TWI420105B - Microdissical wafer adhesive tape and microanalysis wafer and its manufacturing method - Google Patents

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Description

微分析晶片用黏著片及微分析晶片與其製造方法
本發明係關於一種可用於極微量成分分析之微分析晶片與其製造方法。
近年來，作為達成藥物開發研究或臨床檢查之高處理量化之手段，使生理活性物質於固相基板上固定化之裝置即生物晶片受到關注。作為被固定化之生理活性物質，具有代表性的是核酸、蛋白質、抗體、糖鏈、糖蛋白、適體(aptamer)等，尤其是使核酸固定化而形成之生物晶片即核酸微陣列(nucleic acid microarray)已被製成多種商品而上市。作為晶片之形態，係於平板基板上將各種生理活性物質定點並固定化之形態，主要實際應用於研究機構內之研究分析。
此外，近年來，被稱為微分析晶片、μTAS(micro total analytical system，微型全分析系統)、或實驗室晶片(labon chip)之利用微細加工技術之化學反應或分離、分析系統之微小化研究正在積極開展，使得於微通道(微細流路)上進行各種化學反應、特別是生理學反應成為可能。利用該系統，可對微量樣品進行迅速分析，因此業界期待其作為發揮該特長之下一代生物晶片、特別是醫療機構內之診斷用生物晶片而商品化，並予以關注(將該等系統稱為微分析晶片)。
當前，該生物晶片或微分析晶片中玻璃製者占主流。為了於玻璃基板上製作微分析晶片，例如有於基板上塗佈金屬、光阻樹脂，對微通道之圖案加以燒製後進行蝕刻處理之方法。但是，玻璃不適合大量生產而導致成本非常高，因此理想的是塑膠化。
塑膠製之生物晶片或微分析晶片可使用各種塑膠，利用射出成形等各種成形方法來製造。利用射出成形時，向模腔內導入已熔融之熱塑性塑膠材料，使模腔冷卻而使樹脂硬化，藉此可高效率且經濟地製造晶片基板。因此，塑膠製之生物晶片或微分析晶片適合於大量生產。但是，塑膠製生物晶片或微分析晶片仍然存在大量技術上之缺陷，並未獲得足以取代玻璃製之認知。特別是總稱為微流體(microfluidics)之生物晶片或微分析晶片係特徵為於晶片之內部設有微小流路之分析用晶片，不用說塑膠製，即使關於玻璃製，在當前亦存在許多缺陷而尚處於研究階段。於塑膠製之微分析晶片中，特別成問題的是必需於加工有微細流路之塑膠板上黏附另一塊塑膠板以蓋住微細流路，於該黏合方法中尚未發現廉價、簡便、可靠之方式，因此其成為阻礙塑膠製微分析晶片實用化之重大原因之一。
於塑膠製生物晶片或微分析晶片之黏合步驟中，利用藉由加熱、超聲波或雷射而熱壓接等之方式、或者使用有機系接著劑之方式，來主要進行黏合(專利文獻1)。藉由加熱而進行之融著容易產生後述之因加熱而引起之生理活性物質之失活問題。並且，於利用抗原抗體反應之免疫分析法之情形時，可藉由利用熱透鏡顯微鏡法等方法進行測定來獲知試料中微量分析對象物質之存在或其濃度，但容易因加熱而產生微細流路內之變形或流路面之表面性之惡化，故而測定有可能變得困難。藉由超聲波而進行之熱焊接可實現數毫米見方之面之接合，但並不適合數厘米見方之面之熱焊接，容易產生焊接不足。於雷射照射時，存在如下等問題：對於照射面姑且不論，僅對兩片塑膠之黏合面等塑膠之中心部進行加熱非常困難，且裝置之成本亦非常高。
利用有機系接著劑之黏合方法可於較低溫度下使塑膠板彼此接合，故而非常有效，但是於例如藉由射出成形而獲得之塑膠板中，由於成形時之凹痕等，原本應平坦之部分亦會產生數μm~數10μm級之凹凸，故當利用接著劑使塑膠板彼此良好地黏合時，必需填平該凹凸，接著劑必需為數十μm級之厚度。當利用厚度為數10μm級之接著劑進行黏合時，自基板之間容易出現接著劑之多餘部分，從而容易產生微通道之封鎖或內壁之污染。特別是當利用熱固性接著劑進行黏合時，與利用加熱而進行之熱壓接方式相同，容易產生生理活性物質之失活問題，並且熱透鏡顯微鏡法等之測定有可能變得困難。
此外，無論係生物晶片或係微分析晶片，若嘗試就塑膠製品之黏附進行觀察，則作為上述以外之接合方式，提出有如下方式：於欲接合之零件之接合面之一部分設置突起，將該突起嵌入至應接合之另一面，並且藉由超聲波振動使該部分熱融著而接合(專利文獻2)。然而，可利用該方式的僅係針對不太微細且比較大之成形品，具有微細結構之生物晶片或微分析晶片則並非該方式之對象。
此外，當考慮到對分析用之晶片、特別是對生物晶片之應用時，於檢測用之部位塗佈或固定各種物質，特別是核酸、蛋白質、抗體、糖鏈、糖蛋白或適體的情況較多，該等生理活性物質經不起加熱，若進行加熱則有可能產生化學性失活，因此暴露於高溫中之接合製程並不適合於生物晶片及微分析晶片之製造。
作為提供在較低溫度下廉價、簡便且牢固而可靠地接合之塑膠製微分析晶片之方法，已提出有將表面具有微細流路之塑膠基板與塑膠膜於具有微細流路之面側經由紫外線硬化型接著劑而接合之方法(專利文獻3)。但是，於專利文獻3中，關於選擇結合性物質對被覆構件之內側表面之具體固定化方法未作任何記述。
該等分析用微分析晶片於簡化製造步驟之同時，亦重視分析之定量性、解析之精度、經濟性等。填充於微分析晶片內之試料通常僅為少量，因此多數情況下成為分析對象之物質僅存在極其微量。於微分析晶片中，需要進行技術性處理，以便即使微量亦能高靈敏度且高精度地進行分析。
作為會對檢測靈敏度之提高造成較大影響之要素之一，可舉出選擇結合性物質對微細流路之固定化效率、亦即流路面之選擇結合性物質之固定化能力。因此，當不僅可固定於形成微細流路之基板，而且可固定於被覆構件之內側表面之選擇結合性物質之量較少時，將明顯成為分析靈敏度之障礙。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特開2002-139419號公報
[專利文獻2]日本專利特開平5-16241號公報
[專利文獻3]日本專利特開2007-240461號公報
本發明係鑒於上述實際情況研製而成者，目的在於藉由將片材表面具有黏著性、且具有選擇結合性物質對片材表面之固定化能力之黏著片用作微分析晶片之基板或被覆基板，而於較低溫度下廉價且簡便地提供一種微分析晶片，並且提供一種可進行迅速處理及高精度檢測之微分析晶片。
本發明者等人為了達成上述課題而潛心研究，結果發現對於表面具有成為微細流路之凹凸之基板，將表面具有黏著層之塑膠片用作被覆基板，經由黏著劑進行接合，藉此可於較低溫度下，迅速地以充分之結合強度且於不封鎖微細流路之情況下使其黏合，並且具有選擇結合性物質對黏著層表面之固定化能力。本發明者等人確認可實現利用該發現而加工成之生物晶片或微分析晶片，從而達成本發明。
亦即，本發明係：
(1)一種微分析晶片用黏著片，其包含設有黏著層之塑膠片，該黏著層係由含有包含羧基或酸酐基之單體結構單元之比例為聚合物中之所有單體結構單元之5~25重量%之聚合物的交聯型黏著劑所形成；
(2)如(1)之微分析晶片用黏著片，其中選擇結合性物質於上述黏著層表面固定化；
(3)如(2)之微分析晶片用黏著片，其中藉由將上述黏著層表面之羧基或酸酐基與上述選擇結合性物質之官能基鍵結而使選擇結合性物質固定化；
(4)如(2)或(3)之微分析晶片用黏著片，其中上述選擇結合性物質為核酸、蛋白質、肽、糖類、脂質中之任一者；
(5)如(1)至(4)中任一項之微分析晶片用黏著片，其中上述塑膠片為聚酯、纖維素衍生物、聚碳酸酯中之任一者；
(6)一種微分析晶片，其係將表面具有凹凸之基板與(1)至(5)中任一項之微分析晶片用黏著片，以基板之具有凹凸之面與黏著片之黏著層成為內側之方式接合而成；
(7)如(6)之微分析晶片，其中於上述黏著層與上述基板之間具有空隙；
(8)如(6)或(7)之微分析晶片，其中上述表面具有凹凸之基板係塑膠製；
(9)一種(6)至(8)中任一項之微分析晶片之製造方法，其包括如下步驟：於塑膠片上塗佈黏著劑；以及將塗佈有黏著劑之塑膠片與表面具有凹凸之基板，以基板之具有凹凸之面與黏著劑成為內側之方式利用輥進行層壓；
(10)一種請求項(6)至(8)中任一項之微分析晶片之製造方法，其包括如下步驟：於塑膠片上塗佈黏著劑而形成黏著層；於黏著層表面使選擇結合性物質固定化；以及將設有已使選擇結合性物質固定化之黏著層的塑膠片與表面具有凹凸之基板，以基板之具有凹凸之面與黏著層成為內側之方式利用輥進行層壓。
本發明之微分析晶片用黏著片，其片材表面具有黏著性，且具有選擇結合性物質對片材表面之固定化能力。上述基材適合作為微分析晶片之被覆片。藉由使用本發明之微分析晶片用黏著片，可於較低溫度下廉價且簡便地提供一種微分析晶片，並且可提供一種可進行迅速處理及高精度檢測之微分析晶片。
以下，對本發明之實施形態進行詳細說明。
本發明係關於一種包含設有黏著層之塑膠片之微分析晶片用黏著片及微分析晶片與其製造方法，該黏著層係由含有包含羧基或酸酐基之單體結構單元之比例為聚合物中之單體結構單元之5~25重量%之聚合物的黏著劑所形成。本發明係以具有微細流路之微分析晶片作為主要對象，所謂微細流路，係指以使水或有機溶劑等之液狀物質流動為前提而形成之蓋有蓋子之微細溝槽，較好的是流路之寬度為1000μm以下且流路之深度為500μm以下。
本發明所使用之黏著劑係以含有羧基或酸酐基之單體作為單體之一的共聚物。其中，較好的是使作為不含官能基之主單體之乙烯衍生物與含有羧基或酸酐基之單體共聚合而成之共聚物，更好的是以丙烯酸系黏著劑為主者。丙烯酸系黏著劑係作為不含官能基之主單體之(甲基)丙烯酸烷基酯與(甲基)丙烯酸單體或不飽和多元酸之共聚物。(甲基)丙烯酸單體或不飽和多元酸可作為使用交聯劑時之反應點或選擇結合物質之反應點而有效利用。
作為不含官能基之(甲基)丙烯酸烷基酯，例如可舉出：丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸環己酯或丙烯酸苄基酯等丙烯酸烷基酯；甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸環己酯或甲基丙烯酸苄基酯等甲基丙烯酸烷基酯。作為其他乙烯衍生物單體，可舉出乙酸乙烯酯、苯乙烯或丙烯腈等。乙烯衍生物單體較好的是丙烯酸丁酯或丙烯酸2-乙基己酯，特別好的是丙烯酸丁酯。
作為含有羧基或酸酐基之單體，可舉出：丙烯酸、甲基丙烯酸、順丁烯二酸、衣康酸、丙烯酸β-羧基乙酯或ω-羧基-聚己內酯單丙烯酸酯、鄰苯二甲酸2-丙烯醯氧基乙酯、鄰苯二甲酸2-丙烯醯氧基丙酯及六氫鄰苯二甲酸2-丙烯醯氧基乙酯等。含有羧基或酸酐基之單體較好的是丙烯酸或甲基丙烯酸。
上述材料較好之理由在於，黏著力及凝聚力優異，並且聚合物中不存在不飽和鍵，故而對光或氧氣之穩定性高，且可藉由單體種類或分子量之選擇而獲得對應於用途之任意品質、特性。
含有羧基或酸酐基之單體結構單元之比例必需為聚合物中之所有單體結構單元之5~25重量%。較好的是10~20重量%之範圍內。若低於5重量%，則官能基(羧基或酸酐基)之量減少，選擇結合性物質之結合量變得不充分。若高於25重量%，則於使黏著片表面之羧基活化之步驟中，浸漬於緩衝液(pH值為6~8)中時，黏著層易於剝離或溶解。因此，於上述範圍中，於使黏著片表面之羧基活化之步驟中，浸漬於緩衝液(pH值為6~8)中時，黏著層難以剝離或溶解，表面之羧基量充分，從而可獲得選擇結合性物質之結合量充分之黏著層。
作為以上之黏著劑，可使用交聯型者。於交聯型之情形時，可舉出使用環氧系化合物、異氰酸酯系化合物、金屬螯合化合物、金屬烷氧化物、金屬鹽、胺化合物、肼化合物或醛系化合物等之各種交聯劑的方法，或者照射放射線之方法等，該等方法係根據官能基之種類等來適當選擇。
構成黏著劑之高分子材料之交聯度因黏著劑(黏著性組合物)之種類、組成等各種條件而不同，並無特別限定，通常而言，交聯度以溶膠-凝膠分率計，較好的是10~95%，更好的是15~90%。若低於10%，則於使黏著片表面之羧基活化之步驟中，浸漬於緩衝液(pH值為6~8)中時，黏著層易於剝離或溶解，若高於95%，則黏著層形成用之塗佈液之黏度穩定性差，加工性變差，或官能基(羧基)之量減少，從而選擇結合性物質之結合量變得不充分。因此，於上述範圍內，於使黏著片表面之羧基活化之步驟中，於浸漬於緩衝液(pH值為6~8)中時，難以剝離或溶解，加工性亦良好，表面之羧基之量充分，從而可獲得選擇結合性物質之結合量充分之黏著層。
上述黏著劑亦可視需要而含有塑化劑。作為塑化劑，可舉出：鄰苯二甲酸酯、偏苯三甲酸酯、均苯四甲酸酯、己二酸酯、癸二酸酯、磷酸三酯或二醇酯等酯類，加工處理油，液狀聚醚，液狀萜烯，其他液狀樹脂等，可混合使用該等中之一種或兩種以上。上述塑化劑較好的是與黏著劑之相容性良好者。
又，除上述塑化劑以外，黏著劑亦可視需要而含有例如紫外線吸收劑或抗氧化劑等各種添加劑。
關於黏著劑之塗佈方法亦無特別限定，可使用刮刀式塗佈機(comma coater)、棒式塗佈機(bar coater)、旋轉式塗佈機(spin coater)、噴塗機(spray coater)、輥式塗佈機(roll coater)、凹版塗佈機(gravure coater)、刀片塗佈機(knife coater)或其他各種塗佈裝置。
黏著劑之厚度較好的是1~50μm，更好的是1~10μm。若黏著劑之厚度未達下限值，則不僅無法獲得充分之接著強度，而且黏合時容易進入氣泡，故而欠佳。又，若超過上限值，則黏合時樹脂容易進入至微細流路內而容易堵塞流路，故而欠佳。
所謂用於本發明所使用之塑膠片之素材的塑膠，係指例如，如高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、各種環狀聚烯烴、聚甲基丙烯酸甲酯等丙烯酸系樹脂、聚降冰片烯、聚苯醚、聚碳酸酯、聚醯胺、聚酯、半硬化狀態之酚樹脂、半硬化狀態之環氧樹脂或其他各種熱塑性塑膠、纖維素衍生物般，具有熔點與Tg(glass transition temperature，玻璃轉移溫度)之高分子物質，關於其種類或聚合度、熔點、Tg、彈性模數等之物性並無特別限定。該等之中，較好的是聚酯、聚甲基丙烯酸甲酯等丙烯酸系樹脂、聚苯乙烯、纖維素衍生物或聚碳酸酯，更好的是聚酯、纖維素衍生物或聚碳酸酯。
本發明中，所謂選擇結合性物質，係指能與被檢物質直接或間接地選擇性結合之各種物質。作為能與基材表面結合之選擇結合性物質之代表性示例，可舉出核酸、蛋白質、肽、糖類或脂質。
作為核酸，可為DNA(Deoxyribonucleic Acid，去氧核糖核酸)或RNA(Ribonucleic Acid，核糖核酸)，亦可為PNA(Pentose Nucleic Acid，戊糖核酸)。具有特定鹼基序列之單鏈核酸會與具有與該鹼基序列或其一部分互補之鹼基序列之單鏈核酸選擇性地雜交而結合，因此符合本發明中所謂之「選擇結合性物質」。
核酸可為來源於活細胞等天然物質者，亦可為藉由核酸合成裝置而合成者。來源於活細胞之DNA或RNA之製備可藉由公知之方法來進行。例如關於DNA之提取，於Blin等之方法(Blin et al.,Nucleic Acids Res. 3:2303(1976))等中有記載，又，關於RNA之提取，於Favaloro等之方法(Favaloro et al.,Methods Enzymol. 65:718(1980))中有記載。作為被固定化之核酸，進而亦可使用鏈狀或環狀之質體DNA或染色體DNA、將該等利用限制酶或以化學方式切斷而成之DNA片段、於試管內利用酶等合成之DNA或RNA、或者經化學合成之寡核苷酸等。
又，作為蛋白質，可舉出如抗體及Fab片段(Antigen-Binding Fragment，抗原結合片段)或F(ab')2 片段般之抗體之抗原結合性片段、以及各種抗原。抗體或其抗原結合性片段與所對應之抗原選擇性地結合，抗原與所對應之抗體選擇性地結合，因此符合「選擇結合性物質」。
作為肽，可舉出如核糖體肽、非核糖體肽或消化肽般之於生物體內產生之肽或合成肽。
作為糖類，除各種單糖以外，可舉出寡糖或多糖等之糖鏈。
作為脂質，除單純脂質以外，亦可為複合脂質。
此外，亦可使上述核酸、蛋白質、肽、糖類或脂質以外之具有抗原性之物質固定化。又，作為選擇結合性物質，亦可使細胞於基材表面固定化。
作為該等選擇結合性物質中特別好之物質，可舉出DNA、RNA、蛋白質、肽、糖、糖鏈或脂質。
本發明中於黏著劑表面固定化之選擇結合物質之接合方法，例如可舉出縮合反應、加成反應或取代反應等公知之使化學鍵生成之反應，較好的是使醯胺鍵或酯鍵生成之脫水縮合反應或取代反應，特別好的是自羧基與胺基生成醯胺鍵之脫水縮合反應或自酸酐與胺基生成醯胺鍵之縮合反應。作為該脫水縮合反應，可舉出通常之肽縮合反應，作為此時之脫水縮合劑，可舉出：二環己基碳二醯亞胺、二異丙基碳二醯亞胺、1-二甲胺基丙基-3-乙基碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺等碳二醯亞胺，苯并三唑-1-基-三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽等鏻鹽，疊氮基磷酸二苯酯等，較好的是1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺。脫水縮合劑之使用量相對於羧基為0.5~10莫耳當量，較好的是1~2莫耳當量。反應係於添加劑存在或不存在之條件下進行，作為添加劑，可舉出N-羥基琥珀醯亞胺、1-羥基苯并三唑、4-硝基苯酚或五氟苯酚等。於使用添加劑之情形時，其使用量相對於羧基為0.5~10莫耳當量左右，較好的是1~2莫耳當量左右。
本發明之黏著片亦可於黏著層上包含脫模片。作為脫模片，可舉出聚酯膜。
如上所述而獲得之黏著片係視需要進行風乾(seasoning)。
本發明所使用之具有凹凸之基板之材質可舉出塑膠、玻璃、矽、金屬或陶瓷等。作為塑膠，可舉出：高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、各種環狀聚烯烴、聚甲基丙烯酸甲酯、聚降冰片烯、聚苯醚、聚碳酸酯、聚醯胺、聚酯、半硬化狀態之酚樹脂、半硬化狀態之環氧樹脂、其他各種熱塑性塑膠，就透明性優良且有利於觀察或測定之方面而言，較好的是聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、環狀聚烯烴或聚對苯二甲酸乙二酯。作為玻璃，可舉出石英玻璃、無鹼玻璃、硼矽玻璃或鈉鈣玻璃，就加工性而言，較好的是石英玻璃、硼矽玻璃。金屬可舉出銀、鎳、鋁合金、不鏽鋼、赫史特合金或鈦等。該等基板可由單一之材質形成，亦可由兩種以上之材質形成。作為由兩種以上之材質形成之示例，可藉由在玻璃或矽之基板上塗佈感光性樹脂後僅選擇性地去除經照射光之部分或未照射之部分，而於玻璃或矽基板上形成塑膠之凹凸部，但並不限定於該示例。作為上述感光性樹脂組合物，可使用負型光阻劑、正型光阻劑等，就能夠塗佈至充分之膜厚且加工性優良之方面而言，較好的是環氧樹脂系負型光阻劑，作為具體例，可舉出SU-8(MicroChem公司製造)，SU-8 3000(化藥MicroChem公司製造)等。
作為該等基板之材質，就加工性或觀察之方面而言，較好的是塑膠或玻璃，但就與微分析晶片用黏著片之接著性良好之方面而言，最好的是塑膠。
微細凹凸係藉由蝕刻、光微影、射出成型、熱壓、壓印、模塑、放電加工、切削加工、噴砂加工或光造形等方法而形成。亦可視需要將該等方法組合兩種以上而使用。凹凸之形狀通常可舉出溝槽狀或者圓形或長方形之穴狀、柱狀等。溝槽等之側壁之形狀通常除垂直形狀以外，可舉出錐狀、倒錐狀、圓弧狀等。凹凸之大小通常於溝槽之情形時，深度為10~1000μm，寬度為10~1000μm，於穴狀或柱狀之情形時，其圓之直徑或長方形之一邊為10~1000μm。以上對凹凸之形狀或側壁之形狀、大小進行了例示，該等會因加工法或目標功能而大不相同，且微分析晶片通常很少以一種形狀而形成，因此並不限定於上述。
本發明中，將具有凹凸之基板與微分析晶片用黏著片以基板之具有凹凸之面與黏著片之黏著層成為內側之方式接合而製成微分析晶片，此時凹凸之凹部分為空隙而成為流路或腔室、混合機等微分析晶片之功能部。又，凸部分與微分析晶片用黏著片之黏著層接合而防止液體之洩漏等。為了提高與微分析晶片用黏著片之密著性，較好的是凸部分之高度一致。
本發明之具有凹凸之基板與微分析晶片用黏著片之接合係於大氣壓或真空中，利用輥、板進行加熱、加壓來進行。此時，亦可視需要，將微分析晶片用黏著片及基板中之任一方或兩方固定於夾具等之上。就裝置之作業時間、微分析晶片用黏著片或基板之耐久性方面而言，較好的是於進行接合時之真空度為大氣壓~10Pa，加熱溫度為20℃~100℃，加壓時之壓力為0.01~10MPa之條件下進行。
如上所述而形成之黏著片或微分析晶片之羧基、酸酐基在使用時被活化。
本發明之微分析晶片之製造方法具有如下特徵：於比較低溫之製程中，牢固而無污染地接合比較大之面積，可用作性能良好之塑膠製生物晶片或微分析晶片。特別是可適用於微流體等實施有微細加工之製品。特別可舉出其中的核酸晶片、蛋白質晶片、抗體晶片、適體晶片或糖蛋白晶片等將生理活性物質於晶片表面或內部固定化而成之製品群。
[實施例]
以下藉由實施例來具體說明本發明，但本發明不受該等例之任何限定。
使用聚酯膜作為基材，並使用下述組成之黏著劑組合物形成黏著劑層而製作黏著片。
實施例1(黏著片之製作1)
聚合物A之合成方法
將127.5g之丙烯酸正丁酯與22.5g之丙烯酸溶解於225g之乙酸乙酯中，添加0.05g之偶氮二異丁腈，於90℃下聚合6.5小時而獲得丙烯酸系樹脂共聚物(重量平均分子量：Mw=80萬)(聚合物A)。進而，將其以乙酸乙酯、甲基乙基酮加以稀釋，獲得固形物比率為26.7%、黏度為6500mPas之丙烯酸系樹脂共聚物(聚合物A)溶液。
將100重量份之聚合物A溶液(丙烯酸丁酯/丙烯酸=85/15)、0.02重量份之環氧系交聯劑Tetrad-X(三菱氣體化學公司製造)、570重量份之甲基乙基酮以達到均勻之方式混合溶解而形成黏著劑組合物，將該黏著劑組合物利用刮刀式塗佈機塗佈於聚酯膜(於一面側實施有易接著處理者，A4100)(厚度：100μm)上，加以乾燥而形成黏著劑層(厚度：5μm)。利用作為脫模片之聚酯膜(於一面側實施有聚矽氧處理者)(Lintec公司製造，AL5厚度：38μm)覆蓋該黏著劑層之上面。對所獲得之片材於35℃下進行7天之風乾，製作黏著片。
實施例2(黏著片之製作2)
除將環氧系交聯劑Tetrad-X(三菱氣體化學公司製造)之添加量設為0.05重量份以外，以與實施例1同樣之方式製作黏著片。
比較例1(黏著片之製作3)
聚合物B之合成方法
將105g之丙烯酸正丁酯、45g之丙烯酸溶解於225g之乙酸乙酯中，添加0.05g之偶氮二異丁腈，於90℃下聚合6.5小時而獲得丙烯酸系樹脂共聚物(重量平均分子量：Mw=70萬)(聚合物B)。進而，利用乙酸乙酯、甲基乙基酮加以稀釋，獲得固形物比率為27.7%、黏度為57000mPas之丙烯酸系樹脂共聚物(聚合物B)溶液。
除使用100重量份之聚合物B溶液(Mw=70萬，固形物比率為27.7%，黏度為57000mPas)(丙烯酸丁酯/丙烯酸=70/30)作為黏著劑組合物以外，以與實施例1同樣之方式製作黏著片。
比較例2(黏著片之製作4)
除將環氧系交聯劑Tetrad-X(三菱氣體化學公司製造)之添加劑設為0.05重量份以外，以與比較例1同樣之方式製作黏著片。
比較例3(黏著片之製作5)
除未添加環氧系交聯劑Tetrad-X(三菱氣體化學公司製造)以外，以與實施例1同樣之方式製作黏著片。
比較例4(黏著片之製作6)
除未添加環氧系交聯劑Tetrad-X(三菱氣體化學公司製造)以外，以與比較例1同樣之方式製作黏著片。
對上述實施例1~2及比較例1~4中所製作之黏著片，進行耐pH值性與蛋白質(胰蛋白酶)結合性評價。將評價結果示於表1。
耐pH值性評價方法
將2-嗎啉乙磺酸(MES，同仁化學公司製造)以最終濃度達到0.5M之方式溶解於蒸餾水中，滴下1N氫氧化鈉水溶液以使pH值達到6.0~7.0，來製備MES緩衝液。又，將2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇(Tris，Nacalai Tesque公司製造)以最終濃度達到0.5M之方式溶解於蒸餾水中，滴下1N鹽酸以使pH值達到7.0~8.0，來製備Tris緩衝液。將各緩衝液以蒸餾水稀釋至0.1M後使用。
於4mL之該等緩衝液中，將裁斷成20mm×20mm之大小之黏著片於室溫下浸漬20分鐘，目視觀察黏著層之狀態。
○=於所有的pH值條件下無變化
△=於部分pH值條件下黏著層溶解、剝離或膨潤
×=於所有的pH值條件下黏著層溶解、剝離或膨潤
蛋白質(胰蛋白酶)之結合量評價方法
於0.1M之2-嗎啉乙磺酸緩衝液(MES，pH值為6.0，同仁化學公司製造)中添加0.5M之氯化鈉而製成反應溶液A，將裁斷成20mm×20mm之大小之黏著片於2mL之反應溶液A中於室溫下浸漬20分鐘。於放入有黏著片之反應溶液A中，添加0.8mg之1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二醯亞胺(EDC，PIERCE公司製造)及2.2mg之N-羥基磺基琥珀醯亞胺(Sulfo-NHS，PIERCE公司製造)，於室溫下保溫60分鐘，藉此使黏著片之羧基活化。將已使羧基活化之黏著片於反應溶液A中清洗兩次。將2mg之胰蛋白酶(Roche公司製造)添加至2mL之反應溶液A中，於其中浸漬黏著片，使其於室溫下反應3小時，藉此使胰蛋白酶與黏著片結合。反應結束後，自溶液中取出黏著片，使用作為標準物質之牛血清白蛋白(BSA(Bovine Serum Albumin)，PIERCE公司製造)及BSA Protein Assay Kit(蛋白質定量套組)(PIERCE公司製造)，來測定反應溶夜中之殘存胰蛋白酶量，以將黏著片之蛋白質結合量定量。
實施例1、2中，耐pH值性良好，顯示出充分的蛋白結合量。另一方面，比較例1、2及4中，耐pH值性不充分，無法進行蛋白結合能之定量。於比較例3中，pH值條件之容許範圍狹窄，活化步驟之條件受限。
實施例3、4(微分析晶片之製造1、2)
將環氧樹脂系負型光阻劑SU-8 3050(化藥MicroChem公司製造)以3000rpm旋塗於矽基板上，使用加熱板於95℃下加熱乾燥20分鐘而獲得50μm厚之均勻之塗佈膜。經由具有100μm寬之流路圖案之光罩，利用光罩對準曝光機(MIKASA公司製造，MA-20)以250mJ/cm2 將塗佈膜曝光。使用加熱板於95℃下將塗佈膜烘烤6分鐘之後，利用顯影液使塗佈膜顯影而獲得具有100μm寬之流路圖案之基板。於30℃下將自實施例1及2中所獲得之微分析晶片用黏著片上剝離脫模片而成者以流路圖案及黏著層成為內側之方式層壓至該基板上，從而獲得微分析晶片。於流路之兩端用針開孔而將管子連接，利用注射泵輸送純水後，於基板與微分析晶片用黏著片之接合部未觀測到剝離或洩漏，從而得知其作為微分析晶片而充分發揮作用。

Claims (10)

  1. 一種微分析晶片用黏著片，其包含設有黏著層之塑膠片，該黏著層係由含有包含羧基或酸酐基之單體結構單元之比例為聚合物中所有單體結構單元之5~25重量%之聚合物的交聯型黏著劑所形成，且於上述黏著層表面使選擇結合性物質固定化。
  2. 如請求項1之微分析晶片用黏著片，其中藉由將上述黏著層表面之羧基或酸酐基與上述選擇結合性物質之官能基鍵結而使選擇結合性物質固定化。
  3. 如請求項1之微分析晶片用黏著片，其中上述選擇結合性物質為核酸、蛋白質、肽、糖類、脂質中之任一者。
  4. 如請求項2之微分析晶片用黏著片，其中上述選擇結合性物質為核酸、蛋白質、肽、糖類、脂質中之任一者。
  5. 如請求項1至4中任一項之微分析晶片用黏著片，其中上述塑膠片為聚酯、纖維素衍生物、聚碳酸酯中之任一者。
  6. 一種微分析晶片，其係將表面具有凹凸之基板與如請求項1至5中任一項之微分析晶片用黏著片，以基板之具有凹凸之面與黏著片之黏著層成為內側之方式接合而成。
  7. 如請求項6之微分析晶片，其中上述黏著層與上述基板之間具有空隙。
  8. 如請求項6或7之微分析晶片，其中上述表面具有凹凸之基板係塑膠製。
  9. 一種如請求項6至8中任一項之微分析晶片之製造方法， 其包括如下步驟：將黏著劑塗佈於塑膠片；以及將塗佈有黏著劑之塑膠片與表面具有凹凸之基板，以基板之具有凹凸之面與黏著劑成為內側之方式利用輥進行層壓。
  10. 一種如請求項6至8中任一項之微分析晶片之製造方法，其包括如下步驟：將黏著劑塗佈於塑膠片而形成黏著層；於黏著層表面使選擇結合性物質固定化；以及將設有已使選擇結合性物質固定化之黏著層的塑膠片與表面具有凹凸之基板，以基板之具有凹凸之面與黏著層成為內側之方式利用輥進行層壓。
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