TWI424857B - Adhesive agent - Google Patents

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TWI424857B
TWI424857B TW098102992A TW98102992A TWI424857B TW I424857 B TWI424857 B TW I424857B TW 098102992 A TW098102992 A TW 098102992A TW 98102992 A TW98102992 A TW 98102992A TW I424857 B TWI424857 B TW I424857B
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Tomomi Okada
Shigeo Ota
Nobuo Tsutsumi
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Hisamitsu Pharmaceutical Co
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Description

貼附劑
本發明係有關一種配合水楊酸甲酯之貼附劑。
以往，於外用消炎鎮痛劑中，與在黏著劑中實質上不含水分之貼劑(patches)或含有水分的糊劑(Cataplasms)無關，大多使用配合有作為有效成分之水楊酸系化合物、消炎痛(indomethacin)、抑疼炎栓劑(diclofennac)、可洛芬(ketoprofen)等之非類固醇系抗炎症劑或作為冷感劑之1-薄荷醇者。
一般而言，具有外用消炎鎮痛作用之糊劑，對皮膚的刺激性小，且為提高效果時之冷卻效果優異，惟由於與皮膚之密接性不佳，會有剝離的問題。另外，實質上不含水分之貼劑，雖與皮膚之密接性優異，惟視情形而定會產生剝離時之疼痛感。而且，抑制該疼痛之貼附劑，係提案有專利文獻1之記載者。
[專利文獻1]日本特表2001-508053號公報
於含有水楊酸系化合物之貼劑中，與水性糊劑相比時，由於膏體較薄，必須配合多量的藥效成分之水楊酸甲酯，惟此時由於水楊酸甲酯本身有作為可塑劑的作用，故會有貼附時產生剝離(脫落)的情形，且因水楊酸甲酯揮發而導致黏著劑層之柔軟性產生變化，會有不易調節繼續貼附性的問題。
特別是含有水楊酸甲酯之貼附劑，大多數貼附於四肢之關節部，關節部除伸縮的動作外，大多為扭轉動作，該影響容易產生貼附劑被剝離的傾向。
由於貼附劑貼附於皮膚等予以使用，當然企求適度的貼附性，為發揮消炎鎮痛效果所產生的刺激持續性，特別重要。然而，使用以上述公報為始的習知方法，無法容易達成同時具備優異的貼附性及刺激持續性之貼附劑。
因此，本發明係有鑑於上述情形者，以提供貼附性及刺激持續性優異的貼附劑為目的。
本發明人等為解決上述課題時，再三深入研究檢討的結果，發現一種在具有特定伸縮性之載體上形成有含25～50質量%之液狀成分(其中，水楊酸甲酯為10質量%以上)及25～50質量%之熱可塑性彈性體的黏著劑層之貼附劑，該黏著劑層為具有特定的儲藏彈性率者，繼續貼附性良好、且即使關節扭轉動作時不會有剝離的情形產生，刺激持續性優異的貼附劑，遂而完成本發明。
換言之，本發明係提供一種貼附劑，其係為具有伸縮性之載體、與至少在該載體之一面上層合的黏著劑層之貼附劑，其特徵為前述具有伸縮性之載體係由具有2段以上施有捲縮加工處理之聚對苯二甲酸乙二酯的複紗之兩面經平編織的織布所形成，前述黏著劑層係以該層的全部質量為基準、含有25～50質量%之液狀有機成分及25～50質量%之熱可塑性彈性體，且前述液狀有機成分以前述基準含有10質量%以上之水楊酸甲酯，前述黏著劑層之儲藏彈性率(G’)為10rad/s、於37℃下為30000～75000Pa。
本發明之貼附劑，藉由使用前述特定的載體，黏著劑層係含有以該層之全部質量基準為25～50質量%之液狀有機成分，且於該液狀有機成分中以該層之全部質量基準、10質量%以上之水楊酸甲酯，及以該層之全部質量基準為25～50質量%之熱可塑性彈性體，可維持良好的貼附性。而且，熱可塑性彈性體之含量在該範圍內，可維持良好的黏著劑層之凝聚力及保型性，藉此可得良好的貼附性。另外，藉由使黏著劑層之儲藏彈性率(G’)為10rad/s、於37℃下為30000～75000Pa，可提高藥物放出性或經皮吸收性，且提高刺激持續性。具有伸縮性之載體，藉由為具有2段以上施有捲縮加工處理之聚對苯二甲酸乙二酯的複紗之兩面經平編織的織布，具有充分的伸縮性，可使本發明之貼附劑貼附於局部(例如手肘、膝蓋等之四肢)時產生的剝離情形、或脫落情形少。
此外，熱可塑性彈性體以至少一種選自苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-異戊二烯橡膠、苯乙烯-丁二烯橡膠、聚異戊二烯、聚丁二烯、聚異丁烯及矽橡膠所成群者較佳。此等之熱可塑性彈性體，由於容易處理、且對皮膚之不必要的刺激性較少，故較佳。
另外，黏著劑層以含有松香系樹脂及/或石油系樹脂作為黏著賦予劑較佳。此時，可賦予黏著劑層具有適當的黏性與柔軟性。
黏著賦予劑之含量，以黏著劑層之全部質量基準為10～30質量%較佳。此時，可使黏著劑層之附著力維持於適當的範圍，可防止貼附時之剝離情形或剝離時之疼痛感。
以織布之單位面積重量為80～150g/m2 ，且縱方向(長軸方向)模量為2～12N/5cm，橫方向(短軸方向)模量為2～8N/5cm較佳。單位面積重量在該範圍時，使黏著劑塗覆於編織布時，不會有黏著基劑通過編織布之網目導致滲出的情形，且可維持良好的編織布與黏著基劑之固定性，可更為提高作為貼附劑之貼附性。各模量在該範圍時，可形成藥物放出性及貼附性優異的貼附劑。
貼附劑全體以溫度40℃、相對濕度90%測定的透濕度為1～350g/m2 ‧24hr較佳。此時，由於揮發性之水楊酸甲酯及具有配合可能性之1-薄荷醇不易揮發，可安定地保持於黏著劑中，故於貼附貼附劑時有效量之藥物可在局部被經皮吸收，且可使揮發性物質之量變化抑制於最小值，可確保持續貼附性。
[發明效果]
藉由本發明，可提供具備良好的貼附性，且可提高藥物放出性或經皮吸收性、刺激持續性優異的貼附劑。
[為實施發明之最佳形態]
於下述中，視其所需參照圖面，說明有關本發明貼附劑之適當的實施形態。而且，圖面中同一要素以同一符號表示，省略重複說明。另外，上下左右等之位置關係，沒有特別限制時，以圖面所示之位置關係為基準。此外，圖面之尺寸比例不受圖示之比例所限制。
第1圖係為本發明貼附劑之適當的一實施形態之斜視圖。於第1圖中，貼附劑1係由載體2、與在載體2上所配置的黏著劑層3、與在黏著劑層3上所配置的剝離薄片4所構成。貼附劑1係於使剝離薄片4剝離後，使黏著劑層3在密接下貼附於患者等之皮膚上予以使用。
首先，說明有關具有伸縮性之載體2。
本發明所使用的載體2，係為由具有2段以上施有捲縮加工處理之聚對苯二甲酸乙二酯的複紗之兩面經平編織的織布(編織布)。第2圖係表示具有2段複紗之兩面經平編織的網目構成之典型圖。而且，第2圖係為使網目構成明確時予以剖面化，不是指紗種不同之意。
作為載體2之編織布，以其單位面積重量(每單位之質量)為80～150g/m2 較佳。在該範圍內時，使下述之黏著劑塗覆於編織布時，不會有黏著基劑(係指構成黏著劑層3之成分中，具有黏著性之成分。以下皆相同)通過編織布之網目導致滲出的情形，且可與本發明之黏著基劑維持牢固的固定性，於貼附時，即使四肢關節扭轉運作時，仍可維持牢固的貼附狀態，剝離時亦不會產生殘糊情形。
而且，載體2以JIS L1018之方法為基準進行測定時，以縱方向(長軸方向)模量為2～12N/5cm，橫方向(短軸方向)模量為2～8N/5cm較佳。而且，此處所指的縱方向，係指製造編織布之步驟的流動方向，橫方向係指與縱方向垂直的方向，即寬度方向。縱方向或橫方向較2N/5cm更低的模量時，於塗覆黏著劑時會有編織布伸長、黏著劑滲出網目的情形、降低作為貼附劑之功能的傾向，另外，縱方向高於12N/5cm之模量時、或橫方向高於8N/5cm之模量時，會有伸縮性不佳，於使用於身體之彎曲部時，會有因皮膚之扭轉而產生部份剝離的傾向。此外，模量係為在室溫(25℃)之值。
其次，說明有關黏著劑層3。
本發明之黏著劑層3，係由黏著劑所形成，該黏著劑含有藥物之水楊酸甲酯與黏著基劑作為必須成分。黏著劑層3之液狀有機成分的含量，以黏著劑層全部質量基準為25～50質量%。而且，液狀有機成分係指在室溫(25℃)下具有流動性之有機物質。其中，水楊酸甲酯之含量以黏著劑層全部質量基準為10質量%以上。該濃度範圍之本發明貼附劑1，藉由具有上述所定的載體2，可維持良好的貼附性。水楊酸甲酯之含量由於可保持充分的藥物放出性及經皮吸收性，以黏著劑層之全部質量基準為10～15質量%較佳、以10～12質量%更佳。
黏著劑層3係除上述有效成分外，黏著基劑中所含的熱可塑性彈性體以黏著劑層3之全部質量基準為25～50質量%含有。熱可塑性彈性體之含量，以30～45質量%較佳。含量低於25質量%時，會有彈力性變弱的傾向，而高於50質量%時，會有保型性惡化的傾向。黏著基劑除熱可塑性彈性體系黏著劑外，例如丙烯酸系黏著劑、橡膠系黏著劑(除前2者外)、聚胺基甲酸乙酯系黏著劑、矽系黏著劑、及此等之混合物所形成的黏著劑。
熱可塑性彈性體系黏著劑，例如含有熱可塑性彈性體與黏著賦予劑者，惟熱可塑性彈性體本身具有黏著性時，不一定必須使用黏著賦予劑。熱可塑性彈性體系黏著劑中可使用的熱可塑性彈性體，例如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚醋酸乙烯酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、苯乙烯-異戊二烯橡膠、苯乙烯-丁二烯橡膠、聚異戊二烯、聚丁二烯、聚異丁烯、矽橡膠，亦可含有1種或2種以上選自此等者。就凝聚性、耐候性、抗老化性、耐藥品性而言，於此等之中以使用苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物之熱可塑性彈性體系黏著劑較佳。
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，例如卡里布雷古斯(譯音)TR-1107、TR-1111、TR-1112、TR-1117(以上皆為蜆殼化學(股)製)、谷音塔谷(譯音)3530、3421、3570C(以上皆為日本壬歐(譯音)(股)製)、JSR SIS-5000、JSR SIS-5002(以上皆為日本合成橡膠(股)製)、谷雷頓(譯音)D-KX401CS、D-1107CU(以上皆為蜆殼化學(股)製)、索魯布雷(譯音)428(菲里布貝頓羅里亞姆(譯音))等，可1種或2種以上組合使用。
丙烯酸系黏著劑，例如使至少一種選自(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸羥基乙酯、環氧丙基(甲基)丙烯酸酯、甲氧基乙基(甲基)丙烯酸酯等之(甲基)丙烯酸單體，以在貼附劑之使用溫度下發揮黏著性之單體比例進行聚合或共聚合的黏著劑。此處，(甲基)丙烯酸係指丙烯酸或甲基丙烯酸。於除(甲基)丙烯酸酯等外其他用法中亦相同。而且，為共聚合時之單體可使用(甲基)丙烯酸系以外之單體(例如醋酸乙烯酯)。丙烯酸系黏著劑，由於通常其本身具有黏著性，故並不一定必須添加黏著賦予劑，惟亦可添加黏著賦予劑以控制黏性或彈性率等。
丙烯酸系黏著劑係以組合高Tg單體(單獨聚合時為玻璃轉移點較室溫更高的單體)與低Tg單體(單獨聚合時為玻璃轉移點未達室溫之單體)之共聚物較佳。高Tg單體係以極性、對高黏著性有貢獻之(甲基)丙烯酸為宜，低Tg單體係以烷基之碳數為4～12(較佳者為4～8)之(甲基)丙烯酸酯(烷基之氫原子亦可被羥基取代)為宜。
橡膠系黏著劑例如天然橡膠系黏著劑、聚異丁烯系黏著劑。天然橡膠系黏著劑係由天然橡膠與黏著賦予劑所形成，聚異丁烯系黏著劑係由各種分子量之聚異丁烯所形成，視其所需亦可添加各種添加劑。由聚異丁烯所形成的黏著劑，以使用作為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物之混合物更佳。
聚胺基甲酸乙酯系黏著劑，例如脂肪族聚胺基甲酸乙酯黏著劑、芳香族系聚胺基甲酸乙酯黏著劑，矽系黏著劑例如含有聚二甲基矽氧烷聚合物、聚甲基乙烯基矽氧烷、聚甲基苯基矽氧烷等之矽生橡膠與MQ樹脂((CH3 )2 SiO1/2 等之「M單位」與SiO2 等之「Q單位」所形成的3次元結構之聚矽氧烷樹脂)的黏著劑。
由熱可塑性彈性體或黏著賦予劑等所形成的黏著基劑的含量，就黏著劑層3之凝聚力或保型性而言，以黏著劑層之全部質量基準為35～90質量%較佳、以40～85質量%更佳。
黏著基劑之熱可塑性彈性體系黏著劑或橡膠系黏著劑，為發揮黏著性時，通常含有黏著賦予劑。對沒有添加黏著賦予劑、其本身具有黏著性之黏著基劑而言，亦可添加黏著賦予劑。該黏著賦予劑以松香系樹脂及/或石油系樹脂較佳。松香系樹脂例如天然樹脂松香、改性松香、松香酯(松香丙三醇酯、松香季戊四醇酯等)、氫化松香酯(氫化松香丙三醇酯、氫化松香季戊四醇酯等)，其中，就皮膚刺激性、耐老化性而言，以氫化松香丙三醇酯更佳。該松香系樹脂，具體例如酯樹膠H、拜谷里斯塔魯(譯音)KE-100、KE-311(以上皆為荒川化學工業(股))、福拉魯(譯音)85、福拉魯105、斯狄貝賴頓(譯音)酯7、斯狄貝賴頓酯10(以上皆為理化哈其雷斯(譯音)(股))等，可1種或2種以上組合使用。
而且，石油系樹脂例如C5系合成石油樹脂(異戊二烯、環戊二烯、1,3-戊二烯、1-戊烯中至少2種之共聚物；2-戊烯、二環戊二烯中至少2種之共聚物；1,3-戊二烯主體之樹脂等)、C9系合成石油樹脂(茚、苯乙烯、甲基茚、α-甲基苯乙烯中至少2種之共聚物等)、二環戊二烯系合成石油樹脂(以二環戊二烯為主體之異戊二烯及/或1,3-戊二烯之共聚物等)等，就耐候性、與黏著基劑之相溶性而言，以C9系合成石油樹脂較佳。
此外，石油系樹脂就不同的分類而言，例如脂環族系石油樹脂(脂環族系飽和烴樹脂等之脂環族系烴樹脂)、脂環族系氫化石油樹脂、脂肪族系石油樹脂(脂肪族系烴樹脂)、脂肪族系氫化石油樹脂、芳香族系石油樹脂等，就與黏著基劑之相溶性、耐老化性而言，以脂環族系石油樹脂、脂環族系氫化石油樹脂較佳，以脂環族系氫化石油樹脂更佳。該石油系樹脂之具體例，如亞魯肯(譯音)-P70、亞魯肯P-90、亞魯肯P-100、亞魯肯P-115、亞魯肯P-125(以上皆為荒川化學工業(股))、耶斯克雷茲(譯音)8000(耶索(譯音)石油化學(股))等，可1種或2種以上組合使用。
而且，黏著劑層3除上述松香系樹脂及/或石油系述之外，亦可另外含有萜烯系樹脂、苯酚系樹脂、二甲苯系樹脂等之其他種類的黏著賦予劑。
上述之黏著賦予劑，係以本發明貼附劑1之黏著劑層全部質量基準為10～30質量%予以配合，較佳者以15～25質量%予以配合。而且，上述之配合量未達10質量%時，容易產生黏著物性降低及黏著時之剝離情形，配合量超過30質量%時，恐會伴隨產生斑疹或剝離時之疼痛感。
本發明貼附劑1中之黏著劑層3，除上述藥物、黏著基劑及黏著賦予劑外，亦可含有吸收促進劑。該吸收促進劑，只要是習知確認具有皮膚之吸收促進作用的化合物即可，例如(1)碳數為6～20之脂肪酸、脂肪族系醇、脂肪酸醯胺、脂肪酸醚(以上可為飽和、或不飽和中任何一種，亦可為環狀、直鏈狀、支鏈狀中任何一種)；(2)芳香族系有機酸、芳香族系醇、芳香族系有機酸酯、醚；(3)乳酸酯類、醋酸酯類、單萜烯系化合物、倍半萜烯系化合物、艾龍(譯音)(Azone)、艾龍(Azone)衍生物、丙三醇脂肪酸酯類、丙二醇脂肪酸酯類、山梨糖醇酐脂肪酸酯類(Span系)、聚山梨酸酯系(Tween系)、聚乙二醇脂肪酸酯類、聚氧化乙烯硬化蓖蔴油系(HCO系)、聚氧化乙烯烷醚類、蔗糖脂肪酸酯類、植物油等。
具體而言，以使用辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉荳蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、月桂醇、肉荳蔻醇、油醇、異硬脂醇、十六烷醇、月桂酸二乙醇醯胺、肉荳蔻酸肉荳蔻酯、肉荳蔻酸辛基十二烷酯、棕櫚酸十六烷酯、水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、甲酚、乳酸十六烷酯、乳酸月桂酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、香葉醇、百里香酚、丁子香酚、萜品醇、1-薄荷醇、冰片酚、d-檸檬烯、異丁子香酚、異冰片醇、橙花醇、d1-樟腦、丙三醇單辛酸酯、丙三醇單癸酸酯、丙三醇單月桂酸酯、丙三醇單油酸酯、山梨糖醇酐單月桂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、聚山梨糖酸酯20、丙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚氧化乙烯油醚、聚氧化乙烯月桂醚、HCO-60、焦性硫代癸烷、橄欖油較佳，其中，以油酸、月桂醇、肉荳蔻醇、油醇、異硬脂醇、月桂酸二乙醇醯胺、1-薄荷醇、丙三醇單辛酸酯、丙三醇單辛酸酯、丙三醇單油酸酯、山梨糖醇酐單月桂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、聚氧化乙烯油醚、聚氧化乙烯月桂醚、焦性硫代癸烷更佳，以油酸、油醇、1-薄荷醇最佳。1-薄荷醇具有鎮痛作用、且具有促進水楊酸甲酯之經皮吸收的效果，故藉由含有以黏著劑層全部質量基準為1質量%以上之1-薄荷醇，可提高局部的消炎鎮痛效果。
本發明貼附劑1之黏著劑層3中，亦可另外含有可塑劑。該可塑劑例如使用流動石蠟、石油系油(石蠟系製程油、環烷系製程油、芳香族系製程油等)、角鯊烷、角鯊烯、植物系油(橄欖油、山茶子油、葵花油、妥爾油、花生油等)、矽油、二元酸酯(二丁基苯二甲酸酯、二辛基苯二甲酸酯等)、液狀橡膠(聚丁烯、液狀異戊二烯橡膠等)、水楊酸乙二醇等，其中以流動石蠟、液狀聚丁烯較佳。
該可塑劑可混合2種以上使用，以構成黏著劑層3之組成物全體為基準，可塑劑之含量就考慮維持充分的透過性及作為貼附劑之凝聚力時，對黏著劑層之全部質量而言適當配合5～70質量%，較佳者為10～60質量%，更佳者為10～50質量%之範圍內。
而且，本發明貼附劑1之黏著劑層3中，視其所需亦可另外配合抗氧化劑、填充劑、交聯劑、防腐蝕劑、紫外線吸收劑等。該抗氧化劑例如生育酚及此等之酯衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸硬脂酸酯、降二氫愈蒼木酸、二丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基苯甲醚等為宜。填充劑以碳酸鈣、碳酸鎂、矽酸鹽(如矽酸鋁、矽酸鎂等)、矽酸、硫酸鋇、硫酸鈣、鋅酸鈣、氧化鋅、氧化鈦等為宜。交聯劑以胺基樹脂、苯酚樹脂、環氧樹脂、醇酸樹脂、不飽和聚酯等之熱硬化性樹脂、異氰酸酯化合物、嵌段異氰酸酯化合物、有機系交聯劑、金屬或金屬化合物等之無機系交聯劑為宜。防腐蝕劑以對氧化苯甲酸酯、對氧化苯甲酸丙酯、對氧化苯甲酸丁酯等為宜。紫外線吸收劑以p-胺基苯甲酸衍生物、蒽基酸衍生物、水楊酸衍生物、香豆素衍生素、胺基酸系化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二噁烷衍生物等為宜。
該抗氧化劑、填充劑、交聯劑、防腐蝕劑、紫外線吸收劑，對貼附劑全部質量而言以0.01～10質量%較佳(以0.1～5質量%更佳、以0.2～2質量%最佳)的範圍內適當地配合。
而且，本發明之貼附劑1，除載體2及黏著劑層3外，亦可另外層合如剝離薄片4、於使用時被剝離的剝離被覆物。該貼附劑1由於容易製造、保存及使用時為宜。本發明所使用的剝離被覆物，例如施有剝離處理(例如聚矽氧烷處理)之剝離紙、玻璃紙或聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚氯化乙烯、聚氯化次乙烯等之合成樹脂薄膜。
其次，說明有關本發明之貼附劑1之製造方法。
本發明之貼附劑1的製造方法，沒有特別的限制，即藉由溶劑法、或熱熔融法予以製造。為溶劑法時，係先使含有前述藥物之黏著劑的各構成成分以各所定比例添加於己烷、甲苯、醋酸乙酯等之有機溶劑中、予以攪拌，製得均勻的溶解物。然後，可使該溶解物於載體2上展延後，藉由乾燥機進行乾燥以使有機溶劑揮發除去後，以剝離被覆物被覆，或可在剝離被覆物上展延後，藉由乾燥機進行乾燥以使有機溶劑揮發除去後，壓熔轉印於載體2上。
為熱熔融法時，係先使除藥物以外之構成前述黏著劑的各成分各以所定比例、在氮氣等之惰性氣體環境、150～200℃之溫度條件下加熱混合後，添加藥物，再進行攪拌，製得均勻的熔解物。使該熔解物直接於載體2上展延，以剝離被覆物被覆後，切斷成企求的形狀，或使該熔解物於剝離被覆物上展延，再被覆於載體2上，使熔解物壓熔轉印於載體2上後，切斷成企求的形狀。能量效率佳，對作業者之健康或環境而言，較佳者以使用熱熔融法較佳。
貼附劑1之黏著劑層3的厚度(不包含下述之載體2及剝離被覆物之厚度)，以50～300μm較佳，以80～200μm更佳。而且，前述之厚度未達50μm時，會有黏著性或附著性之持續性降低的傾向，另外，前述之厚度大於300μm時，會有凝聚力或保型性降低的傾向。
此外，黏著劑層3之塗覆量(塗膏量)，以在載體2上以80～210g/m2 之塗膏量形成黏著劑層3較佳。更佳者為100～200g/m2 ，最佳者為120～180g/m2 。
而且，前述製造方法之各基劑成分、藥物、其他的添加成分之配合順序，沒有超過其說明的一例，貼附劑1之製造方法不受該配合順序的方法所限制。
其次，說明有關本發明之黏著劑層3之儲藏彈性率(G’)。
有用的黏著劑層3，具有較佳者在10rad/s(37℃)時為30000～75000Pa之範圍，較佳者為32000～70000Pa之範圍、更佳者為35000～65000Pa之範圍的儲藏彈性率(G’)。藉由在該範圍內，可形成良好貼附性與抑制對載體2之滲出情形的貼附劑。儲藏彈性率未達30000Pa時，會產生膏體殘留情形等、沒有適當的貼附性，大於75000Pa時，會有藥物放出性或經皮吸收性降低，無法維持刺激性之持續性。
其次，說明有關本發明之貼附劑1的透濕度。
透濕度以JIS Z 208所規定的方法為基準，在溫度40℃、相對濕度90%之條件下進行測定時，以1～350g/m2 ‧24hr較佳。就可更為發揮良好的經皮吸收性及持續的貼附性而言，透濕度以1～200g/m2 ‧24hr較佳，以1～100g/m2 ‧24hr更佳。
而且，本發明之貼附劑1的透濕度，係受膏體之厚度或貼附劑製造時之壓熔度所影響，惟該業者可在前述範圍內適當地調整其透濕度。
另外，說明有關本發明貼附劑1之水楊酸甲酯、其代謝物之發揮消炎鎮痛作用的物質之水楊酸、及以黏著劑層全部質量的1質量%以上所配合之1-薄荷醇在血漿中的AUC0-24 (血中濃度時間曲線下面積)與Cmax (最大血中濃度)。而且，此處之藥物及代謝物之血中濃度的測定，例如以FDA(美國食品醫藥品局)之指引(Gaidance for Industry=Bioanalytical Method Validation)為基準予以進行。
水楊酸甲酯以黏著劑層之全部質量的10%以上配合的本發明之貼附劑1時，貼附劑1之塗膏量為50～300g/m2 ，且在280cm2 之面積對人體經皮投予8小時後，水楊酸甲酯在血漿中之AUC0-24 為6～60ng‧hr/mL，水楊酸在血漿中之AUC0-24 為2900～24000ng‧hr/mL，1-薄荷醇在血漿中之AUC0-24 為13～220ng‧hr/mL，可充分提高局部之消炎鎮痛效果。以在前述之貼附條件下，水楊酸甲酯、水楊酸及1-薄荷醇之AUC0-24 各為8～30ng‧hr/mL、4000～8000ng‧hr/mL、25～80ng‧hr/mL較佳。
此外，本發明之貼附劑1在前述之貼附條件下，水楊酸甲酯在血漿中之Cmax 為2～125ng/mL，水楊酸在血漿中之Cmax 為450～2700ng/mL，1-薄荷醇在血漿中之Cmax 為2～30ng/mL時，可充分提高局部之消炎鎮痛效果。此時之水楊酸甲酯、水楊酸及1-薄荷醇之Cmax 各以5～20ng/mL、750～1400ng/mL、5～15ng/mL較佳。
藉由本發明之貼附劑1，可得上述範圍內之AUC0-24 及Cmax 。AUC0-24 及Cmax 係受貼附劑1之面積、膏體之厚度及受驗者之個人差異所影響，該業者可藉由使用本發明之貼附劑1，使上述參數適當地調整於所定的數值範圍內。而且，使本發明之貼附劑1在70cm2 或其他面積上貼附8小時，可知AUC0-24 及Cmax 係隨著投予面積的減少而變小。另外，上述參數係為藉由貼附劑1所得之值。
於下述中，以實施例及比較例更具體地說明本發明，惟本發明不受下述實施例所限制。
[實施例]
使下述表1之成分(質量%)中構成黏著劑層之各成分(藥物以外)各以所定比例、在氮氣等之惰性氣體環境、150～200℃下進行加熱混合且添加藥物後，再進行攪拌，製得均勻的溶解物。然後，使溶解物在剝離被覆物上展延，再被覆於作為載體之兩面經平編織的聚對苯二甲酸乙二酯(參照表2)，使溶解物壓熔轉印後，切斷成7×10cm之四方形，製得貼附劑。
[藏彈性率之測定]
為得各溫度及對周波數之儲藏彈性率(G’)時，使用動態黏彈性測定裝置(ARES:Advanced Rheometric Expansion System)。該裝置以Orchestrator軟體版6.5.8控制。使用以約2mm之間隙分離的直徑8mm之平行板。測定個數係於各批次中測定10點，於各點放置3秒鐘，測定溫度為37℃。周波數以10rad/s保持一定，試驗之變形以0.1～30%進行測定。設定上述之測定條件後，開始進行變形相關測定。由該變形之數據，藉由軟體計算儲藏彈性率(G’)。結果如表3及第3圖所示。
(對人體之刺激性試驗)
有關實施例1～3、比較例1,2，藉由下述方法進行官能性評估。6人受驗者(健康正常男性)之手肘部分或腳部膝蓋部分的左右兩邊各貼附6小時，評估有關刺激之持續性及剝離後之膏體殘留情形。有關刺激之強度係藉由「適當」或「弱」予以評估，有關膏體殘留情形係藉由是否有膏體予以評估。結果如表4及5所示。
比較例1及2中皆為刺激持續性弱者，且於比較例1中會有產生膏體殘留的傾向。另外，藉由儲藏彈性率(G’)為30000～75000Pa之實施例1～3，可製得刺激持續性與貼附性優異的貼附劑。而且，有關實施例1～3，係為6小時之貼附性良好，不會產生斑疹情形。
(透濕度之測定)
實施例1之貼附劑的透濕度，以杯封法(JIS Z0208)為基準，在溫度40℃、相對濕度90%下進行測定。
使用自以實施例1為基準製造的貼附劑取出直徑約70mm之圓形物(n=3)作為試驗片，使用無水氯化鈣(粒度係為通過標準篩2380μm且停於590μm者)作為吸濕劑，杯係使用Y.S.S試驗機No.3525(安田機械製作所)。
首先，使加入有吸濕劑之玻璃皿置於杯中，載負於保持水平之杯台上。以貼附劑之載體為上方，使試驗片與杯形成同心位置予以載負，使導軌在符合杯台之溝下被覆。符合導軌、直至試驗片密接於杯之上緣為止，押入圓環，於其上載負荷重，然後，注意在沒有移動圓環下，垂直提高導軌予以取出。其次，使杯進行水平回轉，且使經熔融的封蠟劑流於杯邊緣之溝中，封閉試驗片之邊緣，使封蠟劑硬化後，除去荷重及杯台，作為試驗體(n=3)。
測定杯之初期質量後，使試驗體放置於保持於溫度40℃、相對濕度90%之試驗條件的恆溫恆濕裝置中，24小時後取出。使試驗體保管於拉幅器中30分鐘，重複2次稱重操作，測定杯之質量。以該質量減去初期質量之值作為質量增加量，換算每1m2 之質量增加量作為透濕度(g/m2 ‧24h)。
結果，實施例1之貼附劑的透濕度為5～120g/m2 ‧24h。
(血漿中濃度之測定)
實施例1之貼附劑280cm2 (水楊酸甲酯：336mg；1-薄荷醇：100mg)，使7個受驗者(健康正常男性)貼附8小時，實施經時採血。採血係自貼附開始，至0、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、18及24小時後各予以進行，每1次之採血量為7mL。
各測定水楊酸甲酯、水楊酸甲酯之代謝物的水楊酸、及1-薄荷醇在血漿中濃度。測定係有關水楊酸以液體色層分析光譜法，有關水楊酸甲酯及1-薄荷醇以氣體色層分析光譜法予以進行。各測定法係確認事前測定之信賴性(有效性)。而且，貼附時之血漿濃度，係使用自實際測定值減去貼附前內因性濃度(貼附開始後0小時之測定值)的值。Cmax 及AUC0-24 係藉由此等血漿中濃度之測定值的時間推算予以求取。
水楊酸、水楊酸甲酯及1-薄荷醇在血漿中濃度之時間推算，如第4圖～第6圖所示。而且，有關各藥物之動態參數(Cmax 及AUC0-24 之平均值、最大值、最小值)如表6所示。此外，圖中之平均值係為7個受驗者之平均值，使用標準偏差(SD)表示。而且，該血漿中濃度之測定係以FDA(美國食品醫藥品局)之指引(Gaidance for Industry=Bioanalytical Method Validation)為基准予以進行。
上述所得的血漿中各參數、與自Journal of Clin Pharmacol 2004;44:1151-1157所測定的水楊酸甲酯及1-薄荷醇在血漿中濃度減去0小時之值相比時，貼附本發明之貼附劑280cm2 (水楊酸甲酯：336mg；1-薄荷醇：100mg)之水楊酸甲酯及1-薄荷醇之Cmax 及AUC0-24 ，與貼附8張Journal of Clin Pharmacol 2004；44:1151-1157之貼附劑(水楊酸甲酯、74.88mg×8=599mg；1-薄荷醇、37.44×8=299.5mg)時之值接近。由此可知，藉由本發明之貼附劑，可得各有效成分之充分的血漿中濃度。藉由本發明之貼附劑，局部之有效成分的經皮吸收效果亦充分，本發明之貼附劑可提高局部之消炎鎮痛效果。
1．．．貼附劑
2．．．載體
3．．．黏著劑層
4．．．剝離薄片
[第1圖]第1圖係表示本發明貼附劑之適當的一實施形態之斜視圖。
[第2圖]第2圖係表示具有2段複紗之兩面經平編織的網目構成之典型圖。
[第3圖]第3圖係表示各貼附劑之儲藏彈性率(G’)之圖。
[第4圖]第4圖係表示水楊酸在血漿中濃度之時間推算圖。
[第5圖]第5圖係表示水楊酸甲酯在血漿中濃度之時間推算圖。
[第6圖]第6圖係表示1-薄荷醇在血漿中濃度之時間推算圖。
1．．．貼附劑
2．．．載體
3．．．黏著劑層
4．．．剝離薄片

Claims (6)

  1. 一種貼附劑，其係為具備具伸縮性之載體、與至少在該載體之一面上層合的黏著劑層之貼附劑，其特徵為前述具有伸縮性之載體係由具有2段以上施有捲縮加工處理之聚對苯二甲酸乙二酯的複紗之兩面經平編織的織布所形成，前述黏著劑層係以該層的全部質量為基準、含有25～50質量%之液狀有機成分及25～50質量%之熱可塑性彈性體，且前述液狀有機成分以前述基準含有10質量%以上之水楊酸甲酯，前述黏著劑層之儲藏彈性率(G’)為10rad/s、於37℃下為30000～75000Pa。
  2. 如申請專利範圍第1項之貼附劑，其中前述熱可塑性彈性體係為至少一種選自苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-異戊二烯橡膠、苯乙烯-丁二烯橡膠、聚異戊二烯、聚丁二烯、聚異丁烯及矽橡膠所成群者。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之貼附劑，其中前述黏著劑層係含有松香系樹脂及/或石油系樹脂作為黏著賦予劑。
  4. 如申請專利範圍第3項之貼附劑，其中前述黏著賦予劑之含量以前述黏著劑層之全部質量基準為10～30質量%。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之貼附劑，其中前述織布之單位面積重量為80～150g/m2 ，且縱方向(長軸方向)模量為2～12N/5cm，橫方向(短軸方向)模量為2～8N/5cm。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之貼附劑，其中前述貼附劑全體以溫度40℃、相對濕度90%測定的透濕度為1～350g/m2 ‧24hr。
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