TWI386211B - 類固醇化合物之醫療用途 - Google Patents

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Description

類固醇化合物之醫療用途 發明領域
本發明是有關於類固醇衍生物(steroid derivatives)在疼痛(pain)[特別是，但非絕對地，神經病變性或發炎性疼痛(neuropathic or inflammatory pain)]、神經損傷(nerve injury)以及神經保護(neuroprotection)的治療(treatment)或預防(prevention)上的醫療用途(therapeutic uses)。特別地，本發明是有關於某些羥基類固醇衍生物(hydroxysteroid derivatives)[諸如11－羥基－△4－雄甾烯－3,17－二酮(11－hydroxy－△4－androstene－3,17－dione)或11－側氧基－△4－雄甾烯－3,17－二酮(11－oxo－△4－androstene－3,17－dione)]的用途。更特別地，本發明是有關於這些化合物[特別是11 β－羥基－△4－雄甾烯－3,17－二酮(11 β－hydroxy－△4－androstene－3,17－dione)]在疼痛的治療或預防和/或神經再生或修護(nerve regeneration or repair)的促進(promotion)和/或神經保護上的用途。
 發明背景
有關一周圍神經(peripheral nerve)的損傷會誘發在位於背根神經節(dorsal root ganglion,DRG)中之感覺神經元(sensory neurons)的細胞體(cell bodies)[它促進存活與軸突再生(axonal regeneraion)]內部的變化。在有利的情況下[例如在一壓傷(crush injury)之後]，大部分的神經纖維(nerve fibres)成功地再生。但是，在許多臨床相關的狀況中，創傷性或疾病所誘發的神經損傷(traumatic or disease－induced nerve injury)具有一種僅帶有一有限的功能回復並且通常帶有相當大的延遲之不幸結果。在該等情況中，神經病變性或慢性疼痛狀況可能會逐漸產生。
疼痛通常與損傷(injury)或傷害(damage)有關聯並且會造成受傷區域(affected area)的肌衛(guarding)與不動(immobilisation)。因此，痛覺(Nociception)(構成疼痛感覺之基礎的神經元信號)造成保護(protection)並且促進快速癒合(rapid healing)，雖然它會觸發一令人不愉快的感覺(unpleasant sensory)與情緒感受(emotional experience)。在許多病理學的狀況中，痛覺性輸入(nociceptive inputs)可能造成功能性變化(它對於個體是積極不利的)。
慢性發炎(chronic inflammation)或是神經損傷造成初級傳入神經元(primary afferent neurons)的許多性質以及它們在脊髓中的中樞連接(central connections)的改變，而致使觸摸痛(allodynia)(源自於一正常無害的刺激之疼痛感覺)、痛覺過敏(hyperalgesia)(一種對於任何被給予的疼痛刺激的誇大反應)以及一感受領域(receptive field)(亦即，當一刺激被施加時會疼痛的區域)的擴張。主要慢性疼痛病況的產生是由於中樞或周圍神經組織傷害的結果。
神經病變性疼痛可被定義為源自於對中樞或周圍神經系統的傷害或者中樞或周圍神經系統的發炎反應的疼痛。疼痛症狀以及造成此類疼痛的原因的實例包括：疼痛性糖尿病感覺神經病變(painful diabetic sensory neuropathy)、酒精性神經病變(alcoholic neuropathy)、三叉神經痛(trigeminal neuralgia)、由於腫瘤侵襲一神經細胞的癌症相關性疼痛、疱疹後神經痛(post－herpetic neuralgia)、顳下頜疾病(temporomandibular disorder)、肌筋膜疼痛(myofascial pain)、背痛(back pain)[坐骨神經痛(sciatica)]、周圍神經或脊髓的創傷或切斷(transection)(包括手術)、截肢(limb amputation)與殘肢(stump)疼痛、動靜脈畸形(arteriovenous malformations)、維生素B12缺乏症、由抗癌症與抗AIDS療法之副作用所造成的疼痛、中風後疼痛(post－stroke pain)、複雜性區域疼痛症候群(complex regional pain syndrome)、纖維肌痛(fibromyalgia)關聯性神經病變性疼痛、反射性交感神經失養症(reflex sympathic dystrophy)、幻肢症候群(phantom limb syndrome)、多發性硬化症(multiple sclerosis)關聯性疼痛、HIV關聯性神經病變性疼痛、腕道(carpal tunnel)關聯性神經病變性疼痛、與牙齒的發炎或感染有關聯的疼痛(牙痛)，或是內臟痛(visceral pain)。
同樣地，疼痛(“發炎性疼痛”)亦可藉由發炎性病況[諸如結締組織疾病，包括，但不限於：類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、華倫堡氏症候群(Wallenberg’s syndrome)、全身紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus)、多發性硬化症以及結節性多動脈炎(polyarteritis nodosa)]而被誘發。此外，發炎性疼痛可能是由各種不同的化學灼傷(chemical burns)以及各種不同的局部性和全身性感染所造成。
神經病變性疼痛可能發生在身體的所有部位中。燒傷亦經常導致在受傷之身體區域(affected body area)中的神經病變性痛覺過敏(neuropathic hyperalgesia)。在人體內，神經病變性疼痛傾向於是慢性的(chronic)。在臨床醫師之間一般同意：神經病變性疼痛通常對於使用類鴉片止痛劑(opioid analgesics)的治療是有抵抗力的、無－反應的，或者只有部分反應的。因此，有關神經病變性疼痛之處理的替代性療法(alternate therapies)被廣泛地尋求。這些包括使用抗憂鬱劑(antidepressants)和抗癲癇劑(anti－epileptics)，以及大部分最近的藥物[加巴噴丁(gabapentin)以及普瑞巴林(pregabalin)]。這兩類型的藥物只有在25－35%的病例中是有效的。再者，這些藥物的有益效用(beneficial effects)是短期的(short lived)，很少持續到數週或數月之後並且經常是以嚴重的副作用(severe side－effects)為代價。這些類型之藥物的副作用包括：鎮靜(sedation)、混亂(confusion)、腹痛(abdominal pain)、腹瀉(diarrhoea)、嘔吐(vomiting)、腎毒性(renal toxicity)以及肝毒性(liver toxicity)。同樣地，現今有關發炎性疼痛的療法包括非類固醇抗發炎劑(non－steroidal anti－inflammatories)以及環氧酶－II(cox－2)抑制劑[cyclo－oxygenase－II(cox－2)inhibitors]類型的藥物。這兩類型的藥物具有的主要副作用包括：胃腸不舒服(gastrointestinal upset)、噁心(nausea)和嘔吐、胃腸出血(gastrointestinal bleeding)以及胃炎(gastritis)。Cox－2抑制劑近來也已被涉及心血管疾病(cardiovascular disorders)[包括心臟病發作(heart attacks)以及中風(stroke)]。
近年來，許多調節神經病變性和/或發炎性疼痛行為的化合物已經被鑑別。例如：WO－A－03/007936是有關於胺甲酸鹽化合物(carbamate compounds)供用於神經病變性疼痛的預防和治療之用途；WO－A－03/011289以及US－A－2003/0087965是有關於3－雜環基－以及3－環烷氧基－3－苯基丙胺在慢性疼痛(包括神經病變性疼痛)的治療上的用途；WO－A－03/032910是有關於甲醇(carbinols)在神經病變性疼痛的治療上的用途；以及EP－A－1243262是有關於一種已知類型的化學化合物在發炎性疼痛(例如，類風濕性關節炎疼痛)的治療上的用途。該等化合物亦被宣稱顯示出抗痛性效用(antinociceptive effects)。
構成神經病變性疼痛之基礎的病理－生理學機制(patho－physiological mechanisms)以及其與失調的周圍神經再生(disordered peripheral nerve regeneration)的關係鮮少被瞭解並且仍然是重要的臨床與科學議題。許多研究團隊已經企圖藉由研究在損傷之後於初級感覺神經元中已知位準與表現態樣會改變的因子和受體[例如，神經營養激素(neurotrophins)、TGFJ3超級家族(the TGFJ3 superfamily)，以及各種不同的神經肽(neuropeptides)和它們的受體]來進一步闡明構成周圍神經系統對於損傷的適應性反應(adaptive response)之基礎的機制。該等神經肽之一者是甘丙胺素(galanin)。
甘丙胺素是一種29個胺基酸的神經肽並且最初在1983年從豬腸中被分離[K.Tatemoto,A.Rokaeus,H.Jornvall,T.J.McDonald,and V.Mutt.Galanin－a novel biologically active peptide from porcine intestine,FEBS Lett.164：124－128,(1983)]。它在<5%之完整的(未損傷的)成熟DRG神經元[該神經元主要地是小直徑C－纖維疼痛感受器(small diameter C－fibre nociceptors)]中以低位準而被表現[T.Hokfelt,Hallin Z.Wiesenfeld,M.Villar,and T.Melander.Increase of galanin－like immunoreactivity in rat dorsal root ganglion cells after peripheral axotomy.Neurosci.Lett.83：217－220,(1987)]。在神經切斷[軸索截斷(axotomy)]之後，甘丙胺素mRNA與肽的位準上升高達120倍，並且在所有DRG(背根神經節)神經元的40－50%中被大量地表現[T.Hokfelt,Hallin Z.Wiesenfeld,M.Villar,and T.Melander.Increase of galanin－like immunoreactivity in rat dorsal root ganglion cells after peripheral axotomy.Neurosci.Lett.83：217－220,(1987)]。在神經正在再生之時，該肽的位準仍是被提高的[T.Hokfelt,X.Zhang,and Hallin Z.Wiesenfeld.Messenger plasticity in primary sensory neurons following axotomy and its functional implications.Trends.Neurosci.17：22－30,(1994)]。
為了研究甘丙胺素在神經系統對於損傷的適應性反應中所扮演的角色，進一步地，各種新穎品種的基因轉殖小鼠[其中甘丙胺素過度表現(galanin over－expression,Gal－OE)是以DRG為目標]被產生[F.E.Holmes,A.Bacon,R.J.Pope,P.A.Vanderplank,N.C.Kerr,M.Sukumaran,V.Pachnis,and D.Wynick.Transgenic overexpression of galanin in the dorsal root ganglia modulates pain－related behaviour.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100(10)：6180－6185,(2003)；以及A.M.Mazarati,J.G.Hohmann,A.Bacon,H.Liu,R.Sankar,R.A.Steiner,D.Wynick,and C.G.Wasterlain.Modulation of hippocampal excitability and seizures by galanin.J.Neurosci.20(16)：6276－6281,(2000)；以及K.H.Blakeman,K.Holmberg,J.X.Hao,X.J.Xu,U.Kahl,U.Lendahl,T.Bartfai,Z.Wiesenfeld－Hallin,and T.Hokfelt.Mice over－expressing galanin have elevated heat nociceptive threshold.Neuroreport 12(2)：423－425,(2001)]。這些過度表現的小鼠品系中的多者對於在完整的成熟體中之機械與熱試驗(mechanical and thermal testing)具有顯著地被增大的潛伏狀態[F.E.Holmes,A.Bacon,R.J.Pope,P.A.Vanderplank,N.C.Kerr,M.Sukumaran,V.Pachnis,and D.Wynick.Transgenic overexpression of galanin in the dorsal root ganglia modulates pain－related behaviour.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100(10)：6180－6185,(2003)；以及K.H.Blakeman,K.Holmberg,J.X.Hao,X.J.Xu,U.Kahl,U.Lendahl,T.Bartfai,Z.Wiesenfeld－Hallin,and T.Hokfelt.Mice over－expressing galanin have elevated heat nociceptive threshold.Neuroreport 12(2)：423－425,(2001)；以及K.Hygge－Blakeman,P.Brumovsky,J.X.Hao,X.J.Xu,T.Hokfelt,J.N.Crawley,and Z.Wiesenfeld－Hallin.Galanin over－expression decreases the development of neuropathic pain－like behaviours in mice after partial sciatic nerve injury.Brain Research 1025(1－2)：152－158,(2004)]。在許多不同的神經病變性疼痛的模型中，它們亦顯示出在機械性觸摸痛(神經病變性疼痛行為)上的一顯著減低[F.E.Holmes,A.Bacon,R.J.Pope,P.A.Vanderplank,N.C.Kerr,M.Sukumaran,V.Pachnis,and D.Wynick.Transgenic overexpression of galanin in the dorsal root ganglia modulates pain－related behaviour.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100(10)：6180－6185,(2003)；以及K.Hygge－Blakeman,P.Brumovsky,J.X.Hao,X.J.Xu,T.Hokfelt,J.N.Crawley,and Z.Wiesenfeld－Hallin.Galanin over－expression decreases the development of neuropathic pain－like behaviours in mice after partial sciatic nerve injury.Brain Research 1025(1－2)：152－158,(2004)]。這些數據支持以下的假設：甘丙胺素在完整動物體內的疼痛處理過程(pain processing)中以及特別是在神經損傷之後扮演一抑制性角色。這些結合以使用許多甘丙胺素藥理學工具(galanin pharmacological tools)的分析已經產生一非常大量的數據證實：在神經損傷之後，當甘丙胺素的內生性位準是高的之時，甘丙胺素在疼痛傳遞(pain transmission)中扮演一抑制性角色。
甘丙胺素所扮演的除了疼痛調節角色之外，曾有人顯示：甘丙胺素會刺激周圍神經再生以及源自於培養成熟小鼠DRG神經元(cultured adult mouse DRG neurons)的神經突增生(neurite outgrowth)。在坐骨神經壓傷之後的周圍神經再生的速率在成熟的甘丙胺素剔除動物(galanin knock－out animals)中被減低35%，並且與長期感覺運動功能缺乏(long－term sensorimotor functional deficits)有關聯[F.E.Holmes,S.Mahoney,V.R.King,A.Bacon,N.C.H.Kerr,V.Pachnis,R.Curtis,J.V.Priestley,and D.Wynick.Targeted disruption of the galanin gene reduces the number of sensory neurons and their regenerative capacity.Proc Natl Acad Sci USA 97(21)：11563－11568,(2000)]。此外，當經由分離的DRG細胞在培養物中伸展神經突的能力來作判定時，此種活體內被損害的再生能力(compromised regenerative capacity)藉由在活體外神經突生成(neuritogenesis)上的缺乏而被反映出來。當平均神經突長度被減半時，產生神經突的成熟甘丙胺素剔除細胞的數目相較於野生型對照組是被減少三分之一[F.E.Holmes,S.Mahoney,V.R.King,A.Bacon,N.C.H.Kerr,V,Pachnis,R.Curtis,J.V.Priestley,and D.Wynick.Targeted disruption of the galanin gene reduces the number of sensory neurons and their regenerative capacity.Proc Natl Acad Sci USA 97(21)：11563－11568,(2000)]。為了確認此種在神經突長度上的減少是由於在成熟體中缺乏甘丙胺素而非發育期變化(developmental changes)，甘丙胺素肽被加入至得自於成熟野生型以及甘丙胺素剔除動物的培養物中。甘丙胺素肽的加入明顯地提高源自於野生型感覺神經元的神經突增生，並且充分地挽救在甘丙胺素剔除培養物中所觀察到的缺乏[S.A.Mahoney,R.Hosking,S.Farrant,F.E.Holmes,A.S.Jacoby,J.Shine,T.P.Iismaa,M.K.Scott,R.Schmidt,and D.Wynick.The second galanin receptor GalR2 plays a key role in neurite outgrowth from adult sensory neurons.J.Neurosci.23(2)：416－421,(2003)]。這些結果證實：成熟感覺神經元是依賴甘丙胺素來達到神經突伸展(neurite extension)以及周圍神經再生。
相似於甘丙胺素在周圍感覺神經元中所扮演的營養性與生長－促進角色(trophic and growth－promoting role)，有愈來愈多的數據顯示：甘丙胺素在中樞神經系統(central nervous system)中扮演一類似的角色。在許多活體外與活體內的損傷模型中，甘丙胺素作為一種針對海馬區(hippocampus)的內生性神經保護因子(endogenous neuroprotective factor)，這暗示甘丙胺素或一甘丙胺素促效劑(galanin agonist)在不同類型的腦部疾病與腦部損傷中將具有醫療用途[C.R.Elliott－Hunt,B.Marsh,A.Bacon,R.Pope,P.Vanderplank,and D.Wynick,“Galanin acts as a neuroprotective factor to the hippocampus”,Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 101：5105－5110,(2004)；以及S.Pirondi,M.Fernandez,R.Schmidt,T.Hokfelt,L.Giardino,and L.Calza “The galanin－R2 agonist A R－M1896 reduces glutamate toxicity in primary neural hippocampal cells”Journal Of Neurochemistry 95(3)：821－833,(2005)]，該等腦部疾病與腦部損傷包括阿滋海默氏症(Alzheimer’s Disease)[PCT/GB2005/000188；and S.E.Counts,S.E.Perez,S.D.Ginsberg,S.De Lacalle,and E.J.Mufson “Galanin in Alzheimer disease”Molecular Interventions 3(3)：137－156,(2003)；以及Xiling Ding,David MacTavish,Satyabrata Kar,and Jack H.Jhamandas,“Galanin attenuates beta－amyloid(A[beta])toxicity in rat cholinergic basal forebrain neurons”,Neurobiology of Disease In Press]以及多發性硬化症[PCT/GB2005/000188]。
紅藻胺酸鹽誘發之海馬細胞死亡(Kainate－induced hippocampal cell death)在甘丙胺素剔除動物的區域中是大於在野生型對照組中。暴露於麩胺酸(glutamate)或是星形孢菌素(staurosporine)下，在甘丙胺素剔除之器官型(organotypic)以及分散型(dispersed)初級海馬培養物(primary hippocampal cultures)中相較於在野生型對照組中明顯地被誘發更多的神經細胞死亡。相反地，在紅藻胺酸鹽注射之後的甘丙胺素過度表現之基因轉殖動物的海馬區中以及在暴露於星形孢菌素之後的器官型培養物中，較少的細胞死亡被觀察到。再者，當在野生型培養物中被共投藥以麩胺酸或是星形孢菌素時，外源性甘丙胺素會減少細胞死亡[C.R.Elliott－Hunt,B.Marsh,A.Bacon,R.Pope,P.Vanderplank,and D.Wynick,“Galanin acts as a neuroprotective factor to the hippocampus”Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.101：5105－5110,(2004)]。甘丙胺素亦減低在野生型小鼠體內被A－β肽[AD的發病原因(aetiological agent)]所誘發的海馬傷害(hippocampal damage)[它在甘丙胺素剔除的動物體內造成較多的傷害，而在甘丙胺素過度表現的動物體內造成較少的傷害][PCT/GB2005/000188]。再者，使用MS的試驗性過敏性腦炎(experimental allergic encephalitis,EAE)模型，甘丙胺素剔除動物相較於對照組動物在一早期的時間點被發育成更嚴重的疾病，但是甘丙胺素過度表現之動物在該EAE模型中抵抗任一種疾病的發育[PCT/GB2005/000188]。這些數據再度證實：甘丙胺素在許多不同的疾病狀態中對於腦部與脊髓扮演一神經保護的角色。
WO92/12997揭露了人類甘丙胺素的序列以及它在疼痛上的應用。
WO92/20709揭露了許多被認為是甘丙胺素拮抗劑者。該等被描述之拮抗劑都是以甘丙胺素的前12個胺基酸為基礎接續其它肽的部分序列(亦即嵌合肽)，並且可供應用於當作止痛劑。
JP－A－6172387揭露了一種用以有效地抑制甘丙胺素之胰島素分泌抑制作用(insulin－secretion suppressing action)的合成肽以及衍生物，該合成肽被預期可供應用於當作一種用於阿滋海默氏症之預防和治療的甘丙胺素拮抗物質。
WO92/15681揭露一種具有人類甘丙胺素之胺基酸序列的肽以及編碼該肽的DNA選殖株。所建議的是甘丙胺素可能在胰腺活性上扮演一個角色，並且請求調節胰腺活性或者刺激生長激素之生成的方法，而該等方法涉及使用所揭露的肽。
WO92/15015揭露了編碼人類甘丙胺素的DNA以及用於甘丙胺素拮抗劑之鑑別的方法。
EP－A－0918455揭露：相較於野生型小鼠，在缺乏甘丙胺素基因的小鼠中，從壓傷中復原(表示坐骨神經中之感覺神經軸突的再生能力)、在發育當中的神經元存活以及長期增益作用(long term potentiation,LTP)被減低。亦被揭露的是一種老鼠，其已經被建構(engineered)而藉此其缺乏甘丙胺素基因。
WO02/096934揭露了一系列可供應用於治療痙攣性發作(convulsive seizures)[諸如那些發生於癲癇(epilepsy)身上者]的甘丙胺素促效劑化合物。這些是複雜的有機化合物並且這些化合物中之一者，名為“擬甘丙肽(galnon)”[Wu et al.(2003)Eur.J.Pharmacol.482 133－137]，同樣地活化GALR1與GALR2並且對該二者具有促效活性而具有治療疼痛的用途。
因此，上述的數據證實：外源性甘丙胺素在嚙齒動物體內的投藥或是內生性甘丙胺素位準的基因轉殖上游調控(transgenic up－regulation)都顯著地抑制神經病變性疼痛之行為並且刺激周圍神經再生以及軸突增生(axonal outgrowth)。類似地，甘丙胺素在一疾病模型[包含中風(stroke)、腦部傷害、AD或是MS]的範圍中對於腦部與脊髓扮演一神經保護的角色。
迄今，在神經系統[並且特別是成熟體DRG或是脊髓]中，調控甘丙胺素表現之機制以及對於神經損傷之反應仍然未知。類似地，相對於在垂體(pituitary gland)中之甘丙胺素表現[它是藉由慢性的雌激素接觸(chronic oestrogen exposure)而被刺激]，尚未有調節DRG或是脊髓中之甘丙胺素表現的化合物或是藥物被鑑別出[M.E.Vrontakis and H.G.Friesen.Galanin an estrogen regulated hormone of the anterior pituitary gland.Proceedings of the 4th Meeting of the European Neuroendocrine Association：25－33,(1989)]。
上述所討論的化合物沒有一者是類固醇。發明人如今驚訝地發現到：某些類固醇衍生物在坐骨神經分支選擇損傷(spared nerve injury，SNI)模型中對於減低疼痛是有效的。
 發明概要
因此，本發明在一方面包含一種具有化學式(I)之化合物及其藥學上可接受的鹽類和酯類供應用於製備一用於疼痛之預防或治療的醫藥品的用途： 其中：R1 與R2 之一者代表一羥基而另一者代表一氫原子；或R1 與R2 一起代表一側氧基；R3 代表一氫原子或是一羥基；以及虛線代表單或雙碳－碳鍵；在本發明的化合物中，當R1 或R2 代表一羥基時，該羥基較佳地是處於β構型(beta configuration)。
該等化合物的實例為：11－羥基－△4－雄甾烯－3,17－二酮以及11－側氧基－△4－雄甾烯－3,17－二酮。這些化合物是從雄甾烯二酮(androstenedione)(△4－雄甾烯－3,17－二酮)藉由一種存在於人體之腎上體皮質(adrenal cortex)中的11 β羥化酶(11 β hydroxylase)以及藉由位於糖皮質素皮質醇(glucocorticoid cortisol)之位置17處的側鏈切割(side－chain cleavage)而被合成的生理物質。一較佳的化合物是11 β－羥基－△4－雄甾烯－3,17－二酮(11 β－OH－A)。
具有化學式(I)之類固醇衍生物或其一藥學上可接受的鹽類或酯類可被單獨給予或是組合以其它已知用於疼痛之治療物(諸如加巴噴丁或普瑞巴林)。
根據本發明的另一方面，提供一種用於預防或治療一個體之疼痛的方法，該方法包含投藥一有效量之一具有化學式(I)的類固醇衍生物或其一藥學上可接受的鹽類或酯類。較佳地，該等化合物是11－羥基－△4－雄甾烯－3,17－二酮以及11－側氧基－△4－雄甾烯－3,17－二酮或是它們的衍生物。特別地，該化合物最較佳地是11 β－羥基－△4－雄甾烯－3,17－二酮(11 β－OH－A)。該類固醇衍生物可被單獨給予或是組合以其它已知用於疼痛之治療物(諸如加巴噴丁或普瑞巴林)。
該疼痛可以是神經病變性疼痛，較佳地是中樞調節的神經病變性疼痛(centrally mediated neuropathic pain)。該疼痛可以是慢性疼痛、觸摸痛(疼痛的感覺是來自於一通常無害的刺激)、痛覺過敏(一種對於任何被給予之疼痛刺激的誇張反應)以及一感受領域(receptive field)(亦即，當一刺激被施加時會疼痛的區域)的擴張、幻覺疼痛(phantom pain)或是發炎性疼痛。
在一進一步的選擇中，該疼痛可以是下列病況中之一者：疼痛性糖尿病周圍神經病變(painful diabetic peripheral neuropathy)、疱疹後神經痛、三叉神經痛、中風後疼痛、多發性硬化症關聯性疼痛、神經病變關聯性疼痛[諸如在自發性或創傷後神經病變以及單神經炎(mononeuritis)之中的]、HIV關聯性神經病變性疼痛、癌症關聯性神經病變性疼痛、腕道關聯性神經病變性疼痛、脊髓損傷關聯性疼痛、複雜性區域疼痛症候群、纖維肌痛關聯性神經病變性疼痛、腰部和頸部疼痛(lumbar and cervical pain)、反射性交感神經失養症(reflex sympathic dystrophy)、幻肢症候群或者周圍神經或脊髓創傷、陷阱型神經病變(entrapment neuropathy)、神經切斷(包括手術)、利索爾氏徑切除(Lissauer tract section)、截肢與殘肢疼痛、神經瘤/腫瘤壓迫(neuroma/tumour compression)、動靜脈畸形、維生素B12缺乏症、糖尿病性神經病變(diabetic neuropathy)、酒精性神經病變、由抗癌症與抗AIDS療法之副作用所造成的疼痛、與牙齒的發炎或感染有關聯的疼痛(牙痛)、內臟痛、化學灼傷所造成的疼痛、由局部性或全身性感染所造成的疼痛，或由結締組織疾病所造成的疼痛。該結締組織疾病可以是下列病況中之一者：類風濕性關節炎、華倫堡氏症候群、全身紅斑性狼瘡、多發性硬化症或是結節性多動脈炎。
該疼痛可以是與癌症、外科手術、內臟傷害、頭痛或創傷有關聯者。
根據本發明的一進一步方面，提供一種具有化學式(I)之類固醇衍生物或其一藥學上可接受的鹽類或酯類供應用於製備一針對腦部傷害、腦部損傷或是腦部疾病之預防或保護、或是在蒙受該等腦部傷害、損傷或疾病之個體的病況中之一改善的醫藥品的用途。較佳地，該等化合物是11－羥基－△4－雄甾烯－3,17－二酮或是11－側氧基－△4－雄甾烯－3,17－二酮或是它們的衍生物。特別地，該化合物最較佳地是11 β－羥基－△4－雄甾烯－3,17－二酮。其它適合的衍生物亦被預期依據本發明而使用。
根據本發明的另一方面，提供一種用於針對腦部傷害、損傷或疾病之預防或保護或是在蒙受該等腦部疾病、損傷或疾病之個體的病況中之一改善的方法，其包含投藥一有效量之一具有化學式(I)的類固醇衍生物或其一藥學上可接受的鹽類或酯類。較佳地，該等化合物是11－羥基－△4－雄甾烯－3,17－二酮以及11－側氧基－△4－雄甾烯－3,17－二酮或是它們的衍生物。特別地，該化合物最較佳地是11 β－羥基－△4－雄甾烯－3,17－二酮。
該腦部損傷或是腦部傷害可以是下列之一者所造成：栓塞性(embolic)、血栓性(thrombotic)或出血性(haemorrhagic)中風，對於腦部或脊髓之直接或間接的創傷或手術，在心肺繞道手術(cardiopulmonary bypass surgery)或腎透析(renal dialysis)當中對於腦部的局部缺血性或栓塞性傷害，在心肌梗塞(myocardial infarction)後的再灌流腦部傷害(reperfusion brain damage)，腦部疾病，免疫傷害，化學傷害或輻射傷害。該免疫傷害可以是細菌或病毒感染的結果。該化學傷害可以是過量飲酒(excess alcohol consumption)或是用於癌症治療之化療試劑的投藥的結果。輻射傷害可以是用於癌症治療之放射線療法(radiotherapy)的結果。
該腦部疾病較佳地是下列中的一者：阿滋海默氏症(AD)、帕金森氏症(Parkinson's Disease,PD)、多發性硬化症(MS)或是變異型庫賈氏病[variant Creutzfeld Jacob Disease(CJD)]。
根據本發明的又進一步方面，提供一種具有化學式(I)的類固醇衍生物或其一藥學上可接受的鹽類或酯類供應用於製備一用於促進神經再生、神經修護或是神經保護的醫藥品的用途。較佳地，該等化合物是11－羥基－△4－雄甾烯－3,17－二酮以及11－側氧基－△4－雄甾烯－3,17－二酮或是它們的衍生物。特別地，該化合物最較佳地是11 β－羥基－△4－雄甾烯－3,17－二酮。
有利地，這些化合物可以允許促進例如，在神經損傷、疾病或傷害(包括AD、PD以及MS)之後的神經再生和/或修護。
根據本發明的另一方面，提供一種促進一個體之神經再生、神經修護或是神經保護的方法，其包含對該個體投藥一有效量之一具有化學式(I)的類固醇衍生物或其一藥學上可接受的鹽類或酯類。較佳地，該化合物是選自於11－羥基－△4－雄甾烯－3,17－二酮以及11－側氧基－△4－雄甾烯－3,17－二酮或是它們的衍生物。
本發明的化合物可供應用於在任何會造成神經傷害或神經損失(nerve loss)的病況(諸如局部缺血或是缺氧)下修護神經傷害、損傷或是疾病。神經傷害或損失可能是由於慢性神經變性病況(chronic neurodegenerative condition)，諸如阿滋海默氏症或是帕金森氏症。類似地，本發明之化合物可供應用於治療多發性硬化症。
根據本發明的另一方面，提供一種供應用於疼痛的治療或預防的藥學組成物，該組成物包含一有效量之一具有化學式(I)的類固醇衍生物或其一藥學上可接受的鹽類或酯類的其中至少一者。較佳地，該組成物包含有11－羥基－△4－雄甾烯－3,17－二酮或是11－側氧基－△4－雄甾烯－3,17－二酮或是它們的衍生物，以及一適合的賦形劑。最較佳地，該組成物包含有11 β－羥基－△4－雄甾烯－3,17－二酮。
根據本發明的一進一步方面，提供一種供應用於在腦部傷害、腦部損傷或是腦部疾病的預防或治療或是在蒙受該等腦部傷害、損傷或疾病之個體的病況中之一改善的藥學組成物，該組成物包含一有效量之一具有化學式(I)的類固醇衍生物或其一藥學上可接受的鹽類或酯類。較佳地，該組成物包含有11－羥基－△4－雄甾烯－3,17－二酮或是11－側氧基－△4－雄甾烯－3,17－二酮或是它們的衍生物，以及一適合的賦形劑。最較佳地，該組成物包含有11 β－羥基－△4－雄甾烯－3,17－二酮。
傳統地，這些化合物可預防或是減低細胞死亡。
本發明也提供一種供應用於促進神經再生或是神經修護以及神經保護的藥學組成物，該組成物包含有一有效量之一具有化學式(I)的類固醇衍生物或其一藥學上可接受的鹽類或酯類，以及一適合的賦形劑。較佳地，該組成物包含有11－羥基－△4－雄甾烯－3,17－二酮或是11－側氧基－△4－雄甾烯－3,17－二酮或是它們的衍生物的其中至少一者。
本發明的藥學組成物可包含具有化學式(I)之類固醇衍生物及其藥學上可接受的鹽類或酯類的一或多者或是一組合，伴隨以任一種藥學上可接受的載體(carrier)、佐劑(adjuvant)或是載劑(vehicle)。
可供使用於本發明的藥學組成物中之藥學上可接受的載體、佐劑或是載劑包括，例如，離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂(lecithin)、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質[諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸(sorbic acid)、山梨酸鉀]、飽和植物性脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、鹽類或電解質[諸如魚精蛋白硫酸鹽(protamine sulphate)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽]、膠態矽(colloidal silica)、三矽酸鎂(magnesium trisilicate)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)、纖維素為基礎的物質、聚乙二醇、羧基甲基纖維素鈉(sodium carboxymethylcellulose)、聚丙烯酸(polyacrylates)、蠟(waxes)、聚乙烯－聚氧丙撐－嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂(wool fat)。該等酯類的一或多者可被使用當作一種前驅藥
本發明的化合物可以下列方式來被投藥：口服地、非經腸道地、藉由注射、藉由無針裝置(needle－free device)、藉由吸入噴灑(inhalation spray)、局部地、直腸地、經鼻地、頰內地、陰道地或是經由一被植入之儲槽(implanted reservoir)。口服投藥或是藉由注射或無針裝置投藥是較佳的。如此處所用的，術語“非經腸道的”包括皮下的、皮內的、靜脈內的、肌肉內的、關節內的(intraarticular)、滑液內的(intrasynovial)、胸骨內的、椎管內的、病灶內的(intralesional)以及顱內的注射或是滴注技術。
當該藥學組成物藉由注射或是無針裝置而被投藥時，它可以呈一種無菌可供注射製劑的形式或是一種適合藉由無針裝置輸送的形式，該形式可以是一種水性的或油狀的(oleaginous)懸浮液。此懸浮液可依據本技藝領域中已知的技術，使用適合的分散(dispersing)或潤濕劑(wetting agent)(諸如，例如，Tween 80)以及懸浮劑(suspending agents)而被配製。該無菌可注射製劑或是適合藉由無針裝置輸送的形式也可是一種配於一無毒性之非經腸道可接受的(parenterally－acceptable)稀釋劑或溶劑中的溶液或懸浮液(例如，如一種配於1,3－丁二醇中的溶液)。在該等可接受的載劑以及溶劑之中可被使用的是：甘露糖醇、水、林格氏液(Ringer’s solution)以及等張氯化鈉溶液。此外，無菌、固化的油脂便利地被使用當作一種溶劑或是懸浮介質。為了此目的，任一種溫和固化的油脂可被使用，包括合成的單或雙甘油酯。脂肪酸(諸如油酸)及其甘油酯衍生物可供應用於可注射物的製備，如天然的藥學上可接受的油脂[諸如橄欖油或是篦蔴油(castor oil)]，特別是它們的聚氧乙烯化的樣式(polyoxyethylated versions)。這些油溶液或是懸浮液也可包含一長鏈醇稀釋劑或是分散劑，諸如Ph.Helv或是一類似的醇類。
本發明的藥學組成物可以任一種口服可接受的劑型(包括，但不限於，膠囊、錠劑，以及水性懸浮液和溶液)而被投藥。在關於口服使用之錠劑的情況中，通常被使用的載體包括乳糖和玉米澱粉。潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)典型地也可能被加入。對於以一膠囊形式之口服投藥，可用的稀釋劑包括乳糖和乾燥的玉米澱粉。當水性懸浮液被口服地投藥時，該活性成分被結合以乳化劑和懸浮劑。如為所欲，增甜劑和/或調味料和/或染色試劑可被加入。
本發明的藥學組成物亦可以用於直腸投藥之栓劑的形式而被投藥。這些組成物可以藉由將一本發明的化合物混合以一適合的非刺激性賦形劑(non－irritating excipient)而被製備，該賦形劑在室溫下為固體但是在直腸溫度下卻是液體而因此將會在直腸中融化以釋出該活性成分。該等物質包括，但不限於，可可脂(cocoa butter)、蜂蠟(beeswax)以及聚乙二醇。
當所欲的治療涉及到藉由局部施用而可容易地進入的區域或者器官之時，本發明之藥學組成物的局部投藥是特別有用的。對皮膚的局部應用而言，該藥學組成物應被配方以一種包含有活性成分被懸浮或是被溶解於一載體中之適合的油膏。供本發明之化合物的局部投藥的載體包括，但不限於：礦物油、液體石油(liquid petroleum)、白油(white petroleum)、丙二醇、聚氧乙撐－聚氧丙撐化合物(polyoxyethylene－polyoxypropylene compounds)、乳化蠟(emulsifying wax)以及水。另擇地，該藥學組成物可被配方以一種包含有活性成分被懸浮或是被溶解於一載體中之適合的乳液(lotion)或是乳霜(cream)。適合的載體包括，例如，礦物油、去水山梨醇單硬脂酸酯(sorbitan monostearate)、聚山梨醇酯60(polysorbate 60)、鯨臘酯蠟(cetyl esters wax)、鯨臘醇(cetearyl alcohol)、2－辛基十二烷醇、苯甲基醇以及水。本發明的藥學組成物亦可藉由直腸栓劑配方或是呈一適合的灌腸配方(enema formulation)而被局部地應用至下腸道(lower intestinal tract)。局部穿皮貼片(Topical－transdermal patches)亦被包括在本發明之中。
本發明的藥學組成物可藉由經鼻的氣溶膠或吸入(nasal aerosol or inhalation)而被投藥。該等組成物依據藥學配方之技藝領域中所熟知的技術而被製備並且可以被製備成配於鹽水中之溶液，該製備是使用苯甲基醇或其它適合的防腐劑、用以增進生物可利用性的吸收促進劑(absorption promoters)、氟碳化物(fluorocarbon)和/或其它在此技藝領域中已知的溶解或分散劑。
圖式簡單說明
本發明是藉由接續的非限制性實施例以及第1圖中的圖示而被進一步說明，其中：第1圖是一柱狀圖，它說明在一神經病變性疼痛的坐骨神經分支選擇損傷(SNI)模型中，11 β－羥基－△4－雄甾烯－3,17－二酮的每日口服投藥在完整成熟小鼠的機械性痛覺上歷時7天以及接而在小鼠的機械性觸摸痛上歷時7天之效用的實驗結果。
 較佳實施例之詳細說明 實施例 A.製造11 β－羥基－4－雄甾烯－3,17－二酮的方法
11 β－羥基－4－雄甾烯－3,17－二酮是以一單一步驟之氧化反應而從氫皮質酮(hydrocortisone)被合成。該起始物質被溶解在醋酸中並且被予以和鉍酸鈉(sodium bismuthate)在黑暗中反應整夜。該混合物接而被過濾並且被二氯甲烷清洗。有機相被分離，以水清洗以及被碳酸氫鈉中和(至pH 8)。該有機相再次被分離並且接而被清洗、被乾燥以及被過濾。最後，有機溶劑在減壓下被移除。純淨產物是藉由從乙基醋酸/庚烷中再結晶而被取得。
B.生物學方法
動物(Animals)： 所有的動物被餵食標準的食物與飲水且供任意飲食。動物管理與步驟是按照英國內政部之操作程序和指引(United Kingdom Home Office protocols and guidelines)而被執行。年齡(10－12週，25－30g)符合的成熟小鼠被應用在所有的實驗之中(n＝8/基因型)。
手術(Surgery)： 小鼠是以4 μl/g之芬太尼(Hypnorm)[酚太尼枸橡酸鹽(Fentanyl citrate)0.315 mg/ml＋氟阿尼酮(Fluanisone)10 mg/ml，Jansson]：Hypnovel[密達倫(Midazolam)5 mg/ml，Roche]：水呈一比例為1：1：2而被麻醉。近來被描述之神經病變性疼痛的SNI模型被使用[Holmes et al(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.100 6180－6185]。該坐骨神經分支選擇損傷模型(SNI)是藉由坐骨神經在分成三個分支之後的兩個分支的接合(ligation)而被執行，留下一個完整的分支。此步驟產生了一種會誘發觸摸痛以及一感受疼痛領域的擴張之坐骨神經的部分去神經化(partial denervation)。在這些模型中之疼痛行為緊密地類似於許多神經病變性疼痛病況，諸如那些與糖尿病(diabetes mellitus)、酒精中毒(alcoholism)以及創傷關聯者[Decosterd and Woolf(2000)Pain 87 149－158；Woolf and Doubell(1994)Curr.Opin.Neubiol.4 525－534]。一個切口(incision)在右後肢側邊正位於膝蓋的水平上方處被造成，暴露該坐骨神經的三個末端分支：總腓(common peroneal)、脛(tibial)和腓腸(sural)神經。該總腓與腓腸神經是以7/0號線被緊緊地接合並且對於接合處之切面末端移除了將近2 mm的末端神經斷端(distal nervestump)。該脛分支在此步驟當中被維持未觸及。在上方的肌肉和皮膚被縫合並且該動物被予以復原。在假操作(sham－operated)的動物中該等坐骨神經分支被暴露但沒有被傷害。
行為試驗(Behavioural testing)： 在所有試驗中，檢視者不知道該等小鼠的基因型。機械閾值(Mechanical thresholds)是以一系列經校正的von Frey filaments(Stoeling)從0.005g至一最大值為3.63g而被測量。動物被放入置於一高柵(elevated grid)上的有機玻璃箱(Perspex enclosures)(Ugo Basile)中並且在試驗前讓其習慣歷時至少2小時。機械敏感度在每一後爪被評估，該評估是使用上下試驗範例(up－down testing paradigm)以決定對於50%的刺激會引起一抽離反應所需要的閾值力(threshold force)[F.E.Holmes,A.Bacon,R.J.Pope,P.A.Vanderplank,N.C.Kerr,M.Sukumaran,V.Pachnis,and D.Wynick.Transgenic overexpression of galanin in the dorsal root ganglia modulates pain－related behaviour.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of A merica 100(10)：6180－6185,(2003)]。
11 β－羥基－△4－雄甾烯－3,17－二酮對於小鼠體內之機械感覺性痛覺(mechanosensory nociception)的效用： 11 β－羥基－△4－雄甾烯－3,17－二酮藉由口服胃管灌食法(oral gavage)在每日上午9：00被投藥給8隻年齡為10－12週的成熟雄性小鼠歷時2週。在第8天一SNI損害被執行。在該等試驗進行之時日中的下午2：00，機械感覺性閾值被測量。該等結果顯示：當在SNI手術之後的一為7的天期間當中的每日(或每隔一日)下午2：00被測量時，11 β－羥基－△4－雄甾烯－3,17－二酮顯著地和明顯地減弱機械感覺性觸摸痛(慢性疼痛行為)。該等結果被顯示在第1圖中。
令人驚訝地，本發明的化合物在一個疼痛是由過度的機械性刺激所造成之簡易疼痛模型(simple pain model)中是沒有活性的。然而，它們在SNI模型中是有活性的(該SNI模型是一種神經病變性疼痛模型)，因此指出這些化合物有效的對抗神經病變性疼痛。
第1圖是一柱狀圖，它說明在一神經病變性疼痛的坐骨神經分支選擇損傷(SNI)模型中，11 β－羥基－△4－雄甾烯－3,17－二酮的每日口服投藥在完整成熟小鼠的機械性痛覺上歷時7天以及接而在小鼠的機械性觸摸痛上歷時7天之效用的實驗結果。

Claims (5)

  1. 一種11-羥基-△4-雄甾烯-3,17-二酮或11-側氧基-△4-雄甾烯-3,17-二酮或其一藥學上可接受的鹽類於製備一用於神經病變性疼痛之預防或治療的醫藥品之用途。
  2. 如申請專利範圍第1項的用途，其中該神經病變性疼痛是中樞調節的神經病變性疼痛。
  3. 如申請專利範圍第1或2項的用途，其中該神經病變性疼痛是慢性疼痛、觸摸痛、痛覺過敏性疼痛或幻覺疼痛。
  4. 如申請專利範圍第1或2項的用途，其中該神經病變性疼痛是下列中的一者：疱疹後神經痛、三叉神經痛、中風後疼痛、多發性硬化症關聯性疼痛、神經病變關聯性疼痛、自發性或創傷後神經病變以及單神經炎、HIV關聯性神經病變性疼痛、癌症關聯性神經病變性疼痛、腕道關聯性神經病變性疼痛、脊髓損傷關聯性疼痛、纖維肌痛關聯性神經病變性疼痛、腰部和頸部疼痛(lumbar and cervical pain)、反射性交感神經失養症(reflex sympathic dystrophy)、幻肢症候群或者周圍神經或脊髓創傷、陷阱型神經病變、神經切斷(包括手術)、利索爾氏徑切除、截肢與殘肢疼痛、神經瘤/腫瘤壓迫、維生素B12缺乏症、酒精性神經病變、由抗癌與抗AIDS療法之副作用所造成的疼痛。
  5. 如申請專利範圍第1或2項的用途，其中該神經病變性疼痛與癌症、外科手術或創傷有關連。
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