結合點。在紋狀體、皮層及海馬體中觀察到低密度結合點。將放射性示蹤劑與高濃度特異性GlyT1抑制劑Org 24598或其他特異性GlyT1抑制劑共培養時，完全停止[3 H][5-甲磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮或[3 H](2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苯基)-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮二者與大鼠腦切片之結合，從而證實這兩種放射性示蹤劑均與GlyT1轉運子結合。
於狒狒活體內之PET研究 1)使用[ 11 C-1](2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苯基)-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮與[ 11 C]-[5-甲磺醯基-2((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮之PET顯像。
下述試驗係以雄性狒狒(棕狒狒(papio anubis))進行。動物在PET試驗前禁食12小時。狒狒先經肌內注射5-7mg/kg鎮靜劑量之鹽酸氯胺酮(Ketamine)以達到輕度麻醉，且隨後維持持續的0.3-0.4mg/kg/h之異丙酚(Propofol)靜脈輸液(DIPRIVANInjectable Emulsion)。藉由注射等張性生理食鹽水維持循環體積。在股動脈內插入導管供取血樣。在本研究期間持續監測包括心率、ECG、血壓(Spacelabs Monitor,Issaquah,WA,USA)及氧飽和度(Nellcor OxiMaxN-600TM Pulse Oximeter,Pleasanton,CA,USA)之生理特徵。該動物放置於ECAT HRRT腦PET掃描器(High Resolution Research Tomograph,CPS Innovations,Inc.,Knoxville,TN)。該動物頭部備有連接至頭部支架，以提供可再現性之固定的熱塑膠遮罩。首先使用具有1mCi Cs-137點光源之6min穿透掃描進行衰減校正。[11 C-](2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苯基)-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮與[11 C]-5-甲磺醯基-2((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮係以1min團藥靜脈注射投與。一旦投與放射性示蹤劑，即開始進行PET掃描與動脈血液取樣，且取得投與放射性示蹤劑後0至90min之PET影像。
該等影像研究結果顯示，這兩種放射性示蹤劑[11 C](2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苯基)-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮與[11 C]-[5-甲磺醯基-2((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮立即出現於多個腦部區域，其時間放射活性曲線顯示，在投與20-30min後出現吸收峰，且在該研究其餘時間呈緩慢下降。兩種放射性示蹤劑之區域分佈反映：甘胺酸轉運子1(GlyT1)之已知分布在橋腦、腦幹、小腦與丘腦之累積量高於皮質區(Cubelos B.,Gimenez C.,Zafra F.,Cereb Cortex 15,448-459,2005)。
2)藥理學挑戰之PET顯像
該等實驗測試未標幟的GlyT1抑制劑阻斷已知含有GlyT1之腦部區域吸收[11 C](2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苯基)-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮與[11 C]-[5-甲磺醯基-2((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮之能力。由於[5-甲磺醯基-2((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮與(2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苯基)-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮與均為選擇性GlyT1抑制劑，因此選擇其中一種化合物：[5-甲磺醯基-2((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮用於下述實驗。
每一動物於同一天接受兩次連續的放射性示蹤劑投與。第一次投與之放射性示蹤劑係用於確定放射性示蹤劑基線吸收。基線掃描之後，該狒狒經靜脈接受未標幟的[5-甲磺醯基-2((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮(阻斷劑)投藥。在注射阻斷劑後20min後，開始投與放射性示蹤劑(第二次)。阻斷劑起初以劑量=0.2mg/kg輸液注射。10min後，該研究剩餘100min之流速改變為0.5mg/kg。初步藥物動力學實驗及數據模式顯示：該等輸液速率在PET掃描時間間隔產生恆定血漿濃度之[5-甲磺醯基-2((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮。
利用冷[5-甲磺醯基-2((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮(一種選擇性GlyT1抑制劑)之前處理可完全阻斷兩種放射性示蹤劑[11 C](2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苯基)-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮與[11 C]-[5-甲磺醯基-2((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮之特異性吸收，並導致整個腦部放射性均勻分佈。該等結果證實：這兩種放射性示蹤劑針對GlyT1轉運子之特異性，並清晰顯示可藉由結合GlyT1轉運子之未標幟藥物減少該等與GlyT1轉運子之結合。
本發明之化合物係有助於診斷中樞神經系統之診斷工具，例如用於精神分裂症、認知受損症及阿茲海默症。
式I之化合物可使用醫藥上惰性之無機或有機載劑加工製造醫藥製劑。
劑量可在較寬範圍內變化，當然，其必需根據每一病例之個體需求進行調整。
該放射性標幟的抑制劑較佳係經靜脈投與。
注射液可具有如下組合物：
以下實例說明本發明但並無意限制其範圍。
實例1[ 3 H-甲基]-[5-甲磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮
a)步驟12-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸
將36.0g(316mmol)(S)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(CAS:3539-97-7)加入含17.0g(425mmol)NaH(pract.,60%)之200ml二氧己環之冷(0至5℃)懸浮液中。在室溫下攪拌該懸浮液0.5h，隨後冷卻(0至5℃)且添加含20.0g(143mmol)2-氟苯甲酸之100ml二氧己環溶液。在室溫攪拌該混合物0.5h且在回流下攪拌140h。將該混合物傾入800ml水中，以300ml MTBE清洗，隨後利用鹽酸酸化至pH 2且該產物經MTBE萃取。真空濃縮該溶劑且殘留物自乙醇/水中結晶，產生27.3g(82%)之標題化合物白色固體。MS(m/e):234.1[M]+ 。
b)步驟2[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-[2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮
在室溫下，於氬氣中，依序將1.4g(4.2mmol)TBTU、3.3ml(19.2mmol)N-乙基二異丙胺及最終之0.8g(3.8mmol)5-(四氫-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚(CAS:905274-50-2)加入含0.9g(3.8mmol)2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)苯甲酸之9ml DMF溶液中。室溫下攪拌該混合物過夜。真空去除該溶劑。將殘留物溶於乙酸乙酯中。該溶液經水沖洗兩次，經飽和NaHCO3 溶液沖洗兩次，經Na2 SO4 乾燥，過濾及真空濃縮。該油狀粗產物經矽石快速管柱層析純化，以庚烷與乙酸乙酯形成之梯度洗脫，產生1.5g(93%)之標題化合物黃色油。MS(m/e):420.2[M+H]+ 。
c)步驟33-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-羰基]-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺醯氯
將含0.2g(0.47mmol)[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-[2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)苯基]-甲酮之2ml 1,2-二氯乙烷溶液逐滴加至冰浴冷卻下之0.32ml(4.7mmol)氯磺酸中。於室溫下攪拌該混合物30min，隨後在55℃下攪拌30min。該混合物在冰浴中冷卻且滴加2ml水中止反應。以二氯甲烷稀釋該混合物。分離有機層且利用二氯甲烷萃取水層兩次。合併的二氯甲烷之萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾及真空濃縮。利用乙酸乙酯攪拌獲得之泡沫狀物。過濾固體。濾液經飽和NaHCO3 溶液清洗兩次，經Na2 SO4 乾燥，過濾及真空濃縮，產生0.12g(51%)之標題化合物淡黃色泡沫狀物。MS(m/e):517.1[M]+ 。
d)步驟43-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-羰基]-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯亞磺酸鈉鹽
將1.15g(8.94mmol)Na2 SO3 與1.70g(9.60mmol)Na2 HPO4 水合物溶於13ml水中。加入2.40g(4.63mmol)3-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-羰基]-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)苯磺醯氯之乙醇溶液。在35至40℃下攪拌該反應混合物1小時，且隨後在室溫下攪拌過夜。加入1.3g Speedex，過濾該反應混合物且蒸發濾液。粗產物經檸檬酸/NaCl水溶液處理，且隨後經MTBE/THF 1:1萃取。蒸發有機溶劑且殘留物溶於MeOH/水(2:1)，且經800mg(9.52mmol)NaHCO3 處理。加入1g Speedex且過濾及真空濃縮該反應混合物。藉由反相層析柱(RP-18；水/乙醇)層析純化殘留物，產生1.12g(48%)之標題化合物白色泡沫狀物。MS(m/e):484.3[M+H]+ 。
e)步驟5[ 3 H-甲基]-[5-甲磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮
將0.16mg(1.2μmol)LiI加入含50mCi(0.15mg,0.6μmol)[3 H]硝基苯磺酸甲酯之0.2ml DMF溶液中。於封閉小瓶中，在20℃下攪拌該反應混合物3h後，加入0.6mg(1.4μmol)3-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-羰基]-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯亞磺酸鈉鹽與1.0mg(3.1μmol)碳酸銫且在20℃下持續攪拌2h。該反應混合物經水與鹽水處理，隨後經乙酸乙酯萃取。蒸發有機溶劑後所產生之粗產物經層析柱(矽石，乙酸乙酯/庚烷4:1)純化，產生比活性為74Ci/mmol之23.9mCi(48%)氚化標題化合物(根據MS分析)。放射性-HPLC分析顯示放射化學純度>99%。
實例2[ 1 1 C-甲基]-[5-甲磺醯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮
將3-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-羰基]-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)苯磺酸鈉鹽(1mg，2μmol)溶於100μL二甲基甲醯胺。密封小瓶；振盪該溶液1分鐘，且注射至Bioscan AutoLoop系統並經氬氣(30mL/min)沖刷5秒。在氦氣流(30mL/min)中將[11 C]甲基碘(根據Larsen,P.,Ulin,J.,Dahlstrom,K. J. Label. Compds. Radiopharm. 37,73-75,1995製備)轉移至Bioscan AutoLoop(Bioscan Inc,Washington,DC)。使該[11 C]甲基碘在AutoLoop保持3.5min後，才停止氣流。4.5min後，該反應混合物自動轉移至半製備HPLC且依下文說明操作。於壓力儲槽中收集產物，添加50ml水稀釋，且隨後裝載至Waters C-18 SepPak Plus(見下文分析級與製備級HPLC條件)。以10ml生理鹽水清洗含純化標題化合物之SepPak，然後以1ml無水乙醇洗提產物，隨後以10ml生理食鹽水清洗通過0.22微米濾器除菌，收集至含4mL生理鹽水之無菌、無熱原小瓶中。
HPLC條件：分析級：Onyx C18 4.6x100mm 35:65 MeCN:H2 O TEA pH 7.2流速3mL/min製備級：XTerra C18 5μ 19x100mm 40:60 MeCN:H2 O 0.1M NH4 甲酸鹽流速18mL/min
實例3[ 3 H-甲基]-(2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苯基)-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮
a)步驟12-異丙氧基-5-(2-三甲基矽烷基-乙磺醯基)-苯甲酸
向含0.26g(1mmol)2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苯甲酸(CAS:845616-02-6)與含0.75ml(5mmol)TMEDA之2.6ml THF之經攪拌的-70℃懸浮液中滴加LDA溶液(自1.3ml(2.1mmol)1.6M正丁基鋰之庚烷溶液與0.3ml(2.1mmol)二異丙基胺之2.5ml THF溶液在0℃下製備)。該淡黃色懸浮液於-70℃下攪拌30min。經5分鐘時間滴加含0.19ml(1.3mmol)(碘甲基)三甲基矽烷之0.5ml THF溶液。該黃色懸浮液於-70℃下攪拌15min且隨後使其回溫至室溫。該淡黃色溶液於室溫下攪拌1小時且隨後經5ml鹽水中止反應。以5ml水稀釋該混合物。真空濃縮該混合物。使用1N HCl小心酸化水層，且利用二氯甲烷萃取3次。合併的萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾及真空濃縮。經矽石快速柱層析純化粗產物，由庚烷與乙酸乙酯形成之梯度洗脫，以產生0.21g(63%)標題化合物黃色油。MS(m/e):343.0[M-H]+ 。
b)步驟2[2-異丙氧基-5-(2-三甲基矽烷基-乙磺醯基)-苯基]-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]甲酮
類似實例1步驟2描述之合成程序，從5-(四氫-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚(CAS:905274-50-2)與2-異丙氧基-5-(2-三甲基矽烷基-乙磺醯基)-苯甲酸製得標題化合物。MS(m/e):529.3[M]+ 。
c)步驟34-異丙氧基-3-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-羰基]-苯亞磺酸鈉鹽
將1.40g(2.64mmol)[2-異丙氧基-5-(2-三甲基矽烷基-乙磺醯基)-苯基]-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮溶於14ml THF並以4.0ml(4.0mmol)含1M TBAF之THF溶液，在60℃下處理3.5小時。將該反應混合物傾入檸檬酸/NaCl水溶液中，隨後經MTBE/THF 1:1萃取。蒸發有機溶劑，殘留物溶於MeOH/水(3:1)且經600mg NaHCO3 處理。蒸發後，殘留物經反相柱(RP-18，水/甲醇)層析純化，產生0.66g(55%)之標題化合物白色泡沫狀物。MS(m/e):430.2[M+H]+ 。
d)步驟4[ 3 H-甲基]-(2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苯基)-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮
將0.16mg(1.2μmol)LiI加入含50mCi(0.15mg，0.6μmol)[3 H]硝基苯磺酸甲酯之0.2ml DMF溶液中。在封閉小瓶中，在20℃下攪拌該反應混合物3h後，添加0.6mg(1.3μmol)4-異丙氧基-3-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-羰基]-苯亞磺酸鈉鹽與1.0mg(3.1μmol)碳酸銫，並在20℃下持續攪拌2h。反應混合物經水與鹽水處理，且隨後經乙酸乙酯萃取。蒸發有機溶劑後，所產生之粗產物經管柱層析(矽石，乙酸乙酯/庚烷4:1)純化，產生比活性為74Ci/mmol之29.2mCi(59%)氚化標題化合物(根據MS分析)。放射性-HPLC分析顯示放射化學純度>99%。
實例4[ 11 C-甲基]-(2-異丙氧基-5-甲磺醯基-苯基)-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮
類似實例2描述之合成過程，自4-異丙氧基-3-[5-(四氫-哌喃-4-基)-1,3-二氫-異吲哚-2-羰基]-苯亞磺酸鈉鹽與[11 C]甲基碘製得該標題化合物。

Claims (12)

  1. 一種式I之放射性標幟化合物， 其中，R1 係異丙氧基或2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基；及R2 係放射性標幟基團CH3 ，其中放射核種為3 H或11 C。
  2. 如請求項1之式I之放射性標幟化合物，該化合物係結構式I-A
  3. 如請求項1之式I之放射性標幟化合物，該化合物係結構式I-B
  4. 如請求項1之式I之放射性標幟化合物，該化合物係結構式I-C
  5. 如請求項1之式I之放射性標幟化合物，該化合物係結構式I-D
  6. 如請求項1至5中任一項之式I之化合物，其係用作GlyT1示蹤劑。
  7. 如請求項1至5中任一項之式I之化合物，其係用於GlyT1結合性研究。
  8. 如請求項1至5中任一項之式I之化合物，其係用作PET示蹤劑。
  9. 如請求項1至5中任一項之式I之化合物，其係用於診斷性顯像哺乳動物腦中之GlyT1。
  10. 一種以如請求項1至5中任一項之化合物於製備供檢測哺乳動物組織中GlyT1功能性之組合物上之用途。
  11. 一種以如請求項1至5中任一項之化合物於製備供診斷性 顯像哺乳動物腦中GlyT1之組合物上之用途。
  12. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至5中任一項之化合物及醫藥上可接受的賦形劑。
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