CN101415725A - 具有生物活性的肽化合物、其制备及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有生物活性，特别是具有抗微生物性质的肽化合物，其制备及其应用。

Description

具有生物活性的肽化合物、其制备及其应用
本发明涉及具有生物活性，特别是具有抗微生物性质的肽化合物，其制备及其应用。
已知，当给人或动物施用活微生物时，一些微生物能够对宿主的健康施加有益影响，特别是通过产生抗微生物物质来施加作用。
这样的微生物通常称为益生菌(probiotic organism)。
多种研究已经表明了这些益生菌对于人或动物的有益作用，特别是在治疗胃肠道病症例如腹泻、急性腹泻以及与使用药物有关的腹泻中的用途。
迄今为止所研究的益生菌是乳酸菌，但是已经报道其他活的微生物可以对健康具有有益作用。
这些其他微生物包括例如枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)、凝固芽孢杆菌(Bacillus coagulans)、蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)、克劳氏芽孢杆菌(Bacillus clausii)、Bacilluspolyfermentans。
在这些微生物当中，克劳氏芽孢杆菌已经在以商标名Enterogermina
Figure A200780012152D0004151723QIETU
市售的药物组合物中使用了很多年。
该药物组合物特别用于治疗胃肠道病症，并且包含克劳氏芽孢杆菌的四个菌株的混合物。
通常将这些益生菌的抗微生物生物活性与具有抗微生物活性的化合物例如lantibiotics的天然生成有关。因此，克劳氏芽孢杆菌、Streptomyces mutans、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)的菌株分别生成枯草菌素、mutacins和乳链球菌素。
现在有多种抗生素用作治疗感染疾病的治疗物质，但是病原体变得对于所用药物的抗药性越来越强。这些病原体当中的某些已经称为“多抗药性”，并且有时极其难以治疗由他们引起的感染。
因此，一直在寻找具有抗生素性质的新分子。
本发明的目的是通过提供得自克劳氏芽孢杆菌的具有抗微生物活性的化合物来满足该需求。
本发明的第一个目的涉及具有抗微生物活性的化合物。
本发明的第二个目的涉及制备本发明具有抗微生物活性的化合物的方法。
本发明的第三个目的涉及包含本发明具有抗微生物活性的化合物的药物组合物。
本发明的第四个目的涉及本发明具有抗微生物活性的化合物的应用。
根据第一个方面，本发明涉及具有抗微生物活性的化合物。
因此，已经分离并且表征了通过克劳氏芽孢杆菌产生的并且表现出抗微生物活性的分子。
本发明具有抗微生物活性的化合物具有肽性质，并且可以这样获得：将克劳氏芽孢杆菌在合适的培养基中培养直至芽孢形成，离心和过滤后收集培养物的上清液，并且萃取具有抗微生物活性的级份。
主要具有抗革兰氏阳性细菌活性的本发明化合物可以得自克劳氏芽孢杆菌，并且具有如通过和MALDI TOF和ESI方法测定的2107.5Da的分子量。
根据另一个特征，本发明化合物是lantibiotic，并且在其肽序列中具有羊毛硫氨酸桥和修饰的氨基酸。
根据一个其特征，本发明化合物包含以下氨基酸序列和氨基酸衍生物：Phe-Dhb-Ala-Val-Dha-Phe-Ala-Abu-Pro-Gly-Ala-Gly-Glu-Dhb-Gly-Ala-Phe-Asn-Ala-Phe-Ala
其中
Dhb代表二脱氢氨基丁酸；
Dha代表二脱氢丙氨酸；
Abu代表氨基丁酸。
本发明化合物具有两个羊毛硫氨酸桥，其中一个位于3位的丙氨酸与7位的丙氨酸之间，另一个位于16位的丙氨酸与21位的丙氨酸之间。
此外，在8位的氨基丁酸残基与11位的丙氨酸之间存在甲基-羊毛硫氨酸桥。第四个桥存在于C-末端氨基-乙烯基-半胱氨酸与19位丙氨酸残基之间。
用存在的桥表示，本发明化合物具有以下序列：
其中Dha、Dhb和Abu如上所定义。
根据第二个方面，本发明涉及制备本发明化合物的方法。
根据本发明，本发明化合物可以依据以下方法由克劳氏芽孢杆菌萃取得到。
制备本发明化合物的方法包括以下步骤：
-将克劳氏芽孢杆菌的菌株在合适的培养基中培养直至菌株的芽孢形成；
-离心和过滤后从培养物收集上清液；
-将获得的级份进行固相萃取并且洗脱。
如果需要，与本发明分子相对应的级份可以通过高效液相色谱法(HPLC)纯化。
根据另一个实施方案，本发明化合物可以依据本领域技术人员已知的方法，通过常规化学合成来制备。
本发明化合物表现出抗革兰氏阳性细菌的抗微生物活性。特别是，其已经表现出抗以下细菌的抗微生物活性：金黄色葡萄球菌(S.aureus)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、微球菌属(Micrococcus sp)、乳酸乳球菌、难治梭菌(Clostridium difficile)、产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)、单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)和口腔的革兰氏阳性细菌。
由于其lantibiotic特征，本发明化合物可以表现出较广谱的生物活性，例如抗病毒、抗寄生虫或免疫调节活性。
因此，本发明化合物可用于制备药物产品。
因此，根据其另一个方面，本发明涉及包含本发明化合物的药物产品。
这些药物产品可用于治疗，特别是治疗和预防感染疾病。
这些药物产品还可用于治疗和/或预防肠道病症，例如治疗和预防肠道菌丛失衡(intestinal dysbiosis)和内源性维生素障碍，以及附属治疗作为抗生素治疗或化疗的结果而改变的肠道微生物菌丛的恢复。
他们还可用于预防和治疗腹泻，特别是急性腹泻以及与使用药物产品有关的腹泻。
根据另一个方面，本发明涉及用于治疗和/或预防上述病变的药物组合物，其中包含本发明化合物作为活性组分。这些药物组合物包含有效剂量的本发明化合物以及至少一种药用赋形剂。
根据药物形式以及所需给药途径，所述赋形剂选自本领域技术人员已知的常用赋形剂。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、表面、局部、气管内、经鼻、经皮或直肠给药的本发明药物组合物中，化合物可以在与常规药物赋形剂混合的剂量单位中施用给动物和人以预防或治疗上述病症或疾病。
合适的剂量单位包括用于口服途径的形式例如片剂、软或硬胶囊、粉剂、粒剂和口服溶液或悬浮液；舌下、颊、气管内、眼内、经鼻和吸入给药形式；局部、经皮、皮下、肌内或静脉内给药形式；直肠给药形式；和植入物。对于局部应用，本发明化合物可以用于霜剂、凝胶剂、膏剂或洗剂。
本发明组合物可以通过大部分合适的途径以合适的剂量给药，所述剂量特别取决于感染性质、所关注宿主的类型、宿主年龄、体重和一般病症、所接受的伴发治疗以及对于治疗和治疗原理的宿主反应。
一般，对于给药于人，组合物以孢子的药物组合物形式通过口服途径给药。例如，剂量可以是每天约10×109个孢子，例如每天约1-8×109个孢子，特别是每天2、4或6×109个孢子，以单剂量或几个剂量给药。
可以有特殊情况，其中较高或较低剂量是合适的；这样的剂量仍然在本发明范围内。
根据其另一个方面，本发明涉及本发明化合物在制备用于预防和/或预防上述病变的药物产品中的应用。
根据其另一个方面，本发明涉及治疗上述病变的方法，所述方法包括给患者施用有效剂量的本发明化合物。
根据其另一个方面，本发明化合物还可以在化妆品或食品组合物中用作添加剂。
根据其应用，本发明化合物以足以抑制化妆品或食品组合物中细菌生长，并由此容许其保存的量加入。
下面给出的实施例举例说明了本发明，而不是限制本发明。
1.生成分子
生成上清液
将克劳氏芽孢杆菌的O/C菌株(得自以商标名市售的药物组合物)在Mueller Hinton培养基上于37℃和180rev/min培养3天直至菌株的芽孢形成。
然后将培养物离心，并且把上清液用具有0.45μm孔径的膜过滤以除去任何残余细胞。
提取
将具有抗微生物活性的化合物在Sep Pak加C18筒(Waters)上在固相中提取。对于此，将在前一步骤中获得的150ml上清液沉积在筒上，用NH4HCO325mM，pH8；NH4HCO325mM，pH 8+10％甲醇和NH4HCO325mM，pH 8+50％甲醇依次进行三次洗涤之后，用100％甲醇进行洗脱。
将用100％甲醇洗脱的所有活性级份合并，并且通过真空蒸发浓缩直至获得10倍的体积减小。
将浓缩物在-20℃贮存。在这些条件下贮存6个月之后观测到活性没有任何损失。
纯化
通过HPLC进行纯化，直至在固相中提取的物质匀化。
在柱C4 Synchropack 100×8mm上进行半制备步骤。收集表现出抗微生物活性的洗脱液的级份并且合并。在该阶段结束时获得的化合物的纯度大于80％，并且提取-纯化的产率是约6mg-1-1上清液。
在柱C1 Bischoff 150×4.6mm上进行第二个分析阶段。收集表现出抗微生物活性的洗脱液的级份并且合并。在该阶段结束时获得的化合物的纯度大于90％。
2.结构测定
测定分子量
得自上面实施例1的纯化化合物具有2107.5 Da的分子量，所述分子量是通过使用MALDI TOF方法的质谱法测定的，并且是通过使用ESI方法的质谱法证实的。
UV/可视吸收度
本发明化合物吸收紫外光，并且在265 nm具有特别的峰，该峰与其结构中存在的芳族氨基酸相容。
氨基酸的组成
用HCl 5.7 N在真空下于115℃总水解16小时之后，检查纯化化合物的结构中各氨基酸的存在。
测定氨基酸的各对映体形式
按照Szokan描述的方法(J.Chromato.，1988，444，pp.115-122)，在所有酸水解之后，通过用Nα-(2，4-二硝基-5-氟苯基)-L-丙氨酰胺(Marfey′s试剂)衍生化，来测定组成具有抗微生物活性的化合物的序列的氨基酸的对映体形式L和D。结果表明，构成该抗生素分子的所有氨基酸残基都是L型对映体。
酶或化学处理对于结构的影响
用Pronase进行酶处理之后，活性的完全丧失证实了本发明新的抗生素化合物的肽特征。
由于槽特异性试验表现出阴性，所以排除了二硫化物桥。相反，存在对于碱性培养基中还原处理敏感的羊毛硫氨酸桥(Meyer，Anal.Biochem，223，pp185-190，1994)可以解释以下现象：在β-巯基乙醇存在下，结构修饰之后，观察到活性的丧失，这是通过反相HPLC检测到的。在较不剧烈处理，例如在DTT　25mM存在下于中性pH培养结束时测定的仅部分活性下降可导致结构中存在的二脱氢氨基酸的特异性还原。这些观察结果使得能够制定这样的假设，根据该假设，由克劳氏芽孢杆菌产生的分子是lantibiotic。该族抗生素的特征通常是其结构中存在羊毛硫氨酸桥和修饰的氨基酸。
测定天然分子的序列
使用Procise 492 A自动测序仪(Applied Biosystem)，通过从N-末端开始的Edman重复降解来进行测序。通过在microbore C18柱上进行的反相HPLC来分析所形成的PTH氨基酸。天然状态抗生素分子的测序在Edman化学降解的第一个步骤结束时被阻断。所鉴定的唯一残基对应于占据N-末端位置的苯丙氨酸。
化学修饰之后分子的测序
由编码基因的序列推出的有关克劳氏芽孢杆菌产生的新抗微生物物质的可能序列的信息，与由氨基酸组成分析以及还原培养基中的特性获得的信息一起揭示了存在lantibiotics的翻译后修饰特征。
在结构中存在二脱氢氨基酸和羊毛硫氨酸桥是天然状态分子测序阻断的原因。二脱氢氨基酸例如Dha(二脱氢丙氨酸)和Dhb(二脱氢氨基丁酸)在Edman化学降解期间被脱氨基，并且因此阻断测序的过程。出于相同原因，在总酸水解之后，通过分析氨基酸组成，没有检测到这些相同残基Dha和Dhb，并且其脱氨基使得用对于伯胺官能团有特异性的6-氨基喹啉基-N-羟基琥珀酰亚胺基氨基甲酸酯或AQC(Waters)衍生化的反应无效。
目的是克服与存在修饰氨基酸和羊毛硫氨酸桥有关的问题，在其测序之前给肽抗生素施加双化学反应。所用方法是由Smith，Eur.J.Biochem.2000，267，p.6810-6816的工作改编的。对于其目的，将50nmol纯化肽置于10μl H2O+4mg of NaBH4中。将190μl变性和抗氧化剂溶液(570mg胍氯化物+0.1ml N-乙基吗啉，调节至pH8.5，并且用水调节至1 ml的最终体积)，然后把该反应混合物在氮气流下于37℃培养72小时。
该处理特异性地还原二脱氢氨基酸，同时不影响羊毛硫氨酸桥。
将由此还原的肽在装配有PVDF膜的Prosorb柱(Perkin Elmer)上收集。用200μl0.1％TFA将膜洗涤之后，将吸收在该载体上的肽于50℃在乙硫醇存在下进行第二次还原(加入20μl包含280μl甲醇+200μlH2O+65ml NaOH+60μl乙硫醇的溶液)1小时。
由克劳氏芽孢杆菌产生的抗生素分子的共价结构
共价结构与获得的所有数据一致。基于单同位素残基的质量而计算的分子量为2107.5Da。克劳氏芽孢杆菌所分泌的抗微生物分子是在其结构中具有4个羊毛硫氨酸桥和甲基羊毛硫氨酸以及3个二脱氢氨基酸残基的lantibiotic。该结构与以下结果一致：测定的质量2107.5Da，在对分子进行化学修饰之后获得的结果，以及基于在克劳氏芽孢杆菌中发现的编码其生成的基因而推出的氨基酸序列。通过NMR分析证实了该结构。
药物组合物中存在的克劳氏芽孢杆菌的其他三种菌株(N/R、SIN、T)表现出与O/C菌株相同的抗微生物活性状况。

Claims (12)

1.表现出抗微生物活性，并且可以通过以下方式获得的肽化合物：将克劳氏芽孢杆菌在合适的培养基中培养直至芽孢形成，离心和过滤后收集培养物的上清液，并且萃取具有抗微生物活性的级份。
2.权利要求1的化合物，其特征在于所述化合物具有2107.5Da的分子量。
3.权利要求1或2的化合物，其特征在于所述化合物是lantibiotic，并且具有羊毛硫氨酸桥和修饰的氨基酸。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其特征在于所述化合物包含以下氨基酸序列：
Phe-Dhb-Ala-Val-Dha-Phe-Ala-Abu-Pro-Gly-Ala-Gly-Glu-Dhb-Gly-Ala-Phe-Asn-Ala-Phe-Ala
其中
Dhb代表二脱氢氨基丁酸；
Dha代表二脱氢丙氨酸；
Abu蛋白氨基丁酸。
5.权利要求4的化合物，其特征在于所述化合物具有两个羊毛硫氨酸桥，其中一个位于3位的丙氨酸与7位的丙氨酸之间，另一个位于16位的丙氨酸与21位的丙氨酸之间；在8位的氨基丁酸残基与11位的丙氨酸之间的甲基-羊毛硫氨酸桥；以及在C-末端氨基-乙烯基-半胱氨酸与19位丙氨酸残基之间的第四个桥。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其特征在于氨基酸残基是L型的对映体。
7.制备权利要求1-6任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
-将克劳氏芽孢杆菌的菌株在合适的培养基中培养直至菌株的芽孢形成；
-离心和过滤后从培养物收集上清液；
-将获得的级份进行固相萃取并且洗脱；
-如果需要的话，通过高效液相色谱(HPLC)纯化获得的级份。
8.药物产品，其特征在于所述药物产品包含权利要求1-6任一项的化合物。
9.药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含权利要求1-6任一项的化合物和至少一种可药用赋形剂。
10.权利要求1-6任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防肠病症或感染疾病的药物产品中的应用。
11.权利要求10的应用，其中所述应用是在制备以下目的的药物产品中的应用：用于治疗和/或预防肠道菌丛失衡和内源性维生素障碍，恢复作为抗生素治疗或化疗的结果而改变的肠道微生物菌丛，预防和治疗腹泻，特别是急性腹泻或与使用药物产品有关的腹泻。
12.权利要求1-6任一项的化合物作为化妆品或食品组合物添加剂的应用。
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