TWI374741B - Use of docetaxel/doxorubicin/cyclophosphamide in adjuvant therapy - Google Patents

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TWI374741B TW092113275A TW92113275A TWI374741B TW I374741 B TWI374741 B TW I374741B TW 092113275 A TW092113275 A TW 092113275A TW 92113275 A TW92113275 A TW 92113275A TW I374741 B TWI374741 B TW I374741B
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Description

1374741 A7 B7 五、發明說明U) 69%的病人具有過度表現的ER或PR腫瘤且19%的病人具 有過度表現的HER2+(FISH)腫瘤’同樣地，接受fac治 療的一組病人的腫瘤特性也與此相當，見表7» 此第III階段研究之主要目標(endpoint)是幫助達到無 5 疾病存活期(disease free survival)而第二個目標為總存活 期、毒性、生活品質與監測病理的與分子標記物。 經TAC與FAC治療後之治療包括1}對所有作乳房保 留手術的病人進行放射線治療與2)對帶有Er或PR陽性 腫瘤的病人給予三苯氧胺(20毫克/天，經5年），見表3。 0 下面的實例被用於說明根據本發明之多西他賽的新穎 用途，非僅限於此。 ' 實例： 得沙美松(dexamethasone)，8 毫克 BID， 15藥，經三天’在第4天起使用併合的辅助治療^且^
接受多西他赛、阿黴素與環鱗酿胺(TAC 靜脈以上述順序注入，另組病人接受5·ρυ、 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 磷酿胺(FAC)之治療，經由靜脈以上述 、、 ⑽天對兩組病人給予500毫/BD序Γ入’然後1 20 劑量之預防七 ，這種耗程序每三星期-次進行六個療程⑴ 679位病人(91%)完成上述之TAc 程與接著的化學治療後用藥法 助 療的六则 每位病人在六個療程中平均取得的總劑量為 446毫
1374741 A7 B7 五、發明說明（7) /m2的多西他赛、297毫克/m2的阿黴素與2978毫克/m2的 環磷醯胺，見表8。 711位病人(96%)完成如上述的FAC輔助治療的六個 療程與接著的化學治療後用藥法，每位病人在六個療程中 5平均取得的總劑量為2985毫克/m2的5-FU、298毫克/m2 的阿黴素與2985毫克/m2的環磷醯胺，以。 在辅助治療33個月後，82%的TAC組相對74%的 FAC組為存活且痊癒(表1〇) ’同時，總存活數為92%的 TAC組相對87°/。的FAC組(表13)。 10 丛淋巴結狀態評估钴要 藉由淋巴結的狀態比較TAC組與FAC組之無疾病存 活者’具1-3個陽性淋巴結而經TAC治療者，在治療後 33個月有90°/。的病人存活，相對地，經FAC治療者之存 15活率為79%，對於具4個陽性淋巴結者，兩種輔助治療在 統計學上沒有差異，雖然在36個月有69%的經TAC治療 者存活且痊癒’相較於經FAC治療者有67%之存活率， 見表15。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 具1-3個陽性淋巴結而經TAC治療者，其總存活率為 20 96%，經FAC治療者之總存活率為89%，同樣地’對於具 4個或更多個陽性淋巴結者，兩種辅助治療在統計學上仍 沒有差異，雖然有更多的（86%)的經TAC治療者，相較 (84%)經FAC治療者存活，見表16與32。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ297公楚） 1374741 A7 I— ----- B7 五、發明說明（〇 丛荷爾蒙狀態評估鈷f 於具陰H ER/PR腫瘤的病人中，接$ TAC輔助治療 組病人之無疾病存活率约為觀，而接受fac輔助治療 者為約62%，於具陽性崎R淋巴結者，接受TAC輔助 5治療組病人之無疾病存活率約為眺，而接受fac辅助 L療者為約82% ’見表17與33。 如果是藉由荷爾蒙的狀態計算總存活率，約有83%經 TAC治療之具陰性ER/PR腫瘤者存活相對地為約有 72%經FAC治療者存活；在具陽性腫瘤者中約9〇%經 10 TAC治療者存活，相對地，有約嶋的經fac治療者存 活，見表18與35。 g HER2狀饞評估結畢 於具陰性HER2腫瘤的病人中，在33個月後之盔疾 15病存活率，接受TAC輔助治療組病人約為86%，而^受 FAC辅助治療組約為80%，於具陽性HER2腫瘤者，接受 TAC辅助治療組病人之無疾病存活率約為乃％，而接受 FAC輔助治療者為約60%，見表19。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基於這些數據，併用多西他赛、阿黴素與環碟醯胺作 2〇為輔助治療是充分能被接受的方法且結果明顯優於併用5_ FU、阿黴素與環磷醯胺作為輔助治療之方法如果以在 33個月的無疾病存活率而言，TAC較FAC提供減少32% 的總死亡數，減少50%具M個陽性淋巴結的病人之死亡 數，減少38%其腫瘤荷爾蒙狀態為陰性者之死亡數與減少 -10- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1374741 A7 _______ B7 五、發明說明（Ο 32%其腫瘤荷爾蒙狀態為陽性者之死亡數，見表22。 如果是藉總存活數來評估，經TAC輔助治療可減少 約24%的死亡且可減少具1-3個陽性淋巴結之病人之54% 死亡，Μ。 5 TAC與FAC間的差異僅在以多西他赛取代5-FU，這 些統計數字證明’將多西他赛併用阿黴素與環磷醯胺的好 處大得足以臨床應用於具淋巴結陽性之乳癌病人之輔助治 療。 所揭露的具體實例是被用於說明而非指本發明僅限於此， 10 本發明的範圍，因此，係被指明於申請專利範圍中而非前 述的說明書中，所有相當於在申請專利範圍中界定的含義 與範圍之改變均屬本發明範圍。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1374741 A7 B7 五、發明說明（10) BCIRG 001 研究理論 ]以抗癌藥Anthracycline為主的攝藥法，為處理淋巴結 5 陽性乳癌病人的標準輔助療法 □含多西他賽(Docetaxel)的攝藥法，在MBC中顯現較標 準攝藥法較優良的活性 □ Anthracycline 無效 □多西他赛對 MV，Nabholtz et al, JCO ‘99 10 □多西他赛對 MF，Sjostrom et al，EJC ‘99 □ CMF無效 □ 多西他赛對阿黴素(Doxorubicin)，Chan et al， JCO ‘99 □多西他赛對 MF，Sjostrom et al，joc ‘99 15 □第一線治療 □ AT 對 AC，Nabholtz et al. ASCO 2000 □ TAC 對 FAC，Nabholtz et al· ASCO 2001 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Mackey et al. ASCO 2002 20 表1 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1374741 A7 B7 五、發明說明 (π) BCIRG001 設計 5 F 5-氟尿嘧啶（5-FU) 500毫克/m2 A 阿黴素 50毫克/m2 C 環磷醯胺 500毫克/m2 R \ 每3星期X6療程 T 泰索帝（Taxotere) 75毫克/m2 10 階層： A 阿黴素 50毫克/m2 •淋巴結數 :C 環磷醯胺 500毫克/m2 1-3 得沙美松(Dexamethasone)術前用藥，8毫 4+ 克 BID，三天 預防性賽普羅(Cipro) 500毫克bid, 5-14 15 天 •中心 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 表 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1374741 A7 B7 五、發明說明（l2 BCIRG 001化學治療後處理
R 10
F A C T A C 三苯氧胺(Tamoxifen) 20毫克/天，服藥5年 •病人帶ER及/或PR陽性腫瘤 >放射性治療 •全部分之乳房保留手術 •乳房切除手術後每一中心的標線 5 11 3 表 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1374741 A7 B7 五、發明說明（13) BCIRG001 主要適應準則 5 [□經組織學證明乳癌 □具腋下淋巴結摘除（2 6個淋巴結）之確定手術 □手術與隨機化(randomization)間S 60天 □階段 T 1-3，Nl，M0 □年齡 $70 歲，KPS2 80% 10 □正常的骨髓、肝、腎與心臟功能 □簽署的同意書 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1374741 A7 B7 五、發明說明（ι〇 BCIRG001 研究目標 主要的 5 □無疾病存活率 次要的 [□總存活率 □毒性 10 □生活品質，社會經濟的分析 □病理的&分子標記物 資料來源查核：所有病人100%數據 15 表5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1374741 A7 B7 五、發明說明（15) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 BCIRG 001 病人特性 5 隨機分配(n=l，491) TAC n=745 FAC n=746 平均的年紀 49 49 平均的體能 100% 100% 停經期前 51% 50% 乳房切除 60% 59% 10 放射性療法 68% 71% 三苯氧胺（Tamoxifen) 68% 69% 15 表6 -17- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1374741 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（I6) 5 BCIRG 001 腫瘤特性 TAC n=745 FAC n=746 淋巴結狀態 % % 1-3 62 62 4-10 30 31 >10 8 7 10 腫瘤大小（公分） % % ^2 40 43 >2 且 S5 53 51 >5 7 6 ER及/或PR + 69 69 15 HER+ (FISH) 19 20 表7 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1374741 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、 5 發明說明（Π) BCIRG001 暴露於治療 TAC n=745 FAC n=746 完成的6療程 679(91%) 711 (96 %) 相對的劑量強度 平均 0.98 0.97 >0.90 89% 84% 10 平均總劑量毫克/m‘ 1 多西他赛 446 阿黴素 297 298 環磷醯胺 2978 2985 5FU 2985 15 表8 -19- 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1374741 A7 B7 五、發明說明（ι〇 BCIRG 001 實驗計劃界定的統計分析 無疾病存活率與總存活率 5 □第一個計劃的分析：3年 I□組員（Cohort):積極治療者 □主體分析 10 □ 藉淋巴結狀態進行logrank試驗予以分級 □ 非對供臨時分析調整的P-值 □確認分析 □未調整的 15 □多變量的（Cox模式） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 9 表 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1374741 A7 B7 五、發明說明（19) BCIRG001 無疾病存活率與總存活率(ITT) 平均追蹤：33個月 20 I I 1 V. - .丨.I ,0ο ο ο ο ο 0 9 8 7 6 5 1
事件數.RR P-值
TAC FAC
TAC FAC 119 170 0.68 0.001 總數 289 0 6 12 18 24 有風險數目. 月數 TAC 745 736 710 678 654 FAC 746 729 699 656 605 30 36 42 48 373 152 23 1 334 150 31 0
Si
Nsbholtz et. a!, ASCO 2002 (abs 141) 5 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表10 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1374741 A7 B7 五、發明說明（20) BCIRG001
確認的分析：DFS 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -22- 分析 組員 RR P 5 淋巴結分級 ITT 0.68 0.001 (0.54-0.86) 未調整 ITT 0.67 0.0008 (0.53-0.85) Cox模式1 ITT 0.64 0.0002 10 (0.50-0.81) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 對照於淋巴結數、年紀、腫瘤大小、組織學、 ER/PR ' HER2 15 表11 1374741 A7 B7 五、發明說明（21) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 BCIRG 001 初發事件位置 -23- TAC (N) FAC (N) 遠處 80 119 局部/區域的 23 31 對側的 3 6 其他第2個主要的 6 10 死亡NED 7 4 119 170 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1374741 A7B7 五、發明說明（22) BCIRG001 總存活率(ITT) 平均追蹤：33個月 -I 1 r —Ιο ο ο ο ο o 0 9 8 7 6 5 0/¾^¾
事件數 P-值 TAC 57 FAC 76 總數 133 0.76 0.11 0 6 12 18 24 30 36 42 48 有風險數目 TAC 745 741 732 月數 718 700 393 171 24 1 FAC 746 738 72S 713 678 375 171 33 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Nabholtz el ai, ASCO 2002 (abs 141) 表13 25 -24- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1374741 A7 B7 五、發明說明（23 ) BCIRG001 總存活率的蜂認分析 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -25- 分析 組員 RR P 5 淋巴結分級 ITT 0.76 0.011 (0.54-1.07) 未調整 ITT 0.75 0.010 (0.53-1.06) Cox模式1 ITT 0.71 0.049 10 (0.50-1.00) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1 對照於淋巴結數、年紀、腫瘤大小、組織學、 ER/PR、HER2 15 表14 1374741 A7B7 五、發明說明（24) BCIRG 001 牀巴結狀態之無疾病存活率 90- -1-1-1 I 80706050
90%
TAC RR p-值
FAC 1-3 1-3淋巴結4+淋巴結 I I 0 6 0.50 0.00020.86 0.33 4+ 有風險數目 TAC 463 1-3 瞎 FAC 459 TAC 282 FAC 287 462 454 274 275 12 18 24 另數 30 36 42 48 452 437 427 250 103 14 1 438 417 393 224 S3 26 0 258 241 227 123 49 9 0 261 239 212 110 52 5 0
Nabholtz et. ai, A5C0 2002 (abs Hi) 20 5 IX 表 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1374741 A7 B7 五、發明說明（25 ) BCIRG001 淋巴結狀態之總存活率 --_ 一 ο ο ο ο 8 7 6 5 。/0 5砌龙 100- 90-
1-3 淋巴結 0.46 0.0064+ 淋巴結 1·〇8 0,75
BSI 0 Number at Risk 6 12 18 月數 24 30 36 42 48 1 3 TAC 1'3 FAC 463 462 459 453 449 261 112 14 1 459 457 453 444 422 20 107 23 1 ,4+ TAC 282 279 273 265 251 132 59 10 0 FAC 287 281 275 269 256 132 64 5 〇 Nabholtz ct. al, ASCO 2002 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 表16 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1374741 A7B7 五、發明說明（26) BCIRG 001荷爾蒙狀態之無疾病存活率 陰性 陽性
有風險數目 TAC 231 217 FAC 223 2C2 月軚 1ββ 158 47 3«
0 有風險數目 12 24 月數 36 48 TAC 5t4 <93 466 t05 1 FAC 513 497 447 πε 0
Nabholtz et. a!. ASCO 2002 (?.bs 141) 15 表17 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -28-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐) 1374741 陰性 A7 B7 五、發明說明（27 ) BCIRG001 荷爾蒙狀態之總存活率 陽性
TAC
FAC RR = 0.57 P = 0.02δο」_ 0 12 24 有風險數目 月數 TAC 231 226 210 FAC 22S 220 is.i 36 48
丨有風險數目 i TAC 514 506 ! FAC 5IS 50d 月數 490 454 113 131 58 40 B^i15
Nsblioltz et. al, ASCO 2002 (abs HI) 表18 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1374741 A7 B7 五、發明說明（28 ) BCIRG001 HER2狀態之無疾病存活率 陰性（FISH) 陽性（FISH)
50 RR = 0.74 P = 0.06 50· I- -I · II )0°〇 ο ο 0258 7 6 1
C RR = 0.59 P = 0.02
FAC 40J 40」 0 有風險數目 12 24 月數 36 48 0 :有風險數目 12 24 月數 36 48 TAC 48S 467 433 102 1 s tac ns 131 113 32 0 FAC 473 455 402 1C5 0 FAC 145 135 107 2ό Λ BPS 15 N3bhoitz et. a\f A5CO 200? (；ibs Hi) 表19 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1374741 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、 發明說明（2〇 BCIRG 001 血液的毒性 5 治療的（n= 1480) TAC FAC n=744 n=736 % % ANC<1000〇〇 65.1* 49.0 嗜中性白血球低下性發燒§ 23.9* 2.4 10 感染(Gr3/4) 3.1 1.5 敗血性死亡 0 0 貧血(Gr 3/4) 4.8* 2.2 血小板減少症(Gr 3/4) 2.4 1.8 〇〇實驗計劃所需的每三星期之血球計數 15 §G4嗜中性白血球缺乏症於級數22發燒與i_v.抗生素 時 * p<0.05 20 表20 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐) 1374741 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3〇) BCIRG 001 非液的毒性級數3/4 發生範圍>1% 5 TAC FAC n=744 n=736 % % 0惡心 5.1 9.5* 10 嘔吐 4.3 7.3* 下痢 3.4* 1.0 胃炎 7.1* 2.0 虛弱 11.2* 5.3 CHF 1.6 0.7 15 停經前 n=383 n=375 閉經 51.4* 32.8 * p<005 20 表21 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1374741 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、 發明說明（31) BCIRG001 結 論 5 經33個月平均追縱下 ，TAC較FAC為優處： □主要研究目標：無疾病存活率 □總評： 減少 32%(P=0.001) □淋巴結狀態下： 1-3 ： 減少 50% (P=0,0002) 4+ : 無差別 10 □荷爾蒙狀態下： HR-： 減少 38%(P=0.005) HR+ 減少 32% (P=0.02) □次要研究目標：總存活率 總評： 減少 24%(P=0.11) □淋巴結狀態下： 1-3 ： 減少 54%(Ρ=0·006) 15 4+ ： 無差別 表22 20 -33 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1374741 A7 B7 五、發明說明（32 ) BCIRG001 結論 □嗜中性白血球低下性發燒更常出現於TAC組，無增加 5 的感染範圍且無敗企性死亡 □其他的毒性為可接受且可管理的 •觀察到的TAC之好處，大到有臨床價值供陽性淋巴結 乳癌病人之輔助治療 10 •有必要繼續追蹤以確認TAC在這病人群之完整好處
5 IX 3 2 表 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1374741 A7 B7 五、發明說明（33 ) BCIRG001 設計 10
R
A ME C •；v.i
T A C 懸：言
丨圓國I
ψ.
5-FU 阿黴素 環磷醯胺 泰索帝(Taxotere) 阿黴素 環磷醯胺 500毫克/m2 50毫克/m2 500毫克/m2 q· 3星期X 6 75毫克/m2 50毫克/m2 500毫克/m2 標準的得沙美松(Dexamethasone)術前用藥 預防性赛普羅(Cipro) 500毫克bid，5-14天 15 階層 淋巴結數:1-3，4+ 中心 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 表24 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1374741 A7 B7 五、發明說明（34) BCIRG001 實驗計劃界定的統計分析(II) 5 □由淋巴結狀態分析 □預期的界定 □封閉的試驗程序以防止多樣性(如果主體分析為統 計上有意義時進行) □ 1-3淋巴結數(70%病人/事件數） 10 -- α0.05，91%能力偵測 DFS 改善 38% □ 4+淋巴結數(30%病人/事件數） --α0.05,81%能力偵測DFS改善40% 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1374741 A7 B7 五、發明說明（35) BCIRG 001 DFS 與 OS 3年下絕對差異
5 TAC FAC 積極治療 DFS 存活率 82% 92% 74% 87% DFS 90% 79% 1-3淋巴結 存活率 96% 89% DFS 69% 67% 2 4淋巴結 存活率 86% 84% 表26 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1374741 A7 B7 五、發明說明（36) BCIRG 001 無疾病存活率(ITT) 平均追蹤：33個月 5 _
ο IX
5 IX 20 so s o S 〇 7 7 6 6 s S Ο/OS堞戏碟铼《砌昶
0 & 月數 表27 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1374741 A7 B7 五、發明說明〇) BCIRG001 存活率(ITT) 平均追蹤：33個月 ο 5 11 ososososos 0998BT«yle6s %«澌昶
TACFAC絲 N 事件數々RR P-值 745 57 133 6 ε
1 FAC .....TAG 20 25 表28 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1374741 A7 B7 五、發明說明（38) BCIRG001淋巴結狀態之無疾病存活率 「 J I 1 _ | )0ο ο ο Ο ο 0 9 8 7 6 5 1·
有風險數目 TAC 463 6 12 18 24 30 36 至BCR，SPM或死亡之時間（月數） 42 48 1-3 FAC 458 462 454 452 433 437 417 427 393 250 224 103 93
14 2G
Mabholtz ct. al, ASCO 2002 (abs L4i) 20 25 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表29 -40-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1374741 A7B7 五、發明說明（39) BCIRG 001 DFS4+淋巴結 ύ 20 25 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
12 18 24 30 36 42 至BCR，SPIvi ▲死-亡之時間（月數） 48 卜4+ TAC 282 FAC 285 274 258 241 227 123 49 9 0 275 261 239 212 110 52 5 0 N2bholtz et. a\, ASCO 2002 (abs L41) 表30 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1374741 A7 B7 五、發明說明（40 ) BCIRG001 淋巴結狀態之無疾病存活率 5 20 ososo^sososo 09988r<rE65s
0.50 0.0002 0.86 0.33 Μ 丁36 數 月 IX 3 表 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1374741 A7 B7 五、發明說明（41) BCIRG001 淋巴結狀態之總存活率 ο 1Λ 15 20
RR P-值 1-3淋巴結 4+淋巴結 0.46 1.08 0.006 0.75
FfC.
TrtC. 表32 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1374741 A7 B7 五、發明說明（42) BCIRG 001 荷爾蒙狀態之無疾病存活率
15 20 25 HR陰性 HR陽-性 0.62 0.68 0.005 0.02 M數 月. 丁3<> 表 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1374741 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、 發明說明（43) BCIRG001 病人特性 5 隨機分配(n=l，491) TAC n=745 FAC n=746 平均的年紀 49 49 平均的體能 100% 100% 停經期前 51% 50% 乳房切除 60% 59% 10 放射性療法 68% 71% 三苯氧胺 68% 69% 15 20 表34 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） Ί374741 A7 B7 五、發明說明（44) BCIRG001 淋巴結狀態之總存活率 1-3淋巴結 4十淋巴結 96%
TAC 89%
FAC RR = 0.46 P = 0.006 100· 90- 80- 70 60
FAC
TAC RR = 1.08 P = 0.75 50 J 0 12 24 36 ,.至死亡的時間（月數） 有風險的數目
50J TAC 463 FAC 45β 459 453 449 422 112 107 48 0 12 24 36 -有風險的至數死目亡的時間（月數） 48 t TAC 282 1 FAC 265 273 275
ZS^ 25G 59 64 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NabholU et. al, ASCO 2002 (abs I<1) 表35 25 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1374741 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（45 ) BCIRG001 HER2狀態之分析(FISH) -47- DFS RR P OS RR P 陰性 0.74 (0.54-1.01) 0.06 0.80 (0.50-1.26) 0.33 陽性 0.59 (0.38-0.91) 0.02 0.76 (0.39-1.45) 0.40 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1374741 一、本案已向 國家(地區）申請專利 申請曰期 案號 主張專利法第二十四條第一項優先權 美國US 2002/05/17 60/380,850 有 二、 □主張專利法第二十五條之一第一項優先權： 申請案號： 無 曰期： 三、 主張本案係符合專利法第二十條第一項□第一款但書或□第二款但書規定之期間 曰期： 四、 □有關微生物已寄存於國外： 寄存國家： 寄存機構： 無 寄存曰期： 寄存號碼： □有關微生物已寄存於國内（本局所指定之寄存機構）： 寄存機構： 寄存曰期： 無 寄存號碼： □熟習該項技術者易於獲得，不須寄存。
92206(9AVENSA).ptd 第頁 1374741 'WsL·,
A7
發明領域 本發明係關於併用泰索帝(taxotere)與其他的抗癌用藥 (antmeoplasticagents)之—種新穎療法，有用於作為非轉移 性乳癌與卵巢癌之輔助治療。 5 發明背景 本發明更明確地說，係使用多西他賽(d〇cetaxei)併用 阿黴素（doxorubicin)與環碟醯胺（CyCi〇ph〇Sphamide)，用於 輔助治療經手術或其他第一線治療後的癌症。 10 說明文中及表格1·36中所用的經選擇的名詞定義如下: 輔助療疋4a於不超過手術後.6〇天内之化學治療； AT 代表阿磁素/泰索帝(Adriamycin/Taxotere); “多西他赛(docetaxel)，，代表含TAXOTERE®為活性成 分者或TAXOTERE®本身； 15 “ 阿黴素（doxorubicin)，，代表含 ADRIAMYCIN® 為活性 成分者或ADRIAMYCIN®本身； “ER”代表雌激素受體； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 “FAC”代表併用5-氟尿嘧啶、阿黴素與環磷醯胺； “HER2”代表跨膜受體酪胺酸激酶與具皮膚生長因子2 20 受體之部分同系物，兩種受體均屬於第I類型的酪胺酸激 酶受體超族(superfamily); “KPS”代表體能狀況(Karnovsky Performance Status)， 其為病人生理狀況的一種指標； “MF”代表胺基甲基嗓吟(meth〇trexate)/5-氟尿喊咬； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 92206A說明書-接 1374741
广 / v •Ο 五、發明說明（2) “MV”代表併用排多癌（Mitomycin)/文百斯丁 (Vinblastin); “PR”代表黃體素受體； “TAC”代表併用多西他赛©(docetaxel)、阿黴素與環構 5 醯胺； 與 “藥物”或”藥物類”代表上述的活性成分或含其之藥劑 或醫藥製劑。 較早的研究者已注意到，多西他赛(TAXOTERE®)與 10 其衍生物（例如TAXOL®，paclitaxel)有用於治療惡性腫 瘤，例如固體腫瘤與其他的惡性瘤，歐洲專利EP 0 253 738與全球專利申請WO 92/09589揭露一種製備多西他赛 的方法，通常，用藥劑量，視患者而有變化，包括介於60 與400毫克/m2的多西他赛，通常，多西他賽的投與是經 15 由靜脈内’每三星期，經一小時注入60至100毫克/m2的 劑量Franco Cavelli et al.， Martin Dunitz Ltd·，p.4623 (1997))。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 許多臨床研究己證實以多西他賽治療多類型癌症之有 效性’特別是乳癌、非小細胞肺癌、與印巢癌，多西他賽 20 的效果顯現於第一線與第二線治療上，多西他賽的作用機 轉被認為是在細胞層級下，經由提昇微小管（microtubule) 組裝與抑制微管次體(tubulin)的降解(depolymerization)而 來0 然而，所有以紫杉類衍生物(taxoid derivatives)(包括多 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1374741 修- A7 B7
五、發明說明（3) 西他賽）為主的治療，顯現嚴重且令人困擾的毒性，例 如，骨髓抑制、嗜中性粒細胞減少症、過敏性、周圍神經 病變、與流體駐留等(Fumoleau et al.，5w//· Cancer, (82)8: 629-636 (1995))，當這類毒性顯現時，藥劑量必須受限制 5 而限制了治療之有效性。 因此，本技藝中仍有未解決的醫藥製劑與治療癌症的 方法之需求，其可提升多西他賽的活性而不需增加其投與 量與增加其不利之副作用。 本技藝t仍有供治療已從初起腫瘤位置散播的癌症之 10 未解決的需求，於非轉移的乳癌與卵巢癌中，尤其是有需 要進行有效的術後輔助治療者，其將得到疾病的治癒或至 少延長存活期間。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於近年的研究中，已證明於非轉移的乳癌治療上，含 多西他赛的服藥法較標準的服藥法有更佳的活性，以抗癌 15 藥Anthracycline為主的服藥法，使用例如阿徽素，在出現 淋巴結的乳癌病人作為標準的輔助治療，於是，考慮到多 西他賽與阿黴素用於治療發展的乳癌之效力及其非交錯的 抗性，乃決定將其與環磷醯胺併用於作為治療非轉移性乳 癌之更有效的輔助治療之可能設計，併用多西他賽、阿黴 20 素、與環磷醯胺(TAC)的組合是在第III期試驗中，於20 個國家超過112個研究者下試驗，盡力研究的結果顯示這 樣的組合作為輔助治療可提升多西他賽的效用而不需增加 其劑量且對非轉移的乳癌病人可得到增加的存活率。 摘要說明 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
本發明具體化方法供治療非轉移的癌症，特別a 移的乳癌與卵巢癌，係包括投與可有效減少或消心X邦轉 癌症之量的多西他賽、阿黴素與環磷醯胺(TAC)，子在的 用組成物的有效性，於超過數百個經確定包含林 2種倂 TAC進行術後治療之人類患者身上，經33個月 °且以 蹤得到驗證。 、長期追 10 本發明也包含一種新穎的醫藥套組與藥劑，其 多西他賽併合使用阿黴素與環磷醯胺用於供治療病广、包含 本發明也有關於輔助治療癌症而投與TAe 表，其中在TAC併用組合中的個別的藥物係分別地程序 一天、每三星期一次灌注，重覆六次這種療程。 於同 毯屋Jr體實例的說明 本發明之原創者經由臨床試驗證明，TAC劑量特別驗 15 證未料到的與強烈的治療效果於腫瘤疾病的治療，特別是 乳癌’尤其是其中ER/PR與HER被過度表現的非轉移性 乳癌’通常，根據本發明，多西他賽的投與劑量為75毫 克/m2 ’阿黴素的投與劑量為5〇毫克/m2而環磷醯胺的投 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與劑量為500毫克/m2，每三星期一次，此種療程通常重 20 覆六次。 單獨使用多西他賽，於許多企業内部的私下研究，得 到總反應率為40至43%(在劑量為100毫克/m2，第二線治 療下）’ 48%(在劑量為75毫克/m2，第一線治療下）與 61%(在劑量為1〇〇毫克/m2，第一線治療下）。 -6- 本紙張尺度週用宁國國家^^CNS)A4規格（21〇χ297公楚) " 1374741 Μ 五、發明說明try 相對地，在下面的實例中 .2 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 A /:>毫克/in2的多西他赛 併用50毫克/m的阿黴素與毫克/m2的環填酿 致82%的反應率。 〒 根據本發明，多西他賽作為TAC中組分之新用途於 治療乳癌、㈣癌與肺癌方面極為有利；&外，多西他赛 之此種新用法極適於供治療非轉移性乳癌。 多西他賽、阿黴素與環磷醯胺的併用組合之安全性與 有效性’根據下述的實驗設計以病人作試驗， ” 被選為適於提供研究的條件為，是否經級織學上證明 為乳癌，具腋下淋巴結摘除(大於或等於6個淋巴結）之確 定手術’手術與隨機化(randomization)間少於6〇天咬更丨、 期間’第1至3階段癌症，至少一淋巴結為陽性癌症，^ 歲或以下年紀，KPS指數大於或達80%且具正常的骨 肝、腎與心臟功能，參見表4。 、 選用1491個病人進行研究，745人接受tac作 助治療，746人接受FAC治療’ TAC組病人平均年紀為 49歲，51%未停經，60%作過乳房切除術，砧％作過放射 線治療且68%己使用二苯氧胺(tam〇xifen)，接受ρac治療 的一組病人的特性也類似（見表6)。 、 在745併接受TAC治療的病人中，62%具有1-3個陽 性淋巴結，30%具有4-10個陽性淋巴結與8%具有超過1〇 個的％性淋巴結，40%的病人中，其腫瘤大小為等於或小 於2公分，53%的病人之腫瘤大小為大於2公分但等於嘎 小於5公分，且7%的病人之腫瘤大小為大於5公分， 本紙張尺度適用_國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 x297公复）

Claims (1)

1374741
申請專利範圍 (Submitted on May 14,2012) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 專利申請案第92113275號 ROC Patent Appln. No.92113275 修正後無劃線之申請I利範圍中文本-附件(二） Amen^e^ Plairns in ΠΗΐηβςβ — Fncl ΠΤ\ ^jE (ί @ 101 #-5,¾ 14 0 5 J.) 1. 一種用於治療非轉移性乳癌之手術後輔助療法的套 組’其包含75宅克/m之多西他賽(d〇cetaxel)、50毫 克/m2之阿黴素(doxorubicin)與5〇〇毫克/m2之環鱗醯 胺’其中多西他賽、阿黴素與環磷醯胺係於同一天分 5 別灌注，每三週一次共6個週期。 2. 根據申请專利範圍第1項的套組，其中該非轉移性乳 癌為陽性淋巴結MO (node positive, M0)乳癌。 3. 根據申請專利範圍第1項的套組，其中乳癌中，ER、 PR及/或HER2被過度表現。 10 4.根據申請專利範圍第1項的套組，其中投與多西他 賽、阿黴素與環磷醯胺係經由靜脈内的途徑。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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