CN101932329A - 贴剂 - Google Patents

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太田重雄
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Abstract

本发明涉及一种贴剂，其具备具有伸缩性的支持体及在该支持体的至少单面上层合的粘合剂层，其特征在于，上述具有伸缩性的支持体由具有2段以上实施了卷缩加工的聚对苯二甲酸乙二醇酯的复丝的两面针织织布制成，上述粘合剂层以该层的总质量为基准，含有25～50质量％的液态有机成分及25～50质量％的热塑性弹性体，作为上述液态有机成分，按上述基准计，含有10质量％以上的水杨酸甲酯，上述粘合剂层的储能弹性模量(G′)在10rad/s、37℃下，为30000～75000Pa。

Description

贴剂
技术领域
本发明涉及一种含有水杨酸甲酯的贴剂。
背景技术
以往，在外用消炎镇痛剂中，无论是在粘合剂中基本上不含水分的贴剂还是在粘合剂中含有水分的泥罨剂，大多使用含有作为有效成分的水杨酸类化合物、吲哚美辛、双氯芬酸、酮洛芬等非甾体抗炎药和/或作为清凉剂的1-薄荷醇的制剂。
一般而言，具有外用消炎镇痛作用的泥罨剂对皮肤的刺激性少，而且用于提高效果的冷却效果优异，但是由于与皮肤的密接性不良，存在脱落的问题。另一方面，基本上不含水的贴剂，虽然与皮肤的密接性优异，但根据情况有时会在剥离时伴随疼痛。予以说明，作为抑制这种疼痛的贴剂，提出了专利文献1中所记载的贴剂。
专利文献1：日本特表2001-508053号公报
发明内容
发明要解决的课题
在含有水杨酸类化合物的贴剂中，与水性泥罨剂相比，由于膏体较薄，必须配合大量作为药效成分的水杨酸甲酯，但此时由于水杨酸甲酯本身具有增塑剂的作用，故存在贴附时产生剥离(脱落)，或者因水杨酸甲酯挥发而导致粘合剂层的柔软性发生变化，不易调节继续贴附性的问题。
特别是含有水杨酸甲酯的贴剂，大多数贴附在四肢的关节部位，关节部位除了伸缩的动作以外，扭转动作也很多，由于该影响而容易产生贴剂被剥离的倾向。
由于贴剂是贴附在皮肤等上使用的，当然要求适度的贴附性，但是为了发挥消炎镇痛效果而产生的刺激持续性也变得特别重要。然而，使用以上述公报为代表的以往公知的方法，不容易实现同时具备优异的贴附性和刺激持续性的贴剂。
因此，本发明正是鉴于上述情况而进行的，其目的是提供贴附性和刺激持续性均优异的贴剂。
本发明人等为解决上述课题进行了深入的研究，结果发现一种在具有特定伸缩性的支持体上形成含有25～50质量％的液状成分(其中，水杨酸甲酯为10质量％以上)和25～50质量％的热塑性弹性体的粘合剂层的贴剂，该粘合剂层具有特定的储能弹性模量，该贴剂的继续贴附性良好、即使关节扭转动作也不会产生剥离、刺激持续性优异，从而完成了本发明。
即，本发明提供一种贴剂，其具备具有伸缩性的支持体及在该支持体的至少单面上层合的粘合剂层，其特征在于，上述具有伸缩性的支持体由具有2段以上实施了卷缩加工的聚对苯二甲酸乙二醇酯的复丝的两面针织织布制成，上述粘合剂层以该层的总质量为基准，含有25～50质量％的液态有机成分以及25～50质量％的热塑性弹性体，上述液态有机成分按上述基准计，含有10质量％以上的水杨酸甲酯，上述粘合剂层的储能弹性模量(G′)在10rad/s、37℃下为30000～75000Pa。
本发明的贴剂，通过使用上述特定的支持体，粘合剂层以该层的总质量为基准，含有25～50质量％的液态有机成分，在该液态有机成分中，含有以该层的总质量为基准10质量％以上的水杨酸甲酯、以及以该层的总质量为基准25～50质量％的热塑性弹性体，由此能够良好地维持贴附性。而且，只要热塑性弹性体的含量在该范围内，就能够良好地维持粘合剂层的凝集力和保型性，由此能够得到良好的贴附性。进而，通过使粘合剂层的储能弹性模量(G′)在10rad/s、37℃下为30000～75000Pa，可改善药物释放性和经皮吸收性，改善刺激持续性。具有伸缩性的支持体，通过为具有2段以上实施了卷缩加工的聚对苯二甲酸乙二醇酯的复丝的两面针织织布，具有充分的伸缩性，可使本发明的贴剂贴附在局部(例如肘、膝盖等四肢)时发生剥离或脱落的情况减少。
此外，热塑性弹性体优选为选自苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异戊二烯橡胶、苯乙烯-丁二烯橡胶、聚异戊二烯、聚丁二烯、聚异丁烯及硅橡胶中的至少一种。这些热塑性弹性体，由于容易处理、且对皮肤的不必要的刺激性较少，故而优选。
另外，粘合剂层优选含有松香系树脂和/或石油系树脂作为增粘剂。此时，可赋予粘合剂层适当的粘性和柔软性。
增粘剂的含量，以粘合剂层的总质量为基准，优选为10～30质量％。此时，粘合剂层的粘着力被维持在适当的范围，可防止贴附时的脱落、或者剥离时的疼痛。
优选织布的单位面积质量为80～150g/m2，且纵向(长轴方向)模量为2～12N/5cm，横向(短轴方向)模量为2～8N/5cm。单位面积质量在该范围内时，将粘合剂涂覆在编织布上时，不会有粘合基剂通过编织布的网眼渗出的情况，并且可良好地维持编织布与粘合基剂之间的牢固性，可更加提高作为贴剂的贴附性。各模量在该范围内时，可获得药物释放性和贴附性均优异的贴剂。
贴剂全体在温度40℃、相对湿度90％下测定的透湿度为1～350g/m2·24hr。此时，由于挥发性的水杨酸甲酯及可能含有的1-薄荷醇不易挥发，可稳定地保持在粘合剂中，故不仅在贴附贴剂时有效量的药物可在局部被经皮吸收，而且可将挥发性物质的变化量抑制在最小值，可确保持续的贴附性。
发明效果
通过本发明，可提供具备良好的贴附性的同时，药物释放性和经皮吸收性得到改善、并且刺激持续性优异的贴剂。
附图说明
图1是表示本发明贴剂的一优选实施方式的斜视图。
图2是表示具有2段复丝的两面针织编织的网眼构成的示意图。
图3是表示各贴剂的储能弹性模量(G′)的图。
图4是表示水杨酸的血浆中浓度的经时变化图。
图5是表示水杨酸甲酯的血浆中浓度的经时变化图。
图6是表示1-薄荷醇的血浆中浓度的经时变化图。
符号说明
1：贴剂  2：支持体  3：粘合剂层  4：剥离片材
具体实施方式
以下，根据情况参照附图，说明本发明贴剂的优选实施方式。予以说明，附图中同一要素以同一符号表示，省略重复说明。另外，上下左右等位置关系，只要没有特别说明，都是基于附图所示的位置关系确定的。此外，附图的尺寸比例并不局限于图示的比例。
图1是表示本发明贴剂的一优选实施方式的斜视图。在图1中，贴剂1由支持体2、在支持体2上配置的粘合剂层3、和在粘合剂层3上配置的剥离片材4构成。贴剂1是在将剥离片材4剥离后，使粘合剂层3紧密贴附在患者等的皮肤上来使用的。
首先，说明具有伸缩性的支持体2。
本发明所用的支持体2，是具有2段以上实施了卷缩加工的聚对苯二甲酸乙二醇酯的复丝的两面针织织布(编织布)。图2是表示具有2段复丝的两面针织编织的网眼构成的示意图。予以说明，图2中，为了明确网眼构成加入了阴影线，但这并不意味着丝的种类不同。
作为支持体2的编织布，优选其单位面积质量(每单位的质量)为80～150g/m2。只要在该范围内，将后述的粘合剂涂覆在编织布时，就不会发生粘合基剂(是指构成粘合剂层3的成分中具有粘合性的成分。下同)通过编织布的网眼渗出的情况，且可与本发明的粘合基剂之间牢固地维持锚合性，在贴附时，即使四肢关节扭转运动时，仍可维持牢固的贴附状态，剥离时也不会产生糊状残留。
另外，支持体2根据JIS L1018的方法进行测定时，优选纵向(长轴方向)模量为2～12N/5cm，横向(短轴方向)模量为2～8N/5cm。予以说明，此处所指的纵向，是指制造编织布的步骤中的流向，横向是指与纵向垂直的方向，即宽度方向。纵向或横向模量低于2N/5cm时，在涂覆粘合剂时会有编织布伸长、粘合剂渗出网眼、作为贴剂的功能下降的倾向，另外，纵向模量高于12N/5cm时、或横向模量高于8N/5cm时，会有伸缩性劣化的倾向，在用于身体的弯曲部位时，会有因皮肤的扭转而产生部分脱落的倾向。予以说明，模量是在室温(25℃)下测定的值。
其次，说明粘合剂层3。
本发明的粘合剂层3由粘合剂形成，该粘合剂含有作为药物的水杨酸甲酯和粘合基剂作为必须成分。粘合剂层3中的液态有机成分的含量，以粘合剂层的总质量为基准，为25～50质量％。予以说明，液态有机成分是指在室温(25℃)下具有流动性的有机物质。其中，水杨酸甲酯的含量，以粘合剂层的总质量为基准，为10质量％以上。处于该浓度范围的本发明贴剂1，通过具有上述规定的支持体2，可良好地维持贴附性。为了能够维持充分的药物释放性和经皮吸收性，水杨酸甲酯的含量，以粘合剂层的总质量为基准，优选为10～15质量％，更优选为10～12质量％。
粘合剂层3除了含有上述有效成分以外，还含有以粘合剂层3的总质量为基准25～50质量％的粘合基剂中所含的热塑性弹性体。热塑性弹性体的含量，优选为30～45质量％。该含量低于25质量％时，会有弹性变弱的倾向，而高于50质量％时，会有保型性变差的倾向。作为粘合基剂，除了热塑性弹性体类粘合剂以外，还可举出例如丙烯酸类粘合剂、橡胶类粘合剂(除前两者外)、聚氨酯类粘合剂、有机硅类粘合剂、以及由它们的混合物构成的粘合剂。
作为热塑性弹性体类粘合剂，可举出含有热塑性弹性体和增粘剂的粘合剂，但是，热塑性弹性体本身具有粘合性时，不必须使用增粘剂。作为热塑性弹性体类粘合剂中可使用的热塑性弹性体，可举出苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚乙酸乙烯酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、苯乙烯-异戊二烯橡胶、苯乙烯-丁二烯橡胶、聚异戊二烯、聚丁二烯、聚异丁烯、硅橡胶等，也可以含有选自它们中的1种或2种以上。其中，从凝集性、耐候性、抗老化性、耐化学药品性的观点考虑，优选为使用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的热塑性弹性体类粘合剂。
作为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，可举出CalifrexTR-1107、TR-1111、TR-1112、TR-1117(以上均为壳牌化学(株)制)、Quintac 3530、3421、3570C(以上均为日本Zeon(株)制)、JSR SIS-5000、JSR SIS-5002(以上均为日本合成橡胶(株)制)、Clayton D-KX401CS、D-1107CU(以上均为壳牌化学(株)制)、Solprene 428(飞利浦石油(株))等，可使用1种或者组合2种以上使用。
作为丙烯酸类粘合剂，可举出将(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸羟乙酯、缩水甘油(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸甲氧基乙基酯等(甲基)丙烯酸单体等中的至少一种，以在贴剂的使用温度下能发挥粘合性的单体比例进行聚合或共聚而得到的粘合剂。此处，(甲基)丙烯酸是指丙烯酸或甲基丙烯酸。在(甲基)丙烯酸酯等其他用法中的含义也是同样的。予以说明，用于共聚的单体可使用(甲基)丙烯酸类以外的单体(例如乙酸乙烯酯)。由于丙烯酸类粘合剂通常自身具有粘合性，故并不必须添加增粘剂，但也可以添加增粘剂以控制粘性和弹性模量等。
丙烯酸类粘合剂优选由高Tg单体(自聚时玻璃化转变温度比室温高的单体)与低Tg单体(自聚时玻璃化转变温度比室温低的单体)组合而成的共聚物。高Tg单体优选极性且有利于高粘合性的(甲基)丙烯酸，低Tg单体优选烷基的碳数为4～12(优选4～8)的(甲基)丙烯酸酯(烷基的氢原子也可被羟基取代)。
作为橡胶类粘合剂，可举出天然橡胶类粘合剂、聚异丁烯类粘合剂。天然橡胶类粘合剂包含天然橡胶和增粘剂，聚异丁烯类粘合剂包括各种分子量的聚异丁烯，根据需要也可以添加各种添加剂。由聚异丁烯构成的粘合剂，优选以与苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的混合物的形式使用。
作为聚氨酯类粘合剂，可举出脂肪族类聚氨酯粘合剂、芳香族类聚氨酯粘合剂，有机硅类粘合剂可举出含有聚二甲基硅氧烷聚合物、聚甲基乙烯基硅氧烷、聚甲基苯基硅氧烷等有机硅生橡胶和MQ树脂(由(CH3)2SiO1/2等“M单元”和SiO2等“Q单元”形成的三维结构的有机硅树脂)的粘合剂。
由热塑性弹性体和/或增粘剂等形成的粘合基剂的含量，从粘合剂层3的凝集力和保型性的观点考虑，以粘合剂层的总质量为基准，优选为35～90质量％，更优选为40～85质量％。
为发挥粘合性，作为粘合基剂的热塑性弹性体类粘合剂或橡胶类粘合剂通常含有增粘剂。对于即使不添加增粘剂本身也具有粘合性的粘合基剂来说，也可以添加增粘剂。这样的增粘剂，优选为松香系树脂和/或石油系树脂。松香系树脂可举出天然树脂松香、改性松香、松香酯(松香甘油酯、松香季戊四醇酯等)、氢化松香酯(氢化松香甘油酯、氢化松香季戊四醇酯等)，其中，从皮肤刺激性、耐老化性的观点考虑，优选氢化松香甘油酯。作为这样的松香系树脂，具体可举出酯树胶H、Pinecrystal KE-100、KE-311(以上均为荒川化学工业(株)制)、Forall 85、Forall 105、Steberite-ester 7、Steberite-ester10(以上均为理化Hercules(株)制)等，可使用1种或组合2种以上使用。
另外，作为石油系树脂，可举出C5系合成石油树脂(异戊二烯、环戊二烯、1，3-戊二烯、1-戊烯中至少2种的共聚物；2-戊烯、二环戊二烯中至少2种的共聚物；以1，3-戊二烯为主体的树脂等)、C9系合成石油树脂(茚、苯乙烯、甲基茚、α-甲基苯乙烯中至少2种的共聚物等)、二环戊二烯系合成石油树脂(以二环戊二烯为主体的异戊二烯和/或1，3-戊二烯的共聚物等)等，从耐候性、与粘合基剂的相溶性的观点考虑，优选C9系合成石油树脂。
另外，作为石油系树脂，从其它类别的角度出发，可举出脂环族系石油树脂(脂环族系饱和烃树脂等脂环族系烃树脂)、脂环族系氢化石油树脂、脂肪族系石油树脂(脂肪族系烃树脂)、脂肪族系氢化石油树脂、芳香族系石油树脂等，从粘合力、与粘合基剂的相溶性、耐老化性的观点考虑，优选脂环族系石油树脂、脂环族系氢化石油树脂，特别优选脂环族系氢化石油树脂。作为这样的石油系树脂，具体可举出Alcon-P70、Alcon P-90、Alcon P-100、Alcon P-115、AlconP-125(以上，荒川化学工业(株)制)、Escorez 8000(Esso石油化学(株)制)等，可使用1种或组合2种以上使用。
予以说明，粘合剂层3除了上述松香系树脂和/或石油系树脂以外，还可以含有萜系树脂、酚醛系树脂、二甲苯系树脂等其他种类的增粘剂。
上述增粘剂的含有量，以本发明贴剂1的粘合剂层总质量为基准，为10～30质量％，优选为15～25质量％。予以说明，上述含量小于10质量％时，粘合物性下降且粘合时容易发生脱落，上述含量超过30质量％时，可能产生皮肤炎症或剥离时伴随产生疼痛。
本发明贴剂1的粘合剂层3中，除了上述药物、粘合基剂及增粘剂以外，也可以含有吸收促进剂。作为这样的吸收促进剂，只要是以往被认为具有皮肤吸收促进作用的化合物即可，例如可举出(1)碳数6～20的脂肪酸、脂肪醇、脂肪酰胺、脂肪酸醚(它们是饱和、或不饱和均可，另外，也可以是环状、直链状、或支链状均可)；(2)芳香族有机酸、芳香族醇、芳香族有机酸酯、醚；及(3)乳酸酯类、乙酸酯类、单萜类化合物、倍半萜类化合物、氮酮(Azone)、氮酮衍生物、甘油脂肪酸酯类、丙二醇脂肪酸酯类、山梨糖醇酐脂肪酸酯类(司盘类)、聚山梨酯(吐温类)、聚乙二醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯氢化蓖麻油系(HCO系)、聚氧乙烯烷基醚类、蔗糖脂肪酸酯类、植物油等。
具体地，优选辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、异硬脂醇、十六烷醇、月桂酸二乙醇酰胺、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕榈酸十六烷基酯、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、甲酚、乳酸十六烷基酯、乳酸月桂基酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、香叶醇、百里香酚、丁子香酚、松油醇、1-薄荷醇、冰片、d-柠檬烯、异丁子香酚、异冰片、橙花醇、d1-樟脑、甘油单辛酸酯、甘油单癸酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、聚山梨酯20、丙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯月桂基醚、HCO-60、焦性硫代癸烷(Pyrothiodecane)、橄榄油，其中更优选油酸、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、异硬脂醇、月桂酸二乙醇酰胺、1-薄荷醇、甘油单辛酸酯、甘油单癸酸酯、甘油单油酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯月桂基醚、焦性硫代癸烷(Pyrothiodecane)，优选使用油酸、油醇、1-薄荷醇。1-薄荷醇具有镇痛作用，同时还具有促进水杨酸甲酯经皮吸收的作用，故通过以粘合剂层总质量为基准含有1质量％以上的1-薄荷醇，可提高局部的消炎镇痛效果。
在本发明贴剂1的粘合剂层3中还可以含有增塑剂。作为这样的增塑剂，可举出液体石蜡、石油系油(链烷烃系操作油、环烷烃系操作油、芳香族系操作油等)、角鲨烷、角鲨烯、植物系油(橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油、花生油等)、硅油、二元酸酯(对苯二甲酸丁二醇酯、对苯二甲酸辛二醇酯等)、液态橡胶(聚丁烯、液态异戊二烯橡胶等)、水杨酸乙二醇酯等，其中优选使用液体石蜡、液态聚丁烯。
上述增塑剂也可以混合2种以上使用，考虑到维持充分的透过性和作为贴剂的充分的凝集力，基于构成粘合剂3的组合物整体，增塑剂的含量，相对于粘合剂层的总质量，其优选的含量范围为5～70质量％，更优选为10～60质量％，特别优选为10～50质量％。
另外，根据需要，本发明贴剂1的粘合剂层3中还可以配合抗氧化剂、填充剂、交联剂、防腐剂、紫外线吸收剂等。作为这样的抗氧化剂，优选生育酚及它们的酯衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸硬脂酸酯、去甲二氢愈疮木酸、二丁羟基甲苯(BHT)、丁羟基苯甲醚等。作为填充剂，优选为碳酸钙、碳酸镁、硅酸盐(例如硅酸铝、硅酸镁等)、硅酸、硫酸钡、硫酸钙、锌酸钙、氧化锌、氧化钛等。作为交联剂，优选为氨基树脂、酚醛树脂、环氧树脂、醇酸树脂、不饱和聚酯等热固性树脂、异氰酸酯化合物、嵌段异氰酸酯化合物、有机交联剂、金属或金属化合物等无机交联剂。作为防腐剂，优选为对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯。作为紫外线吸收剂，优选为对氨基苯甲酸衍生物、邻氨基苯甲酸衍生物、水杨酸衍生物、香豆素衍生物、氨基酸类化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二烷衍生物等。
这样的抗氧化剂、填充剂、交联剂、防腐剂、紫外线吸收剂相对于贴剂总质量，适当的含量范围优选为0.01～10质量％，更优选为0.1～5质量％，进一步优选为0.2～2质量％。
另外，本发明的贴剂1除了支持体2及粘合剂层3以外，还可以层合如剥离片材4那样的，使用时能被剥离的剥离覆盖物。这样的贴剂1由于容易制造、保存及使用而优选。作为本发明使用的剥离覆盖物，可举出实施了剥离处理(例如有机硅处理)的剥离纸、玻璃纸或者聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯等合成树脂薄膜。
其次，说明本发明的贴剂1的制造方法。
本发明的贴剂1的制造方法无特殊限定，可通过所谓的溶剂法、或热熔法制得。采用溶剂法时，首先将含有上述药物的粘合剂的各构成成分按各自指定的比例添加到己烷、甲苯、乙酸乙酯等有机溶剂中，搅拌而得到均匀的溶解物。接着，将该溶解物延展在支持体2上，然后用干燥机干燥，挥发除去有机溶剂，然后用剥离覆盖物覆盖，或者也可以在剥离覆盖物上延展后，用干燥机干燥，挥发除去有机溶剂后，再压合转印在支持体2上。
采用热熔法时，首先将药物以外的构成上述粘合剂的各成分按各自规定比例在氮气等惰性气体气氛下、在150～200℃的温度条件下加热混合后，添加药物，再搅拌而得到均匀的熔融物。将该熔融物直接延展在支持体2上，用剥离覆盖物覆盖后，剪切成所需形状，或者也可以先将该熔融物延展于剥离覆盖物上，再覆盖在支持体2上，使熔融物压合转印在支持体2上后，剪切成所需形状。从能量效率佳、有利于作业者的健康和环境的观点考虑，优选使用热熔法。
贴剂1中粘合剂层3的厚度(不含后述的支持体2及剥离覆盖物的厚度)优选为50～300μm，更优选为80～200μm。予以说明，上述厚度小于50μm时，粘合性或附着性的持续性有下降的倾向，另一方面，上述厚度超过300μm时，凝集力和保型性有下降的倾向。
另外，作为粘合剂层3的涂布量(涂膏量)，优选为在支持体2上形成涂膏量为80～210g/m2的粘合剂层3。涂膏量更优选为100～200g/m2，进一步优选为120～180g/m2。
予以说明，前述制造方法中的各基剂成分、药物、其他添加成分的配合顺序仅仅是说明了一个例子，贴剂1的制造方法并不局限于按照上述配合顺序的方法。
其次，说明本发明的粘合剂层3的储能弹性模量(G′)。
有用的粘合剂层3，优选在10r ad/s(37℃)时的储能弹性模量(G′)为30000～75000Pa的范围，更优选为32000～70000Pa的范围，进一步优选为35000～65000Pa的范围。通过处于该范围内，可制得具有良好的贴附性并抑制向支持体2渗出的贴剂。储能弹性模量小于30000Pa时，会产生膏体残留等贴附性不良的情况，储能弹性模量大于75000Pa时，药物释放性和经皮吸收性低下，无法维持刺激的持续性。
其次，说明本发明的贴剂1的透湿度。
透湿度根据JIS Z 208规定的方法，在温度40℃、相对湿度90％的条件下进行测定时，优选为1～350g/m224hr。从更好地发挥良好的经皮吸收性和持续的贴附性的观点考虑，透湿度优选为1～200g/m224hr，更优选为1～100g/m224hr。
予以说明，本发明的贴剂1的透湿度受膏体厚度和贴剂制造时的压合度的影响，但是本领域技术人员可将透湿度适当调节至上述范围。
进一步地，说明关于本发明贴剂1的水杨酸甲酯、作为其代谢物的发挥消炎镇痛作用的水杨酸、及以粘合剂层总质量的1质量％以上含有的1-薄荷醇在血浆中的AUC 0-24(血中浓度时间曲线下面积)与Cmax(最大血中浓度)。予以说明，此处的药物及代谢物的血中浓度的测定是根据例如FDA(美国食品药品管理局)的指导原则(Gaidance forIndustry＝Bioanalytical Method Validation)进行的。
本发明贴剂1中的水杨酸甲酯的含量为粘合剂层总质量的10％以上时，贴剂1的涂膏量为50～300g/m2，且以280cm2的面积对人经皮给予8小时后，水杨酸甲酯在血浆中的AUC0-24可达到6～60ng·hr/mL，水杨酸在血浆中的AUC0-24可达到2900～24000ng·hr/mL，1-薄荷醇在血浆中的AUC0-24可达到13～220ng·hr/mL，由此可充分提高局部的消炎镇痛效果。在上述的贴附条件下，水杨酸甲酯、水杨酸及1-薄荷醇的AUC0-24分别优选为8～30ng·hr/mL、4000～8000ng·hr/mL、25～80ng·hr/mL。
此外，本发明的贴剂1在上述的贴附条件下，水杨酸甲酯在血浆中的Cmax可达到2～125ng/mL，水杨酸在血浆中的Cmax可达到450～2700ng/mL，1-薄荷醇在血浆中的Cmax可达到2～30ng/mL，由此可充分提高局部的消炎镇痛效果。此时的水杨酸甲酯、水杨酸及1-薄荷醇的Cmax分别优选为5～20ng/mL、750～1400ng/mL、5～15ng/mL。
根据本发明的贴剂1，可得到上述范围内的AUC 0-24和Cmax。AUC0-24和Cmax受贴剂1的面积、膏体厚度及受试者的个体差异的影响，本领域技术人员通过使用本发明的贴剂1，可将上述参数适当调节为规定的数值范围。另外，将本发明的贴剂1在70cm2或其它面积上贴附8小时时，显示AUC0-24和Cmax根据使用面积的减少而变小。另外，上述参数是应用贴剂1而得到的值。
[实施例]
下面，基于实施例和比较例更具体地说明本发明，但本发明并不受下述实施例的任何限制。
使下述表1的成分(质量％)中构成粘合剂层的各成分(药物以外)分别按规定比例在氮气等惰性气体气氛下、在150～200℃下加热混合，添加药物后，再进行搅拌，得到均匀的熔融物。然后，将熔融物延展在剥离覆盖物上，再覆盖在作为支持体的两面针织编织的聚对苯二甲酸乙二醇酯(参照表2)上，使熔融物压合转印后，剪切成7×10cm的四方形，制得贴剂。
[表1]
Figure BPA00001187975400131
[表2]
Figure BPA00001187975400132
(储能弹性模量的测定)
为了得到各温度和频率下的储能弹性模量(G′)，使用动态粘弹性测定装置(ARES：Advanced Rheometric Expansion System)。该装置通过Orchestrator软件6.5.8版进行控制。使用以约2mm的间隙分离的直径8mm的平行板。测定点数为在各个级别中测定10个点，在各点放置3秒钟，测定温度为37℃。频率以10rad/s保持恒定，试验的变形以0.1～30％进行测定。设定上述测定条件后，开始测定变形依赖性。由该变形的数据，通过软件计算储能弹性模量(G′)。结果如表3和图3所示。
[表3]
  比较例1   实施例1   实施例2   实施例3   比较例2
  储能弹性模量G’(Pa)   28000   40000   43000   68000   77000
(对人体的刺激性试验)
对实施例1～3、比较例1和2，通过下述方式进行官能性评价。分别在6名受试者(健康人，男性)左右两侧的手肘部位或膝盖部位贴附6小时，评价刺激的持续性和剥离后的膏体残留情况。关于刺激的持续性，将刺激的强度评价为“适当”或“弱”，关于膏体残留，则评价为膏体的有无。结果如表4和表5所示。
[表4]
  刺激的持续性   适当   弱
  比较例1   33％   67％
  实施例1   83％   17％
  实施例2   100％   0％
  实施例3   83％   17％
  比较例2   17％   83％
[表5]
  膏体残留   有   无
  比较例1   67％   33％
  实施例1   0％   100％
  实施例2   0％   100％
  实施例3   0％   100％
  比较例2   0％   100％
比较例1和2均为刺激持续性较弱，且在比较例1中有产生膏体残留的倾向。另一方面，通过储能弹性模量(G′)为30000～75000Pa的实施例1～3，可得到刺激持续性和贴附性均优异的贴剂。予以说明，实施例1～3的6小时的贴附性良好，没有发生皮肤炎症。
(透湿度的测定)
实施例1的贴剂的透湿度是根据杯法(JIS Z0208)，在温度40℃，相对湿度90％下测定的。
作为试验片，使用根据实施例1制造的贴剂冲裁成直径约70mm的圆形物(n＝3)，作为吸湿剂，使用无水氯化钙(粒度是通过标准筛2380μm，截留于590μm)，杯子使用Y.S.Stester No.3525(安田机制作所)。
首先，将装有吸湿剂的玻璃皿放入杯中，放在保持水平的杯台上。使贴剂的支持体朝上，将试验片放置在与杯子成同心圆的位置，使引导装置以符合杯台的槽的方式覆盖。符合引导装置地压入环，直至试验片与杯子的上缘密合，于上方放置重物，然后在不使环移动下，小心地垂直拿起引导装置而移除。接着，在水平旋转杯子的同时，将熔融的封蜡剂倒入杯子边缘的槽内，封闭试验片边缘，待封蜡剂固化后，移除重物和杯台，制成试验体(n＝3)。
测定杯子的初始质量，然后将试验体放置在保持温度40℃，相对湿度90％的试验条件的恒温恒湿装置中，24小时后取出。将试验体保存在干燥器中30分钟，称量，重复该操作2次，测定杯子的质量。将该质量减去初始质量所得的值作为质量增加量，换算成每1m2的质量增加量，作为透湿度(g/m2·24hr)。
结果，实施例1的贴剂的透湿度为5～120g/m2·24h。
(血浆中浓度的测定)
将实施例1的贴剂以280cm2(水杨酸甲酯：336mg；1-薄荷醇：100mg)贴附在7名受验者(健康人，男性)上8小时，实施经时采血，采血分别于贴附开始后的0、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、18和24小时进行，每次的采血量为7mL。
分别测定水杨酸甲酯、水杨酸甲酯的代谢物水杨酸、及1-薄荷醇的血浆中浓度。水杨酸的测定采用液相色谱-质谱法进行，水杨酸甲酯和1-薄荷醇的测定采用气相色谱-质谱法进行。各测定方法均经过事先验证，确认了测定的可靠性。予以说明，作为贴附时的血浆中浓度，采用由实际测定值减去贴附前的内因性浓度(贴附开始后0小时的测定值)得到的值。Cmax和AUC0-24通过这些血浆中浓度的测定值的经时变化计算而得。
水杨酸、水杨酸甲酯及1-薄荷醇的血浆中浓度的经时变化如图4～图6所示。各药物的动态参数(Cmax和AUC0-24的平均值、最大值、最小值)如表6所示。予以说明，图中的平均值是7名受验者的平均值，使用标准偏差(SD)表示。予以说明，该血中浓度的测定是根据FDA(美国食品药品管理局)的指导原则(Gaidance for Industry＝Bioanalytical Method Validation)进行的。
[表6]
Figure BPA00001187975400161
将上述所得的血浆中各参数与由Journal of Clin Pharmacol2004；44：1151-1157测定的水杨酸甲酯及1-薄荷醇的血浆中浓度减去0小时的值而得到的值进行比较，贴附本发明的贴剂(水杨酸甲酯：336mg；1-薄荷醇：100mg)280cm2时的水杨酸甲酯及1-薄荷醇的Cmax和AUC0-24，与贴附8片Journal of Clin Pharmacol 2004；44：1151-1157中记载的贴剂(水杨酸甲酯：74.88mg×8＝599mg；1-薄荷醇：37.44×8＝299.5mg)时所得的值接近。由此可知，根据本发明的贴剂，可得到充分的各有效成分的血浆中浓度。可以认为，根据本发明的贴剂，局部的有效成分的经皮吸收也是充分的，本发明的贴剂可提高局部的消炎镇痛效果。

Claims (6)

1.一种贴剂，具备具有伸缩性的支持体及在该支持体的至少单面上层合的粘合剂层，其特征在于，
上述具有伸缩性的支持体由具有2段以上实施了卷缩加工的聚对苯二甲酸乙二醇酯的复丝的两面针织织布制成，
上述粘合剂层以该层的总质量为基准，含有25～50质量％的液态有机成分以及25～50质量％的热塑性弹性体，作为上述液态有机成分，按上述基准计，含有10质量％以上的水杨酸甲酯，
上述粘合剂层的储能弹性模量(G′)在10rad/s、37℃下，为30000～75000Pa。
2.权利要求1的贴剂，其中上述热塑性弹性体为选自苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异戊二烯橡胶、苯乙烯-丁二烯橡胶、聚异戊二烯、聚丁二烯、聚异丁烯及硅橡胶中的至少一种。
3.权利要求1或2的贴剂，其中上述粘合剂层含有松香系树脂和/或石油系树脂作为增粘剂。
4.权利要求3的贴剂，其中上述增粘剂的含量，以上述粘合剂层的总质量为基准，为10～30质量％。
5.权利要求1～4任一项的贴剂，其中上述织布的单位面积质量为80～150g/m2，且纵向(长轴方向)模量为2～12N/5cm，横向(短轴方向)模量为2～8N/5cm。
6.权利要求1～5任一项的贴剂，其中上述贴剂全体在温度40℃、相对湿度90％下测定的透湿度为1～350g/m2·24hr。
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