TWI380994B - 具有生物活性之肽化合物、其製備及其應用 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種具有生物活性,尤其具有抗微生物性質之肽化合物、其製備及其應用。
已知某些微生物當活著投予人類或動物時,能夠尤其藉由產生抗微生物物質而發揮對宿主健康之有益效應。
此等生物體通常稱為益生菌生物體。
許多研究已展示此等益生菌生物體尤其在治療諸如腹瀉、急性腹瀉及與醫學藥物之使用相關之腹瀉的腸胃病症方面對於人類或動物之有益效應。
迄今為止,研究最多之益生菌生物體為乳酸菌,但亦報導其他活生物體可對健康具有有益效應。
此等其他生物體包括,例如枯草桿菌(Bacillus subtilis
)、地衣芽孢桿菌(Bacillus licheniformis
)、凝結芽孢桿菌(Bacillus coagulans
)、蠟狀芽胞桿菌(Bacillus cereus
)、克勞氏芽孢桿菌(Bacillus clausii
)、桿菌(Bacillus polyfermentans
)。
在此等生物體中,克勞氏芽孢桿菌多年來已用於以商品名稱Enterogermina出售之醫藥組合物中。
此醫藥組合物意欲尤其用於對抗腸胃病症且包含四種克勞氏芽孢桿菌菌株之混合物。
此等益生菌生物體之抗微生物生物活性通常與天然產生之具有抗微生物活性之化合物(諸如羊毛硫抗生素(lantibiotic))有關。因此,克勞氏芽孢桿菌、變形鏈黴菌(Streptomyces mutans
)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis
)的菌株分別產生枯草菌素、變鏈素(mutacins)及乳酸鏈球菌素(nisins)。
現今,許多抗生素用作治療感染性疾病之治療物質,但病原體變得對所使用之醫藥越來越具抗性。已知有些病原體具有"多重抗性"且有時極其難以治療其引起之感染。
因此在不斷地尋找具有抗生性質之新穎分子。
本發明之目的為藉由提出自克勞氏芽孢桿菌獲得之具有抗微生物活性的化合物而滿足此需求。
本發明之第一目標係關於一種具有抗微生物活性之化合物。
本發明之第二目標係關於一種製備本發明之具有抗微生物活性之化合物的方法。
本發明之第三目標係關於一種含有本發明之具有抗微生物活性之化合物的醫藥組合物。
本發明之第四目標係關於本發明之具有抗微生物活性之化合物的用途。
根據第一態樣,本發明係關於一種具有抗微生物活性之化合物。
因此,已分離且表徵藉由克勞氏芽孢桿菌產生且顯示抗微生物活性之分子。
具有抗微生物活性之本發明化合物具有肽性質且可由在適當培養基中培養克勞氏芽孢桿菌直至孢子形成、離心後收集培養物之上清液且過濾且萃取具有抗微生物活性之部分來獲得。
主要為有效抗革蘭氏陽性菌(Gram-positive bacteria)之本發明化合物可自克勞氏芽孢桿菌獲得且具有藉由MALDI TOF及ESI方法之質譜法測定之2107.5 Da的分子量。
根據另一特徵,本發明之化合物為羊毛硫抗生素且在其肽序列中具有羊毛硫胺酸橋鍵及經修飾之胺基酸。
根據其特徵之一,本發明之化合物包含以下胺基酸及胺基酸衍生物序列:Phe-Dhb-Ala-Val-Dha-Phe-Ala-Abu-Pro-Gly-Ala-Gly-Glu-Dhb-Gly-Ala-Phe-Asn-Ala-Phe-Ala其中Dhb表示二脫氫胺基丁酸;Dha表示二脫氫丙胺酸;Abu表示胺基丁酸。
本發明之化合物具有兩個羊毛硫胺酸橋鍵,一個在3位之丙胺酸與7位之丙胺酸之間,且另一個在16位之丙胺酸與21位之丙胺酸之間。
此外,甲基-羊毛硫胺酸橋鍵存在於8位之胺基丁酸殘基與11位之丙胺酸之間。第四個橋鍵存在於C-末端之胺基-乙烯基-半胱胺酸基團與19位之丙胺酸殘基之間。
用現有橋鍵表示,本發明之化合物具有以下序列:
其中Dha、Dhb及Abu係如上所定義。
根據第二態樣,本發明係關於一種用於製備本發明之化合物的方法。
根據本發明,本發明之化合物可根據以下方法自克勞氏芽孢桿菌萃取。
製備本發明之化合物之方法包含以下步驟:-在適當培養基中培養克勞氏芽孢桿菌菌株直至菌株之孢子形成;-離心後,自培養物收集上清液且過濾;-固相萃取獲得之部分且溶離。
必要時,對應於本發明之分子之所獲得的部分可藉由高效液相層析(HPLC)純化。
根據另一實施例,本發明之化合物可根據熟習該項技術者已知之方法藉由習知化學合成製備。
本發明之化合物顯示抗革蘭氏陽性菌之抗微生物活性。詳言之,本發明之化合物顯示抗以下微生物之抗微生物活性:金黃色葡萄球菌(S.aureus
)、糞腸球菌(Enterococcus faecium
)、微球菌(Micrococcus sp
)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis
)、艱難梭菌(Clostridium difficile
)、產氣莢膜芽胞梭菌(Clostridium perfringens
)、單核球增多性李氏菌(Listeria monocytogenes
)及口腔之革蘭氏陽性菌。由於其羊毛硫抗生素特徵,本發明之化合物可顯示較寬範圍之生物活性,例如抗病毒活性、抗寄生蟲活性或免疫調節活性。
因此,本發明之化合物可用於製備醫學產品。
因此,根據其另一態樣,本發明係關於含有本發明之化合物的醫學產品。
此等醫學產品可用於治療,尤其用於治療及預防感染性疾病。
此等醫學產品亦可用於治療及/或預防腸道病症,例如在治療及預防腸道生態失調及內因性維生素病症以及在恢復抗生素治療或化學療法所改變腸道微生物群落之輔助治療。
此等醫學產品亦可用於預防及治療腹瀉,尤其急性腹瀉及與使用醫學產品之相關之腹瀉。
根據其另一態樣,本發明係關於醫藥組合物,其包含作為活性成分之根據本發明之化合物,其係用於治療及/或預防以上所描述之病狀。此等醫藥組合物含有有效劑量之根據本發明之化合物以及至少一種醫藥學上有效之賦形劑。
該等賦形劑係根據醫藥形式及所要投藥途徑,自熟習該項技術者已知之常用賦形劑中選擇。
在用於經口、舌下、皮下、肌肉內、靜脈內、局部、局部性(local)、氣管內、鼻、經皮或直腸投藥之本發明之醫藥組合物中,該化合物可呈與習知醫藥賦形劑混合之劑量單位投予動物及人類以供預防或治療以上提及之病症或疾病用。
適當劑量單位包含用於經口途徑之形式,諸如錠劑、軟膠囊或硬膠囊、散劑、顆粒及口服溶液或懸浮液;舌下、頰、氣管內、眼內、鼻及吸入投藥形式;局部、經皮、皮下、肌肉內或靜脈內投藥形式;直腸投藥形式及植入物。為了局部施用,根據本發明之化合物可以乳膏、凝膠、軟膏或洗劑形式使用。
本發明之組合物可藉由最適當途徑且以尤其視以下情況而定之劑量投予:感染之性質、所考慮宿主類型、宿主年齡、體重及全身性症狀、接受之伴隨治療以及宿主對治療及治療基本原理之回應。
通常,為對人類投藥,組合物係以孢子之醫藥組合物形式藉由經口途徑投予。例如,劑量可呈單次劑量或若干劑量,每天約10×109
個孢子,例如每天1×109
至8×109
個孢子,尤其每天2×109
、4×109
或6×109
個孢子。
可能存在適當者為較高或較低劑量之特定情況;此等劑量仍在本發明之範疇內。
根據其另一態樣,本發明係關於本發明之化合物用於製備用於預防及/或治療以上所描述病狀之醫學產品的用途。
根據其另一態樣,本發明亦係關於一種治療上述病狀之方法,其包含向患者投予有效劑量之本發明之化合物。
根據其另一態樣,本發明之化合物亦可用作化妝或食品組合物中之添加劑。
根據此用途,本發明之化合物以足以抑制化妝或食品組合物中細菌生長增加之量添加且因此使得化妝或食品組合物得以保存。
以下給出之實例說明本發明但不限制本發明。
製備上清液
將克勞氏芽孢桿菌之O/C菌株(自以商品名稱Enterogermina出售之醫藥組合物獲得)在37℃及180 rev/min下於Mueller Hinton培養基上培養三天直至菌株之孢子形成出現。
隨後將培養物離心且將上清液用具有0.45 μm孔徑之膜過濾以移除任何殘餘細胞。
萃取
將具有抗微生物活性之化合物以固相於Sep Pak加C18
濾筒(Waters)上萃取。為此,將在先前步驟中獲得之150 ml上清液沈積於濾筒上且在用25 mM NH4
HCO3
,pH 8;25 mM NH4
HCO3
,pH 8+10%甲醇;及25 mM NH4
HCO3
,pH 8+50%甲醇連續洗滌三次後,用100%甲醇執行溶離。
將用100%甲醇溶離之所有活性部分組合且藉由真空蒸發濃縮直至獲得為10之體積減少係數。
將濃縮物儲存於-20℃下。在此等條件中儲存6個月後,觀測到無活性喪失。
純化
固相中之經萃取物質之純化直至均質化係藉由HPLC執行。
於管柱C4
Synchropack 100×8 mm上進行第一半製備性步驟。將顯示抗微生物活性之溶離液之部分收集且組合。在此步驟末獲得之化合物之純度大於80%且在萃取-純化中之產量為約6 mg-l-1
之上清液。
於管柱C1
Bischoff 150×4.6 mm上執行第二分析步驟。將顯示抗微生物活性之溶離液之部分收集且組合。在此步驟末獲得之化合物之純度大於90%。
測定分子量
在以上實例1中獲得之經純化化合物具有藉由使用MALD TOF方法之質譜法測定且藉由使用ESI方法之質譜法證實之2107.5 Da的分子量。
UV/可見光吸收光譜
本發明之化合物吸收紫外線且尤其具有與在其結構中存在芳族胺基酸相適合之在265 nm下的峰值。
胺基酸組成
在115℃下,在真空中,用5.7 N HCl完全水解16小時後,偵測在經純化化合物結構中存在之各種胺基酸。
研究胺基酸之各種鏡像異構形式
完全酸水解後,根據由Szokan(J.Chromato.,1988,444,第115-122頁)描述之方法,藉由用Nα-(2,4-二硝基-5-氟苯基)-L-丙胺酸醯胺(Marfey試劑)衍生化研究構成具有抗微生物活性之化合物序列之胺基酸的鏡像異構形式L及D。結果指示構成抗生素分子之所有胺基酸殘基均為L型對映異構體。
酶處理或化學處理對結構之效應
在用鏈黴蛋白酶(Pronase)之酶處理後活性完全喪失證實新穎抗生素化合物之肽特徵。
由於cistern特異性分析法證實為陰性,因此排除二硫橋鍵。反之,於鹼性介質中對還原處理(Meyer,Anal.Biochem,223,第185-190頁,1994)敏感之羊毛硫胺酸橋鍵之存在可解釋在結構修飾後,在β巰基乙醇存在下觀測到藉由逆相HPLC偵測之活性喪失。在較不劇烈處理(諸如在中性pH值下,在25 mM DTT存在下培養)結束時,所量測到(僅部分)下降之活性可能為結構中存在之二脫氫-胺基酸之特定還原的結果。由此等觀測可以推斷克勞氏芽孢桿菌產生之抗微生物分子為羊毛硫抗生素。此抗生素家族之一般特徵為其結構中存在之羊毛硫胺酸橋鍵及經修飾之胺基酸。
自然分子之定序
使用Procise 492 A自動定序儀(Applied Biosystem),藉由自N-末端開始之艾德曼重複降解(Edman recurrent degradation)執行定序。所形成之PTH胺基酸則藉由微孔C18管柱之逆相HPLC分析。呈自然狀態之抗生素分子之定序過程在艾德曼化學降解之第一步驟結束時阻斷。所鑑定之殘基僅對應於佔據N-末端位置之苯丙胺酸。
化學修飾後分子之定序
關於由克勞氏芽孢桿菌產生的新穎抗微生物物質之潛在序列之資訊(自編碼基因之序列推斷、與由胺基酸組成之分析及由在還原介質中之行為獲得之資訊組合)揭示存在羊毛硫抗生素之轉譯後修飾特徵。
在結構中存在之二脫氫-胺基酸及羊毛硫胺酸橋鍵係在阻斷呈自然狀態之分子定序之起點處。諸如Dha(二脫氫丙胺酸)及Dhb(二脫氫胺基丁酸)之脫氫-胺基酸係在艾德曼化學降解期間脫胺基且由此阻斷定序過程。此等相同殘基Dha及Dhb出於同樣原因在完全酸水解後藉由分析胺基酸組成而不可偵測到,且其脫胺基作用使得特定為第一胺功能之與6-胺基喹啉基-N-羥基琥珀醯亞胺基胺基甲酸酯或AQC(Waters)之衍生化反應無效。
為解決與修飾胺基酸及羊毛硫胺酸橋鍵之存在相關之問題,在其定序前,將雙化學反應應用於肽抗生素。所使用之方法係改編自Smith,Eur.J.Biochem.2000,267,第6810-6816頁之著作。出於此目的,將50 nmol之經純化之肽溶解於10 μl H2
O+4 mg NaBH4
中。添加190 μl變性及抗氧化劑溶液(570 mg氯化胍+0.1 ml N-乙基嗎啉,調整至pH 8.5且用H2
O調整至1 ml之最終體積),隨後在37℃下,將反應混合物在N2
流中培養72小時。
此處理特定還原二脫氫-胺基酸而不影響羊毛硫胺酸橋鍵。
將由此還原之肽於裝有PVDF膜之Prosorb管柱(Perkin Elmer)上回收。在用200 μl之0.1% TFA洗滌該膜後,在50℃下,使吸附於此載體上之肽在乙硫醇存在下經受第二次還原(添加包含280 μl甲醇+200 μl H2
O+65 ml NaOH+60 μl乙硫醇之20 μl溶液)歷時一小時。
由克勞氏芽孢桿菌產生之抗生素分子之共價結構
該共價結構與獲得之所有資料一致。根據單同位素殘基之質量計算之分子量為2107.5 Da。由克勞氏芽孢桿菌分泌之抗微生物分子為在其結構中具有4個羊毛硫胺酸橋鍵及甲基羊毛硫胺酸以及3個二脫氫-胺基酸殘基之羊毛硫抗生素。結構係與獲得之2107.5 Da之質量一致、與執行分子之化學修飾後獲得之結果一致且與根據在克勞氏芽孢桿菌(B.clausii
)中發現之用於其產生之編碼基因推斷的胺基酸序列一致。該結構藉由NMR分析證實。
存在於醫藥組合物Enterogermina中之克勞氏芽孢桿菌之其他三種菌株(N/R、SIN、T)顯示與O/C菌株相同之抗微生物活性概況。
Claims (11)
- 一種肽化合物,其顯示抗微生物活性且其製法係在適當培養基中培養克勞氏芽孢桿菌(Bacillus clausii )直至孢子形成、離心及過濾後自培養物收集上清液,且萃取具有抗微生物活性之部分,其特徵在於該肽化合物包含以下胺基酸序列:Phe-Dhb-Ala-Val-Dha-Phe-Ala-Abu-Pro-Gly-Ala-Gly-Glu-Dhb-Gly-Ala-Phe-Asn-Ala-Phe-Ala其中Dhb表示二脫氫胺基丁酸;Dha表示二脫氫丙胺酸;Abu表示胺基丁酸。
- 如請求項1之化合物,其特徵在於其具有2107.5 Da之分子量。
- 如請求項1或2之化合物,其特徵在於其為羊毛硫抗生素(lantibiotic)且具有羊毛硫胺酸橋鍵及經修飾之胺基酸。
- 如請求項1或2之化合物,其特徵在於其具有兩個羊毛硫胺酸橋鍵,一個在位置3之丙胺酸與位置7之丙胺酸之間,且另一個在位置16之丙胺酸與位置21之丙胺酸之間;在位置8之胺基丁酸殘基與位置11之丙胺酸之間具有一個甲基-羊毛硫胺酸橋鍵;及在C-末端之胺基-乙烯基-半胱胺酸基團與位置19之丙胺酸殘基之間具有第四個橋鍵。
- 如請求項1或2之化合物,其特徵在於該等胺基酸殘基為 L型之對映異構體。
- 一種製備如請求項1至5中任一項之化合物之方法,其包含以下步驟:- 在適當培養基中培養克勞氏芽孢桿菌菌株直至該等菌株之孢子形成;- 離心後,自培養物收集上清液且過濾;- 固相萃取獲得之部分且溶離;- 必要時,藉由高效液相層析(HPLC)純化該獲得之部分。
- 一種醫學產品,其特徵在於其包含如請求項1至5中任一項之化合物。
- 一種醫藥組合物,其特徵在於其包含如請求項1至5中任一項之化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
- 一種以如請求項1至5中任一項之化合物於製備治療及/或預防腸道病症或感染性疾病之醫學產品上之用途。
- 如請求項9之用途,其係用於治療及/或預防腸道生態失調及內因性維生素病症,用於恢復由於抗生素治療或化學療法而改變之腸道微生物群落,用於治療及預防腹瀉,尤其急性腹瀉或與使用醫學產品相關之腹瀉。
- 一種如請求項1至5中任一項之化合物之用途,其係用作化妝或食品組合物中之添加劑。
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