USOS TERAPÉUTICOS DE COMPUESTOS ESTEROIDEOS
Esta invención se refiere a los usos terapéuticos de derivados de esteroides en el tratamiento o prevención de dolor, especialmente, pero no exclusivamente, dolor neuropático o inflamatorio, lesión nerviosa y neuroprotección. En particular, la invención se refiere al uso de ciertos hidroxiderivados de esteroides, tales como 1 1 -hidroxi-A4-androsteno-3, 1 7-diona o 1 1 -???-?4-androsteno-3, 1 7-diona. Más específicamente, la invención se refiere al uso de estos compuestos, especialmente 1 1 -hidroxi-A4-androsteno-3, 1 7-diona, en el tratamiento o prevención de dolor y/o promoción de regeneración o reparación nerviosa y/o neuroprotección. La lesión a un nervio periférico induce cambios dentro de los cuerpos celulares de neuronas sensoras ubicadas en el ganglio de la raíz dorsal (DRG) que promueven la supervivencia y regeneración axonal . Bajo condiciones favorables, por ejemplo después de una lesión por choque, la mayoría de las fibras nerviosas se regeneran exitosamente. Sin embargo, en muchas circunstancias clínicamente relevantes, lesión nerviosa traumática o inducida por enfermedad tiene un resultado deficiente, con solamente un retorno limitado a la función y con frecuencia con considerable demora. En estos casos, se puede desarrollar estados de dolor crónico o neuropático. El dolor está asociado normalmente con lesión o daño y tiene como resultado la guarda e inmovilización del área afectada . La
nocicepción (la señalización neuronal subyacente a la sensación de dolor) en consecuencia, da como resultado la protección y la promoción de una rápida curación, aunque dispara una experiencia sensorial y emocional desagradable. En muchas situaciones patológicas, las entradas nociceptivas pueden producir cambios funcionales que son activamente perjudiciales para el organismo. La inflamación crónica o lesión nerviosa produce la alteración de muchas de las propiedades de las neuronas aferentes primarias y sus conexiones centrales en la médula espinal , lo que conduce a alodinia (la percepción de dolor a partir de un estímulo normalmente inocuo), hiperalgesia (una respuesta exagerada a cualquier estímulo doloroso dado) y a una expansión del campo receptor (es decir, el área que es "dolorosa" cuando se aplica un estímulo). La mayoría de las condiciones de dolor crónico aparecen como resultado de daño ya sea al tejido nervioso central o al periférico. El dolor neuropático se puede definir como dolor que proviene de daño o inflamación del sistema nervioso central o del periférico. Los ejemplos de síndromes de dolor y de las causas de dolor de esta clase incluyen neuropatía sensorial diabética dolorosa, neuropatía alcohólica, neuralgia trigeminal , dolor relacionado con cáncer debido a invasión tumoral de un nervio, neuralgia post-herpética, trastorno temporomandibular, dolor miofascial , dolor de espalda (ciática), trauma de los nervios periféricos o de la médula espinal o transección (incluyendo cirugía), amputación de miembro y dolor de muñón, malformación arteriovenosas, deficiencia de vitamina B 1 2,
dolor causado por los efectos secundarios de terapias anti cancerosas y anti S I DA, dolor posterior a accidente cerebro vascular, síndrome de dolor regional complejo, dolor neuropático asociado con fibromialgia, distrofia simpática refleja, síndrome de miembro fantasma, dolor asociado con esclerosis múltiple, Dolor neuropático asociado con fibromialgia, dolor neuropático asociado con el túnel carpiano, dolor asociado con inflamación o infección de un diente (dolor dental), o dolor visceral . De manera similar, el dolor ("dolor inflamatorio") también puede ser inducido por condiciones inflamatorias tales como enfermedades del tejido conectivo las cuales incluyen, sin limitación, artritis reumatoide, Síndrome de Wallenberg, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple y poliarteritis nodosa. Además, el dolor inflamatorio puede ser producido por diversas quemaduras químicas y diversas infecciones locales y sistémicas. El dolor neuropático puede ocurrir en todas las regiones corporales. Las lesiones por quemadura también con frecuencia dan lugar a hiperalgesia neuropática en el área del cuerpo afectada. En los seres humanos, los dolores neuropáticos tienden a ser crónicos. Hay un acuerdo general entre los médicos acerca de que el dolor neuropático usualmente es resistente, no responde o responde sólo parcialmente al tratamiento con analgésicos opioides. En consecuencia, las terapias alternativas para el manejo del dolor neuropático son ampliamente buscadas. Estas incluyen el uso de anti depresivos y anti-epilépticos, y mucho más recientemente los
fármacos gabapenti na y pregabalina. Ambas clases de fármacos son efectivas solamente en 25-35% de los casos. Además, los efectos beneficiosos de estos fármacos son de corta duración , raramente persisten después de unas pocas semanas o meses y con frecuencia son a expensas de efectos secundarios serios. Los efectos secundarios de estas clases de fármacos incluyen sedación , confusión , dolor abdominal , diarrea , vómito , toxicidad renal y toxicidad hepática . De manera similar, las terapias actuales para el dolor inflamatorio incluyen fármacos en las clases de anti inflamatorios no esteroideos e inhibidores de ciclo-oxigenasa I I (cox-2). Ambas clases de fármacos tienen efectos secundarios principales, incluyendo malestar gastrointestinal , nausea y vómito , sang rado gastrointestinal y gastritis. Los inhi bidores de cox-2 también han sido implicados recientemente en trastornos cardiovasculares , incluyendo ataques cardiacos y accidentes cerebro vasculares. En años recientes, se ha identificado una cantidad de compuestos que modulan el comportamiento del dolor neuropático y/o inflamatorio. Por ejemplo: WOA-03/007936 se refiere al uso de compuestos de carbamato para la prevención y tratamiento de dolor neuropático; WO-A-03/01 1 289 y US-A-2003/0087965 se refieren al uso de 3-heterociclo y 3-cicloalquiloxi-3-fenilpropanaminas en el tratamiento de dolor crónico, incluyendo dolor neuropático; WO-A-03/03291 0 se refiere al uso de carbinoles en el
tratamiento de dolor neuropático; y EP-A-1 243262 se refiere al uso de una clase conocida de compuestos químicos en el tratamiento de dolor i nflamatorio , por ejemplo, dolor por artritis reumatoide. También se dice que los compuestos tienen efectos anti nociceptivos. Los mecanismos pato fisiológicos que subyacen al dolor neuropático y su relación con trastornos de regeneración nerviosa periférica no son bien comprendidos, y permanecen como importantes aspectos cl ínicos y científicos por resolver. M uchos grupos de i nvestigación han intentado dilucidar más los mecanismos que subyacen a la respuesta adaptativa del sistema nervioso periférico a lesiones, estudiando los factores y/o los receptores cuyos niveles y patrones de expresión se sabe que cambian en las neuronas sensoriales primarias después de la lesión , por ejemplo, las neurotrofi nas, la super familia de TG Fp, y d iversos neu ropéptidos y sus receptores. Uno de estos neuropéptidos es la galani na. La galanina es un neuropéptido de veintinueve aminoácidos, y fue aislada originalmente del intesti no porcino en 1 983 [K. Tatemoto, A. Rokaeus, H . Jornvall , T. J . McDonald , y V. M utt. Galanin-a novel biologically active peptide from porcine intestine. FEBS Lett. 1 64: 1 24-1 28 , ( 1 983)] . Está expresada en niveles bajos en <5% de las neuronas DRG adultas intactas (no lesionadas), las cuales predominantemente son nociceptores de fibra C con diámetro pequeño [T. Hokfelt, Hallin Z. Wiesenfeld , M . Villar, y T. Melander. I ncrease of galanin-like immunoreactivity in rat dorsal root ganglion
cells after peripheral axotomy. Neurosci .Lett. 83:21 7-220, ( 1 987)]. Después de la sección del nervio (axotomía), el ARNm de la galanina y los niveles de péptido aumentan hasta en 120 veces, y son expresados abundantemente en 40-50% de todas las neuronas DRG (ganglionares de la raíz dorsal ; dorsal root ganglion) [T. Hokfelt, Hallin Z. Wiesenfeld , M . Villar, y T. Melander. Increase of galanin-like immunoreactivity in rat dorsal root ganglion cells after peripheral axotomy. Neurosci .Lett. 83:21 7-220, ( 1 987)]. Los niveles del péptido permanecen elevados mientras el nervio se está regenerando [T. Hokfelt, X. Zhang, y Hallin Z. Wiesenfeld . Messenger plasticity in primary sensory neurons following axotomy and its functional implications. Trends.Neurosci . 1 7:22-30, ( 1994)]. Para estudiar el papel que juega la galanina en la respuesta adaptativa del sistema nerviso a las lesiones, se generaron diversas cepas novedosas de ratones transgénicos en los cuales la sobre expresión de galanina (Gal-OE) está dirigida a las DRG, [F. E. Holmes, A. Bacon, R. J . Pope, P. A. Vanderplank, N . C. Kerr, M . Sukumaran, V. Pachnis, y D. Wynick. Transgenic overexpression of galanin in the dorsal root ganglia modulates dolor-related behaviour. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (1 0):61 80-61 85, (2003), y A. M . Mazarati , J. G. Hohmann, A. Bacon, H . Liu, R. Sankar, R. A. Steiner, D. Wynick, y C. G . Wasterlain. Modulation of hippocampal excitability and seizures by galanin. J. Neurosci. 20 ( 16):6276-6281 , (2000), y K. H . Blakeman, K. Holmberg, J. X. Hao, X. J . Xu, U . Kahl , U . Lendahi , T. Bartfai , Z.
Wiesenfeld-Hallin, y T. Hokfelt. Mice over-expressing galanin have elevated heat nociceptive threshold. Neuroreport 12 (2):423-425, (2001 )]. Muchas de estas líneas de ratones con sobre expresión tienen latencias marcadamente aumentadas tanto para las pruebas mecánicas como para las pruebas térmicas en el adulto intacto [F. E. Holmes, A. Bacon , R. J. Pope, P. A. Vanderplank, N . C. Kerr, M . Sukumaran, V. Pachnis, y D. Wynick. Transgenic overexpression of galanin in the dorsal root ganglia modulates dolor-related behaviour. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (1 0):61 80-61 85, (2003) y K. H . Blakeman, K. Holmberg, J . X. Hao, X. J . Xu, U. Kahl , U . Lendahl , T. Bartfai , Z. Wiesenfeld-Hallin , y T. Hokfelt. Mice over-expressing galanin have elevated heat nociceptive threshold . Neuroreport 12 (2):423-425, (2001 ) y K. Hygge-Blakeman, P. Brumovsky, J. X. Hao, X. J . Xu, T. Hokfelt, J . N . Crawley, y Z. Wiesenfeld-Hallin . Galanin overexpression decreases the development of neuropathic pain-like behaviours in mice after partial sciatic nerve injury. Brain Research 1 025 ( 1 -2): 1 52-1 58, (2004)]. Ellos también mostraron una reducción marcada en la alodinia mecánica (comportamiento del dolor neuropático) en una cantidad de modelos diferentes de dolor neuropático [F. E. Holmes, A. Bacon , R. J . Pope, P. A. Vanderplank, N . C. Kerr, M . Sukumaran, V. Pachnis, y D. Wynick. Transgenic overexpression of galanin in the dorsal root ganglia modulates dolor-related behaviour. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (10):6180-61 85, (2003) y K.
Hygge-Blakeman, P. Brumovsky, J. X. Hao, X. J . Xu , T. Hokfelt, J . N . Crawley, y Z. Wiesenfeld-Hallin . Galanin over-expression decreases the development of neuropathic pain-like behaviours in mice after partial sciatic nerve injury. Brain Research 1 025 (1 -2): 1 52-1 58, (2004)]. Estos datos apoyan la hipótesis de que la galanina juega un papel inhibidor en el procesamiento del dolor en el animal intacto y especialmente después de lesión nerviosa. Estos análisis, junto con el uso de una cantidad de herramientas farmacológicas con galanina, han producido un cuerpo de datos muy grande que demuestra que, después de una lesión nerviosa, cuando los niveles endógenos de galanina son altos, la galanina juega un papel inhibidor en la transmisión del dolor. Además del papel de modulación del dolor que juega la galanina, se ha demostrado que la galanina estimula la regeneración nerviosa periférica y el desarrollo de neuritis de las neuronas DRG de ratón adulto cultivadas. La tasa de regeneración nerviosa periférica después de daño por aplastamiento del nervio ciático se redujo en 35% en animales con inactivación genética de galanina y estuvo asociada con déficits funcionales sensorimotores de largo plazo [F. E. Holmes, S. Mahoney, V. R. King, A. Bacon , N . C. H . Kerr, V. Pachnis, R. Curtís, J . V. Priestley, y D. Wynick. Targeted disruption of the galanin gene reduces the number of sensory neurons and their regenerative capacity. Proc Nati Acad Sci USA 97 (21 ): 1 1 563-1 1 568, (2000)]. Adicionalmente, esta capacidad regenerativa comprometida in-vivo se vio reflejada por los déficits in-
vitro en la generación de neuritis, según se determinó por la capacidad de las células DRG disociadas para extender la neuritis en cultivo. La cantidad de células adultas inactivadas genéticamente para la galanina que produjo neuritis se redujo en un tercio en comparación con los controles de tipo natural, mientras que la longitud media de la neuritis fue reducida a la mitad [F. E. Holmes, S. Mahoney, V. R. King, A. Bacon , N . C. H . Kerr, V. Pachnis, R. Curtís, J. V. Priestley, y D. Wynick. Targeted disruption of the galanin gene reduces the number of sensory neurons y their regenerative capacity, Proc Nati Acad Sci USA 97 (21 ): 1 1 563-1 1 568, (2000)]. Para confirmar que esta reducción en la longitud de la neuritis fue debido a la carencia de galanina en el adulto, en lugar de los cambios de desarrollo, se añadió el péptido galanina a los cultivos de animales adultos inactivados genéticamente de tipo natural . La adición del péptido galanina mejoró significativamente el desarrollo de la neuritis a partir de neuronas sensoriales de tipo natural y rescató totalmente los déficits observados en los cultivos inactivados genéticamente para la galanina [S. A. Mahoney, R. Hosking , S. Farrant, F. E. Holmes, A. S. Jacoby, J . Shine, T. P. lismaa, M . K. Scott, R. Schmidt, y D. Wynick. The second galanin receptor GalR2 plays a key role in neurite outgrowth from adult sensory neurons. J.Neurosci. 23 (2) :41 6-421 , (2003)]. Estos resultados demuestran que las neuronas sensoriales en adultos dependen de la galanina para la extensión de neuritis y regeneración de los nervios periféricos.
De manera similar al papel trófico y de promoción del crecimiento jugado por la galanina en las neuronas sensoriales periféricas, hay cada vez más datos que muestran que la galanina juega un papel análogo en el sistema nervioso central . La galanina actúa como un factor neuroprotector endógeno para el hipocampo en una cantidad de modelos de lesión in-vivo e in-vitro, lo que implica que la galanina o un agonista de galanina podrían tener usos terapéuticos en diversas formas de enfermedad cerebral y lesión cerebral [C. R. Elliott-Hunt, B. Marsh, A. Bacon, R. Pope, P. Vanderplank, y D. Wynick, "Galanin acts as a neuroprotective factor to the hippocampus", Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 101 :5105-51 1 0, (2004); y S. Pirondi , M. Fernandez, R. Schmidt, T. Hokfelt, L. Giardino, y L. Calza "The galanin-R2 agonist AR-MI 896 reduces glutamate toxicity in primary neural hippocampal cells" Journal Of Neurochemistry 95 (3):821 -833, (2005)], incluyendo Enfermedad de Alzheimer [PCT/GB2005/0001 88 ; y S. E. Counts, S. E. Pérez, S. D. Ginsberg , S. De Lacalle, y E. J. Mufson "Galanin in Alzheimer disease" Molecular Interventions 3 (3): 1 37-1 56, (2003); y Xiling Ding, David MacTavish, Satyabrata Kar, y Jack H. Jhamandas, "Galanin attenuates beta-amyloid (A[beta]) toxicity in rat cholinergic basal forebrain neurons", Neurobiology of Disease In Press] y esclerosis múltiple [PCT/GB2005/0001 88]. La muerte celular hipocámpica inducida por cainato fue mayor en las regiones de animales inactivados genéticamente para la
galanina que en los controles de tipo natural . La exposición al glutamato o estaurosporina, indujo significativamente más muerte celular en cultivos hipocámpicos primarios organotípicos y dispersos inactivados genéticamente para la galanina que en los controles de tipo natural. Por el contrario, se observó menor índice de muerte celular en el hipocampo de animales transgénicos con sobre expresión de galanina después de inyección de cainato y en cultivos organotípicos después de la exposición a la estaurosporina. Además, la galanina exógena redujo la muerte celular cuando se coadministró con glutamato o estaurosporina en cultivos de tipo natural [C. R. Elliott-Hunt, B . Marsh, A. Bacon, R. Pope, P. Vanderplank, y D. Wynick, "Galanin acts as a neuroprotective factor to the hippocampus" Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1 01 :51 05-51 10, (2004)]. La galanina también redujo el daño hipocámpico en ratones de tipo natural inducido por péptido A-beta (el agente etiológico en AD), produjo más daño en animales inactivados genéticamente para la galanina y menos daño en animales con sobre expresión de galanina [PCT/GB2005/0001 88]. Adicionalmente, usando el modelo experimental de encefalitis alérgica (EAE) de MS, los animales inactivados genéticamente para la galanina desarrollaron enfermedad más severa en un punto de tiempo anterior que los animales de control, mientras que los animales con sobre expresión de la calanina fueron resistentes al desarrollo de cualquier enfermedad en el modelo EAE [PCT/GB2005/0001 88]. Estos datos de
nuevo demuestran que la galanina juega un papel neuroprotector para el cerebro y la médula espinal en muchos estados de enfermedad diferentes. W092/1 2997 descri be la secuencia de galanina humana y sus usos para el dolor. WO92/20709 describe una cantidad de supuestos antagonistas de galanina . Los antagonistas que se describe se basan todos en los primeros 1 2 aminoácidos de galanina , seguidos por secuencias parciales de otros péptidos, es decir, péptidos quiméricos, y pueden ser útiles como analgésicos. J P-A-61 72387 describe un péptido sintético y sus derivados para inhibir efectivamente la acción supresora de secreción de i nsulina de la galanina , cuyo péptido se espera que sea útil como una sustancia antagonista de galanina para la prevención y tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer. W092/1 5681 describe un péptido que tiene la secuencia de aminoácidos de la galanina humana y clones de ADN que codifican el péptido . Se sugiere que la galanina puede jugar un papel en la actividad pancreática y se reclama métodos par a modular la actividad pancreática, o para estimular la producción de hormona del crecimiento , los métodos implican el uso de los péptidos descritos. WO92/1 501 5 describe ADN que codifica galani na humana y métodos para la identificación de antagonistas de galanina . EP-A-091 8455 describe que la recuperación de lesión por aplastamiento (indicativa de las capacidades regenerativas de los
axones sensoriales en el nervio ciático), la supervivencia de neuronas durante el desarrollo y potenciación a largo plazo (LTP), se reducen en ratones que carecen del gen de galanina en comparación con los ratones de tipo natural . Se describe también un ratón que ha sido diseñado de tal forma que carece del gen de galanina. WO02/096934 describe una serie de compuestos agonistas de galanina que se pueden utilizar para tratar ataques convulsivos tales como los que tienen lugar en la epilepsia. Estos son compuestos orgánicos complejos y uno de estos compuestos, denominado "galnon" [Wu et al. (2003) Eur. J. Pharmacol . 482 1 33-1 37] activa igualmente, y tiene actividad agonista tanto para GALRI como para GALR2 y tiene usos para el tratamiento del dolor. Así, los datos anteriores demuestran que la administración en roedores de galanina exógena o la regulación transgénica hacia arriba de los niveles de galanina endógena inhiben marcadamente el comportamiento del dolor neuropático y estimulan la regeneración de los nervios periféricos y el desarrollo axonal . De manera similar, la galanina juega un papel neuroprotector para el cerebro y para la médula espinal en una gama de modelos de enfermedades que incluyen accidente cerebro vascular, daño cerebral, AD o MS. Hasta la fecha, los mecanismos que regulan la expresión de galanina en el sistema nervioso y particularmente las DRG adultas o médula espinal , y las respuestas a lesión nerviosa son desconocidas. De manera similar, no se ha identificado compuestos o fármacos que modulen la expresión de galanina en las DRG o médula espinal , en
contraste con la expresión de galanina en la glándula pituitaria, la cual es estimulada por la exposición crónica al estrógeno [M . E. Vrontakis y H . G. Friesen. Galanin an estrogen regulated hormone of the anterior pituitary gland. Proceedings of the 4th Meeting of the European Neuroendocrine Association:25-33, ( 1 989)]. Ninguno de los compuestos descritos anteriormente son esteroideos. Los inventores han encontrado ahora sorprendentemente que ciertos derivados de esteroides son efectivos para reducir el dolor en el modelo de SN I (lesión selectiva del nervio). Así, la presente invención, en un aspecto, consiste en el uso de un compuesto de la fórmula (I ):
(en la cual : uno de R1 y R2 representa un grupo hidroxi y el otro representa un átomo de hidrógeno; o R1 y R2 representan juntos un grupo oxo; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi; y las líneas punteadas representan enlaces simples o dobles carbono-carbono);
y sales y ésteres de ellos aceptables para uso farmacéutico para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento del dolor. En los compuestos de la presente invención, en donde R1 o R2 representa un grupo hidroxi, éste preferiblemente tiene configuración beta. Ejemplos de estos compuestos son 11-hidroxi-A4-androsteno-3,17-diona y 11-oxo-A4-androsteno-3,17-diona. Hay sustancias fisiológicas que se sintetizan a partir de la androstenodiona (?4-androsteno-3,17-diona) mediante una 11 ß hidroxilasa que existe en el cuerpo en la corteza adrenal y mediante división de cadena lateral en la posición 17 del glucocorticoide Cortisol. Un compuesto preferido es 113-hidroxi-A4-androsteno-3,17-diona (11 ß-??-?). El derivado de esteroide de la fórmula (I) o una sal o éster de él aceptable farmacéuticamente, puede administrarse solo o en combinación con otros tratamientos conocidos para el dolor tales como gabapentina o pregabalina. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para prevenir o tratar un sujeto para el dolor, que comprende administrar una cantidad efectiva de un derivado de esteroides de la fórmula (I) o una sal o éster de ella aceptable farmacéuticamente. Preferiblemente, los compuestos son 11-hidroxi-A4-androsteno-3,17-diona y 11-oxo-A4-androsteno-3,17-diona o sus derivados. En particular, el compuesto más preferiblemente es 11ß-hidroxi-A4-androsteno-3,17-diona (11ß-??-?). El derivado de
esteroide puede administrarse solo o en combinación con otros tratamientos conocidos para el dolor, tales como gabapentina o pregabalina. El dolor puede ser dolor neuropático, preferiblemente dolor neuropático mediado centralmente. El dolor puede ser crónico, alodinia (la percepción de dolor a partir de un estímulo normalmente inocuo), hiperalgesia (una respuesta exagerada a cualquier estímulo doloroso dado) y una expansión del campo receptor (es decir, el área que es "dolorosa" cuando se aplica un estímulo), dolor fantasma o dolor inflamatorio. En otra alternativa, el dolor puede ser uno de neuropatía diabética periférica dolorosa, neuralgia post-herpética , neuralgia trigeminal , dolor posterior a accidente cerebro vascular, dolor asociado con esclerosis múltiple, dolor asociado con neuropatía como en el caso de la neuropatía y mononeuritis id iopática o post traumática , dolor neuropático asociado con VI H , dolor neuropático asociado con cáncer, dolor neuropático asociado con el túnel carpiano , dolor asociado con daño a la médula espinal , síndrome de dolor regional complejo, dolor neuropático asociado con fibromialgia, dolor lumbar y cervical , distrofia si mpática refleja , síndrome de miembro fantasma o trauma de los nervios periféricos o de la méd ula espinal , neuropatía por atrapamiento , transección nerviosa incluyendo cirugía , sección del tracto de Lissauer, amputación de miembro y dolor de muñón , neuroma/compresión tumoral , malformación arteriovenosa , deficiencia de vitamina B 1 2 , neuropatía
diabética , neuropatía alcohólica, dolor producido por los efectos secundarios de terapias anti cancerosas y anti S I DA, dolor asociado con inflamación o infección de un diente (dolor dental ), dolor visceral , dolor producido por quemaduras químicas, dolor causado por infección local o sistémica, o dolor causado por enfermedad del tejido conectivo . La enfermedad de tejido conectivo puede ser una de: artritis reumatoide, S índ rome de Wallenberg , lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, o poliarteritis nodosa. El dolor puede estar asociado con cáncer, cirug ía , daño visceral , migraña o trauma . De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona el uso de un derivado de esteroides de la fórmula ( I ) o una sal o éster de ella aceptable farmacéuticamente para la preparación de un medicamento para la prevención de o para la protección contra daño cerebral , lesión cerebral o enfermedad cerebral , o una mejora en la condición de individuos que han sufrido este daño, lesión o enfermedad cerebral . Preferiblemente, los compuestos son 1 1 -hidroxi-A4-androsteno-3, 1 7-diona o 1 1 -???-?4-and rosteno-3, 1 7-diona o sus derivados. En particular, el compuesto más preferiblemente es 1 1 -hidrox¡-A4-androsteno-3, 1 7-diona . Otros derivados apropiados también están contemplados para uso de acuerdo con la invención . 4 De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para la prevención de o protección contra daño, lesión o enfermedad cerebral , o una mejora en la cond ición de individuos que
han sufrido este daño, lesión o enfermedad cerebral que comprende administrar una cantidad efectiva de un derivado de esteroides de la fórmula ( I ) o una sal o éster de ella aceptable farmacéuticamente . Preferiblemente, los compuestos son 1 1 -hid roxi-A4-androsteno-3, 1 7-diona y 1 1 -oxo-A4-androsteno-3, 1 7-diona o sus derivados. En particular, el compuesto más preferiblemente es 1 1 -hidroxi-A4-androsteno-3, 1 7-diona. La lesión cerebral o daño cerebral puede ser producido por uno de accidente cerebro-vascular embólico, trombótico o hemorrágico, trauma directo o indirecto o cirug ía cerebral o de la médula espinal , daño isquémico o embólico al cerebro du rante cirugía de derivación cardiopulmonar o diálisis renal , daño cerebral por reperfusión después de infarto al miocardio , enfermedad cerebral , daño inmunológico , daño qu ímico o daño por radiación . El daño inmunológico puede ser el resultado de infección bacteriana o viral . El daño qu ímico puede ser el resultado de exceso en el consumo de alcohol o administración de agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer. El daño por radiación puede ser el resultado de radioterapia para el tratamiento del cáncer. La enfermedad cerebral preferiblemente es una de Enfermedad de Alzhelmer (AD), Enfermedad de Parkinson (PD), Esclerosis múltiple (MS) o variante de Enfermedad de Creutzfeld Jacob (CJ D). De acuerdo con todavía otro aspecto de la invención se proporciona el uso de un derivado de esteroides de la fórmula (I ) o una sal o éster de él aceptable farmacéuticamente para la
preparación de un medicamento para la promoción de regeneración nerviosa, reparación nerviosa o neuroproteccion . Preferiblemente, los compuestos son 1 1 -hidroxi-A4-androsteno-3, 1 7-diona y 1 1 -oxo-A4-and rosteno-3, 1 7-diona o sus derivados. En particular, el compuesto más preferiblemente es 1 1 -hid roxi-A4-androsteno-3 , 1 7-diona . Ventajosamente, estos compuestos pueden permiti r la promoción de regeneración y/o reparación nerviosa, por ejemplo, como resultado posterior a lesión , enfermedad o daño nervioso, i ncluyendo AD, PD y MS . De acuerdo con otro aspecto de la invención , se proporciona un método para promover regeneración nerviosa , reparación nerviosa o neuroproteccion en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un derivado de esteroides de la fórmula ( I ) o una sal o éster de ella aceptable farmacéuticamente. Preferiblemente, el compuesto se selecciona de 1 1 -hidroxi-A4-and rosteno-3, 1 7-diona y 1 1 -oxo-A4-androsteno-3, 1 7-diona o sus derivados. Los compuestos de la presente invención se pueden usar para reparar lesión por daño al nervio o enfermedad en cualquier condición en donde haya daño al nervio o pérdida de nervio, tal como en el caso de la isquemia o de la hipoxia . El daño o pérdida de nervio puede deberse a una condición neurodegenerativa crónica , tal como la Enfermedad de Alzheimer o la Enfermedad de Parkinson . De manera similar, los compuestos de la presente invención se pueden
usar para tratar esclerosis múltiple. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para uso en el tratamiento o prevención de dolor, la composición contiene una cantidad efectiva de al menos uno de un derivado de esteroide de la fórmula (I) o una sal o éster de ella aceptable farmacéuticamente. Preferiblemente, la composición incluye 11-hidroxi-A4-androsteno-3,17-diona o 11-oxo-A4-androsteno-3,17-diona o sus derivados, y un excipiente apropiado. Mucho más preferiblemente, la composición incluye 11ß-hidroxi-A4-androsteno-3, 17-diona. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para uso en el tratamiento o prevención de daño cerebral, lesión cerebral o enfermedad cerebral, o una mejora en la condición de individuos que han sufrido este daño, lesión o enfermedad cerebral, la composición contiene una cantidad efectiva de un derivado de esteroides de la fórmula (I) o una sal o éster de ella aceptable farmacéuticamente. Preferiblemente, la composición incluye al menos un of 11-hidroxi-A4-androsteno-3,17-diona o 11 -oxo-A4-androsteno-3,17-diona o sus derivados y un excipiente apropiado. Mucho más preferiblemente, la composición incluye 11 -hidroxi-A4-androsteno-3,17-diona. Convenientemente, estos compuestos pueden prevenir o reducir muerte celular. La invención también proporciona una composición farmacéutica para uso en la promoción de regeneración nerviosa, o
reparación nerviosa , y neuroprotección , la composición contiene una cantidad efectiva de un derivado de esteroide de la fórmula ( I ) o una sal o éster de ella aceptable farmacéuticamente y un excipiente apropiado. Preferiblemente la composición incluye al menos uno de 1 1 -hid roxi-A4-androsteno-3, 1 7-diona o 1 1 -oxo-A4-androsteno-3, 1 7-diona o sus derivados. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener uno o más o una combinación de los derivados de esteroides de la fórmula ( I ) y sus sales o ésteres aceptables farmacéuticamente, con cualquier portador, adyuvante o vehículo aceptable farmacéuticamente . Los portadores, adyuvantes y veh ículos aceptables farmacéuticamente que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen , por ejemplo, intercambiadores iónicos, al úmina, estearato de alu minio, lecitina , proteínas de suero tales como albúmina de suero humano , sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico , sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua , sales o electrolitos tales como sulfato de protamina, fosfato hidrogenado de disodio , fosfato hidrogenado de potasio , cloruro de sodio , sales de zinc, sílice coloidal , trisilicato de magnesio , polivinil pirrolidona , sustancias a base de celulosa, polietilen glicol , carboximetil celulosa de sodio, poliacri latos, ceras, pol ímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno , polietilen glicol y lanolina . Uno o más de los
ésteres se puede usar como un profármaco. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar oralmente , parenteralmente, mediante inyección , mediante dispositivo sin aguja, mediante rocío para inhalación , tópicamente, rectal mente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o por medio de un depósito implantado. Se prefiere la administración oral o la administración mediante inyección o dispositivo si n aguja . El térmi no "parenteral" como se usa aqu í incluye técnicas de inyección o i nfusión subcutánea, intracutánea, i ntravenosa, intramuscular, intra-articular, intrasinovial , intraesternal , intratecal , intralesional e intracraneal . Cuando la composición farmacéutica se administra mediante inyección o dispositivo sin aguja, ésta puede tener la forma de una preparación inyectable estéril o una forma apropiada para el suministro mediante dispositivo sin aguja, que puede ser una suspensión acuosa u oleagi nosa . Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo con técnicas conocidas en la materia , usando agentes dispersores o humectantes (tales como , por ejemplo, Tween 80) y agentes suspensores apropiados. La preparación inyectable estéril o forma apropiada para suministra mediante dispositivo si n aguja también puede ser una sol ución o suspensión en un diluyente o solvente no tóxico, aceptable parenteralmente, por ejemplo, una solución en 1 ,3-butanodiol . Entre los veh ículos y solventes aceptables que se puede emplear, están manitol , agua , solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica . Además, los aceites
fijos estériles se emplean convencionalmente como medio de suspensión o solvente. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, dado que son aceites naturales aceptables farmacéuticamente, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones en aceite también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga como Ph. Helv. o un alcohol similar. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma de dosis aceptable oralmente, incluyendo, sin limitarse a ellas, cápsulas, tabletas, y suspensiones y soluciones acuosas. En el caso de las tabletas para uso oral , los portadores que se utilizan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se puede añadir comúnmente lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se administran oralmente, el ingrediente activo se combina con agentes emulsificantes y suspensores. Si se desea, se puede añadir agentes endulzantes y/o saborizantes y/o colorantes. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar en la forma de supositorios para administración rectal . Estas composiciones se pueden preparar mezclando un
compuesto de esta invención con un excipiente no irritante apropiado, que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal , y que por lo tanto se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Estos materiales incluyen, sin limitarse a ellos, manteca de cacao, cera de abeja y polietilen glicoles. La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles para aplicación tópica. Para su aplicación tópica a la piel, la composición farmacéutica se debe formular con un ungüento apropiado que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para administración tópica de los compuestos de la invención incluyen, sin limitarse a ellos, aceite mineral , petróleo l íquido, vaselina, propilen glicol , compuestos de polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsificante y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica se puede formular con una loción o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador. Los portadores apropiados incluyen , por ejemplo, aceite mineral , monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol , alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden ser aplicadas tópicamente al tracto intestinal inferior mediante formulación en supositorio rectal o en una formulación apropiada para enema. Los
parches transdérmicos tópicos también están incluidos en esta invención. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas por aerosol o inhalación nasal. Estas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la materia de la formulación farmacéutica, y se pueden preparar como soluciones en salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores apropiados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad , fluorocarburos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica. Breve descripción del dibujo La invención se ilustra adicionalmente mediante referencia a los siguientes ejemplos no limitantes y a los dibujos en la Figura 1 , e la cual : La figura 1 es un histograma que ilustra los resultados de los experimentos sobre el efecto de la administración oral diaria de 1 1 ß-hidroxi-A4-androsteno-3, 1 7-diona en la nocicepción mecánica en ratones adultos intactos durante 7 días y luego en alodinia mecánica en ratones después de 7 días en un modelo de dolor neuropático por lesión nerviosa selectiva (SN I ). Ejemplos A. Método para la fabricación de 1 1 B-hidroxi-4-androsteno-3.17-diona
Se sintetizó 1 1 -Hidroxi-4-androsteno-3, 1 7-diona en una sola fase, reacción oxidativa a partir de hidrocortisona. El material inicial se disolvió en ácido acético y se dejó reaccionar con bismutato de sodio durante la noche en la oscuridad. Luego se filtró la mezcla y se lavó con diclorometano. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua y se neutralizó con bicarbonato de sodio (hasta un pH de 8). Se separó de nuevo la fase orgánica y luego se lavó, se secó y se filtró. Finalmente, se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida. Se obtuvo el producto puro a partir de recristalización de acetato de etilo/heptano. B. Métodos biológicos Animales Todos los animales fueron alimentados con croquetas estándar y agua ad libitum. El cuidado de los animales y los procedimientos fueron realizados dentro de los protocolos y lineamientos de la oficina doméstica del Reino Unido. Se usaron ratones con edad coincidente ( 1 0-1 2 semanas, 25-30 g) en todos los experimentos (n=8/genotipo).
Cirugía. Los ratones fueron anestesiados con Hypnorm (Citrato de Fentanyl 0.315 mg/ml + Fluanisona 10 mg/ml, Jansson):Hypnovel (Midazolam 5 mg/ml, Roche): agua en una proporción de 1:1:2 en 4 µ?/g. Se usó el modelo SNI de dolor neuropático recientemente descrito (Holmes et al (2003) Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A. 100 6180-6185). El modelo de lesión nerviosa selectiva (SNI), se realiza mediante ligación de dos ramas del nervio ciático después de que éste se trifurca, dejando una rama intacta. Este procedimiento genera una desnervación parcial del nervio ciático que incluye alodinia y una expansión del campo receptor del dolor. Los comportamientos del dolor en estos modelos se parecen mucho a una cantidad de condiciones de dolor neuropático en seres humanos, como las asociadas a diabetes mellitus, alcoholismo y trauma [Decosterd y Woolf (2000) Dolor 87 149-158; Woolf y Doubell (1994) Curr. Opin. Neubiol. 4 525-534]. Se realizó una incisión en la pata trasera del lado derecho justo sobre el nivel de la rodilla, exponiendo las tres ramas terminales del nervio ciático: los nervios comunes peroneal, tibial y sural. Los nervios comunes peroneal y sural fueron ligados fuertemente con seda 7/0 y seccionados distales a la ligación, eliminando aproximadamente 2 mm del muñón del nervio distal. La rama tibial permaneció intacta durante el procedimiento. El músculo subyacente y la piel fueron suturados, y se dejó que se recuperaran los animales. En los animales con operación simulada las ramas del nervio ciático estaban expuestas pero no fueron
lesionadas. Prueba comportamental En todas las pruebas, el examinador era ciego respecto al genotipo del ratón. Se midieron los umbrales mecánicos con una serie de filamentos voy Frey calibrados (Stoeling) desde 0.005 g hasta un máximo de 3.63 g. Los animales se colocaron en recintos Perspex colocados en una malla elevada (Ugo Basile) y se habituaron durante 2 h antes de la prueba. Se evaluó la sensibilidad mecánica en cada pata trasera, empleando el paradigma de prueba de levantar y bajar para determinar el umbral de fuerza requerida para desencadenar una respuesta de retiro para el 50% de los estímulos [F. E. Holmes, A. Bacon, R. J. Pope, P. A. Vanderplank, N . C. Kerr, M . Sukumaran, V. Pachnis, y D. Wynick. Transgenic overexpression of galanin in the dorsal root ganglia modulates dolor-related behaviour. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (10):6180-6185, (2003)]. Efecto de 1 1 B-hidroxi-A4-androsteno-3.17-diona sobre la nocicepción mecano sensorial en ratones Se le administró 1 13-hidroxi-A4-androsteno-3, 1 7-diona a 8 ratones adultos machos de 10 a 12 semanas de edad diariamente, a las 9:00 am mediante alimentación forzada oral durante dos semanas. El día 8 se practicó una lesión SN I . A las 2 pm en los días en que tuvieron lugar las pruebas, se midieron los umbrales mecano sensoriales. Los resultados demostraron que la ? ? ß-hidroxi-A4-androsteno-3, 17-diona atenúo marcada y significativamente la
alodinia mecano sensorial (comportamiento ante el dolor crónico) cuando se midió a las 2 pm diariamente (o con un día de por medio) durante un periodo de 7 días después de la cirugía del SNI. Los resultados se muestran en la Figura 1. Sorprendentemente, los compuestos de la presente invención son inactivos en un modelo de dolor simple en donde el dolor es causado por estimulación mecánica excesiva. Ellos, sin embargo, son activos en el modelo SNI, que es un modelo de dolor neuropático, indicando así que estos compuestos son efectivos contra el dolor neuropático.