KR20080073755A

KR20080073755A - 스테로이드 화합물의 치료적 용도

Info

Publication number: KR20080073755A
Application number: KR1020087014690A
Authority: KR
Inventors: 언스트 윌퍼트; 제임스 로버트 머레이; 데이비드 위닉
Original assignee: 헌터-플레밍 리미티드
Priority date: 2005-11-18
Filing date: 2006-11-17
Publication date: 2008-08-11
Also published as: WO2007057691A2; AU2006314226A1; IL191457A; ZA200804266B; AU2006314226B2; NZ568560A; JP5395437B2; CN101346144B; KR101314694B1; RU2427375C2; JP2009515939A; WO2007057691A3; IL191457A0; GB0523550D0; TWI386211B; MX2008006440A; RU2008124834A; NO20082741L; EP1948192A2; CN101346144A

Abstract

화학식 (I):

[화학식 (I)]

(상기 화학식에서: R¹ 및 R² 중 하나는 하이드록시 기를 나타내고, 다른 하나는 수소원자를 나타내며; 또는 R¹ 및 R²는 함께 옥소 기를 나타내고; R³는 수소원자 또는 하이드록시 기를 나타내며; 및 점선은 단일 또는 이중 탄소-탄소 결합을 나타냄)

의 스테로이드 유도체 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그들의 염 또는 에스테르는 통증의 예방 또는 치료를 위해, 신경 손상 또는 상해 또는 질환 후의 신경 재생의 증진을 위해, 뇌 손상, 상해 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 및 신경보호를 위해 유용하다. 특히 유용한 화합물은 11-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온 및 11-옥소-Δ4-안드로스텐-3,17-디온 또는 그들의 유도체들이다.

스테로이드 화합물, 11-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온, 11-옥소-Δ4-안드로스텐-3,17-디온, 통증, 신경 손상, 뇌 손상, 예방, 치료

Description

스테로이드 화합물의 치료적 용도{THERAPEUTIC USES OF STEROIDAL COMPOUNDS}

본 발명은 통증, 특히 이에 제한되지는 아니하나, 신경병성 통증 또는 염증성 통증, 신경 손상의 치료 또는 예방 및 신경보호(neuroprotection)에 있어서 스테로이드 유도체의 치료적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 11-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온(11-hydroxy-Δ4-androstene-3,17-dione) 또는 11-옥소-Δ4-안드로스텐-3,17-디온(1l-oxo-Δ4-androstene-3,17-dione)과 같은 특정 하이드록시스테로이드 유도체의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 통증의 치료 또는 예방 및/또는 신경 재생(nerve regeneration) 또는 복원(repair)의 증진 및/또는 신경보호에 있어서, 이와 같은 화합물들, 특히 11β-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온(11β-hydroxy-Δ4-androstene-3,17-dione)의 용도에 관한 것이다.

말초 신경(peripheral nerve)의 손상(injury)은 생존 및 축색돌기 재생(axonal regeneration)을 증진하는 배근 신경절(dorsal root ganglion, DRG)에 위치한 감각 뉴런의 세포체 내의 변화를 유발한다. 예를 들면 압좌손상(crush injury) 이후, 호전된 병태 하에서, 대부분의 신경 섬유가 성공적으로 재생된다. 그러나, 많은 임상적 관련 상황에 있어서, 외상성 또는 질병-유발 신경 손상은 기능의 단지 제한된 회복 및 종종 상당한 지연과 같은 불량한 결과를 가져온다. 그러한 경우에, 신경병성 또는 만성 통증 상태가 진행될 수 있다.

통증은 통상적으로 손상 또는 상해(damage)와 관련되어 있으며, 영향받은 부위의 보호 및 고정화를 가져온다. 그러므로, 침해수용(nociception)(통증의 지각 의 기초가 되는 뉴런의 신호)은 불쾌한 감각적 및 감정적 경험을 유발하기는 하나, 보호 및 급속한 치유의 증진을 가져온다. 많은 병리학적 상황에서, 침해수용성 입력(nociceptive inputs)은 유기체에 활동적으로 해로운 기능적 변화를 가져올 수 있다.

만성 염증 또는 신경 손상은 이질통(allodynia)(정상적인 무해한 자극으로부터 오는 통증의 지각), 통각과민(hyperalgesia)(임의의 소정의 통증 자극에 대한 과도한 반응) 및 수용 영역(receptive field)(즉, 자극이 가해지는 경우 “고통스러운” 부위)의 확장을 야기하는, 일차 구심성 뉴런 및 척수에서 그들의 중추 결합의 많은 특성의 변화를 가져온다. 만성 통증 병태의 대다수는 중추 또는 말초 신경조직 중 어느 하나에 대한 상해의 결과로 일어난다.

신경병성 통증은 중추 또는 말초 신경계의 상해 또는 염증으로부터 유래한 통증으로 정의될 수 있다. 통증 증후군의 예 및 이러한 부류의 통증의 원인은 고통스러운 당뇨병성 감각 신경병증, 알코올성 신경병증, 삼차 신경통, 신경의 종양 침 범에 기인하는 암-관련 통증, 대상포진 후 신경통, 측두하악 장애, 근막 통증, 등 통증(좌골신경통(sciatica)), 말초 신경 또는 척수 외상 또는 절단(수술을 포함함), 사지 절단(limb amputation) 및 단단 통증(stump pain), 동정맥 기형, 비타민 B12 결핍, 항-암 및 항-AIDS 치료의 부작용에 의해 유발된 통증, 뇌졸중 후 통증(post-stroke pain), 복합부위 통증 증후군, 섬유근통-관련 신경병성 통증, 반사성 교감신경 위축증, 환상지 증후군, 다발성경화증-관련 통증, HIV-관련 신경병성 통증, 손목터널-관련 신경병성 통증, 치아의 염증 또는 감염 관련 통증(치통), 또는 내장 통증을 포함한다

유사하게, 통증("염증성 통증")은 또한 제한없이, 류마티스 관절염, 발렌버그 증후군, 전신홍반루푸스, 다발성경화증 및 결절성 다발동맥염을 포함하는 결합조직 질환과 같은 염증성 병태에 의해 유도될 수 있다. 또한, 염증성 통증은 다양한 화학 화상 및 다양한 국소 및 전신 감염에 의해 유발될 수 있다.

신경병성 통증은 모든 신체 부위에서 발생할 수 있다. 화상 손상은 또한 종종 영향받은 신체 부위에서 신경병성 통각과민을 야기한다. 인간에 있어서, 신경병성 통증은 만성인 경향이 있다. 신경병성 통증이 통상 오피오이드 진통제로의 치료에 저항성, 비-반응성, 또는 단지 부분적 반응성이라는 점에 임상의학자들 사이에서 일반적인 동의가 있다. 그 결과, 신경병성 통증의 관리를 위한 대체요법이 널리 연구되고 있다. 이러한 것들은 항우울제 및 항전간제(antiepileptics), 및 가장 최근에는 약물 가바펜틴(gabapentin) 및 프레가발린(pregabalin)의 이용을 포함한다. 약물의 두 부류는 단지 25 내지 35%의 경우에 유효하다. 또한, 이러한 약물의 유익 한 효과는 수명이 짧아, 수 주 또는 수 개월 후에는 거의 지속되지 않으며, 종종 심각한 부작용을 일으키지 않는다는 점이다. 이러한 부류의 약물의 부작용은 진정(sedation), 정신착란(confusion), 복부 통증, 설사(diarrhoea), 구토, 신 독성(renal toxicity) 및 간 독성을 포함한다. 유사하게, 염증성 통증의 현행 치료법은 비-스테로이드성 항염증제 및 시클로-옥시지나아제-II (cox-2) 저해제 부류의 약물을 포함한다. 약물의 이러한 두 부류는 위장 장애, 구역 및 구토, 위장관 출혈 및 위염을 포함하는 주요 부작용을 가진다. Cox-2 저해제는 또한 최근 심장 마비를 포함하는 심혈관 장애 및 뇌졸중에 연루되어 있다.

근래에, 많은 수의 화합물들이 신경병성 및/또는 염증성 통증 행동을 조절하는 것으로 확인되었다. 예를 들면:

WO A-03/007936은 신경병성 통증의 예방 및 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도에 관한 것이고;

WO-A-03/011289 및 US-A-2003/0087965는 신경병성 통증을 포함하는 만성 통증의 치료에 있어서의 3-헤테로시클로 및 3-시클로알킬옥시-3-페닐프로판아민의 용도에 관한 것이며;

WO-A-03/032910은 신경병성 통증의 치료에 있어서의 카르비놀의 용도에 관한 것이고; 및

EP-A-1243262는 염증성 통증, 예를 들면, 류마티스 관절염 통증의 치료에 있어서의 공지된 부류의 화학적 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물들은 또한 항침해수용 효과(antinociceptive effects)를 보이는 것으로 말해진다.

신경병성 통증 및 말초 신경 재생 불량과 그것의 관계의 기초가 되는 병태생리적 메카니즘은 불충분하게 이해되어 있으며, 중요한 임상적 및 과학적 주제로 남아있다. 많은 연구진들이 손상 후에 일차 감각뉴런에 있어서의 그들의 수준 및 발현 패턴이 변화하는 것으로 알려진 인자 및/또는 수용체, 예를 들면, 신경성장인자(neurotrophins), TGFβ 슈퍼패밀리(TGFβ superfamily), 및 다양한 신경펩티드 및 그들의 수용체를 연구함에 의해, 손상에 대한 말초 신경계의 적응 반응에 기초가 되는 메카니즘을 더 밝히려고 시도해오고 있다. 그러한 신경펩티드의 하나는 갈라닌(galanin)이다.

갈라닌은 29개 아미노산 신경펩티드이며, 1983년에 처음으로 돼지 장(porcine intestine)으로부터 분리되었다 [K. Tatemoto, A. Rokaeus, H. Jornvall, T. J. McDonald, 및 V. Mutt. Galanin - a novel biologically active peptide from porcine intestine. FEBS Lett. 164:124-128, (1983)]. 그것은 완전한(손상되지 않은) 성인 DRG 뉴런의 <5%의 낮은 수준으로 발현되며, 완전한(손상되지 않은) 성인 DRG 뉴런은 매우 작은 직경 C-섬유 침해 수용기(C-fibre nociceptors)이다 [T. Hokfelt, Hallin Z. Wiesenfeld, M. Villar, and T. Melander. Increase of galanin-like immunoreactivity in rat dorsal root ganglion cells after peripheral axotomy. Neurosci.Lett. 83:217-220, (1987)]. 신경 절단(nerve section)(axotomy) 이후, 갈라닌 mRNA 및 펩티드 수준이 120배까지 상승하며, 이것이 모든 DRG(배근 신경절) 뉴런의 40 내지 50%에서 충분히 발현된다 [T. Hokfelt, Hallin Z. Wiesenfeld, M. Villar, and T. Melander. Increase of galanin-like immunoreactivity in rat dorsal root ganglion cells after peripheral axotomy. Neurosci.Lett. 83:217-220, (1987)]. 신경이 재생하는 동안에 펩티드의 수준은 높게 유지된다 [T. Hokfelt, X. Zhang, and Hallin Z. Wiesenfeld. Messenger plasticity in primary sensory neurons following axotomy and its functional implications. Trends.Neurosci. 17:22-30, (1994)].

손상에 대한 신경계의 적응 반응에 있어서 갈라닌에 의해 수행된 역할을 더 연구하기 위해, 갈라닌 과발현(GaI-OE)이 DRG에 대해 표적이 되는, 유전자 이식 쥐의 다양한 신규 스트레인(strains)이 생성되었다 [F. E. Holmes, A. Bacon, R. J. Pope, P. A. Vanderplank, N. C. Kerr, M. Sukumaran, V. Pachnis, and D. Wynick. Transgenic overexpression of galanin in the dorsal root ganglia modulates pain-related behaviour. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (10):6180-6185, (2003), and A. M. Mazarati, J. G. Hohmann, A. Bacon, H. Liu, R. Sankar, R. A. Steiner, D. Wynick, and C. G. Wasterlain. Modulation of hippocampal excitability and seizures by galanin. J.Neurosci. 20 (16):6276-6281, (2000), and K. H. Blakeman, K. Holmberg, J. X. Hao, X. J. Xu, U. Kahl, U. Lendahl, T. Bartfai, Z. Wiesenfeld-Hallin, and T. Hokfelt. Mice over-expressing galanin have elevated heat nociceptive threshold. Neuroreport 12 (2):423-425, (2001)]. 이러한 과발현 라인의 많은 쥐가 완전한 성체의 기계적 및 열적 시험 둘 다에 대하여 현저히 증가된 잠복기(latencies)를 가진다 [F. E. Holmes, A. Bacon, R. J. Pope, P. A. Vanderplank, N. C. Kerr, M. Sukumaran, V. Pachnis, and D. Wynick. Transgenic overexpression of galanin in the dorsal root ganglia modulates pain-related behaviour. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (10):6180-6185, (2003) and K. H. Blakeman, K. Holmberg, J. X. Hao, X. J. Xu, U. Kahl, U. Lendahl, T. Bartfai, Z. Wiesenfeld-Hallin, and T. Hokfelt. Mice over-expressing galanin have elevated heat nociceptive threshold. Neuroreport 12 (2):423- 425, (2001) and K. Hygge-Blakeman, P. Brumovsky, J. X. Hao, X. J. Xu, T. Hokfelt, J. N. Crawley, and Z. Wiesenfeld-Hallin. Galanin over-expression decreases the development of neuropathic pain-like behaviours in mice after partial sciatic nerve injury. Brain Research 1025 (1-2):152-158, (2004)]. 그것들은 또한 많은 수의 신경병성 통증의 상이한 모델에 있어서 기계적 이질통(신경병성 통증 행동)의 현저한 감소를 보여준다 [F. E. Holmes, A. Bacon, R. J. Pope, P. A. Vanderplank, N. C. Kerr, M. Sukumaran, V. Pachnis, and D. Wynick. Transgenic overexpression of galanin in the dorsal root ganglia modulates pain-related behaviour. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (10):6180-6185, (2003) and K. Hygge-Blakeman, P. Brumovsky, J. X. Hao, X. J. Xu, T. Hokfelt, J. N. Crawley, and Z. Wiesenfeld-Hallin. Galanin over-expression decreases the development of neuropathic pain-like behaviours in mice after partial sciatic nerve injury. Brain Research 1025 (1-2):152-158, (2004)]. 이 러한 데이터는 갈라닌이 완전한 동물에서 진행하는 통증, 및 특히 신경 손상 이후의 통증에서 저해 역할을 수행한다는 가설을 지지한다. 많은 수의 갈라닌 약리학적 도구의 이용과 결부된, 이와 같은 분석은 신경 손상 후, 갈라닌의 내인성 수준이 높은 경우, 갈라닌이 통증 전달에 저해 역할을 수행한다는 것을 입증하는 대규모의 주요 데이터를 산출하였다.

갈라닌에 의해 수행된 통증 조절 역할에 더하여, 갈라닌이 배양된 성체 쥐 DRG 뉴런으로부터 말초 신경 재생 및 신경돌기 성장(neurite outgrowth)을 자극한다는 것을 보여주었다. 좌골 신경에의 압좌손상 이후의 말초 신경 재생 속도는 성체 갈라닌 녹-아웃(knock-out) 동물에서 35%로 감소되었고, 이는 장기 감각 운동 기능 결여(long-term sensorimotor functional deficits)와 관련되었다 [F. E. Holmes, S. Mahoney, V. R. King, A. Bacon, N. C. H. Kerr, V. Pachnis, R. Curtis, J. V. Priestley, and D. Wynick. Targeted disruption of the galanin gene reduces the number of sensory neurons and their regenerative capacity. Proc Natl Acad Sci USA 97 (21): 11563-11568, (2000)]. 또한, 생체 내에서의 이와 같은 손상된 재생 능력은 배양액에서 분리된 DRG 세포의 신경돌기를 연장시키는 능력에 의해 결정된 바와 같이, 신경돌기생성(neuritogenesis)에 있어서의 생체 외 결여에 의해 영향을 받았다. 신경돌기를 생산하는 성인 갈라닌 녹아웃 세포의 수가 야생형 대조군(wild-type controls)에 비하여 1/3로 감소된 반면, 평균 신경돌기 길이는 1/2로 되었다 [F. E. Holmes, S. Mahoney, V. R. King, A. Bacon, N. C. H. Kerr, V. Pachnis, R. Curtis, J. V. Priestley, and D. Wynick. Targeted disruption of the galanin gene reduces the number of sensory neurons and their regenerative capacity. Proc Natl Acad Sci USA 97 (21): 11563-11568, (2000)]. 신경돌기 길이에 있어서의 이와 같은 감소가 발생상의 변화보다는 성인에 있어서 갈라닌의 부족에 기인했다는 점을 확인하기 위해, 갈라닌 펩티드가 성인 야생형 및 갈라닌 녹아웃 동물로부터의 배양액에 첨가되었다. 갈라닌 펩티드의 첨가는 야생형 감각뉴런으로부터의 신경돌기 성장을 상당히 향상시켰으며, 갈라닌 녹아웃 배양액에서 관찰된 결여를 완전히 해소하였다 [S. A. Mahoney, R. Hosking, S. Farrant, F. E. Holmes, A. S. Jacoby, J. Shine, T. P. Iismaa, M. K. Scott, R. Schmidt, and D. Wynick. The second galanin receptor GalR2 plays a key role in neurite outgrowth from adult sensory neurons. J.Neurosci. 23 (2) :416-421, (2003)]. 이러한 결과들은 성인 감각뉴런이 신경돌기 연장 및 말초 신경 재생을 위해 갈라닌에 의존한다는 것을 입증한다.

말초 감각뉴런에서 갈라닌에 의해 수행된 영양(trophic) 및 성장-증진 역할과 유사하게, 갈라닌이 중추 신경계에서 유사한 역할을 수행한다는 것을 보여주는 데이터가 증가하고 있다. 갈라닌은 많은 수의 생체 내 및 생체 외 손상 모델에서 해마에 대한 내인성 신경보호 인자로서 작용하며, 이는 갈라닌 또는 갈라닌 효능제가 알츠하이머 질환 [PCT/GB2005/000188; and S. E. Counts, S. E. Perez, S. D. Ginsberg, S. De Lacalle, and E. J. Mufson "Galanin in Alzheimer disease" Molecular Interventions 3 (3): 137-156, (2003); and Xiling Ding, David MacTavish, Satyabrata Kar, and Jack H. Jhamandas, "Galanin attenuates beta- amyloid (A[beta]) toxicity in rat cholinergic basal forebrain neurons", Neurobiology of Disease In Press] 및 다발성경화증 [PCT/GB2005/000188]을 포함하는 뇌 질환 및 뇌 손상의 다양한 형태 [C. R. Elliott-Hunt, B. Marsh, A. Bacon, R. Pope, P. Vanderplank, and D. Wynick, "Galanin acts as a neuroprotective factor to the hippocampus", Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 101:5105-5110, (2004); and S. Pirondi, M. Fernandez, R. Schmidt, T. Hokfelt, L. Giardino, and L. Calza "The galanin-R2 agonist AR-Ml 896 reduces glutamate toxicity in primary neural hippocampal cells" Journal Of Neurochemistry 95 (3):821-833, (2005)]에서 치료적 용도를 가질 수 있음을 암시한다.

카이네이트-유도 해마 세포사(kainate-induced hippocampal cell death)는 야생형 대조군보다 갈라닌 녹아웃 동물의 영역에서 더 극심했다. 글루타메이트 또는 스타우로스포린(staurosporine)에의 노출은 야생형(WT) 대조군보다 갈라닌 녹아웃 기관형적(organotypic) 및 분산된 일차 해마 배양액(dispersed primary hippocampal cultures)에서 뉴런 세포사를 상당히 더 유도했다. 역으로, 더 적은 세포사가 카이네이트 주입 후의 갈라닌 과발현 형질전환 동물의 해마 및 스타우로스포린에 노출된 후의 기관형적 배양액에서 관찰되었다. 또한, 외인성 갈라닌이 야생형 배양액에서 글루타메이트 또는 스타우로스포린와 함께 공동-투여되는 경우 세포사를 감소시켰다 [C. R. Elliott-Hunt, B. Marsh, A. Bacon, R. Pope, P. Vanderplank, and D. Wynick, "Galanin acts as a neuroprotective factor to the hippocampus" Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101 :5105-5110, (2004)]. 갈라닌은 또한 A-베타 펩티드(AD에서의 원인제(aetiological agent))에 의해 유도된 야생형 쥐에서의 해마 상해를 감소시켰고, 갈라닌 녹아웃 동물에서는 보다 많은 상해를 유발시켰으며, 갈라닌 과발현 동물에서는 보다 적은 상해를 유발시켰다 [PCT/GB2005/000188]. 또한, MS의 실험적 알레르기성 뇌척수막염(experimental allergic encephalitis, EAE)을 이용하는 경우, 갈라닌 녹아웃 동물은 대조군 동물보다 이른 시점에 보다 더 심각한 질환을 발생시켰으나, 반면 갈라닌 과발현 동물은 EAE 모델에서 임의의 질환의 발생에 저항성이었다 [PCT/GB2005/000188]. 이러한 데이터는 갈라닌이 많은 상이한 질환 상태에 있는 뇌 및 척수에 대한 신경보호 역할을 수행함을 재입증한다.

WO92/12997은 인간 갈라닌의 서열 및 통증에서의 그것의 이용을 개시한다.

WO92/20709는 많은 수의 추정적(putative) 갈라닌 길항제를 개시한다. 개시된 길항제는 모두 갈라닌의 최초 12개 아미노산에 기초하고, 이후 다른 펩티드의 부분적 서열, 즉, 키메릭 펩티드(chimeric peptides)가 뒤따랐으며, 이는 진통제로서 유용할 수 있다.

JP-A-6172387은 갈라닌의 인슐린-분비 억제 작용을 효과적으로 저해하기 위한 합성 펩티드 및 유도체를 개시하며, 상기 펩티드는 알츠하이머 질환의 예방 및 치료를 위한 갈라닌-길항제 물질로서 유용할 것으로 기대된다.

WO92/15681은 인간 갈라닌의 아미노산 서열을 가지는 펩티드 및 상기 펩티드를 인코딩하는 DNA 클론을 개시한다. 이는 갈라닌이 췌장 활성에 역할을 수행할 수 있음을 제안하고, 췌장 활성을 조절하거나, 또는 성장 호르몬의 생산을 자극하는 방법을 청구하며, 상기 방법은 개시된 펩티드의 이용을 수반한다.

WO92/15015는 인간 갈라닌을 인코딩하는 DNA 및 갈라닌 길항제의 식별 방법을 개시한다.

EP-A-0918455는 압좌 손상으로부터의 회복(좌골 신경에서 감각 축색돌기(axons)의 재생 능력을 나타냄), 발생 및 장기 강화(long term potentiation, LTP) 중의 뉴런 생존은 야생형 쥐와 비교하여 갈라닌 유전자가 부족한 쥐에서 감소된다는 것을 개시한다. 또한 갈라닌 유전자가 부족하도록 설계되어진 쥐가 개시되어 있다.

WO02/096934는 간질에서 발생하는 것들과 같은 경련성 발작을 치료하기 위해 이용될 수 있는 일련의 갈라닌 효능제 화합물을 개시한다. 이들은 복합 유기 화합물이며, 이러한 화합물 중의 하나인 "갈논(galnon)"[Wu et al.(2003) Eur. J. Pharmacol. 482 133-137]이라 불리는 것은 GALRl 및 GALR2를 동등하게 활성화시키고, GALRl 및 GALR2 둘 다에 효능적 활성을 가지며, 통증 치료에의 용도를 가진다.

그러므로, 상기 데이터는 설치류에의 외인성 갈라닌의 투여 또는 내인성 갈라닌 수준의 형질전환 상향-조절(up-regulation) 둘 다는 신경병성 통증 행동을 현저하게 저해하며, 말초 신경 재생 및 축색돌기 성장을 자극한다는 것을 입증한다. 유사하게, 갈라닌은 뇌졸중, 뇌 상해, AD 또는 MS를 포함하는 질환 모델의 범위에서 뇌 및 척수에 대한 신경보호 역할을 수행한다.

현재까지, 신경계 및 특히 성인 DRG 또는 척수에서의 갈라닌 발현, 및 신경 손상에 대한 반응을 조절하는 메카니즘은 알려져 있지 않다. 유사하게, 만성 에스트로겐 노출(chronic oestrogen exposure)에 의해 자극된 뇌하수체에서의 갈라닌 발현과는 대조적으로, DRG 또는 척수에서의 갈라닌 발현을 조절하는 어떠한 화합물 또는 약물도 확인되지 않았다 [M. E. Vrontakis and H. G. Friesen. Galanin an estrogen regulated hormone of the anterior pituitary gland. Proceedings of the 4th Meeting of the European Neuroendocrine Association:25-33, (1989)].

상기 논의된 화합물의 어느 것도 스테로이드성이 아니다. 본 발명자는 이제 놀랍게도 특정 스테로이드 유도체가 SNI(스패어드 신경 손상, spared nerve injury) 모델에서 통증을 감소시키는데 유효하다는 것을 밝혀냈다.

그러므로, 일 측면에서, 본 발명은 화학식 (I):

[화학식 (I)]

(상기 화학식에서:

R¹ 및 R² 중 하나는 하이드록시 기를 나타내고, 다른 하나는 수소원자를 나타내며; 또는

R¹ 및 R²는 함께 옥소 기를 나타내고;

R³는 수소원자 또는 하이드록시 기를 나타내며; 및

점선은 단일 또는 이중 탄소-탄소 결합을 나타냄)

의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그들의 염 및 에스테르의, 통증의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 용도에 있다.

본 발명의 화합물에서, R¹ 또는 R²가 하이드록시 기를 나타내는 경우, 이것은 바람직하게는 베타 입체배열(beta configuration)에 있다.

이와 같은 화합물의 예는 11-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온 및 11-옥소-Δ4-안드로스텐-3,17-디온이다. 이것들은 신체 내 부신 피질(adrenal cortex)에 존재하는 11β 하이드록실라아제(11β hydroxylase)에 의해 및 당질코르티코이드 코티졸(glucocorticoid cortisol)의 17번 위치에서의 측쇄 절단(side-chain cleavage)에 의해 안드로스텐디온(androstenedione)(Δ4-안드로스텐-3,17-디온)으로부터 합성된 생리적 물질이다. 바람직한 화합물은 11β-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온(11β-OH-A)이다.

화학식 (I)의 스테로이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염 또는 에스테르는 단독으로 또는 가바펜틴(gabapentin) 또는 프레가발린(pregabalin)과 같은 공지된 다른 통증 치료제와 조합하여 주어질 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 (I)의 스테로이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염 또는 에스테르의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 대상(subject)의 통증을 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 화합물은 11-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온 및 11-옥소-Δ4-안드로스텐-3,17-디온 또는 그들의 유도체들이다. 특히, 상기 화합물은 가장 바람직하게는 11β-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온(11β-OH-A)이다. 스테로이드 유도체는 단독으로 또는 가바펜틴 또는 프레가발린과 같은 공지된 다른 통증 치료제와 조합하여 주어질 수 있다.

통증은 신경병성 통증, 바람직하게는 중추 매개 신경병성 통증일 수 있다. 통증은 만성, 이질통(통상 무해한 자극으로부터의 통증의 지각), 통각과민(임의의 주어진 통증 자극에 대한 과도한 반응) 및 수용 영역(자극이 적용되는 경우 “고통스러운” 부위)의 확장, 환상지 통증 또는 염증성 통증일 수 있다.

또 다른 대안에서, 통증은 고통스러운 당뇨병성 말초 신경병증, 대상포진 후 신경통, 삼차 신경통, 뇌졸중 후 통증, 다발성경화증-관련 통증, 특발성 또는 외상 후 신경병증 및 홑신경염과 같은 신경병증-관련 통증, HIV-관련 신경병성 통증, 암-관련 신경병성 통증, 손목터널-관련 신경병성 통증, 척수 손상-관련 통증, 복합부위 통증 증후군, 섬유근통-관련 신경병성 통증, 요추(lumbar) 및 경추(cervical) 통증, 반사성 교감신경 위축증, 환상지 증후군 또는 말초 신경 또는 척수 외상, 포착성 신경병증, 수술을 포함하는 신경 절단, 리사우어 관 절단(Lissauer tract section), 사지 절단 및 단단 통증, 신경종/종양 압박(neuroma/tumour compression), 동정맥 기형, 비타민 B12 결핍, 당뇨병성 신경병증, 알코올성 신경병증, 항-암 및 항-AIDS 치료의 부작용에 의해 유발된 통증, 치아의 염증 또는 감염에 관련된 통증(치통), 내장 통증, 화학 화상에 의해 유발된 통증, 국소 또는 전신 감염에 의해 유발된 통증, 또는 결합조직 질환에 의해 유발된 통증의 하나일 수 있다. 상기 결합조직 질환은 류마티스 관절염, 발렌버그 증후군, 전신홍반루푸스, 다발성경화증, 또는 결절성 다발동맥염의 하나일 수 있다.

통증은 암, 수술, 내장 상해, 두통 또는 외상에 관련될 수 있다. 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 뇌 상해, 뇌 손상 또는 뇌 질환의 예방 또는 그에 대한 보호용, 또는 그러한 뇌 상해, 손상 또는 질환을 앓고 있는 환자의 병태의 개선용 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 스테로이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염 또는 에스테르의 용도가 제공된다. 바람직하게는, 상기 화합물은 11-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온 또는 11-옥소-Δ4-안드로스텐-3,17-디온 또는 그들의 유도체들이다. 특히, 상기 화합물은 가장 바람직하게는 11β-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온이다. 다른 적절한 유도체들이 또한 본 발명에 따른 이용을 위해 고려된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 (I)의 스테로이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염 또는 에스테르의의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 뇌 상해, 뇌 손상 또는 뇌 질환의 예방 또는 그에 대한 보호용, 또는 그러한 뇌 상해, 손상 또는 질환을 앓고 있는 환자의 병태의 개선을 위한 방법이 제공된다. 바람직하게는, 상기 화합물은 11-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온 및 11-옥소-Δ4-안드로스텐-3,17-디온 또는 그들의 유도체들이다. 특히, 상기 화합물은 가장 바람직하게는 11β-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온이다.

상기 뇌 손상 또는 뇌 상해는 색전성, 혈전성 또는 출혈성 뇌졸중, 직접적인 또는 간접적인 외상 또는 뇌 또는 척수에 대한 수술, 심폐 바이패스 수술 또는 신장 투석 중의 뇌에 대한 허혈성 또는 색전성 상해, 심근경색에 뒤따르는 재관류(reperfusion) 뇌 상해, 뇌 질환, 면역학적 상해, 화학적 상해 또는 방사선 상해의 하나에 의해 유발될 수 있다. 상기 면역학적 상해는 세균성 또는 바이러스성 감염의 결과일 수 있다. 상기 화학적 상해는 과도한 알코올 섭취 또는 암 치료를 위한 화학요법제의 투여의 결과일 수 있다. 상기 방사선 상해는 암 치료를 위한 방사선요법의 결과일 수 있다.

상기 뇌 질환은 바람직하게는 알츠하이머 질환(AD), 파킨슨 질환(PD), 다발성경화증(MS) 또는 변종 크로이펠츠 야콥 질환(CJD) 중의 하나이다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 신경 재생, 신경 복원 또는 신경보호의 증진을 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 스테로이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염 또는 에스테르의 용도가 제공된다. 바람직하게는, 상기 화합물은 11-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온 및 11-옥소-Δ4-안드로스텐-3,17-디온 또는 그들의 유도체들이다. 특히, 상기 화합물은 가장 바람직하게는 11β-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온이다.

유리하게, 이와 같은 화합물은 예를 들면, AD, PD 및 MS를 포함하는 신경 손상, 질환 또는 상해 이후의 결과로서, 신경 재생 및/또는 복원의 증진을 가능하게 할 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 (I)의 스테로이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염 또는 에스테르의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 대상에 있어서의 신경 재생, 신경 복원 또는 신경보호를 증진하는 방법이 제공된다. 바람직하게는, 상기 화합물은 11-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온 및 11-옥소-Δ4-안드로스텐-3,17-디온 또는 그들의 유도체들로부터 선택된다.

본 발명의 화합물은 허혈(ischaemia) 또는 저산소증(hypoxia)에 기인한 것과 같은 신경 상해 또는 신경 손실이 있는 임의의 병태에서의 신경 상해, 손상, 또는 질환을 복원하기 위해 이용될 수 있다. 신경 상해 또는 손실은 알츠하이머 질환 또는 파킨슨 질환에서와 같은 만성 신경퇴행적 병태에 기인할 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물은 다발성경화증을 치료하기 위해 이용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 통증의 치료 또는 예방에의 이용을 위한 약학적 조성물을 제공하며, 상기 약학적 조성물은 화학식 (I)의 스테로이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염 또는 에스테르의 적어도 하나의 유효량을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 11-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온 또는 11-옥소-Δ4-안드로스텐-3,17-디온 또는 그들의 유도체들, 및 적절한 부형제를 포함한다. 가장 바람직하게는, 상기 조성물은 11β-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온을 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 뇌 상해, 뇌 손상 또는 뇌 질환의 치료 또는 예방, 또는 뇌 상해, 손상 또는 질환을 앓고 있는 환자의 병태의 개선에 이용하기 위한 약학적 조성물을 제공하며, 상기 약학적 조성물은 화학식 (I)의 스테로이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염 또는 에스테르의 유효량을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 11-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온 또는 11-옥소-Δ4-안드로스텐-3,17-디온 또는 그들의 유도체들, 및 적절한 부형제의 적어도 하나를 포함한다. 가장 바람직하게는, 상기 조성물은 11β-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온을 포함한다.

편리하게, 이와 같은 혼합물은 세포사를 예방 또는 감소시킬 수 있다.

본 발명은 또한 신경 재생, 또는 신경 복원, 및 신경보호의 증진에 이용하기 위한 약학적 조성물을 제공하며, 상기 약학적 조성물은 화학식 (I)의 스테로이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염 또는 에스테르의 유효량, 및 적절한 부형제를 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 11-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온 또는 11-옥소-Δ4-안드로스텐-3,17-디온 또는 그들의 유도체들의 적어도 하나를 포함한다.

본 발명의 약학적 조성물은 임의의 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제(adjuvant) 또는 비히클(vehicle)과 함께 화학식 (I)의 스테로이드 유도체 및 약학적으로 허용가능한 그들의 염 또는 에스테르의 하나 이상 또는 조합을 포함할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물에 이용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및 비히클은 예를 들면, 이온 교환체(ion exchangers), 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 포스페이트와 같은 완충 물질, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산(saturated vegetable fatty acids)의 부분적 글리세라이드 혼합물, 물, 프로타민 설페이트(protamine sulphate), 디소듐 수소 포스페이트(disodium hydrogen phosphate), 포타슘 수소 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염과 같은 염 또는 전해질, 콜로이달 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체(polyethylene-polyoxypropylene-block polymers), 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)를 포함한다. 상기 에스테르의 하나 이상이 전구약물(prodrug)로 이용될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 경구적으로, 비경구적으로(parenterally), 주사에 의해, 바늘없는 장치(needle-free device)에 의해, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 코로, 볼로(buccally), 질로(vaginally) 또는 이식된 저장소(implanted reservoir)를 통해 투여될 수 있다. 경구 투여 또는 주사에 의한 투여 또는 바늘없는 기구에 의한 투여가 바람직하다. 본 명세서에 이용된 "비경구(parenteral)"라는 용어는 피하(subcutaneous), 피부내(intracutaneous), 정맥내(intravenous), 근육내(intramuscular), 관절내(intra-articular), 활액막내(intrasynovial), 흉골내(intrasternal), 척수강내(intrathecal), 병변내(intralesional) 및 두개강내(intracranial) 주사 또는 주입 기술(infusion techniques)을 포함한다.

약학적 조성물이 주사에 의해 또는 바늘없는 장치에 의해 투여되는 경우, 무균 주사할 수 있는 제제의 형태 또는 바늘없는 장치에 의한 전달에 적절한 형태일 수 있으며, 이는 수용성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이와 같은 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제(예를 들면, Tween 80과 같은) 및 현탁제를 이용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 무균 주사할 수 있는 제제 또는 바늘없는 장치에 의한 전달에 적절한 형태는 또한 무독성인 비경구적으로 허용가능한 희석액 또는 용매에서의 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄디올에서의 용액일 수 있다. 채용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 만니톨(mannitol), 물, 링거 용액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 게다가, 무균의 고정유(fixed oils)가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 채용된다. 이와 같은 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 자극성이 적은 고정유가 채용될 수 있다. 올레인산 및 그의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 올리브유(olive oil) 또는 피마자유(castor oil), 특히 그들의 폴리옥시에틸레이트화 형태(their polyoxyethylated versions)와 같은 천연 약학적으로 허용가능한 오일인 주사제 제조에 있어서 유용하다. 이와 같은 오일 용액 또는 현탁액은 또한 Ph. He1v 또는 유사한 알코올과 같은 장쇄 알코올 희석액 또는 분산액을 포함할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 이에 제한되지 않으나, 캡슐(capsules), 정제(tablets), 및 수용성 현탁액 및 용액을 포함하는 임의의 경구적으로 허용가능한 제형으로 경구 투여될 수 있다. 경구 이용을 위한 정제의 경우에, 일반적으로 이용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가될 수 있다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석액은 락토오스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수용성 현탁액이 경구 투여되는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 원하는 경우, 감미제 및/또는 착향제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위하여 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이런 조성물은 본 발명의 화합물을, 상온에서 고체이나 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서 녹아 활성 성분을 방출할 수 있는 적절한 무 자극(non-irritating) 부형제와 함께 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이와 같은 물질은 코코아 버터(cocoa butter), 밀랍(beeswax) 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 약학적 조성물의 국소 투여는 원하는 치료가 국소 적용에 의해 쉽게 접근할 수 있는 부위 및 기관(organs)에 관련된 경우에 특히 유용하다. 피부에의 국소 적용을 위해서는, 약학적 조성물이 담체 내에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 연고로 제제화되어야 한다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일(mineral oil), 액체 석유(liquid petroleum), 백색 석유(white petroleum), 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스(emulsifying wax) 및 물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 대안으로, 약학적 조성물은 담체 내에 현탁 또는 용해된 활성 화합물을 포함하는 적절한 로션 또는 크림으로 제조될 수 있다. 적절한 담체는 예를 들면, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트(sorbitan monostearate), 폴리소르베이트 60(polysorbate 60), 세틸 에스테르 왁스(cetyl esters wax), 세테아릴 알코올(cetearyl alcohol), 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 직장 좌약 포뮬레이션에 의해 또는 관장 포뮬레이션으로 하부 장관(lower intestinal tract)에 국소적으로 적용될 수 있다. 국소적-경피성 패치가 또한 본 발명에 포함된다.

본 발명의 약학적 조성물은 코 에어로졸(nasal aerosol) 또는 흡입(inhalation)에 의해 투여될 수 있다. 이와 같은 조성물은 약학적 포뮬레이션의 분야에서 널리 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용율을 높이기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 당업계에 공지된 다른 용해제 또는 분산제를 채용하여, 식염수 내의 용액으로 제조될 수 있다.

본 발명은 하기 비-제한적인 실시예 및 도 1의 도면을 참조하여 더 설명된다. 여기서, 도 1은 신경병성 통증의 스패어드 신경 손상(SNI) 모델에서 7일 동안 완전한 성체 쥐의 기계적 침해수용 및 이후 7일에 걸친 쥐의 기계적 이질통에 대한, 11β-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온의 매일 경구 투여의 효과의 실험 결과를 설명하는 히스토그램이다.

A. 11β- 하이드록시 -Δ4- 안드로스텐 -3,17- 디온의 제조 방법

11β-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온은 단일 단계인 하이드로코르티손(hydrocortisone)으로부터의 산화 반응으로 합성되었다. 출발 물질을 아세트산에 용해시켰고, 어둠 속에서 밤새 소듐 비스무트산염(sodium bismuthate)과 반응시켰다. 혼합물을 이후 여과하였고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기 상을 분리하였고, 물로 세척하였으며, 소듐 바이카보네이트(sodium bicarbonate)로 중화시켰다(pH 8까지). 상기 유기 상을 다시 분리하였고, 이후 세척, 건조시키고, 여과시켰다. 최종적으로, 유기 용매를 감압 하에서 제거시켰다. 순수한 생성물이 에틸 아세테이트/헵탄에서 재결정함으로써 얻어졌다.

B. 생물학적 방법

동물

모든 동물은 표준 음식물 및 물이 임의로 먹여졌다. 동물 보호(care) 및 과 정(procedures)이 영국 내무부 프로토콜 및 가이드라인(United Kingdom Home Office protocols and guidelines) 내에서 수행되었다. 나이(10-12 주, 25-30 g)에 합치된 성체 쥐가 모든 실험에 이용되었다(n=8/유전자형).

수술

쥐를 1 : 1 : 2의 비율인 Hypnorm(Fentanyl citrate 0.315 ㎎/㎖ + Fluanisone 10 ㎎/㎖, Jansson) : Hypnovel (Midazolam 5 ㎎/㎖, Roche) : 물 4 ㎕/g로 마취시켰다. 최근에 개시된 신경병성 통증의 SNI 모델이 이용되었다(Holmes et al (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 6180-6185 참조). 스패어드 신경 손상 모델(SNI)이 좌골 신경을 세 갈래로 가른 후에 두 개의 가지를 결찰(ligation)하고, 하나의 가지를 그대로 둠으로써 수행된다. 이와 같은 과정은 이질통을 유발하는 좌골신경의 부분적인 신경제거(denervation) 및 통증 수용 영역의 확장을 초래한다. 이러한 모델에서의 통증 행동은 당뇨병(diabetes mellitus), 알코올중독(alcoholism) 및 외상에 관련된 것들과 같은 많은 수의 인간 신경병성 통증 병태와 매우 닮았다[Decosterd and Woolf (2000) 통증 87 149-158; Woolf and Doubell (1994) Curr. Opin. Neubiol. 4 525-534 참조]. 절개가 무릎 부위 바로 위의 오른쪽 뒷발 측면에서 이루어져, 좌골 신경의 세 개의 말단 가지: 총 비골 신경(common peroneal nerves), 경골 신경(tibial nerves) 및 비복 신경(sural nerves)을 노출시켰다. 상기 총 비골 및 비복 신경을 7/0 실크로 단단히 결찰시켰고, 원위 신경 절단부(distal nerve stump)의 약 2 mm를 제거하여 결찰부 말단을 절개하였다. 상기 경골 가지는 상기 과정 동안에 손대지 않고 남겨두었다. 위에 놓인 근육 및 피부를 봉합하였고, 상기 동물은 회복되었다. 의사 수술 동물(sham-operated animals)에서, 좌골 신경 가지가 노출되었으나 상해를 입지 않았다.

행동 시험

모든 시험에서, 시험관은 쥐의 유전자형을 알지 못했다. 기계적 역치값(thresholds)이 0.005 g 내지 최대 3.63 g 범위의 일련의 보정된 본 프레이 필라멘트(von Frey filaments)(Stoeling)로 측정되었다. 동물을 높은 그리드(elevated grid)(Ugo Basile) 상에 위치한 퍼스펙스 우리(Perspex enclosures)에 넣었고, 시험 전에 적어도 2시간 동안 익숙하게 하였다. 자극의 50%에서 금단 반응을 이끌어내는데 요구되는 역치력(threshold force)을 결정하기 위해 업-다운 시험 패러다임(up-down testing paradigm)을 채용하여, 기계적 감도를 각각의 뒷 발(hind paw)에서 평가하였다[F. E. Holmes, A. Bacon, R. J. Pope, P. A. Vanderplank, N. C. Kerr, M. Sukumaran, V. Pachnis, and D. Wynick. Transgenic overexpression of galanin in the dorsal root ganglia modulates pain-related behaviour. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (10):6180-6185, (2003) 참조].

쥐에서 기계감각적 침해수용( mechanosensory nociception )에 대한 11β- 하이드록시 -Δ4- 안드로스텐 -3,17- 디온의 효과

11β-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온을 매일 오전 9시에 구강 가바즈(oral gavage)로 2주 동안 10주 내지 12주의 나이의 8마리의 성인 수컷 쥐에 투여하였다. 8일째에 SNI 상해(SNI lesion)가 수행되었다. 시험이 수행되는 날들의 오후 2시에, 기계감각적 역치가 측정되었다. SNI 수술 이후 7일의 기간 이상에 거쳐 매일(또는 하루 걸러마다) 오후 2시에 측정된 경우, 그 결과는 11β-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온이 현저하게 그리고 상당히 기계감각적 이질통(만성 통증 행동)을 약화시킨다는 점을 보여주었다. 그 결과를 도 1에 나타낸다.

놀랍게도, 본 발명의 화합물은 통증이 과도한 기계적 자극에 의해 유발되는 단순한 통증 모델에서는 불활성이다. 그러나, 그것들이 신경병성 통증인 SNI 모델에서는 활성이므로, 이는 이와 같은 화합물이 신경병성 통증에 대하여는 효과가 있음을 지시한다.

본 발명은 통증, 신경 손상, 뇌 손상 등의 예방 또는 치료 및 신경보호에 있어서 스테로이드 유도체 화합물의 치료적 용도, 및 스테로이드 유도체 화합물을 포함하는 통증, 신경 손상, 뇌 손상 등의 예방 또는 치료 및 신경보호를 위한 조성물에 관한 것으로서, 통증, 신경 손상, 또는 뇌 손상의 예방 또는 치료 및 신경보호와 관련된 의학, 또는 약학 등 다양한 분야에 이용될 수 있다.

Claims

화학식 (I):

[화학식 (I)]

(상기 화학식에서:

R¹ 및 R² 중 하나는 하이드록시 기를 나타내고, 다른 하나는 수소원자를 나타내며; 또는

R¹ 및 R²는 함께 옥소 기를 나타내고;

R³는 수소원자 또는 하이드록시 기를 나타내며; 및

점선은 단일 또는 이중 탄소-탄소 결합을 나타냄)

의 스테로이드 유도체 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염 또는 에스테르의, 통증의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
제1항에 있어서,

상기 유도체가 11-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온 및 11-옥소-Δ4-안드로스텐-3,17-디온으로부터 선택된

용도.
제1항 또는 제2항에 있어서,

상기 유도체가 11β-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온인

용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 통증이 신경병성 통증인

용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 통증이 중추 매개 신경병성 통증인

용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 통증이 만성 통증, 이질통, 통각과민성 통증, 환상지 통증 또는 염증성 통증인

용도.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 통증이 고통스러운 당뇨병성 말초 신경병증, 대상포진 후 신경통, 삼차 신경통, 뇌졸중 후 통증, 다발성경화증-관련 통증, 특발성 또는 외상 후 신경병증 및 홑신경염에서와 같은 신경병증-관련 통증, HlV-관련 신경병성 통증, 암-관련 신경병성 통증, 손목터널-관련 신경병성 통증, 척수 손상-관련 통증, 복합부위 통증 증후군, 섬유근통-관련 신경병성 통증, 요추 및 경추 통증, 반사성 교감신경 위축증, 환상지 증후군 또는 말초 신경 또는 척수 외상, 포착성 신경병증, 수술을 포함한 신경 절단, 리사우어 관 절단, 사지 절단 및 단단 통증, 신경종/종양 압박, 동정맥 기형, 비타민B12 결핍, 당뇨병성 신경병증, 알코올성 신경병증, 항-암 및 항-AIDS 치료의 부작용에 의해 유발된 통증, HIV-관련 신경병성 통증, 치아의 염증 또는 감염에 관련된 통증(치통), 내장 통증, 화학 화상에 의해 유발된 통증, 국소 또는 전신 감염에 의해 유발된 통증, 또는 결합조직 질환에 의해 유발된 통증의 하나 인

용도.
제7항에 있어서,

상기 결합조직 질환이 류마티스 관절염, 발렌버그 증후군, 전신홍반루푸스, 다발성경화증 또는 결절성 다발동맥염의 하나인

용도.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 통증이 암, 수술, 내장 상해, 두통 또는 외상에 관련된

용도.
화학식 (I):

[화학식 (I)]

(상기 화학식에서:

R¹ 및 R² 중 하나는 하이드록시 기를 나타내고, 다른 하나는 수소원자를 나타내며; 또는

R¹ 및 R²는 함께 옥소 기를 나타내고;

R³는 수소원자 또는 하이드록시 기를 나타내며; 및

점선은 단일 또는 이중 탄소-탄소 결합을 나타냄)

의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염 또는 에스테르의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 대상의 통증을 예방 또는 치료하는 방법.
제10항에 있어서,

상기 유도체가 11-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온 및 11-옥소-Δ4-안 드로스텐-3,17-디온으로부터 선택된

방법.
제10항 또는 제11항에 있어서,

상기 통증이 신경병성 통증인

방법.
화학식 (I):

[화학식 (I)]

(상기 화학식에서:

R¹ 및 R² 중 하나는 하이드록시 기를 나타내고, 다른 하나는 수소원자를 나타내며; 또는

R¹ 및 R²는 함께 옥소 기를 나타내고;

R³는 수소원자 또는 하이드록시 기를 나타내며; 및

점선은 단일 또는 이중 탄소-탄소 결합을 나타냄)

의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염 또는 에스테르의 적어도 하나의 통증 치료량 또는 예방량 및 적절한 부형제를 포함하는, 통증의 치료 또는 예방에의 이용을 위한 약학적 조성물.
제13항에 있어서,

상기 유도체가 11-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온 및 11-옥소-Δ4-안드로스텐-3,17-디온으로부터 선택된

조성물.
화학식 (I):

[화학식 (I)]

(상기 화학식에서:

R¹ 및 R² 중 하나는 하이드록시 기를 나타내고, 다른 하나는 수소원자를 나타내며; 또는

R¹ 및 R²는 함께 옥소 기를 나타내고;

R³는 수소원자 또는 하이드록시 기를 나타내며; 및

점선은 단일 또는 이중 탄소-탄소 결합을 나타냄)

의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염 또는 에스테르의, 신경 손상의 경우 신경 복원 또는 신경 재생용 약제의 제조를 위한 용도.
제15항에 있어서,

상기 유도체가 11-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온 및 11-옥소-Δ4-안 드로스텐-3,17-디온으로부터 선택된

용도.
제15항 또는 제16항에 있어서,

상기 유도체가 11β-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온인

용도.
제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 신경 손상이 급성 병태 또는 만성 병태에 기인하여 발생하는

용도.
화학식 (I):

[화학식 (I)]

(상기 화학식에서:

R¹ 및 R² 중 하나는 하이드록시 기를 나타내고, 다른 하나는 수소원자를 나타내며; 또는

R¹ 및 R²는 함께 옥소 기를 나타내고;

R³는 수소원자 또는 하이드록시 기를 나타내며; 및

점선은 단일 또는 이중 탄소-탄소 결합을 나타냄)

의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염 또는 에스테르의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 대상의 신경 재생 또는 복원을 증진시키는 방법.
화학식 (I):

[화학식 (I)]

(상기 화학식에서:

R¹ 및 R² 중 하나는 하이드록시 기를 나타내고, 다른 하나는 수소원자를 나타내며; 또는

R¹ 및 R²는 함께 옥소 기를 나타내고;

R³는 수소원자 또는 하이드록시 기를 나타내며; 및

점선은 단일 또는 이중 탄소-탄소 결합을 나타냄)

의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염 또는 에스테르의 유효량 및 적절한 부형제를 포함하는, 신경 재생 또는 복원의 증진에의 이용을 위한 약학적 조성물.
화학식 (I):

[화학식 (I)]

(상기 화학식에서:

R¹ 및 R² 중 하나는 하이드록시 기를 나타내고, 다른 하나는 수소원자를 나타내며; 또는

R¹ 및 R²는 함께 옥소 기를 나타내고;

R³는 수소원자 또는 하이드록시 기를 나타내며; 및

점선은 단일 또는 이중 탄소-탄소 결합을 나타냄)

의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염 또는 에스테르의, 뇌 손상, 뇌 상해 또는 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
제21항에 있어서,

상기 유도체가 11-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온 및 11-옥소-Δ4-안 드로스텐-3,17-디온으로부터 선택된

용도.
제21항 또는 제22항에 있어서,

상기 유도체가 11β-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온인

용도.
제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 뇌 손상 또는 뇌 상해가 색전성, 혈전성 또는 출혈성 뇌졸중, 뇌 또는 척수에 대한 직접적인 또는 간접적인 외상 또는 수술, 심폐 바이패스 수술 또는 신장 투석 중의 뇌에 대한 허혈성 또는 색전성 상해, 심근경색증에 뒤따르는 재관류 뇌 상해, 뇌 질환, 면역학적 상해, 화학적 상해 또는 방사선 상해의 하나에 의해 유발된

용도.
제25항에 있어서,

상기 면역학적 상해가 세균성 또는 바이러스성 감염의 결과인

용도.
제25항에 있어서,

상기 화학적 상해가 과도한 알코올 섭취 또는 암 치료를 위한 화합요법제의 투여의 결과인

용도.
제25항에 있어서,

상기 방사선 상해가 방사선치료의 결과인

용도.
제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 뇌 질환이 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 다발성경화증 또는 변종 크로이펠츠 야콥 질환 중의 하나인

용도.
화학식 (I):

[화학식 (I)]

(상기 화학식에서:

R¹ 및 R² 중 하나는 하이드록시 기를 나타내고, 다른 하나는 수소원자를 나타내며; 또는

R¹ 및 R²는 함께 옥소 기를 나타내고;

R³는 수소원자 또는 하이드록시 기를 나타내며; 및

점선은 단일 또는 이중 탄소-탄소 결합을 나타냄)

의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염 또는 에스테르의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 대상의 뇌 손상, 뇌 상해 또는 뇌 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
화학식 (I):

[화학식 (I)]

(상기 화학식에서:

R¹ 및 R² 중 하나는 하이드록시 기를 나타내고, 다른 하나는 수소원자를 나타내며; 또는

R¹ 및 R²는 함께 옥소 기를 나타내고;

R³는 수소원자 또는 하이드록시 기를 나타내며; 및

점선은 단일 또는 이중 탄소-탄소 결합을 나타냄)

의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염 또는 에스테르 및 적절한 부형제를 포함하는, 뇌 손상, 뇌 상해 또는 뇌 질환의 예방 또는 치료에의 이용을 위한 약학적 조성물.
화학식 (I):

[화학식 (I)]

(상기 화학식에서:

R¹ 및 R² 중 하나는 하이드록시 기를 나타내고, 다른 하나는 수소원자를 나타내며; 또는

R¹ 및 R²는 함께 옥소 기를 나타내고;

R³는 수소원자 또는 하이드록시 기를 나타내며; 및

점선은 단일 또는 이중 탄소-탄소 결합을 나타냄)

의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염 또는 에스테르의, 세포사의 예방용 또는 세포사에 대한 보호용 약제의 제조를 위한 용도.
제31항에 있어서,

상기 유도체가 11-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온 및 11-옥소-Δ4-안드로스텐-3,17-디온으로부터 선택된

용도.
제31항 또는 제32항에 있어서,

상기 유도체가 11β-하이드록시-Δ4-안드로스텐-3,17-디온인

용도.
제31항에 있어서,

상기 세포는 뉴런인

용도.
제34항에 있어서,

상기 뉴런은 중추 신경계로부터의 것인

용도.
제34항에 있어서,

상기 뉴런은 말초신경계로부터의 것인

용도.
제34항에 있어서,

상기 세포는 배근 신경절, 또는 해마 또는 피질 뉴런(cortical neuron)인

용도.
화학식 (I):

[화학식 (I)]

(상기 화학식에서:

R¹ 및 R² 중 하나는 하이드록시 기를 나타내고, 다른 하나는 수소원자를 나타 내며; 또는

R¹ 및 R²는 함께 옥소 기를 나타내고;

R³는 수소원자 또는 하이드록시 기를 나타내며; 및

점선은 단일 또는 이중 탄소-탄소 결합을 나타냄)

의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염 또는 에스테르의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 세포사의 예방 또는 세포사에 대한 보호를 위한 대상의 치료 방법.
화학식 (I):

[화학식 (I)]

(상기 화학식에서:

R¹ 및 R² 중 하나는 하이드록시 기를 나타내고, 다른 하나는 수소원자를 나타 내며; 또는

R¹ 및 R²는 함께 옥소 기를 나타내고;

R³는 수소원자 또는 하이드록시 기를 나타내며; 및

점선은 단일 또는 이중 탄소-탄소 결합을 나타냄)

의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그들의 염 또는 에스테르 및 적절한 부형제를 포함하는, 세포사의 예방 또는 세포사에 대한 보호에의 이용을 위한 약학적 조성물.