RU2512529C2 - Меченные радиоактивной меткой ингибиторы переносчика глицина 1 - Google Patents
Меченные радиоактивной меткой ингибиторы переносчика глицина 1 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2512529C2 RU2512529C2 RU2011118230/04A RU2011118230A RU2512529C2 RU 2512529 C2 RU2512529 C2 RU 2512529C2 RU 2011118230/04 A RU2011118230/04 A RU 2011118230/04A RU 2011118230 A RU2011118230 A RU 2011118230A RU 2512529 C2 RU2512529 C2 RU 2512529C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- glyt1
- pyran
- tetrahydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
- G01N33/60—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances involving radioactive labelled substances
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым меченным радиоактивным изотопом соединения формулы I
Description
Настоящее изобретение относится к новым меченным радиоактивным изотопом ингибиторам, имеющим общую формулу I, переносчика глицина 1 типа (GlyT1), полезным для мечения и диагностической визуализации функциональности переносчика глицина 1 типа
где
R1 представляет собой изопропокси или 2,2,2-трифтор-1-метил-этокси; и
R2 представляет собой меченную радиоактивным изотопом группу СН3, где радионуклид представляет собой 3Н или 11С.
Обнаружено, что меченные радиоактивным изотопом соединения формулы I могут быть использованы в качестве радиоактивного индикатора в PET (позитронной эмиссионной томографии) для мечения и диагностической молекулярной визуализации функциональности переносчика глицина 1 типа. Молекулярная визуализация основана на селективном и специфическом взаимодействии молекулярного зонда (например, радиоактивного индикатора) с биологической мишенью (например, рецептором, ферментом, ионным каналом или любым другим клеточным компонентом, который способен связываться с молекулярным зондом или удерживать молекулярный зонд), который визуализируется посредством PET, ядерного магнитного резонанса, спектроскопии в ближней инфракрасной области или других методов. PET, средство визуализации методами ядерной медицины, идеально подходит для получения трехмерных изображений, которые дают важную информацию о распределении биологической мишени в заданном органе, или о метаболической активности такого органа или клетки, или о способности лекарственного средства проникать в такой орган, связываться с биологической мишенью и/или модифицировать биологические процессы. Поскольку PET является неинвазивным методом визуализации, его можно использовать для изучения патофизиологии заболевания и действия лекарственного средства на заданную молекулярную мишень или клеточные процессы у людей и у животных. Доступность радиоактивного индикатора для использования в PET, специфичного к заданной молекулярной мишени, может способствовать разработке лекарственного препарата и пониманию механизма действия лекарственного средства. К тому же, радиоактивный индикатор для PET может способствовать постановке диагноза заболевания посредством демонстрации патофизиологических изменений, имеющих место вследствие заболевания.
Ингибиторы переносчика глицина подходят для лечения неврологических и психоневрологических расстройств. Большинство непосредственно вовлеченных болезненных состояний представляют собой психозы, шизофрению (Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001), психотические расстройства настроения, такие как тяжелое главное депрессивное расстройство, расстройства настроения, ассоциированные с психотическими заболеваниями, такими как острый маниакальный синдром или депрессия, ассоциированные с биполярными расстройствами, и расстройства настроения, ассоциированные с шизофренией (Pralong ЕТ et al., Prog. Neurobioi, 67: 173-202, 2002), аутистические расстройства (Carlsson ML, J. Neural Trans. 105: 525-535, 1998), когнитивные расстройства, такие как деменции, включая возрастную деменцию и сенильную деменцию альцгеймерова типа, расстройства памяти у млекопитающего, в том числе человека, синдромы дефицита внимания и боль (Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001).
Человеческий головной мозг представляет собой сложный орган, состоящий из миллионов нейронов, осуществляющих внутренние связи. Понимание нарушений, относящихся к заболеваниям, является ключом к будущей разработке эффективных диагностических и новых терапевтических средств. Исследование биохимических нарушений у человека стремительно становится существенным и неотделимым компонентом изобретения лекарственных средств и процесса их разработки. Традиционно, изобретение и разработку новых лекарственных средств осуществляли с особым акцентом на методы in vitro с целью отбора перспективных лучших кандидатов, которые потом тестировали на живых животных перед введением людям. Вследствие того, что системы in vitro отражают только часть разнообразия живых систем, а животные модели in vivo заболевания человека зачастую представляют собой только некое приближение к патологии человека, все более растет осознание того, что ясное понимание взаимодействия лекарственного средства с рецептором у живого человека на ранней стадии этого процесса будет представлять собой главную движущую силу в придании дополнительного импульса для эффективного и своевременного изобретения и разработки новых терапевтических средств. В течение последних лет возрастает количество случаев применения диагностической визуализации на людях для оценки патологий, болезненных процессов и действия лекарственных средств. Эти средства визуализации включают PET, MRI (магнитно-резонансную визуализацию), СТ (компьютерную томографию), ультразвуковое исследование, EEG (электроэнцефалографию), SPECT (однофотонную эмиссионную компьютерную томографию) и другие (British Medical Bulletin, 2003, 65, 169-177). Следовательно, использование неинвазивных средств визуализации, например PET, является бесценным инструментом для разработки лекарственных средств в будущем. Неинвазивные методы ядерной визуализации можно использовать для получения основной и диагностической информации о физиологии и биохимии разнообразных живых субъектов. Эти методы опираются на применение утонченной визуализирующей аппаратуры, которая способна детектировать излучение, испускаемое радиоактивными индикаторами, введенными таким живым субъектам. Полученную информацию можно преобразовать с получением плоскостных и томографических изображений, которые показывают распределение радиоактивного индикатора как функцию от времени. Результатом использования радиоактивных индикаторов может быть получение изображений, которые содержат информацию о структуре, функции и, что наиболее важно, физиологии и биохимии субъекта. Большую часть этой информации невозможно получить другими методами. Радиоактивные индикаторы, используемые в этих исследованиях, разработаны с возможностью определения поведения in vivo, что дает возможность определить специфическую информацию, касающуюся физиологии или биохимии субъекта. В настоящее время радиоактивные индикаторы доступны для получения полезной информации, касающейся сердечной деятельности, кровотока в миокарде, легочной перфузии, функции печени, кровотока в головном мозге, регионального метаболизма глюкозы и кислорода в головном мозге (WO 2007/041025). Кроме того,
- РЕТ-визуализация позволяет провести неинвазивный и количественный анализ нормальной и аномальной нейрохимии у человека на ранней стадии разработки лекарственных средств с целью придания дополнительного импульса для продуктивного и эффективного изобретения терапевтических средств;
- использование индикаторных доз меченых соединений позволяет осуществить начальную оценку новых лекарственных средств: исследования биологического распределения; исследования степени занятости рецепторов для оптимизации режима дозирования лекарственных средств и характеристику последующих ответов на действие лекарственного средства;
- понимание механизмов заболевания у человека с использованием неинвазивных методов непосредственно связано с будущими разработками в диагностике и лечении заболеваний и разработками новых терапевтических средств.
Обычно используемые в PET радионуклиды включают 11C, 13N, 15O или 18F. В принципе, существует возможность ввести метку в любые лекарственные средства с получением аналога исходного соединения, однако обнаружено, что только некоторые их них пригодны в качестве визуализирующих агентов in vivo для людей. Периоды полураспада радиоактивных элементов 11С, 13N, 15O и 18F составляют 20, 10, 2 и 110 мин соответственно. Такие короткие периоды полураспада предоставляют ряд преимуществ в отношении их применения в качестве радиоизотопных индикаторов для исследования биологических процессов in vivo посредством PET. Возможно проведение повторных исследований того же субъекта в тот же день. PET все чаще используется в качестве инструмента для определения взаимосвязи между дозой лекарственного средства и степенью занятости ферментов/рецепторов для строго определенных соединений. Применение радиоактивный индикаторов для PET, которые специфически связываются с целевым рецептором или ферментом, может дать информацию о
- способности лекарственного средства проникать в головной мозг и связываться с сайтом-мишенью,
- степени занятости сайта-мишени, обуславливаемой действием заданной дозы лекарственного средства,
- зависимости занятости от времени и
- относительной кинетике в плазме и ткани рассматриваемого лекарственного средства.
Исследования занятости выполняют с использованием радиоактивных индикаторов для PET, которые обычно не идентичны исследуемому лекарственному средству-кандидату (British Medical Bulletin, 2003, 65, 169-177).
Задача настоящего изобретения заключалась в нахождении новых радиоактивных индикаторов для in vivo PET-визуализации переносчика глицина 1 типа. Обнаружено, что полученные меченные радиоактивным изотопом соединения формулы I могут быть использованы в качестве визуализирующего агента для визуализации переносчика глицина 1 типа у людей. Настоящим изобретением охвачены следующие далее меченные радиоактивным изотопом соединения:
меченное радиоактивным изотопом соединение формулы
меченное радиоактивным изотопом соединение формулы
меченное радиоактивным изотопом соединение формулы
меченное радиоактивным изотопом соединение формулы
Другими воплощениями данного изобретения являются соединения формулы I для применения в качестве лиганда GlyT1, для применения в исследовании связывания с GlyT1 и для применения в качестве радиоактивных индикаторов для PET.
Кроме того, соединения по настоящему изобертению могут быть использованы для диагностической визуализации GlyT1 в головном мозге млекопитающего.
Данное изобретение включает способ диагностической визуализации переносчика GlyT1, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы I, и включает способ определения функциональности GlyT1 в ткани млекопитающего, включающий введение млекопитающему, для которого желательно такое определение, эффективного количества соединения формулы I.
Задача настоящего изобретения заключается в применении соединения формулы I для изготовления лекарственного средства для диагностической визуализации GlyT1 в головном мозге млекопитающего и фармацевтической композиции, содержащей такое соединение и фармацевтически приемлемый эксципиент.
Ингибиторы переносчиков GlyT1 полезны для лечения болезней, которые представляют собой психозы, боль, расстройство функции памяти и обучения, шизофрению, деменцию и другие заболевания, при которых нарушены когнитивные процессы, такие как синдромы дефицита внимания или болезнь Альцгеймера. Предпочтительным показанием является шизофрения.
Шизофрения представляет собой прогрессирующее и вызывающее помрачение рассудка неврологическое заболевание, характеризующееся эпизодическими позитивными симптомами, такими как бредовые идеи, галлюцинации, нарушения мышления и психоз, и устойчивыми негативными симптомами, такими как эмоциональная тупость, ослабленное внимание и социальная самоизоляция, и когнитивными нарушениями.
Немеченные радиоактивным изотопом соединения известны в предшествующем уровне техники и описаны в WO 2006/082001 в качестве ингибиторов переносчиков GlyT1.
Схема 1 представляет собой путь синтеза соединений формулы (I), где R2 представляет собой меченную радиоактивным изотопом группу
Схема 1
Соединение формулы II приводят во взаимодействие с основанием, таким как карбонат цезия, и с реагентом формулы III, где R2 представляет собой группу, содержащую радионуклид, выбранный из 3Н или 11C и X представляет собой уходящую группу, такую как йод. Реагенты формулы III, такие как [3Н]метилйодид и [11С]метилйодид, известны, и их получают согласно Larsen P., Ulin J., Dahlstrom К. J. Label. Compds. Radiopharm. 37, 73-75, 1995.
Схема 2 представляет собой путь синтеза соединения формулы (II), где R1 представляет собой (8)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси.
Схема 2
Промежуточная кислота IV может быть получена в результате взаимодействия имеющейся в продаже орто-фторбензойной кислоты с (S)-1,1,1-трифтор-пропан-2-олом (CAS (Chemical abstract cervice): 3539-97-7) в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, таком как диоксан. Сочетание кислоты IV с известным изоиндолином V (WO 2006082001) с получением амида VI может быть достигнуто в присутствии реагента сочетания, такого как TBTU, и основания, такого как диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как DMF. Хлорсульфонилирование соединения VI с получением промежуточного сульфонилхлорида VII может быть выполнено в присутствии хлорсульфоновой кислоты в растворителе, таком как дихлорэтан. Восстановление соединения VII до сульфиновой кислоты II может быть достигнуто путем использования сульфита натрия в качестве восстанавливающего агента в растворителе типа DMF и воды.
На Схеме 3 представлен путь синтеза соединения формулы (II), где R1 представляет собой изопропокси.
Схема 3
Промежуточное соединение IX может быть получено в результате взаимодействия кислоты VIII (WO 2005014563) с имеющимся в продаже алкилирующим агентом: (йодметил)триметилсиланом, в присутствии основания, такого как диизопропиламид лития, и вспомогательного вещества типа TMEDA в растворителе, таком как THF. Сочетание кислоты IX с известным изоиндолином V (WO 2006082001) с получением амида X может быть достигнуто в присутствии реагента сочетания, такого как TBTU, и основания, такого как диизопропил-этиламин в растворителе, таком как DMF. Превращение соединения X в сульфиновую кислоту II может быть достигнуто в присутствии TBAF в растворителе типа THF.
Сокращения
| TBTU | О-Бензотриазолил-тетраметилизоурония тетрафторборат |
| DMF | Диметилформамид |
| TBAF | Тетрабутиламмонийфторид |
| THF | Тетрагидрофуран |
| TMEDA | Тетраметилэтилендиамин |
| МТВЕ | Простой метил-трет-бутиловый эфир |
| LDA | Диизопропиламид лития |
Как описано выше, обнаружено, что меченные радиоактивным изотопом соединения формулы I могут быть использованы в качестве РЕТ-лигандов для мечения и диагностической молекулярной визуализации функциональности переносчика глицина 1 типа.
Соответствующие немеченные соединения [5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанон и (2-изопропокси-5-метансульфонил-фенил)-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанон активны в отношении переносчика GlyT1 in vitro и имеют величину IC50 (мкМ) 0,028 и 0,014 соответственно. Метод тестирования описан в WO 2006/082001.
Авторадиографические исследования на головном мозге крыс
Распределение сайтов связывания [3Н][5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанона и [3Н](2-изопропокси-5-метансульфонил-фенил)-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанона исследовали на головном мозге крыс.
Для этих экспериментов использовали самцов крыс Wistar. Крыс умерщвляли; головной мозг крыс быстро извлекали, замораживали в порошке сухого льда. По десять сагиттальных срезов толщиной один мкм нарезали на криостате и размещали с размораживанием на предметных стеклах с адгезивным покрытием. Срезы головного мозга сначала инкубировали в течение 10 мин в растворе Рингера (NaCl 120 мМ, KCl 5 мМ, CaC2 2 мМ, MgCl21 мМ, Трис-HCl 50 мМ pH 7,4) при 37°C и затем в течение 60 мин в растворе Рингера при 37°C, содержащем либо [3Н][5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанон, либо [3Н](2-изопропокси-5-метансульфонил-фенил)-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанон в концентрации 1 нМ. Для оценки неспецифического связывания (NSB) радиоактивного индикатора дополнительную группу срезов инкубировали с раствором Рингера, содержащим радиоактивный индикатор и эталонный ингибитор GlyT1, Org 24598, в концентрации 10 мкМ (60 мин при 37°С). По окончании инкубации срезы промывали 2×5 мин и 1×15 мин в охлажденном на льду (4°С) растворе Рингера и затем трижды быстро окунали в дистиллированную воду при 4ºC. Срезы головного мозга, размещенные на предметных стеклах, сушили в потоке холодного воздуха и экспонировали вместе с [3Н]-стандартом ([3H]-microscale) на визуализирующую пластину Fuji в течение 5 суток. Затем визуализирующую пластину сканировали на сканере с высоким разрешением для пластин от FujiFilm. Общее количество радиоактивного индикатора, связавшегося с представляющими интерес участками головного мозга (ТВ (totally bound)), измеряли, используя программу MCID для анализа изображений, и выражали в фмоль связавшегося радиоактивного индикатора/мг белка. Количество [3Н][5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанона, специфически связавшегося с GlyT1-носителем (SB (specifically bound)), рассчитывали согласно формуле
SB=TB-NSB.
Полученные результаты показали, что распределение сайтов связывания [3Н][5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанона и [3Н](2-изопропокси-5-метансульфонил-фенил)-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанона соответствовало известному распределению для переносчика GlyT1 (Cubelos В., Gimenez C., Zafra F., Cereb Cortex 15, 448-459, 2005; Zafra F., Aragon C., Olivares L., Danbolt NC, Gimenez C., Storm-Mathisen J., J Neuroscience. 15, 3952-69, 1995). Высокие плотности расположения сайтов связывания наблюдали в таламусе, мозговом стволе, варолиевом мосту и продолговатом мозге и мозжечке. Низкие плотности наблюдали в стриатуме, корковом веществе и гиппокампе. Совместная инкубация радиоактивных индикаторов со специфическим ингибитором GlyT1, Org 24598 или другими специфическими ингибиторами GlyT1 в высоких концентрациях полностью аннулировала связывание как [3Н][5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанона, так и [3Н](2-изопропокси-5-метансульфонил-фенил)-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанона со срезами головного мозга крысы, подтверждая, что эти оба радиоактивных индикатора связываются с переносчиком GlyT1.
РЕТ-исследования in vivo на павианах
1) РЕТ-визуализация с использованием [11C](2-изопропокси-5-метансульфонил-фенил)-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанона и [11С][5-метансульфонил-2-((S)-2.2.2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанона
Эксперименты, описанные ниже, проводили на самцах павианов (Papio anubis). Животных не кормили в течение 12 часов перед проведением РЕТ-исследования. Сначала на павианов воздействовали седативным средством, используя внутримышечно кетамина гидрохлорид в "сдерживающих" дозировках (restraint dosages) 5-7 мг/кг, для достижения легкой стадии анестезии и затем выдерживали при непрерывной внутривенной инфузии пропофола в режиме 0,3-0,4 мг/кг/ч (эмульсия для инъекции DIPRIVAN®). Объем кровообращения поддерживали путем инфузии изотонического раствора. Для отбора образцов крови вводили катетер в бедренную артерию. В продолжении всего исследования проводили постоянный мониторинг основных физиологических показателей, включая частоту сердечных сокращений, ECG (электрокардиограмму), кровяное давление (Spacelabs Monitor, Issaquah, WA, USA) и насыщение кислородом (пульсовой оксиметр OxiMax® N-600™ от Nellcor, Pleasanton, CA, USA). Животное помещали в РЕТ-сканер для изучения головного мозга HRRT® (от англ. high resolution research tomography) от ECAT (томограф с высоким разрешением для научных исследований, CPS Innovations, Inc., Knoxville, TN). К голове животного прилаживали маску из термопластического материала, которую присоединяли к фиксатору головы для воспроизводимости фиксации. Сначала в течение 6 мин проводили трансмиссионное сканирование, используя точечный источник Cs-137 активностью 1 мКu, для коррекции экранирования. [11С](2-Изопропокси-5-метансульфонил-фенил)-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанон] и [11С][5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанон вводили внутривенно в виде болюс-инъекции длительностью 1 минута. РЕТ-сканирование и отбор образцов артериальной крови инициировали после начала введения радиоактивного индикатора и РЕТ-изображения фиксировали в течение от 0 до 90 минут после введения радиоактивного индикатора.
Результаты этих исследований с использованием визуализации показали, что оба радиоактивных индикатора [11С](2-изопропокси-5-метансульфонил-фенил)-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанон и [11С][5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанон быстро захватывались многими участками головного мозга в соответствии с кривыми зависимости активности от времени, которые демонстрировали максимальный захват через 20-30 мин после введения и медленное уменьшение в течение остального времени исследования. Региональное распределение обоих радиоактивных индикаторов отражало известное распределение переносчика глицина 1 типа (GlyT1) с более высокой аккумуляцией в участках варолиевого моста, ствола головного мозга, мозжечка и таламуса по сравнению с участками коры головного мозга (Cubelos В., Gimenez C., Zafra F., Cereb. Cortex, 15, 448-459, 2005).
2) РЕТ-визуализация в условиях фармакологической нагрузки в этих экспериментах тестировали способность немеченых ингибиторов GlyT1 блокировать захват [11С](2-изопропокси-5-метансульфонил-фенил)-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанона и [11С][5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанона в участках головного мозга, известных как содержащие GlyTl. Поскольку и [5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанон, и (2-изопропокси-5-метансульфонил-фенил)-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанон являются селективными ингибиторами GlyT1, то для описанных ниже экспериментов отбирали одно из этих соединений, [5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанон.
Каждое животное получало два последовательных введения радиоактивного индикатора в один и тот же день. Первое введение радиоактивного индикатора использовали для определения базового захвата радиоактивного индикатора. После сканирования базовой линии павиан получал внутривенное введение немеченого [5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанона (блокатора). Инфузию блокатора начинали за 20 мин до (второй) инъекции радиоактивного индикатора. Сначала блокатор вводили инфузией в дозе 0,2 мг/кг. Через 10 мин скорость потока изменяли, чтобы в течение оставшихся 100 мин исследования доставлять 0,5 мг/кг. Предварительные фармакокинетические эксперименты и моделирование данных указывали на то, что такие скорости инфузии дают постоянные уровни в плазме [5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанона в продолжение данного временного интервала РЕТ-сканирования.
Предварительная обработка нерадиоактивным [5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метаноном (селективным ингибитором GlyTl) полностью блокировала специфический захват обоих радиоактивных индикаторов [11С-](2-изопропокси-5-метансульфонил-фенил)-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанона и [11С][5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанона и приводила к гомогенному распределению радиоактивного вещества по всему головному мозгу. Эти результаты подтверждали специфичность обоих радиоактивных индикаторов в отношении переносчика GlyT1 и ясно показывали, что связывание их с переносчиком GlyT-1 может ослабляться наличием немеченых лекарственных средств, которые связываются с переносчиком GlyT1.
Соединения по настоящему изобретению представляют собой диагностические инструменты, которые могут быть полезны в диагностике расстройств центральной нервной системы, например, для шизофрении, когнитивного нарушения и болезни Альцгеймера.
Соединения формулы I могут быть использованы вместе с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями в процессе изготовления фармацевтических композиций.
Дозировки могут варьировать в широких пределах и, несомненно, в каждом конкретном случае их необходимо будет скорректировать в соответствии с индивидуальными требованиями.
Меченные радиоактивным изотопом ингибиторы предпочтительно вводят внутривенно.
Инъекционный раствор может иметь следующий состав:
| соединение формулы (I) | 1 мг |
| 1 н. HCl | 20 мкл |
| уксусная кислота | 0,5 мг |
| NaCl | 8 мг |
| фенол | 10 мг |
| 1 н. NaOH | сколько необходимо до pH 5 |
| H2О | сколько необходимо до 1 мл |
Следующие далее примеры иллюстрируют изобретение, но не предназначаются для ограничения его объема.
Пример 1
[3Н-Метил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанон
a) Стадия 1
2-((S)-2.2.2-Трифтор-1-метил-этокси)-бензойная кислота
36,0 г (316 ммоль) (3)-1,1,1-трифтор-пропан-2-ола (CAS: 3539-97-7) добавляли к холодной (0-5°C) суспензии 17,0 г (425 ммоль) NaH (практ., 60%) в 200 мл диоксана. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем охлаждали (0-5°C) и добавляли раствор 20,0 г (143 ммоль) 2-фтор-бензойной кислоты в 100 мл диоксана. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре и в течение 140 ч при кипячении с обратным холодильником. Смесь выливали в 800 мл воды, промывали 300 мл МТВЕ, затем покисляли до рН 2 соляной кислотой и продукт экстрагировали, используя МТВЕ. Растворитель концентрировали в вакууме и остаток кристаллизовали из смеси этанол/вода, получая 27,3 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS (масс-спектрометрия) (m/e]: 234,1 [M]+.
b) Стадия 2
[5-(Тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)-[2-((S)-2.2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-метанон
К раствору 0,9 г (3,8 ммоль) 2-((8)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензойной кислоты в 9 мл DMF в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли 1,4 г (4,2 ммоль) TBTU, 3,3 мл (19,2 ммоль) N-этилдиизопропиламина и в конце 0,8 г (3,8 ммоль) 5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндола (CAS: 905274-50-2). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате. Раствор дважды промывали водой и дважды насыщенным раствором NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное масло очищали колоночной флэш-хроматографией на диоксиде кремния с элюированием градиентом, образованным из гептана и этилацетата, получая 1,5 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS (m/e): 420,2 [М+Н]+.
c) Стадия 3
3-[5-(Тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-карбонил]-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонилхлорид
Раствор 0,2 г (0,47 ммоль) [5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-[2-((5)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-метанона в 2 мл 1,2-дихлорэтана добавляли по каплям к 0,32 мл (4,7 ммоль) хлорсульфоновой кислоты при охлаждении в ледяной бане. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем при 55°C в течение 30 минут. Смесь охлаждали в ледяной бане и гасили, добавляя по каплям 2 мл воды. Смесь разбавляли дихлорметаном. Органический слой отделяли и водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые экстракты сушили над Na2SO4) фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученную пену перемешивали с этилацетатом. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат дважды промывали насыщенным раствором NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 0,12 г (51%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой пены. MS (m/e): 517,1 [M]+.
d) Стадия 4
3-[5-(Тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-карбонил]-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфината натриевая соль
1,15 г (8,94 ммоль) Na2SO3 и 1,70 г (9,60 ммоль) Na2HPO4 гидрата растворяли в 13 мл воды. Добавляли этанольный раствор 2,40 г (4,63 ммоль) 3-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-карбонил]-4-((3)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при 35-40°C в течение 1 часа и затем в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли 1,3 г спидекса (Speedex), реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Неочищенный продукт обрабатывали водным раствором лимонной кислоты/NaCl, затем экстрагировали смесью 1:1 MTBE/THF. Органический растворитель выпаривали, остаток растворяли в смеси МеОН/вода (2:1) и обрабатывали, используя 800 мг (9,52 ммоль) NaHCO3. Добавляли 1 г спидекса и реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографическим путем с использованием обращенно-фазовой колонки (RP-18, вода/метанол), получая 1,12 г (48%) указанного в заголовке соединения в виде белой пены. MS (m/e): 484,3 [М+Н]+.
e) Стадия 5
[3Н-Метил]-[5-метансульсфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанон
0,16 мг (1,2 мкмоль) Lil добавляли к раствору 50 мКu (0,15 мг; 0,6 мкмоль) [3Н]метилнозилата в 0,2 мл DMF. После перемешивания реакционной смеси в течение 3 ч при 20°C в закрытом флаконе добавляли 0,6 мг (1,4 мкмоль) 3-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-карбонил]-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфината натриевой соли и 1,0 мг (3,1 мкмоль) карбоната цезия и перемешивание продолжали в течение 2 ч при 20°C. Реакционную смесь обрабатывали водой и рассолом и затем экстрагировали этилацетатом. После выпаривания органического растворителя полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, этилацетат/гептан 4:1), получая 23,9 мКu (48%) меченного тритием указанного в заголовке соединения с удельной активностью 74 Кu/ммоль (согласно MS-анализу). HPLC-анализ радиоактивного соединения показал радиохимическую чистоту >99%.
Пример 2
[11C-Метил]-[5-метансульфонил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанон
3-[5-(Тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-карбонил]-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфината натриевую соль (1 мг; 2 мкмоль) растворяли в 100 мкл диметилформамида. Флакон герметично закрывали; раствор встряхивали в течение одной минуты, вводили в систему Bioscan AutoLoop и продували аргоном (30 мл/мин) в течение 5 секунд. [11C]Метилйодид (полученный согласно Larsen P., Ulin J., Dahlstrom К. J. Label. Compds. Radiopharm. 37, 73-75, 1995) вносили в Bioscan Autoloop (Bioscan Inc, Washington, DC) в потоке гелия (30 мл/мин). Захват [11C]метилйодида в AutoLoop выполняли в течение 3,5 минуты, после чего поток останавливали. Через 4,5 минуты реакционную смесь автоматически направляли на полупрепаративную HPLC и обрабатывали, как указано ниже. Продукт собирали в выдерживающий давление резервуар, где он разбавлялся 50 мл воды, затем наносили на C-18 SepPak Plus от Waters (ниже см. условия аналитической и препаративной HPLC). SepPak, содержащий очищенное указанное в заголовке соединение, промывали 10 мл изотонического раствора, после чего продукт элюировали 1 мл абсолютного этанола, затем 10 мл изотонического раствора через фильтр с порами 0,22 микрона для стерилизации в стерильный апирогенный флакон, содержащий 4 мл изотонического раствора.
Условия HPLC: аналитической: Onyx С18, 4,6×100 мм; 35:65 MeCN:H2O; TEA (триэтиламин) рН 7,2 при 3 мл/мин; препаративной: XTerra C18, 5 мкм, 19×100 мм; 40:60 MeCN:H2O; 0,1М NH4-формиат при 18 мл/мин.
Пример 3
[3H-Метил]-(2-изопропокси-5-метансульфонил-фенил)-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанон
a) Стадия 1
2-Изопропокси-5-(2-триметилсиланил-этансульфонил)бензойная кислота
К перемешиваемой (-70°С) суспензии 0,26 г (1 ммоль) 2-изопропокси-5-метансульфонил-бензойной кислоты (CAS: 845616-02-6) и 0,75 мл (5 ммоль) TMEDA в 2,6 мл THF добавляли по каплям раствор LDA (приготовленный из 1,3 мл (2,1 ммоль) 1,6 М раствор н-бутиллития в гексане и 0,3 мл (2,1 ммоль) диизопропиламина в 2,5 мл THF при 0°С). Светло-желтую суспензию перемешивали при -70°С в течение 30 минут. По каплям в течение периода времени 5 минут добавляли раствор 0,19 мл (1,3 ммоль) (йодметил)триметил-силана в 0,5 мл THF. Желтую суспензию перемешивали при -70°С в течение 15 минут и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Светло-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем гасили, используя 5 мл рассола. Смесь разбавляли 5 мл воды. Смесь концентрировали в вакууме. Водный слой осторожно подкисляли, используя 1 н. HCl, и экстрагировали 3 раза дихлорметаном. Объединенные экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией на диоксиде кремния с элюированием градиентом, образованным из гептана и этилацетата, получая 0,21 г (63%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS (m/e): 343,0 [M-H]+.
b) Стадия 2
[2-Изопропокси-5-(2-триметилсиланил-этансульфонил)-фенил1-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанон
По аналогии с методикой, описанной для синтеза соединения из примера 1, стадия 2, указанное в заголовке соединение получали из 5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндола (CAS: 905274-50-2) и 2-изопропокси-5-(2-триметилсиланил-этансульфонил)-бензойной кислоты. MS (m/e): 529,3 [M]+.
c) Стадия 3
4-Изопропокси-3-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-карбонил]-бензолсульФината натриевая соль
1,40 г (2,64 ммоль) [2-изопропокси-5-(2-триметилсиланил-этансульфонил)-фенил]-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанона растворяли в 14 мл THF и обрабатывали 4,0 мл (4,0 ммоль) 1 M раствора TBAF в THF при 60°C в течение 3,5 часа. Реакционную смесь выливали на водный раствор лимонной кислоты/NaCl, затем экстрагировали смесью MTBE/THF 1:1. Органический растворитель выпаривали, остаток растворяли в смеси МеОН/вода (3:1) и обрабатывали 600 мг NaHCO3. После выпаривания остаток очищали хроматографическим путем на обращенно-фазовой колонке (RP-18, вода/метанол), получая 0,66 г (55%) указанного в заголовке соединения в виде белой пены. MS (m/e): 430,2 [М+Н]+.
d) Стадия 4
[3H-Метил]-(2-изопропокси-5-метансульфонил-фенил)-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанон
0,16 мг (1,2 мкмоль) Lil добавляли к раствору 50 мКu (0,15 мг; 0,6 мкмоль) [3H]метилнозилата в 0,2 мл DMF. После перемешивания реакционной смеси в течение 3 ч при 20°C в закрытом флаконе добавляли 0,6 мг (1,3 мкмоль) 4-изопропокси-3-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-карбонил]-бензолсульфината натриевой соли и 1,0 мг (3,1 мкмоль) карбоната цезия и перемешивание продолжали в течение 2 ч при 20°C. Реакционную смесь обрабатывали водой и рассолом и затем экстрагировали этилацетатом. После выпаривания органического растворителя полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, этилацетат/гептан 4:1), получая 29,2 мКu (59%) меченного тритием указанного в заголовке соединения с удельной активностью 74 Кu/ммоль (согласно MS-анализу). HPLC-анализ радиоактивного соединения показал радиохимическую чистоту >99%.
Пример 4
[11C-Метил]-(2-изопропокси-5-метансульфонил-фенил)-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил]-метанон
По аналогии с методикой, описанной для синтеза соединения из примера 2, указанное в заголовке соединение получали из 4-изопропокси-3-[5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1,3-дигидро-изоиндол-2-карбонил]-бензолсульфината натриевой соли и [11C]метилйодида.
Claims (13)
1. Меченное радиоактивным изотопом соединение формулы
где
R1 представляет собой изопропокси или 2,2,2-трифтор-1-метил-этокси; и
R2 представляет собой меченную радиоактивным изотопом группу СН3,
где радионуклид представляет собой 3H или 11С.
где
R1 представляет собой изопропокси или 2,2,2-трифтор-1-метил-этокси; и
R2 представляет собой меченную радиоактивным изотопом группу СН3,
где радионуклид представляет собой 3H или 11С.
2. Меченное радиоактивным изотопом соединение формулы I-A по п.1, представляющее собой
3. Меченное радиоактивным изотопом соединение формулы I-B по п.1, представляющее собой
4. Меченное радиоактивным изотопом соединение формулы I-C по п.1, представляющее собой
5. Меченное радиоактивным изотопом соединение формулы I-D по п.1, представляющее собой
6. Соединение формулы I по любому из пп.1-5 для применения в качестве радиоизотопного индикатора для GlyT1 (переносчика глицина 1 типа).
7. Соединение формулы I по любому из пп.1-5 для применения в исследовании связывания с GlyT1.
8. Соединение формулы I по любому из пп.1-5 для применения в качестве радиоизотопного индикатора в PET (позитронной эмиссионной томографии).
9. Соединение формулы I по любому из пп.1-5 для применения в диагностической визуализации GlyT1 в головном мозге млекопитающего.
10. Способ диагностической визуализации переносчика GlyT1, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения, определенного в любом из пп.1-5.
11. Способ определения функциональности GlyT1 в ткани млекопитающего, включающий введение млекопитающему, для которого желательно такое определение, эффективного количества соединения, определенного в любом из пп.1-5.
12. Применение соединения, определенного в любом из пп.1-5, для изготовления композиции для диагностической визуализации GlyT1 в головном мозге млекопитающего.
13. Фармацевтическая композиция для диагностической визуализации переносчика GlyT1, содержащая соединение, определенное в любом из пп.1-5, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08168229 | 2008-11-04 | ||
| EP08168229.6 | 2008-11-04 | ||
| PCT/EP2009/064033 WO2010052143A1 (en) | 2008-11-04 | 2009-10-26 | Radiolabelled inhibitors of the glycine 1 transporter |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011118230A RU2011118230A (ru) | 2012-12-20 |
| RU2512529C2 true RU2512529C2 (ru) | 2014-04-10 |
Family
ID=41402176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011118230/04A RU2512529C2 (ru) | 2008-11-04 | 2009-10-26 | Меченные радиоактивной меткой ингибиторы переносчика глицина 1 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8153679B2 (ru) |
| EP (1) | EP2342197B1 (ru) |
| JP (1) | JP5543477B2 (ru) |
| KR (1) | KR101307671B1 (ru) |
| CN (1) | CN102186844B (ru) |
| AR (1) | AR074084A1 (ru) |
| AU (1) | AU2009312891B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0921795B8 (ru) |
| CA (1) | CA2739869C (ru) |
| CL (1) | CL2011000982A1 (ru) |
| DK (1) | DK2342197T3 (ru) |
| ES (1) | ES2401221T3 (ru) |
| IL (1) | IL211804A (ru) |
| MX (1) | MX2011004350A (ru) |
| PE (1) | PE20110434A1 (ru) |
| PL (1) | PL2342197T3 (ru) |
| RU (1) | RU2512529C2 (ru) |
| SI (1) | SI2342197T1 (ru) |
| TW (1) | TWI449537B (ru) |
| WO (1) | WO2010052143A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201102521B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2788916C2 (ru) * | 2014-06-13 | 2023-01-25 | МЕРК ШАРП И ДОУМ ЭлЭлСи | Пирроло[2,3-с]пиридины в качестве визуализирующих агентов для нейрофибриллярных клубков |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5618047B2 (ja) * | 2010-01-29 | 2014-11-05 | 国立大学法人千葉大学 | ポジトロン断層撮影法およびポジトロン放出化合物 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006082001A1 (en) * | 2005-02-07 | 2006-08-10 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic substituted phenyl methanones as inhibitors of the glycine transporter 1 |
| WO2007041025A2 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Merck & Co., Inc. | Radiolabeled glycine transporter inhibitors |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ME00116B (me) | 2003-08-11 | 2010-10-10 | Hoffmann La Roche | Piperazin sa ili supstituisanom fenil grupom i njihova upotreba kao inhibitora glyt1 |
-
2009
- 2009-10-26 AU AU2009312891A patent/AU2009312891B2/en not_active Ceased
- 2009-10-26 WO PCT/EP2009/064033 patent/WO2010052143A1/en active Application Filing
- 2009-10-26 ES ES09737459T patent/ES2401221T3/es active Active
- 2009-10-26 DK DK09737459.9T patent/DK2342197T3/da active
- 2009-10-26 BR BRPI0921795A patent/BRPI0921795B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-10-26 CA CA2739869A patent/CA2739869C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-26 EP EP09737459A patent/EP2342197B1/en active Active
- 2009-10-26 MX MX2011004350A patent/MX2011004350A/es active IP Right Grant
- 2009-10-26 KR KR1020117010147A patent/KR101307671B1/ko active IP Right Grant
- 2009-10-26 RU RU2011118230/04A patent/RU2512529C2/ru active
- 2009-10-26 JP JP2011533694A patent/JP5543477B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-26 CN CN200980141350.7A patent/CN102186844B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-26 PL PL09737459T patent/PL2342197T3/pl unknown
- 2009-10-26 SI SI200930547T patent/SI2342197T1/sl unknown
- 2009-10-26 PE PE2011000892A patent/PE20110434A1/es active IP Right Grant
- 2009-10-28 US US12/607,111 patent/US8153679B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-03 AR ARP090104237A patent/AR074084A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-11-03 TW TW098137279A patent/TWI449537B/zh not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-03-17 IL IL211804A patent/IL211804A/en active IP Right Grant
- 2011-04-05 ZA ZA2011/02521A patent/ZA201102521B/en unknown
- 2011-05-03 CL CL2011000982A patent/CL2011000982A1/es unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006082001A1 (en) * | 2005-02-07 | 2006-08-10 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic substituted phenyl methanones as inhibitors of the glycine transporter 1 |
| WO2007041025A2 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Merck & Co., Inc. | Radiolabeled glycine transporter inhibitors |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2788916C2 (ru) * | 2014-06-13 | 2023-01-25 | МЕРК ШАРП И ДОУМ ЭлЭлСи | Пирроло[2,3-с]пиридины в качестве визуализирующих агентов для нейрофибриллярных клубков |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2739869C (en) | 2016-09-27 |
| PL2342197T3 (pl) | 2013-06-28 |
| CN102186844B (zh) | 2014-08-13 |
| US8153679B2 (en) | 2012-04-10 |
| SI2342197T1 (sl) | 2013-05-31 |
| EP2342197A1 (en) | 2011-07-13 |
| EP2342197B1 (en) | 2013-01-16 |
| US20100111862A1 (en) | 2010-05-06 |
| IL211804A0 (en) | 2011-06-30 |
| CL2011000982A1 (es) | 2012-02-03 |
| JP2012507486A (ja) | 2012-03-29 |
| JP5543477B2 (ja) | 2014-07-09 |
| BRPI0921795B1 (pt) | 2020-10-20 |
| AU2009312891A1 (en) | 2010-05-14 |
| RU2011118230A (ru) | 2012-12-20 |
| PE20110434A1 (es) | 2011-07-01 |
| BRPI0921795B8 (pt) | 2021-07-27 |
| BRPI0921795A2 (pt) | 2016-01-12 |
| MX2011004350A (es) | 2011-05-23 |
| AR074084A1 (es) | 2010-12-22 |
| TW201019964A (en) | 2010-06-01 |
| CN102186844A (zh) | 2011-09-14 |
| TWI449537B (zh) | 2014-08-21 |
| WO2010052143A1 (en) | 2010-05-14 |
| AU2009312891B2 (en) | 2013-07-11 |
| DK2342197T3 (da) | 2013-02-18 |
| KR101307671B1 (ko) | 2013-09-12 |
| IL211804A (en) | 2013-11-28 |
| ES2401221T3 (es) | 2013-04-17 |
| KR20110063861A (ko) | 2011-06-14 |
| CA2739869A1 (en) | 2011-05-14 |
| ZA201102521B (en) | 2012-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8858911B2 (en) | Phosphodiesterase 1-targeting tracers and methods | |
| KR101123178B1 (ko) | 2-아릴벤조싸이오펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| TW200804363A (en) | Novel radioligands | |
| BRPI0808503B1 (pt) | Composto, uso de um composto, e, composição farmacêutica | |
| US7834031B2 (en) | Radiolabeled glycine transporter inhibitors | |
| JP4554202B2 (ja) | 放射性標識神経ペプチドｙｙ５受容体拮抗薬 | |
| JP2016531155A (ja) | ［１８ｆ］フルオロメチル基が導入された脳神経炎症標的陽子放出断層撮影放射性追跡子、これらの合成及びそれを用いた生物学的結果の評価方法。 | |
| RU2512529C2 (ru) | Меченные радиоактивной меткой ингибиторы переносчика глицина 1 | |
| WO2023104148A1 (zh) | 结合α-突触核蛋白聚集体的小分子探针及其用途 | |
| CN110461369A (zh) | 灵长类生物的脑内ampa受体的成像方法、程序、诊断药、伴随诊断药、医药、筛选方法、输入终端、服务器及系统 | |
| JP2018531978A (ja) | タウイメージングのための新規化合物 | |
| AU2013262578A1 (en) | Fluorinated derivatives of 4-aminopyridine | |
| JP2014521628A (ja) | 新規化合物 | |
| WO2023109745A1 (zh) | 用于α-突触核蛋白聚集体成像的小分子探针 | |
| EP1545525B1 (en) | Radiolabeled neurokinin-1 receptor antagonists | |
| JP2009541262A (ja) | グリシン１トランスポーターの放射標識リガンド | |
| WO2023278729A1 (en) | Chromane imaging ligands | |
| KR20150111354A (ko) | 방사성 표지된 화합물 | |
| Ly | Design and Synthesis of Sigma-1 Probe for Positron Emission Tomography (PET) Imaging |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HE9A | Changing address for correspondence with an applicant |