BRPI0921795B1 - inibidores radiomarcados do transportador de glicina 1 e seu uso - Google Patents
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Abstract
INIBIDORES RADIOMARCADOS DO TRANSPORTADOR DE GLICINA 1. A presente invenção refere-se a novos inibidores radiomarcados de fórmula geral (I) para o transportador de Glicina 1 (GlyTl), úteis para a marcação e a formação de imagem para diagnóstico da funcionalidade do transportador de glicina 1, em que RI isopropóxi ou 2, 2, 2-trifluoro-l-metil-etóxi; e R2 é um grupo raiomarcado CH3, em que o radionuclfdeo é 3H ou 11C. Foi descoberto que os compostos de fórmula (I) radiomarcados podem ser usados como marcador radioativo para PET (tomografia por Emissão de Positrons) para a marcação e a formação de imagem para diagnóstico da funcionalidade do transportador de glicina 1.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a novos inibidores radiomarcados de fórmula geral I para o transportador de glicina 1 (GlyT1), úteis para a marcação e a formação de imagem para diagnóstico da funcionalidade do transportador de glicina 1.
em que R1 é isopropóxi ou 2, 2, 2-trifluoro-1 -metil-etóxi e R2 é um grupo radiomarcado CH3, em que 0 radionuclídeo é 3H ou 11C.
[0002] Foi descoberto que os compostos de fórmula I radiomarcados podem ser usados como marcadores radioativos para PET (Positron Emission Tomography - Tomografia por Emissão de Positrons) para a marcação e a formação de imagem molecular para diagnóstico da funcionalidade do transportador de glicina 1. A formação de imagem molecular é baseada na interação seletiva e específica de uma sonda molecular (por exemplo, um marcador radioativo) com um alvo biológico (por exemplo, um receptor, uma enzima, um canal de íon ou qualquer outro componente celular que seja capaz de se ligar a ou de reter a sonda molecular) que é visualizada através de PET, de ressonância nuclear magnética, de infravermelho próximo ou de outros métodos. PET, uma modalidade de formação de imagem médica nuclear, é teoricamente adequada para produzir imagens tridimensionais que fornecem informação importante, sobre a distribuição de um alvo biológico em um dado órgão ou sobre a atividade metabólica de tal órgão ou célula ou sobre a capacidade de um fármaco entrar em tal órgão, de se ligar a um alvo biológico e/ou de modificar processos biológicos. Como PET é uma técnica não invasiva de formação de imagem, ela pode ser usada para investigar a patofisiologia de uma doença e a ação do fármaco sobre um dado alvo molecular ou sobre processos celulares em seres humanos e em animais. A disponibilidade de um marcador radioativo para PET para um dado alvo molecular pode facilitar o desenvolvimento do fármaco e o entendimento do mecanismo de ação de um fármaco. Além disso, um marcador radioativo para PET pode facilitar o diagnóstico de uma doença pela demonstração de mudanças patofisiológicas que ocorrem como uma consequência da doença.
[0003] Os inibidores transportadores de glicina são adequados para o tratamento de distúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos. A grande maioria dos estados de doença implicados são psicoses, esquizofrenia (Arme r RE e Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001), distúrbios psicóticos do humor tal como distúrbio depressivo principal grave, distúrbios do humor associados com distúrbios psicóticos tais como mania aguda ou depressão, associados com distúrbios bipolares e distúrbios do humor associados à esquizofrenia, (Pralong ET e outros, Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002), a distúrbios autísticos (Carlsson ML, J. Neural Trans,. 105: 525- 535, 1998), a distúrbios cognitivos tais como demências, inclusive demência relacionada à idade e demência senil do tipo de Alzheimer, distúrbios da memória em um mamífero, inclusive em um ser humano, distúrbios de déficit de atenção e dores (Armer RE e Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001).
[0004] O cérebro humano é um órgão complexo, que consiste em milhões de neurônios que se intercomunicam. O entendimento de anormalidades referentes às doenças é vital para o futuro desenvolvimento de diagnóstico eficaz e de novas terapias. O estudo de anormalidades bioquímicas no ser humano está se tornando rapidamente um componente essencial e integral da descoberta de fármacos e do processo de desenvolvimento. Tradicionalmente, a descoberta e o desenvolvimento de novos fármacos foram realizados com uma forte ênfase em técnicas in vitropara selecionar principais candidatos promissores que são subsequentemente testados em animais vivos antes da administração aos seres humanos. Visto que os sistemas in vitrorefletem apena parte da complexidade dos sistemas ativos e os modelos de animal in vivo de doença no ser humano são frequentemente apenas uma aproximação de patologia humana, há uma crescente realização de que um forte entendimento da interação de fármaco-receptor no homem ativo a um estágio precoce neste processo será uma principal força motriz na melhoria adicional da descoberta eficiente e na hora certa e no desenvolvimento de novas terapias. Nestes últimos anos, há um uso crescente de formação de imagem médica em seres humanos para avaliação de patologias, processos de doença e ação de fármacos. Estas modalidades de formação de imagem incluem PET, MRI, CT, ultrassom, EEG, SPECT e outras (British Medical Bulletin, 2003, 65, 169-177).Portanto, o uso de modalidades não invasivas de formação de imagem, por exemplo de PET, é uma ferramenta inestimável para o desenvolvimento de fármacos no futuro. As técnicas não invasivas de formação de imagem nuclear podem ser usadas para se obter informação básica e de diagnóstico sobre a fisiologia e a bioquímica de uma variedade de sujeitos vivos. Estas técnicas se baseiam no uso de instrumentação sofisticada de formação de imagem que seja capaz de detectar a radiação emitida pelos marcadores radioativos administrados a tais sujeitos vivos. A informação obtida pode ser recuperada para fornecer imagens planas e tomográficas que revelam a distribuição do marcador radioativo como uma função do tempo. O uso de marcadores radioativos pode resultar em imagens que contenham informação sobre a estrutura, função e com mais importância ainda, a fisiologia e a bioquímica do sujeito. Grande parte desta informação não pode ser obtida por outros meios. Os marcadores radioativos usados nestes estudos são projetados para terem comportamentos definidos in vivo que permitem a determinação de informação específica referente à fisiologia ou à bioquímica do sujeito. Normalmente, os marcadores radioativos são disponíveis para a obtenção de informação útil referente à função cardíaca, ao fluxo de sangue pelo miocárdio, à perfusão pelo pulmão, à função do fígado, ao fluxo sanguíneo pelo cérebro, à glicose regional do cérebro e ao metabolismo do oxigênio (W02007/041025).
[0005] Além disso, - A formação de imagem PET fornece um ensaio não invasivo e quantitativo de neuroquímica normal e anormal no ser humano a um estágio precoce do desenvolvimento do fármaco para melhorar a descoberta eficiente e eficaz das terapias. - As doses de marcador de compostos marcados permitem a avaliação precoce de novos fármacos: estudos de biodistribuição; estudos de ocupação de receptor para otimizar o regime de dosagem do fármaco e as respostas de caracterização a jusante da ação do fármaco. O entendimento dos mecanismos da doença em ser humano que usam técnicas não invasivas está intimamente ligado aos desenvolvimentos futuros no diagnóstico e no controle das doenças e das novas terapias.
[0006] Os radionuclídeos comumente usados em PET incluem 11C, 13N, 15O ou 18F. Em princípio, é possível marcar todos os fármacos com análogos com o composto original, porém foi descoberto que apenas alguns podem ser aplicados como agentes de formação de imagem in vivo em seres humanos. O tempo de meia vida radioativa de 11C, 13N, 15O e 18F são 20, 10, 2 e 110 minutos, respectivamente. Estes tempos de meia-vida radioativa curtos fornecem algumas vantagens para o seu uso como marcadores para processos biológicos de sonda in vivo usando PET. Estudos repetitivos no mesmo sujeito dentro do mesmo dia tornam-se possíveis. A PET está sendo cada vez mais usada como um instrumento para determinar as relações de ocupação de fármaco-dose-enzima / receptor em compostos bem definidos. O uso de marcadores radioativos para PET que se ligam especificamente ao receptor-alvo ou à enzima pode fornecer informação a respeito - da capacidade de um fármaco entrar no cérebro e se ligar ao ponto-alvo, - do grau de ocupação do ponto-alvo produzido por uma dada dose de fármaco, - do período de tempo de ocupação e - do plasma relativo e da cinética do tecido do fármaco em questão.
[0007] Estudos de ocupação são realizados com marcadores radioativos para PET que habitualmente não são idênticos ao fármaco candidato em estudo (British Medical Bulletin, 2003, 65, 169-177).
[0008] O objetivo da presente invenção foi descobrir novos marcadores radioativos para a formação de imagem in vivo de PET do transportador de glicina 1. Foi descoberto que os compostos de fórmula I radiomarcados têm potencial para serem usados como um agente de formação de imagem para visualizar o transportador de glicina 1 em seres humanos. Os compostos radiomarcados a seguir são abrangidos pela presente invenção:
[0009] Um composto radiomarcado de fórmula
Um composto radiomarcado de fórmula 
Um composto radiomarcado de fórmula 
Um composto radiomarcado de fórmula 
[00010] Outras modalidades da invenção são os compostos de fórmula I para uso como ligante de GlyT1, para uso em estudos de ligação com GlyT1 e para uso como marcadores radioativos para PET.
[00011] Além disso, os presentes compostos podem ser usados para formação de imagem de GlyT1 para diagnóstico no cérebro de um mamífero.
[00012] A invenção compreende um processo para a formação de imagem para diagnóstico do transportador de GlyT1 que compreende administrar a um mamífero uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I e compreende um processo para a detecção de funcionalidade GlyT1 em tecido de mamíferos que compreende administrar a um mamífero, no qual tal detecção é desejada, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I.
[00013] Um objetivo da presente invenção é o uso de um composto de fórmula I para a fabricação de um medicamento para a formação de imagem para diagnóstico de GlyT1 no cérebro de um mamífero e uma composição farmacêutica que compreende tal composto e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00014] Os inibidores de transportador de Glytl são úteis para o tratamento de doenças, que são psicoses, dores, disfunção da memória e do aprendizado, esquizofrenia, demência e outras doenças nas quais os processos cognitivos estão prejudicados, tal como distúrbios de déficit de atenção ou doença de Alzheimer. A indicação preferida é para esquizofrenia.
[00015] A esquizofrenia é uma doença neurológica progressiva e devastadora caracterizada por sintomas episódicos positivos tais como delírios, alucinações, distúrbios do pensamento e psicose e sintomas negativos persistentes tais como *falta de resposta emocional, atenção prejudicada e isolamento social e perturbações cognitivas.
[00016] Os compostos não radiomarcados são conhecidos na técnica anterior e descritos no W02006/082001 como inibidores de transportador de GlyT 1.
[00017] O Esquema 1 representa uma via sintética para compostos de fórmula (I) em que R2 é um grupo radiomarcado: Esquema 1
[00018] O composto de fórmula II é reagido com uma base tal como carbonato de césio, e com um reagente de fórmula III, em que R2 é um grupo que contém um radionuclídeo selecionado entre 3H ou 11C, e X é um grupo de saída tal como iodo. Reagente de fórmula III como: [3H] iodeto de metila é conhecido e [11C] iodeto de metila é conhecido e preparado de acordo com Larsen, P., UI in, J., Dahlstrom, K. J. Labei. Compds. Radiopharm. 37, 73-75, 1995.
[00019] O Esquema 2 representa uma via sintética para a síntese de composto de fórmula (II) em que R1 é (S)-2, 2, 2-trifluoro-1 -metil- etóxi.Esquema 2
[00020] O ácido IV intermediário pode ser preparado pela reação de um ácido orto-fluoro-benzoico comercialmente disponível com (S)-1, 1, 1-trifluoro-propan-2-ol (CAS: 3539-97-7) na presença de uma base tal como hidreto de sódio em um solvente tal como dioxano. O acoplamento de ácido IV com isoindolina V conhecida (WO 2006082001) para fornecer a amida VI pode ser conseguido na presença de um reagente de acoplamento tal como TBTU e de uma base tal como di-isopropiletilamina em um solvente tal como DMF. A clorossulfonilação de VI para fornecer cloreto de sulfonila intermediário VII pode ser realizada na presença de ácido clorossulfônico em um solvente tal como dicloroetano. A redução de VII a ácido sulfínico II pode ser conseguida por uso de sulfito de sódio como um agente redutor em um solvente como DMF e água.
[00021] O Esquema 3 representa uma via sintética para a síntese de composto de fórmula (II), em que R1 é isopropóxi.Esquema 3
[00022] O Intermediário IX pode ser preparado por reação do ácido VIII (WO 2005014563) com o agente de alquilação comercialmente disponível: (iodometil) trimetilsilano na presença de uma base tal como di-isopropilamida de lítio e um aditivo como TMEDA em um solvente tal como THF. O acoplamento do ácido IX com a isoindolina V conhecida (WO 2006082001) para fornecer a amida X pode ser conseguido na presença de um reagente de acoplamento tal como TBTU e uma base tal como a di-isopropiletilamina em um solvente tal como DMF. A transformação de X em ácido sulfínico II pode ser conseguida na presença de TBAF em um solvente como THF. Abreviações TBTU Tetrafluoroborato de O-benzotriazolil tetrametilis- ourônio DMF Dimetilformamida TBAF Fluoreto de tetrabutilamónio THF Tetra-hidrofurano TMEDA Tetrametiletilenodiamina MTBE Éter de Metil-terc-butila LDA Di-isopropilamida de litio
[00023] Como descrito acima, foi descoberto que os compostos radiomarcados de fórmula I podem ser usados como ligantes para PET para a marcação e a formação de imagem molecular para diagnóstico da funcionalidade do transportador de glicina 1.
[00024] Os compostos não marcados correspondentes [5- metanossulfonil-2-((S)-2, 2, 2-trifluoro-1-metil-etóxi)-fenil]-[5-(tetra- hidro-piran-4-il)-1, 3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona e (2-isopropóxi-5- metanossulfonil-fenil)-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1, 3-di-hidro-isoindol-2- il]-metanona] são ativos sobre o transportador de GlyT 1 in vitro com um valor de IC50 (pM) de 0,028 e 0,014, respectivamente. O método do teste está descrito no W02006/082001.
[00025] A distribuição dos sítios de ligação de [3H][5- Metanossulfonil-2-((S)-2, 2, 2-trifluoro-1-metil-etóxi)-fenil]-[5-(tetra- hidro-piran-4-il)-1, 3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona e [3H] [2- isopropóxi-5-metanossulfonil-fenil)-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1, 3-di- hidro-isoindol-2-il]-metanona] foi investigada no cérebro de rato.
[00026] Ratos Wistar machos foram usados para estes experimentos. Os ratos foram sacrificados; seus cérebros foram rapidamente removidos, congelados em gelo seco em pó. Seções em forma de seta com dez pm de espessura foram cortadas em um Cryostat e descongeladas montadas sobre lâminas de vidro com adesão. As seções do cérebro foram primeiro incubadas durante 10 minutos em solução tamponadora de Ringer (NaCI a 120 mM, KCI a 5 mM, CaCha2 mM, MgCh a 1 mM, Tris-HCI a 50 mM pH 7,4) a 37 °C e então durante 60 minutos em solução tamponadora de Ringer a 37 °C contendo [3H] 5-metanossulfonil-2-((S)-2, 2, 2-trifluoro-1-metil-etóxi)- fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1, 3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona ou [3H] [2-isopropóxi-5-metanossulfonil-fenil)-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1, 3- di-hidro-isoindol-2-il]-metanona] à concentração de 1 nM. Para a avaliação do aglutinante não específico (NSB) do marcador radioativo, foi incubado um grupo adicional de seções com Solução tamponadora de Ringer que contém o marcador radioativo e o inibidor GlyT1 Org 24598 de referência à concentração de 10 pM (152cm (60 polegadas a 37 °C). No final da incubação, as seções foram enxaguadas 2x5 min e 1 x 15 min em solução tamponadora de Ringer em gelo (4 °C) e então rapidamente imersas três vezes em água destilada a 4 °C. As seções de cérebro montadas em lâmina foram secas sob um fluxo de ar gelado e expostas juntamente com [3H]-micro escala a uma placa de Fuji de Formação de imagem durante 5 dias. A placa de formação de imagem foi então escaneada em um scanner de placa de FujiFilm com alta resolução. A quantidade total de marcador radioativo ligada às áreas de interesse do cérebro (TB) foi medida usando-se o programa de análise de imagem MCI D e expressa como fmol de marcador radioativo ligado / mg de proteína. A quantidade de [3H] 5- metanossulfonil-2-((S)-2, 2, 2-trifluoro-1 -metil-etóxi)-fenil]-[5-(tetra- hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona ligada especificamente ao veículo GlyT1 (SB) foi calculada de acordo com a fórmula: SB = TB-NSB.
[00027] Os resultados obtidos demonstraram que a distribuição dos pontos de ligação de [3H] 5-metanossulfonil-2-((S)-2, 2, 2-trifluoro-1- metil-etóxi)-fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1, 3-di-hidro-isoindol-2-il]- metanona e [3H][2-isopropóxi-5-metanossulfonil-fenil)-[5-(tetra-hidro- piran-4-il)-1, 3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona] correspondia à distribuição conhecida do transportador de GlyT1 [Cubelos B., Gimenez C., Zafra F., Cereb Cortex 15, 448-459, 2005; Zafra F., Aragon C., Olivares L, Danbolt NC, Gimenez C., Storm-Mathisen J., J Neuroscience. 15, 3952-69, 1995], Altas densidades de pontos de ligação foram observadas no tálamo, na haste do cérebro, na ponte e na medula oblonga e no cerebelo. Densidades inferiores foram observadas no estriado, no córtice e no hipocampo. A coincubação dos marcadores radioativos com altas concentrações do inibidor específico de GlyT1 Org 24598 ou de outros inibidores específicos de Glytl aboliu completamente a ligação tanto da [3H] 5-metanossulfonil- 2-((S)-2, 2, 2-trifluoro-1 -metil-etóxi)-fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1, 3- di-hidro-isoindol-2-il]-metanona como da [3H][2-isopropóxi-5- metanossulfonil-fenil)-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1, 3-di-hidro-isoindol-2- il]-metanona] às seções do cérebro do rato confirmando que ambos os marcadores radioativos se ligam ao transportador de GlyT1.
[00028] Os experimentos descritos a seguir foram realizados em babuínos machos (Papio anubis). Os animais foram deixados em jejum durante 12 horas antes do estudo com PET. Babuínos foram sedados inicialmente intramuscularmente com cloridrato de cetamina com dosagens moderadas de 5 - 7 mg/kg para se alcançar um leve patamar de anestesia e então mantidos em infusão intravenosa contínua de Propofol @ 0,3 - 0,4 mg/kg/h (DIPRIVAN® Emulsão Injetável). O volume de circulação foi mantido por infusão de solução salina isotônica. Um cateter arterial femoral foi introduzido para amostragem de sangue. Os sinais fisiológicos vitais, inclusive taxa de batimentos cardíacos, ECG, pressão sanguínea (Spacelabs Monitor, Issaquah, WA, USA) e saturação de oxigênio (Nellcor OxiMax® N- 600® Pulse Oximeter, Pleasanton, CA, USA) foram monitorados continuamente durante todo o estudo. O animal foi posicionado em um scanner PET para cérebro ECAT HRRT® (High Resolution Research Tomograph - Tomógrafo de Pesquisa com Alta Resolução, CPS Innovations, Inc., Knoxville, TN). A cabeça do animal foi ajustada com uma máscara de termoplástico que estava presa ao suporte para a cabeça para fixação reprodutível. Foi feita inicialmente uma varredura de transmissão durante 6 minutos com uma fonte de 1 mCi Cs-137 ponto para correção de atenuação. [11C-][2-isopropóxi-5- metanossulfonil-fenil)-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2- il]-metanona] e [11C]-5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil- etóxi)-fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]- metanona foram administradas intravenosamente como uma injeção de bolus de 1 minuto. Foi iniciada a ação de varredura com PET e amostragem de sangue arterial depois do início da administração do marcador radioativo e foram adquiridas imagens PET desde 0 até 90 minutos depois da administração do marcador radioativo.
[00029] Os resultados destes estudos de formação de imagem demonstraram que ambos os marcadores radioativos [11C][2- isopropóxi-5-metanossulfonil-fenil)-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di- hidro-isoindol-2-il]-metanona] e [11C]-5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2- trifluoro-1 -meti l-etóxi)-fen i l]-[5-(tetra-h id ro- piran-4-i I)-1, 3-di-hidro- isoindol-2-il]-metanona) foram captados rapidamente em múltiplas áreas do cérebro com curvas de atividade com o tempo que demonstraram pico de reabsorção a 20 - 30 minutos depois da administração e um lento declínio sobre o restante do estudo. A distribuição regional de ambos os marcadores radioativos refletiu a distribuição conhecida do transportador de glicina 1 (GlyT1) com maior acúmulo nas pontes, na haste do cérebro, no cerebelo e no tálamo comparado com as regiões corticais (Cubelos B., Gimenez C., Zafra F„ Cereb Cortex 15, 448-459, 2005).
[00030] Estes experimentos testaram a capacidade dos inibidores de GlyT1 não marcados de bloquear a reabsorção de [11C][2- isopropóxi-5-metanossulfonil-fenil)-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di- hidro-isoindol-2-il]-metanona] e [11C]-5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2- trifluoro-1 -metil-etóxi)-fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro- isoindol-2-il]-metanona em regiões do cérebro conhecidas por conter a GlyT1. Como tanto a [5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil- etóxi)-fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]- metanona quanto a (2-isopropóxi-5-metanossulfonil-fenil)-[5-(tetra- hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona são inibidores seletivos de GlyT1, um destes compostos, [5-metanossulfonil-2-((S)- 2,2,2-trifluoro-1 -metil-etóxi)-fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro- isoindol-2-il]-metanona, foi selecionado para os experimentos descritos a seguir.
[00031] Cada animal recebeu duas administrações sequenciais do marcador radioativo no mesmo dia. A primeira administração de marcador radioativo foi usada para determinar a reabsorção da linha base de marcador radioativo. Depois da varredura da linha base, o babuíno recebeu uma administração intravenosa de [5- metanossulfonil-2-((S)-2, 2, 2-trifluoro-1-metil-etóxi)-fenil]-[5-(tetra- hidro-piran-4-il)-1, 3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona não marcada (bloqueador). A infusão de bloqueador iniciou 20 minutos antes da (segunda) injeção de marcador radioativo. O bloqueador foi primeiro infundido à dose = 0,2 mg/kg. Depois de 10 minutos, a taxa de vazão foi variada para liberar 0,5 mg/kg pelos 100 minutos restantes do estudo. Experimentos farmacocinéticos preliminares e modelagem dos dados indicaram que estas taxas de infusão produzem níveis constantes no plasma de [5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1- metil-etóxi)-fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]- metanona durante o intervalo de tempo de exame na PET.
[00032] O pré-tratamento com [5-metanossulfonil-2-((S)-2, 2, 2- trifluoro-1 -metil-etóxi)-fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro- isoindol-2-il]-metanona gelada (um inibidor seletivo de GlyT1) bloqueou completamente a reabsorção específica de ambos os marcadores radioativos [11C-][2-isopropóxi-5-metanossulfonil-fenil)-[5- (tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona] e [11C]-5- metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-fenil]-[5-(tetra-hidro- piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona) e levou a uma distribuição homogênea de radioatividade em todo o cérebro. Estes resultados confirmaram a especificidade de ambos os marcadores radioativos para o transportador de GlyT1 e demonstraram claramente que a sua ligação ao transportador de GlyT-1 pode ser reduzida por fármacos não marcados que se ligam ao transportador de GlyT1.
[00033] Os compostos da presente invenção são ferramentas para diagnóstico que podem ser de ajuda no diagnóstico de distúrbios do sistema nervoso central, por exemplo, para esquizofrenia, distúrbio cognitivo e doença de Alzheimer.
[00034] Os compostos de fórmula I podem ser processados com veículos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes para a produção de preparações farmacêuticas.
[00035] A dosagem pode variar dentro de amplos limites e irá precisar, evidentemente, ser ajustada aos requisitos individuais em cada caso em particular.
[00036] Os inibidores radiomarcados são de preferência administrados intravenosamente.
[00037] Uma solução de injeção pode ter a seguinte composição:
[00038] Os exemplos a seguir ilustram a invenção, porém não pretendem limitar o seu escopo.Exemplo 1 [3H-metil]-[5-Metanossulfonil-2-((S)-2,2l2-trifluoro-1-metil- etóxi)-fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]- metanona
a) etapa 1 Ácido 2-((S)-2, 2, 2-Trifluoro-1-metil-etóxi)-benzoico 
[00039] 36,0 g (316 mmoles) de (S)-1, 1, 1-trifluoro-propan-2-ol (CAS: 3539-97-7) foram adicionados a uma suspensão gelada (0 a 5 °C) de 17,0 g (425 mmoles) de NaH (prát, 60%) em 200 ml de dioxano. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora, então resfriada (0 a 5 °C) e foi adicionada uma solução de 20,0 g (143 mmoles) de ácido fluoro-benzoico em 100 ml de dioxano. A mistura foi agitada durante 0,5 hora à temperatura ambiente e durante 140 horas sob refluxo. A mistura foi despejada em 800 ml de água, lavada com 300 ml de MTBE, então acidificada até pH 2 com ácido clorídrico e o produto foi extraído com MTBE. O solvente foi concentrado a vácuo e o resíduo foi cristalizado a partir de etanol / água para fornecer 27,3 g (82%) do the composto do título como um sólido branco. MS (m/e): 234,1 [M]+. b) etapa 2 [5-(Tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-[2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-fenil]-metanona
[00040] A uma solução de 0,9 g (3,8 mmoles), ácido 2-((S)-2, 2, 2- trifluoro-1-metil-etóxi)-benzoico em 9 ml de DMF sob argônio à temperatura ambiente, foi adicionado 1,4 g (4,2 mmoles) de TBTU, 3,3 ml (19,2 mmoles) de N-etildi-isopropilamina e finalmente 0,8 g (3,8 mmoles) de 5-(tetra-hidro-piran-4-il)-2, 3-di-hidro-1H-isoindol (CAS: 905274-50-2). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada duas vezes com água e duas vezes com solução saturada de NaHCOs, seca sobre toSCU, filtrada e concentrada a vácuo. O óleo bruto foi purificado com cromatografia de coluna rápida sobre sílica eluindo com um gradiente formado de heptano e acetato de etila para fornecer 1,5 g (93%) do composto do título como um óleo amarelo. MS (m/e): 420,2 [M+H]+.c) etapa 3 Cloreto de 3-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol- 2-carbonill-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)-benzenossulfonila
[00041] Uma solução de 0,2 g (0,47 mmol) de [5-(tetra-hidro-piran- 4-il)-1, 3-di-hidro-isoindol-2-il]-[2-((S)-2, 2, 2-trifluoro-1-metil-etóxi)- fenil]-metanona em 2 ml de 1, 2-dicloroetano foi adicionada gota a gota a 0,32 ml (4,7 mmoles) de ácido clorossulfônico sob resfriamento com banho de gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e então a 55 °C durante 30 minutos. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e resfriada rapidamente por adição gota a gota de 2 ml de água. A mistura foi diluída com diclorometano. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. Os extratos de diclorometano combinados foram secos sobre Na2SÜ4, filtrados e concentrados a vácuo. A espuma obtida foi agitada com acetato de etila. O sólido foi filtrado. O filtrado foi lavado duas vezes com uma solução saturada de NaHCOs, seca sobre N32SO4, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer 0,12 g (51%) do composto do título como uma espuma amarelo-clara. MS (m/e): 517,1 [M]+. d) etapa 4 Sal de sódio de 3-[5-(Tetra-hidro-piran-4-il)-1, 3-di-hidro- isoindol-2-carbonil]-4-((S)-2, 2, 2-trifluoro-1-metil-etóxi)-benzenossul- f inato
[00042] 1,15 g (8,94 mmoles) de Na2SOs e 1,70 g (9,60 mmoles) de Na2HPO4 hidratado foram dissolvidos em 13 ml de água. Foi adicionada uma solução etanólica de 2,40 g (4,63 mmoles) de cloreto de 3-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1, 3-di-hidro-isoindol-2-carbonil]-4-((S)-2, 2, 2-trifluoro-1-metil-etóxi)-benzenossulfonila. A mistura da reação foi agitada a 35 até 40 °C durante 1 hora e então durante toda a noite à temperatura ambiente. Foi adicionado 1,3 g de Speedex, a mistura da reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O produto bruto foi tratado com solução aquosa de ácido cítrico / NaCI então extraído com MTBE/THF 1:1. O solvente orgânico foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em MeOH/água (2:1) e tratado com 800 mg (9,52 mmoles) de NaHCOs. Foi adicionado 1 g de Speedex e a mistura da reação foi filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com uso de uma coluna com fase reversa (RP-18, água/metanol) para fornecer 1,12 g (48%) do composto do título como uma espuma branca. MS (m/e): 484,3 [M+H]+. e) etapa 5 [3H-metil]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2, 2, 2-trifluoro-1-metil- etóxi)-fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]- metanona
[00043] Foi adicionado 0,16 mg (1,2 pmol) de Lil a uma solução de 50 mCi (0,15 mg, 0,6 pmol) de nosilato de [3H] metila e em 0,2 ml de DMF. Depois da agitação da mistura da reação durante 3 horas a 20 °C em um frasco fechado, foram adicionados 0,6 mg (1,4 pmol) de sal de sódio 3-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1, 3-di-hidro-isoindol-2-carbonil]-4- ((S)-2, 2, 2-trifluoro-1-metil-etóxi)-benzenossulfinato e 1,0 mg (3,1 pmoles) de carbonato de césio e a agitação continuou durante 2 horas a 20 °C. A mistura da reação foi tratada com água e salmoura e foi então extraída com acetato de etila. Depois da evaporação do solvente orgânico, o produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, acetato de etila / heptano 4:1) para fornecer 23,9 mCi (48%) do composto do título tritiado em uma atividade específica de 74 Ci/mmol (de acordo com análise MS). A análise rádio-HPLC indicou uma pureza radioquímica de > 99%. Exemplo 2 [11C-metil]-[5-Metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil- etóxi)-fenil1-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il1- metanona
[00044] Sal de sódio de 3-[5-(Tetra-hidro-piran-4-il)-1, 3-di-hidro- isoindol-2-carbonil]-4-((S)-2, 2, 2-trifIuoro-1 -metil-etóxi)-benzenossulfi- nato (1 mg, 2 pmoles) foi dissolvido em 100 pL de dimetiformamida. O pequeno frasco foi selado; a solução foi agitada durante um minuto e foi injetada no Bioscan AutoLoop System e purgada com argônio (30 mL/minuto) durante 5 segundos. [11C] lodeto de metila (preparado de acordo com Larsen, P., Ulin, J., Dahlstrom, K. J. Labei. Compds. Radiopharm. 37, 73-75, 1995) foi transferido para o Bioscan Autoloop (Bioscan Inc, Washington, DC) em uma corrente de hélio (30 mL / minuto). O [11C] iodeto de metila foi coletado no AutoLoop durante 3,5 minutos antes do fluxo ter sido interrompido. Depois de 4,5 minutos, a mistura da reação foi transferida automaticamente para uma HPLC semipreparativa e processada como a seguir. O produto foi coletado em um reservatório pressurizado onde ele foi diluído com 50 ml de água, então carregado a Waters C-18 SepPak Plus (ver condições de HPLC analítica e preparativa a seguir). O SepPak que contém o composto do título purificado foi lavado com 10 ml de solução salina normal antes do produto ter sido eluído com 1 ml de etanol absoluto seguido por 10 ml de solução salina normal através de um filtro com 0,22 micron para esterilização em um pequeno frasco estéril, livre de pirogênio contendo 4 ml_ de solução salina normal.
[00045] Condições de HPLC: Analíticas: Onyx C18 4,6 x 100 mm 35:65 MeCN:H2θ TEA pH 7,2 a 3 mL/minuto Prep: XTerra C18 5p 19 x 100 mm 40:60 MeCN:H2θ formiato de NH4 a 0,1 M a 18 mL/minuto Exemplo 3[3H-metil]-(2-isopropóxi-5-metanossulfonil-fenil)-[5-(tetra- hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona
a) etapa 1 Ácido 2-isopropóxi-5-(2-trimetilsilanil-etanossulfonil)-benzoico 
[00046] A uma suspensão agitada a - 70 °C de 0,26 g (1 mmol) de ácido 2-isopropóxi-5-metanossulfonil-benzoico (CAS: 845616-02-6) e 0,75 ml (5 mmoles) de TMEDA em 2,6 ml de THF, foi adicionada gota a gota uma solução de LDA (preparada partindo de 1,3 ml (2,1 mmoles) de solução 1,6 M de n-butil lítio em hexano e 0,3 ml (2,1 mmoles) de di-isopropilamina em 2,5 ml de THF a 0 °C). A suspensão amarela clara foi agitada a -70 °C durante 30 minutos. Uma solução de 0,19 ml (1,3 mmol) de (iodometil) trimetilsilano em THF 0,5 ml foi adicionada gota a gota durante um período de 5 minutos. A suspensão amarela foi agitada a -70 °C durante 15 minutos e então deixada aquecer até a temperatura ambiente. A suspensão amarela clara foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e então resfriada rapidamente com 5 ml de salmoura. A mistura foi diluída com 5 ml de água. A mistura foi concentrada a vácuo. A camada aquosa foi acidificada cuidadosamente com HCI a 1N e extraída 3 vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo. O produto bruto foi purificado com cromatografia de coluna rápida sobre sílica eluindo com um gradiente formado de heptano e acetato de etila para fornecer 0,21 g (63%) do composto do título como um óleo amarelo. MS (m/e): 343,0 [M-H]+. b) etapa 2 [2-isopropóxi-5-(2-trimetilsilanil-etanossulfonil)-fenil]-[5- (tetra-hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona
[00047] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese do exemplo 1, etapa 2, o composto do título foi preparado partindo de 5- (tetra-hidro-piran-4-il)-2, 3-di-hidro-1H-isoindol (CAS: 905274-50-2) e ácido 2-isopropóxi-5-(2-trimetilsilanil-etanossulfonil)-benzoico. MS (m/e): 529,3 [M]+. c) etapa 3 Sal de sódio de sulfinato de 4-isopropóxi-3-[5-(tetra-hidro- piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-carbonil]-benzeno
[00048] 1,40 g (2,64 mmoles) de [2-isopropóxi-5-(2-trimetilsilanil- etanossulfonil)-fenil]-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1, 3-di-hidro-isoindol-2-il]- metanona foi dissolvido em 14 ml de THF e tratado com 4,0 ml (4,0 mmoles) de uma solução a 1 M de TBAF em THF a 60 °C durante 3,5 horas. A mistura da reação foi despejada sobre uma solução aquosa de ácido cítrico / NaCI, então extraída com MTBE / THF 1:1. O solvente orgânico foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em MeOH / água (3:1) e tratado com 600 mg de NaHCOs. Após a evaporação, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre uma coluna com fase reversa (RP-18, água / metanol) para fornecer 0,66 g (55%) do composto do título como uma espuma branca. MS (m/e): 430,2 [M+H]+. d) etapa 4 [3H-metil]-(2-isopropóxi-5-metanossulfonil-fenil)-[5-(tetra- hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona
[00049] 0,16 mg (1,2 pmol) de Lil foi adicionado a uma solução de 50 mCi (0,15 mg, 0,6 pmol) de [3H] nosilato de metila em 0,2 ml de DMF. Após agitação da mistura da reação durante 3 horas a 20 °C, em um pequeno frasco fechado, 0,6 mg (1,3 pmol) de sal de sódio de sulfinato de 4-isopropóxi-3-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1, 3-di-hidro- isoindol-2-carbonil]-benzeno e 1,0 mg (3,1 pmoles) de carbonato de césio foram adicionados e a agitação continuou durante 2 horas a 20 °C. A mistura da reação foi tratada com água e salmoura e foi então extraída com acetato de etila. Após a evaporação do solvente orgânico, o produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, acetato de etila / heptano 4:1) para fornecer 29,2 mCi (59%) do composto do título tritiado em uma atividade específica de 74 Ci/mmol (de acordo com análise MS). Uma análise HPLC com radioatividade indicou uma pureza radioquímica de > 99%. Exemplo 4 [11C-metil]-(2-isopropóxi-5-metanossulfonil-fenil)-[5-(tetra- hidro-piran-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il1-metanona
[00050] Em analogia ao procedimento descrito para a síntese do exemplo 2, o composto do título foi preparado partindo do sal de sódio de sulfinato de 4-isopropóxi-3-[5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1, 3-di-hidro- isoindol-2-carbonil]-benzeno e de iodeto de [11C] metila.
Claims (10)
1. Composto radiomarcado, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
na qual R1 é isopropóxi ou 2, 2, 2-trifluoro-1-metil-etóxi e R2é um grupo radiomarcado CH3, em que 0 radionuclídeo é 3H ou 11C.
2. Composto radiomarcado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula l-A:
3. Composto radiomarcado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula l-B: l-B.
4. Composto radiomarcado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula l-C:
5. Composto radiomarcado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula l-D:
6. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para uso como marcador de GlyT 1.
7. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para uso em um estudo de ligação de GlyT 1.
8. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para uso como um marcador de PET.
9. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para uso para formação de imagem para diagnóstico de GlyT1 no cérebro de um mamífero.
10. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma composição para formação de imagem para diagnóstico de GlyT1 no cérebro de um mamífero.
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