KR20080110774A - 생물학적 활성을 갖는 펩티드 화합물, 이의 제법 및 이의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 생물학적 활성, 특히 항균 특성을 갖는 펩티드 화합물, 이의 제제 및 이의 용도에 관한 것이다.

항균 활성, 펩티드, 바실러스 클라우시, 란티바이오틱

Description

생물학적 활성을 갖는 펩티드 화합물, 이의 제법 및 이의 용도{PEPTIDE COMPOUND WITH BIOLOGICAL ACTIVITY, ITS PREPARATION AND ITS APPLICATION}

본 발명은 생물학적 활성, 특히 항균 특성을 갖는 펩티드 화합물, 이의 제법 및 이의 용도에 관한 것이다.

특정 미생물은, 인간 또는 동물에게 생으로 투여되는 경우, 특히 항균 물질을 생성함으로써, 숙주의 건강에 이로운 효과를 제공할 수 있는 것으로 공지되어 있다.

상기 미생물은 일반적으로 프로바이오틱 (probiotic) 유기체로 불린다.

수많은 연구는, 특히 위장 장애, 예컨대 설사, 급성 설사, 및 의료용 약물의 사용과 관련된 설사의 치료에 있어서 이들 프로바이오틱 유기체의 인간 또는 동물에 대한 이로운 효과를 증명하였다.

현재까지 연구된 대부분의 프로바이오틱 유기체는 락트산 박테리아이나, 기타 살아있는 유기체도 건강에 이로운 효과를 가질 수 있는 것으로 보고되었다.

이들 기타 유기체로서 예를 들어 바실러스 서브틸리스 (Bacillus subtilis), 바실러스 리체니포르미스 (Bacillus licheniformis), 바실러스 코아굴란스 (Bacillus coagulans), 바실러스 세레우스 (Bacillus cereus), 바실러스 클라우시 (Bacillus clausii), 바실러스 폴리페르멘탄스 (Bacillus polyfermentans)를 들 수 있다.

이들 중, 바실러스 클라우시는 상표명 엔테로게르미나® (Enterogermina®)로 시판되는 약제학적 조성물에 수년간 이용되어 왔다.

상기 약제학적 조성물은 특히 위장 장애의 제거를 위한 것이며 바실러스 클라우시의 4종의 균주의 혼합물을 포함한다.

상기 프로바이오틱 유기체의 항균 생물학적 활성은 일반적으로 항균 활성을 갖는 화합물, 예컨대 란티바이오틱 (lantibiotic)의 자연적 생성과 관련된다. 따라서, 바실러스 클라우시, 스트렙토마이세스 뮤탄스 (Streptomyces mutans), 락토코커스 락티스 (Lactococcus lactis)의 균주는 각각 서브틸린 (subtilin), 뮤타신 (mutacin) 및 니신 (nisin)을 생성한다.

다수의 항생제가 감염성 질환의 치료를 위한 치료 물질로서 현재 이용되나, 병원균은 사용되는 약제에 더욱더 내성이 되어가고 있다. 이들 중 일부는 이미 "다제 내성"인 것으로 공지되어 있고, 때때로 이들이 야기하는 감염을 치료하는 것은 극히 어렵다.

항생 특성을 갖는 신규한 분자가 따라서 지속적으로 요구되고 있다.

본 발명의 목적은 바실러스 클라우시로부터 얻어진 항균 활성을 갖는 화합물을 제안함으로써 상기 요구를 충족시키는 것이다.

본 발명의 제 1 목적은 항균 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 제 2 목적은 본 발명의 항균 활성을 갖는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 제 3 목적은 본 발명의 항균 활성을 갖는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 제 4 목적은 본 발명의 항균 활성을 갖는 화합물의 용도에 관한 것이다.

제 1 측면에 따르면, 본 발명은 항균 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다.

이리하여, 바실러스 클라우시에 의해 생성되고, 항균 활성을 나타내는 분자를 단리하고 특성화하였다.

항균 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 펩티드 특성을 갖고, 이는 바실러스 클라우시를 포자 형성시까지 적절한 배지 중 배양하고, 원심분리 및 여과 이후 배양액의 상청액을 수집하며, 항균 활성을 갖는 분획을 추출하는 것으로부터 얻어질 수 있다.

주로 그람 양성균에 대하여 활성인 본 발명의 화합물은 바실러스 클라우시로부터 얻어질 수 있고, 이는 MALDI TOF 및 ESI 방법에 의한 질량 분석법에 의해 측정시, 2107.5 Da의 분자량을 갖는다.

또다른 특징에 따르면, 본 발명의 화합물은 란티바이오틱이고, 그 펩티드 서열 중에 란티오닌 다리 및 변형된 아미노산을 갖는다.

본 발명의 화합물의 특징 중 하나에 따르면, 이는 하기 아미노산 및 아미노산 유도체의 서열을 포함한다:

Phe - Dhb - Ala - Val - Dha - Phe - Ala - Abu - Pro - Gly - Ala - Gly - Glu - Dhb - Gly - Ala - Phe - Asn - Ala - Phe - Ala

(상기에서,

Dhb는 디데히드로아미노부티레이트를 나타내고;

Dha는 디데히드로알라닌을 나타내며;

Abu는 아미노부티레이트를 나타냄).

본 발명의 화합물은 2 개의 란티오닌 다리를 갖고, 여기서 하나는 위치 3의 알라닌 및 위치 7의 알라닌 사이에 존재하고, 다른 것은 위치 16의 알라닌 및 위치 21의 알라닌 사이에 존재한다.

메틸-란티오닌 다리가 또한 위치 8의 아미노부티레이트 잔기 및 위치 11의 알라닌 사이에 존재한다. 4 번째 다리는 C-말단 아미노-비닐-시스테인 기 및 위치 19의 알라닌 잔기 사이에 존재한다.

본 발명의 화합물은, 존재하는 다리와 함께 나타내는 경우, 하기 서열을 갖는다:

(상기에서, Dha, Dhb 및 Abu는 상기 정의한 바와 같음).

제 2 측면에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물은 하기 방법에 따라 바실러스 클라우시로부터 추출될 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:

- 바실러스 클라우시 균주의 포자 형성시까지 상기 균주를 적절한 배지 중 배양하는 단계;

- 원심분리 및 여과 이후 배양액으로부터 상청액을 수집하는 단계;

- 수득된 분획을 고체상 추출하고 용출하는 단계.

필요에 따라, 본 발명의 분자에 해당하는 것인, 수득된 분획은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 정제될 수 있다.

또다른 실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라, 통상의 화학적 합성에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 그람 양성균에 대한 항균 활성을 나타낸다. 특히 이는 스타필로코커스 아우레우스 (S. aureus), 엔테로코커스 패시움 (Enterococcus faecium), 마이크로코커스 종 (Micrococcus sp), 락토코커스 락티스, 클로스트리듐 다이피셀 (Clostridium difficile), 클로스트리듐 페르프린겐스 (Clostridium perfringens), 리스테리아 모노사이토게네스 (Listeria monocytogenes) 및 구강의 그람 양성균에 대한 항균 활성을 나타낸다.

본 발명의 화합물은, 그 란티바이오틱 특징으로 인하여, 광범위한 생물학적 활성, 예를 들어, 항바이러스, 항기생충 또는 면역조절 활성을 나타낼 수 있다.

본 발명의 화합물은 따라서 의약품의 제조에 사용될 수 있다.

따라서, 그 또다른 측면에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물을 함유하는 의약품에 관한 것이다.

상기 의약품은 치료, 특히 감염성 질환의 치료 및 예방에 적용될 수 있다.

상기 의약품은 또한 장 장애의 치료 및/또는 예방, 예를 들어, 장내 세균총 불균형 (intestinal dysbiosis) 및 내인성 비타민 장애의 치료 및 예방, 뿐만 아니라 항생제 치료 또는 화학 요법의 결과로서 변형된 장내 미생물총을 회복시키는 부속 치료에도 적용될 수 있다.

이는 또한 설사, 특히 급성 설사 및 의약품의 사용과 관련된 설사의 예방 및 치료에도 적용될 수 있다.

그 또다른 측면에 따르면, 본 발명은 상기 기술한 병상의 치료 및/또는 예방을 위한, 본 발명에 따른 화합물을 활성 주성분으로서 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 약제학적 조성물은 본 발명에 따른 화합물의 유효 투여량, 뿐만 아니라 1종 이상의 약제학적 허용 부형제를 함유한다.

상기 부형제는, 당업자에게 공지된 유용한 부형제로부터, 약제학적 형태 및 소정의 투여 경로에 따라 선택된다.

경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 코, 경피 또는 직장 투여용 본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, 화합물은 상기 언급한 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위한, 통상의 약제학적 부형제와 혼합된 투여 단위로, 동물 또는 인간에게 투여될 수 있다.

적절한 투여 단위로서 경구 경로용 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액; 설하, 볼, 기관내, 안내, 코, 및 흡입 투여 형태; 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태; 직장 투여 형태, 및 이식물을 들 수 있다. 국소 적용을 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 가장 적절한 경로에 의해, 특히 감염의 특성, 해당 숙주의 유형, 숙주의 연령, 체중 및 일반적 상태, 받고 있는 부수 치료, 뿐만 아니라 치료에 대한 숙주의 반응 및 치료 원리에 의존하는 투여량으로 투여될 수 있다.

일반적으로, 인간에 대한 투여에 있어서, 조성물은 포자 형태의 약제학적 조성물로 경구 경로에 의해 투여된다. 예를 들어, 투여량은 단회 투여 또는 여러 회 투여로, 매일 약 10 x 10⁹ 개의 포자, 예를 들어, 매일 1 내지 8 x 10⁹ 개의 포자, 특히 매일 2, 4 또는 6 x 10⁹ 개의 포자일 수 있다.

더 많거나 더 적은 투여량이 적절한 특수 경우도 존재할 수 있으며; 상기 투여량은 여전히 본 발명의 범위 이내에 있다.

그 또다른 측면에 따르면, 본 발명은 상기 기술한 병상의 예방 및/또는 치료를 위해 의도된 의약품의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.

그 또다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 유효 투여량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 기술한 병상의 치료 방법에 관한 것이다.

그 또다른 측면에 따르면, 본 발명의 화합물은 또한 화장품 또는 식료품 조성물 중 첨가제로서 사용될 수 있다.

상기 용도에 따르면, 본 발명의 화합물은 화장품 또는 식료품 조성물 중 박테리아 증식의 증가를 억제하여 이에 따라 이의 보존을 가능하게 하기에 충분한 양으로 첨가된다.

하기 제공된 실시예는 본 발명을 예시하나 이를 제한하지는 않는다.

1. 분자의 제조

상청액의 제조

바실러스 클라우시의 O/C 균주 (상표명 엔테로게르미나®로 시판되는 약제학적 조성물로부터 얻어짐)를, 균주의 포자 형성이 발생할 때까지 37℃에서 180 rev/분 으로 뮬러 힌톤 (Mueller Hinton) 배지에서 3 일 동안 배양한다.

그 후 배양액을 원심분리하고, 0.45 ㎛의 공극 크기를 갖는 막을 이용하여 상청액을 여과하여 임의의 잔류 세포를 제거한다.

추출

항균 활성을 갖는 화합물을 Sep Pak 플러스 C₁₈ 카트리지 (와터스 (Waters)) 상에서 고체상으로 추출한다. 이를 위하여, 선행 단계에서 얻어진 150 ㎖의 상청액을 카트리지 상에 침착시키고, NH₄HCO₃ 25 mM, pH 8; NH₄HCO₃ 25 mM, pH 8 + 10%의 메탄올 및 NH₄HCO₃ 25 mM, pH 8 + 50%의 메탄올을 이용하여 3 회 연속 세정한 이후, 100%의 메탄올을 이용하여 용출을 수행한다.

100%의 메탄올에 의해 용출된 모든 활성 분획을 배합하고, 부피 감소 인자 10이 달성될 때까지 진공 증발에 의해 농축한다.

농축액을 -20℃에서 저장한다. 상기 조건에서 6 개월 저장한 이후 활성의 상실이 관측되지 않았다.

정제

고체상으로 추출된 물질이 균일화될 때까지 HPLC에 의해 정제를 수행한다.

첫번째 준-분취 단계를 칼럼 C₄ 신크로팩 (Synchropack) 100 x 8 mm 상에서 수행한다. 항균 활성을 나타내는 용출액의 분획을 수집하고 배합한다. 상기 단계의 말기에 수득된 화합물의 순도는 80% 초과이고 추출 - 정제에서의 수율은 약 6 mg/ℓ의 상청액이다.

두번째 분석 단계를 칼럼 C₁ 비스코프 (Bischoff) 15O x 4.6 mm 상에서 수행한다. 항균 활성을 나타내는 용출액의 분획을 수집하고 배합한다. 상기 단계의 말기에 수득된 화합물의 순도는 90% 초과이다.

2. 구조 조사

분자량의 측정

상기 실시예 1에서 수득된 정제된 화합물은, MALD TOF 방법을 이용한 질량 분석법에 의해 측정하고 ESI 방법을 이용한 질량 분석법에 의해 확인하는 경우, 2107.5 Da의 분자량을 갖는다.

UV /가시광선 흡수 스펙트럼

본 발명의 화합물은 자외선을 흡수하고 특히 그 구조 중 방향족 아미노산의 존재와 양립되는 265 nm에서 피크를 갖는다.

아미노산의 조성

진공 하에, 115℃에서 16 시간 동안 HCl 5.7 N에 의한 총 가수분해 이후, 정제된 화합물의 구조 중 각종 아미노산의 존재를 검출한다.

아미노산의 각종 거울상 이성질체 형태의 조사

항균 활성을 갖는 화합물의 서열을 구성하는 아미노산의 거울상 이성질체 형태 L 및 D를, 문헌 [Szokan (J. Chromato., 1988, 444, pp. 115-122)]에 의해 기술된 방법에 따라 Nα-(2,4-디니트로-5-플루오로페닐)-L-알라닌 아미드 (마페이 시약 (Marfey's reagent))와의 유도체화에 의해, 총 산 가수분해 이후 조사하였다. 그 결과는 항생제 분자를 구성하는 모든 아미노산 잔기가 L 형태의 거울상 이성질체임을 나타낸다.

구조에 대한 효소 처리 또는 화학적 처리 결과

프로나제에 의한 효소 처리 이후 활성의 완전한 상실은 신규한 항생제 화합물의 펩티드 특성을 확인시킨다.

시스테인 특이적 분석이 음성으로 증명되었으므로 이황화 결합은 배제된다. 이와 달리, 알칼리성 배지 (문헌 [Meyer, Anal. Biochem, 223, pp 185-190, 1994]) 중 환원 처리에 민감성인, 란티오닌 다리의 존재는, 역상 HPLC에 의해 검출된, 구조 변형 이후 β 머캅토에탄올의 존재 하에 관측된 활성의 상실을 설명할 수 있다. DTT 25 mM의 존재 하에 중성 pH에서의 항온배양과 같은 덜 격렬한 처리의 말기에 측정된 활성에서의 오로지 부분적인 하락은 구조 중 존재하는 디데히드로-아미노산의 특이적 환원의 결과일 수 있다. 상기 관측은 바실러스 클라우시에 의해 생성된 항균 분자가 란티바이오틱이라는 가설을 공식화하는 것을 가능하게 한다. 상기 항생제의 패밀리는 그 구조 중 란티오닌 다리 및 변형된 아미노산의 존재에 의해 일반적으로 특징지어진다.

천연 분자의 서열 분석

프로사이즈 (Procise) 492 A 자동 서열 분석기 (어플라이드 바이오시스템 (Applied Biosystem))를 이용하여, N-말단으로부터 시작하여 에드만 (Edman) 주기적 분해에 의해 서열 분석을 수행한다. 형성된 PTH 아미노산을 소구경 (microbore) C18 칼럼 상에서 역상 HPLC에 의해 분석한다. 자연 상태의 항생제 분자의 서열 분석은 에드만 화학 분해의 첫번째 단계의 말기에 차단된다. 식별된 유일한 잔기는 N-말단 위치를 점유하는 페닐알라닌에 해당한다.

화학적 변형 이후 분자의 서열 분석

아미노산 조성의 분석 및 환원 배지 중 거동으로부터 얻어진 정보와 함께, 코딩 유전자의 서열로부터 추론된, 바실러스 클라우시에 의해 생성된 신규한 항균 물질의 잠재적 서열에 관한 정보는 란티바이오틱의 번역후 변형 특징의 존재를 나타낸다.

구조 중 디데히드로-아미노산 및 란티오닌 다리의 존재는 자연 상태의 분자의 서열 분석의 차단의 원점에 존재한다. 데히드로-아미노산, 예컨대 Dha (디데히드로알라닌) 및 Dhb (디데히드로아미노부티레이트)는 에드만 화학적 분해 동안 탈 아민화되어 이에 따라 서열 분석의 진행을 차단한다. 상기 동일한 잔기 Dha 및 Dhb는 동일한 이유로 총 산 가수분해 이후 아미노산 조성의 분석에 의해 검출가능하지 않고, 이의 탈아민화는, 1차 아민 기능에 특이적인, 6-아미노퀴놀릴-N-히드록시석시니미딜 카르바메이트 또는 AQC (와터스)와의 유도체화 반응을 무력하게 한다.

변형된 아미노산 및 란티오닌 다리의 존재와 관련된 문제를 극복하기 위한 목적으로, 펩티드 항생제의 서열 분석 이전에 이에 이중 화학적 반응을 적용하였다. 이용된 방법은 문헌 [Smith, Eur. J. Biochem. 2000, 267, p. 6810-6816]의 작업으로부터 수정되었다. 상기 목적으로, 50 nmol의 정제된 펩티드를 10 ㎕의 H₂O + 4 mg의 NaBH₄로 취한다. 190 ㎕의 변성 및 산화방지 용액 (570 mg의 구아니딘 클로라이드 + 0.1 ㎖의 N-에틸모르폴린, H₂0에 의해 1 ㎖의 최종 부피 및 pH 8.5로 조절됨)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 37℃에서 72 시간 동안 N₂의 스트림 중 항온배양한다.

상기 처리는 란티오닌 다리에 영향을 미치지 않고 디데히드로-아미노산을 특이적으로 환원시킨다.

이에 따라 환원된 펩티드를 PVDF 막이 장착된 프로소르브 (Prosorb) 칼럼 (퍼킨 엘머 (Perkin Elmer)) 상에서 회수한다. 막을 200 ㎕의 0.1%의 TFA로 세정한 이후, 상기 지지체 상에 흡수된 펩티드를 에탄티올의 존재 하에 (280 ㎕의 메탄 올 + 200 ㎕의 H₂0 + 65 ㎖의 NaOH + 60 ㎕의 에탄티올을 포함하는 20 ㎕의 용액을 첨가함) 50℃에서 1 시간 동안 두번째로 환원시킨다.

바실러스 클라우시에 의해 생성된 항생제 분자의 공유 구조

공유 구조는 얻어진 모든 데이터와 일치한다. 모노아이소토픽 (mono-isotopic) 잔기의 질량에 기초하여 계산된 분자량은 2107.5 Da이다. 바실러스 클라우시에 의해 분비된 항균 분자는 그 구조 중 4 개의 란티오닌 다리 및 메틸란티오닌 뿐만 아니라 3 개의 디데히드로-아미노산 잔기를 갖는 란티바이오틱이다. 그 구조는 실측된 질량, 2107.5 Da, 분자에 대하여 화학적 변형을 수행한 이후 얻어진 결과, 및 바실러스 클라우시에서 발견된, 이의 생성을 코딩하는 유전자에 기초하여 추론된 아미노산 서열과 일치한다. 구조를 NMR 분석에 의해 확인하였다.

약제학적 조성물 엔테로게르미나® 중 존재하는 바실러스 클라우시의 나머지 3종의 균주 (N/R, SIN, T)는 O/C 균주와 동일한 항균 활성 프로파일을 나타내었다.

Claims (12)

1. 바실러스 클라우시 (Bacillus clausii)를 포자 형성시까지 적절한 배지 중 배양하고, 원심분리 및 여과 이후 배양액으로부터 상청액을 수집하며, 항균 활성을 갖는 분획을 추출하는 것으로부터 얻어질 수 있는, 항균 활성을 나타내는 펩티드 화합물.
2. 제1항에 있어서, 2107.5 Da의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 란티바이오틱 (lantibiotic)이고, 란티오닌 다리 및 변형된 아미노산을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물:

   Phe - Dhb - Ala - Val - Dha - Phe - Ala - Abu - Pro - Gly - Ala - Gly - Glu - Dhb - Gly - Ala - Phe - Asn - Ala - Phe - Ala

   (상기에서,

   Dhb는 디데히드로아미노부티레이트를 나타내고;

   Dha는 디데히드로알라닌을 나타내며;

   Abu는 아미노부티레이트를 나타냄).
5. 제4항에 있어서, 하나는 위치 3의 알라닌 및 위치 7의 알라닌 사이에 존재하고, 다른 것은 위치 16의 알라닌 및 위치 21의 알라닌 사이에 존재하는 2 개의 란티오닌 다리; 위치 8의 아미노부티레이트 잔기 및 위치 11의 알라닌 사이에 존재하는 메틸-란티오닌 다리, 및 C-말단 아미노-비닐-시스테인 기 및 위치 19의 알라닌 잔기 사이에 존재하는 4 번째 다리를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노산 잔기가 L 형태의 거울상 이성질체인 것을 특징으로 하는 화합물.
7. - 바실러스 클라우시 균주의 포자 형성시까지 상기 균주를 적절한 배지 중 배양하는 단계;

   - 원심분리 및 여과 이후 배양액으로부터 상청액을 수집하는 단계;

   - 수득된 분획을 고체상 추출하고 용출하는 단계;

   - 필요에 따라, 수득된 분획을 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 정제하는 단계

   를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약품.
9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 1종 이상의 약제학적 허용 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
10. 장 장애 또는 감염성 질환의 치료 및/또는 예방을 목적으로 하는 의약품의 제조를 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
11. 제10항에 있어서, 장내 세균총 불균형 (intestinal dysbiosis) 및 내인성 비타민 장애의 치료 및/또는 예방, 항생제 치료 또는 화학 요법의 결과로서 변형된 장내 미생물총의 회복, 설사, 특히 급성 설사 또는 의약품의 사용과 관련된 설사의 치료 및 예방을 위한 용도.
12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 화장품 또는 식료품 조성물 중 첨가제로서의 용도.