TWI357329B - Pharmaceutical composition in the form of a gastri - Google Patents

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TWI357329B
TWI357329B TW094128210A TW94128210A TWI357329B TW I357329 B TWI357329 B TW I357329B TW 094128210 A TW094128210 A TW 094128210A TW 94128210 A TW94128210 A TW 94128210A TW I357329 B TWI357329 B TW I357329B
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Gerard Alaux
Estelle Chouin
Nathalie Dufresne
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Sanofi Aventis
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Description

1357329 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 “本發明之標的物係—種含—活性成份之呈鍵片形式之醫 藥組合物’其可用於每日施予—次。 【先前技術】 習知緩慢釋放醫藥劑型難以適用於其可在胃腸道之上部 展示吸收窗口之活性成份，即其係經胃以及小腸、十二指 腸、空腸及回腸之上部吸收’而較少或报少在結腸中吸 收。實際上，習知施予單元係沿其胃腸道通道而並非僅在 該活性成份的吸收量為最大之部分釋放活性成份。 【發明内容】 本發明之標的物係一種含一活性成份之呈錠片形式之醫 藥，且口物，其可用於每曰施予一次，從而克服上述缺點。 本發月之特徵為，一旦接觸胃液，則該組合物體積迅速 增大。實際上，該組合物之明顯優勢為，一旦接觸胃液便 可不僅顯著而且非常迅速地增大其體積。此可保證該醫藥 組合物在胃中之較長駐留時間以避免過早之胃排空並確保 大邛刀包含於該醫藥組合物中之活性成份於吸收能力最大 的胃腸道部分處釋放並被吸收。 本發月之一標的物由包含一活性成份並允許其緩慢釋放 的呈基質錠片形式之醫藥組合物組成，其在與一典型胃液 介質接觸十五分鐘後體積可迅速增大，溶脹度增加至少 200 Λ，更特定言之增加至少250〇/〇。 措辭「基質錠片」應理解為意指經口施予之含有均勻分 103565.doc 散於—或多種適宜賦形劑中的活性物 ^ M .. 買之醫樂紐合物，該 寻Μ形劑經壓縮後容許形成一 質。 成此夠控制活性成份釋放的基 種在37°c下含有 措辭「典型胃液介質」應理解為意指 0.01 Μ鹽酸及〇.! M氯化鈉之水性溶液。 藉由使用-適宜量測儀器量測乾燥錠片及浸於典型胃液 "質中保持十五分鐘時錠片之厚.度及直#可確定該等旋片 之冷脹度。因此，溶脹度（百分比）可依照下式以厚度、直 徑或體積表示： 厚度溶脹度： ((Epti5-Ept0)/Ept0)x 1〇〇 Ept〇=T0時鍵:片之厚度
Epti5 = 15分鐘時錠片之厚度 直徑溶脹度： ((Dti5-Dt〇)/Dt〇)x 1 〇〇 Dt0=TO時欽片之直徑 Dt!5 = 15分鐘時錠片之直徑。 體積溶脹度： ((Vti5-Vt〇)/Vt〇)x 1〇〇 Vt0= TO時錠片之體積 Vtls = 15分鐘時錠片之體積。 根據下式計算錠片之體積： 對於一凸型錠片： 103565.doc 1357329 V = ((π X X h X ((0^4)+01^/3)-) E D - 、___ __」
其中D為錠片之直徑，6代表錠片片層的厚度，h代表錠片 總厚度與片層厚度之差的一半且R代表錠片之曲率半徑。 -對於曲率半徑等於直徑之錠片（例如，規格為1〇尺1〇毫 米、12R12毫米，及諸如此類）： V = ((π X D2 X e)/4)+0.0359 χ π x D3 其中 e=E-0.28D。 依照本發明之一態樣，該醫藥組合物以單相基質錠片形 式存在。 依照本發明之另一態樣，該醫藥組合物以具有至少兩相 之基質錠片形式存在。
依照本發明之又一態樣 中包含一或多種活性成份 包含一或兩種活性成份。 該醫藥組合物可在一相或多相 更特定言之’該醫藥組合物將 措辭「相」應理解為意指—或多種賦形劑之均句混合 物’其呈粉末形式或顆粒形式且可含有—活性成份。 本發明之包括兩相或多相之醫藥組合物可呈多層(雙 層、三層及諸如此類)，更特定言之為雙層錠片形式曰，2 錠心經一相或多相塗佈之形式存在。 依照另一標的物 之醫藥組合物組成 本發明由一呈胃滯留性基質錠片形式 °亥醫藥組合物包含一活性成份及含有 103565.doc 1357329 至少以下物質作為賦形劑之至少一相： • a)佔該相之比例介於3〇至8〇重量％的聚維酮 (povid〇ne)(povid〇ne)及/或聚乙酸乙烯酯， • b)佔該相之比例介於5至25重量％的交聚維酮 (crospovidone)(crospovidone)，及 • c)佔該相之比例介於5至4〇重量。/。的聚羧乙烯製劑。 或者’依照本發明之另一標的物，交聚維酮 (crospovidone)可用另一超崩解劑（諸如經低取代之羥丙基 纖維素（L-HPC)、羧甲基澱粉鈉及/或克斯卡美羅斯 (Cr〇scarmell〇se)鈉鹽）替代或與之聯合使用。 本發明之基質錠片具有一旦接觸胃液即刻迅速崩解之優 點。實際上’賦形劑a)、b)及c)依照本發明比例之存在可 獲得溶脹協同性。因此’錠片可在胃中保留幾小時。 當基質化合物包括至少兩相時，其中一相或多相可包含 一活性成份。並且，各相可具有相同於或不同於另一相之 賦形劑，應理解，至少一相以本發明指定比例包含賦形劑 a)、b)、c)。當該等相之一未以本發明指定比例包含各賦 形劑a)、b)、c)時，熟悉此項技術者可根據生物醫藥需要 (例如控制活性成份的釋放’增大溶脹度）確定其組成。 聚維酮（povidone)及聚乙酸乙烯酯賦形劑或聚維嗣 (povidone)/聚乙酸乙烯S旨混合物皆有市售或更特定士之 該混合物選自彼專以商品名Kollidon® SR市隹者。 聚維酮（povidone)及/或聚乙酸乙烯酯在包含其之相中 含量為30至80重量％，更佳自30至65重量％。 103565.doc
1357329 交聚維酿I (crospovidone)係具有大於1 〇〇〇 〇〇〇道爾頓分 子量的N-乙烯基-2-吡咯啶酮之交聯均聚物。該聚合物屬 於能夠迅速並強烈捕獲周圍液體之超崩解劑類型。作為實 例’可提及的是商品名為Kollidon® CL (BASF)或 Plasdone® XL (ISP)市售之交聚維 _ (crospovidone)。 羥丙基纖維素係不溶於水及醇但可在該等溶劑中溶脹的 經低取代之纖維素羥丙基醚。作為實例，可提及的是Shin Etsu 提供之 L-HPC LH-11級。 緩曱基澱粉鈉或羥乙酸澱粉鈉係經羧甲基化澱粉醚的鈉 鹽。該等鈉鹽具有A、B及C三個等級，其鈉含量不同。作 為實例，可提及的是以商品名Prim〇jel® (Avebe)或 Explotab® (JRS Pharma)銷售之經乙酸澱粉鈉。 交聯羧甲基纖維素鈉（(^。^“瓜^^“彡鹽係藉由交聯羧甲 基纖維素鈉獲得之纖維素聚合物。作為實例，可提及的是
Ad-Di-Sol® (FMC)。 父1維酮（crospovidone)或超崩解劑（諸如經低取代之經 丙基纖維素、羧甲基澱粉鈉或羥乙酸澱粉鈉、交聯缓甲基 纖維素鈉（croscarmellose))於包含其之相中之含量為5至25 重量°/〇，更特定言之為1 〇重量％至2 5重量0/〇。 聚羧乙烯製劑係丙烯酸與蔗糖或異戊四醇的烯丙基醚交 聯之♦ &物’其具有非常高的分子量（百萬級）。作為實
例’可提及的是 Carbopol® 974 或 Carbopol® 71G (N〇VE〇N)，更特定言之為可獲得具有4000至U 〇〇〇 cSp 黏度的水性分散液（〇.5%之分散液）之Carb〇pd⑧7ig。錠 103565.doc •10· 1357329 片或一相中之聚羧乙烯製劑分別係以佔該錠劑或該相之5 至40重1 %之數量比存在，更特定言之係以丨〇至重量％ 之數量比存在。 依照本發明之另一標的物，賦形劑a)、b)及c)之含量分 別對於聚維酮（p〇vld〇ne)及/或聚乙酸乙烯酯為4〇至7〇0/〇， 對於交聚維酮（crospovidone)為1〇至2〇%及對於聚羧乙烯製 劑為10至30%。 錠片亦可包括任一對於生產該錠片係適宜的及必需的賦 形劑，例如： -可溶或不可溶稀釋劑（微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇、磷 酸二鈣及諸如此類），更特定言之為不可溶稀釋劑，例如 微晶纖維素’其在包含其之相中之含量為5至3 〇重量％ ; -潤滑劑（硬脂酸鎂、滑石粉、氫化蓖麻油、PE(3 6〇〇〇、甘 油山窬酸酯、硬脂酸及諸如此類），及 -滑動劑（膠質二氧化矽、沉澱矽石及類似物）。 舉例而言’本發明之醫藥組合物可用於苯甲醯胺及a j _ 拮抗副’及以下活性成份：卡托普利（capt〇pril)、咬塞米 (furosemide)、熊去氧膽酸（urs〇(jesoXyCh〇iic acid)、阿莫 西林、（+)-α-胺基甲基_2_甲氧基磺醯胺基苯甲醇揭示於歐 洲專利申請案第842 148號之實例3.6中）或3，-(2-胺基-1-羥 基-乙基）-4、氟甲烷磺醯苯胺（ns 49)。 本甲酿胺尤其係甲氧氯普胺（metocl〇praniide)、維拉必 利（veralipride)、阿立必利（aiizaprid)、克立波必利 (clebopride)且更特定言之為阿米舒必利（amisuipride)、泰 I03565.doc • 11
1357329 必利（tiapride)、舒必利（suipiride)及其鹽。 α1拮抗劑尤其係特拉吐噃（teraz〇sin)及阿夫嗅唤 (alfuZ0sin)及其鹽，尤其為鹽酸阿夫唑嗪。該等拮抗劑尤 其欲用於治療良性前列腺肥大。 卡托普利尤其係用於治療高血壓，呋塞米用作利尿劑， 阿莫西林及其鹽用作抗生素，且熊去氧膽酸及其鹽用於治 療膽石病、肝疾病及梅毒。 出於本發明之目的，本發明亦涵蓋各種活性成份或活性 成份家族（苯甲醯胺類、α1_拮抗劑）的各種對應異構體或非 對應異構體，包括其混合物，尤其為其外消旋混合物，亦 包括其鹽。 在特別適用於本發明組合物的活性成份中，可提及的是 (D)-酒石酸阿米舒必利、（s)_(_)阿米舒必利、（D)_酒石酸 (SH-)阿米舒必利、鹽酸泰必利、鹽酸阿夫唑嗪及鹽酸3、 (2-胺基-丨_羥乙基）_4，_氟甲烷磺醯苯胺。 一般而言，可轉移至醫藥組合物中之活性成份之量為 0·1毫克至200毫克。 本發明之錠片可使用習知生產技術藉由直接壓縮粉末混 &物或藉由粒化後再進行壓縮來製備。所選壓縮規格可根 據熟習此項技術者之一般知識加以優化。 可用壓縮力可在500 DaN與3000 DaN之間變化，以使所 獲知錠片具有可在不引起任一問題之情況下處理及施用其 之抗斷強度（例如，對於10R10毫米錠片為介於8〇與3〇〇 N 之間）。根據實例中更詳盡闡釋之方法，可獲得具有可方 103565.doc 12 1357329 便地投藥及吞嚥之形狀且包含一單相或至少兩相之錠片。 端視所轉移活性物質之量而定，錠片之各相可具有一1 至8毫米，但較佳2至6毫米之不同厚度。該等尺寸可根據 壓縮規格而有所不同。 此外，根據熟習此項技術者之已知技術，可將由聚合材 料製備之塗層應用於醫藥製劑中，以簡單地保護或改變活 性物質自聚合基質之釋放動力學。 【實施方式】 以下實例意欲用於闡釋本發明。 實例1 :製備一包括10毫克鹽酸阿夫。坐嗪之單層鍵片。 賦形劑之藥典名稱 賦形劑之 商品名稱 百分比組成 單位組成 (300毫克錠片） 鹽酸阿夫唑嗪 鹽酸阿夫秦 3.33% 10.00毫克 聚維酮 (povidone)( 19%)及聚 乙酸乙烯酯(80%)之混 合物 Kollidon® SR 60.00% 180.00毫克 交聚維酮 (crospovidone) Kollidon® CL 15.00% 45.00毫克 聚羧乙烯製劑 Carbopol® 71G 20.47% 61.40毫克 膠質二氧化矽 Aerosil® 0.20% 0.60毫克 硬脂酸鎂 硬脂酸鎂 1.00% 3.00毫克
-製備方法 該實例所闡述之鍵片係藉由使用Forgerais OA可變製鍵 機直接壓縮獲得。 預先過篩所有賦形劑（1毫米網目），然後使用一 Turbula® 混合器混合之。該混合物可自由流動且有利於填充壓縮 103565.doc -13 - 1357329 室。 -混合物及錠片之特徵 混合物之流動性： <10秒/100克混合物。 錠片硬度： 100牛頓。 錠片質量： 300毫克。 錠片規格： 10R10毫米。 藉由使用一適宜量測儀器量測乾燥錠片及浸於37°C胃液 (0.01 M HC 1 + 0.1 M NaCl)中保持十五分鐘時錠片的厚度及 直徑以確定該錠片之溶脹度。在所闡釋實例中，厚度溶脹 度為80%及直徑溶脹度為25%，即體積溶脹度為約200%。 使用該調配物獲得的活性成份至胃液介質（pH 2 + 0.1 Μ NaCl)中之釋放曲線係序號為0之曲線，即： _ 1小時内釋放10至20%。 -6小時内釋放40至55%。 -12小時内釋放65至85%。 20小時内釋放85至100%。 實例2 :製備一包括1 0毫克鹽酸阿夫唑嗪之雙層錠片 賦形劑之藥典名稱 賦形劑之商品名稱 百分比組成 單位組成 (500毫克錠片） 層1 300毫克 鹽酸阿夫唑嗪 鹽酸阿夫唑嗪 3.33% 10.00毫克 聚維酮(povidone)及聚 Kollidon® SR 50.00% 150.00毫克 乙酸乙烯酯之混合物 微晶纖維素 Avicel® PH 102 10.00% 30.00毫克 交聚維酮(crospovidone) Kollidon® CL 15.00% 45.00毫克 聚羧乙烯製劑 Carbopol®71G 20.47% 61.40毫克 103565.doc -14- 1357329 膠質二氧化矽 Aerosil 200® 0.20% 0.60毫克 硬脂酸鎂 硬脂酸鎂 1.00% 3.00毫克 層2 200.00毫克 聚維酮(povidone)及聚 Kollidon® SR 63.33% 126.70毫克 乙酸乙烯酯之混合物 交聚維洞(crospovidone) Kollidon® CL 15.00% 30.00毫克 聚羧乙烯製劑 Carbopol® 71G 20.47% 40. 90毫克 膠質二氧化矽 Aerosil 200® 0.20% 0.40毫克 硬脂酸鎂 硬脂酸鎂 1.00% 2.00毫克 -製備方法 該實例所闡述之鍵片係藉由使用Forgerais 0A可變製錠 機直接壓縮獲得。 預先過篩所有賦形劑（1毫米網目），然後使用一 Turbula® 混合器混合之。該混合物可自由流動且有利於填充壓縮 室。 -混合物及錠片特徵 混合物之流動性： < 10秒/10 0克混合物。 錠片硬度 錠片質量 錠片規格 125牛頓。 500毫克。 12R12毫米。 藉由上述方法確定該錠片之溶脹度。在該實例中，厚度 溶脹度為80%且直徑溶脹度為30%，即體積溶脹度約為 300%。 使用該調配物獲得的活性成份至胃液介質（pH 2 + 0.1 Μ NaCl)中之釋放曲線係序號為0之曲線圖，即： -1小時内釋放10至20%。 103565.doc -15- 1357329 -6小時内釋放40至55% » -12小時内釋放65至85%。 -20小時内釋放85至100%。 實例3 :製備一包括10毫克鹽酸阿夫唑嗪之雙層錠片 賦形劑之藥典名稱 賦形劑之商品名稱 百分比组成 單位组成 (500毫克錠片） 相1 200.00毫克 鹽酸阿夫唾嗓 鹽酸阿夫唑嗪 5.00% 10.00毫克 聚維酮(povidone)及 聚乙酸乙命酯之混 合物 Kollidon® SR 34.25% 68.50毫克 交聚維酮 (crospovidone) Kollidon® CL 19.25% 38.50毫克 聚羧乙烯製劑 Carbopol® 71G 29.25% 58.50毫克 微晶纖維素 Avicel® PH 102 10.75% 21.50毫克 膠質二氧化矽 Aerosil 200® 0.30% 0.60毫克 黃色氧化鐵 黃色氧化鐵 0.20% 0.40毫克 硬脂酸鎂 硬脂酸鎂 1.00% 2.00毫克 層2 300.00毫克 聚維 _ (povidone)及 聚乙酸乙稀酯之混 合物 Kollidon® SR 35.50% 106.50毫克 交聚維酮 (crospovidone) Kollidon® CL 20.50% 61.50毫克 聚羧乙烯製劑 Carbopol® 71G 30.50% 91.50毫克 微晶纖維素 Avicel® PH 102 12.00% 36.00毫克 膠質二氧化矽 Aerosil 200® 0.30% 0.90毫克 紅色氧化鐵 紅色氧化鐵 0.20% 0.60毫克 硬脂酸鎂 硬脂酸鎂 1.00% 3,00毫克 -製備方法 該貫例所闡述之疑片係藉由使用Forgerais OA可變製鍵 103565.doc 16· 1357329 機直接壓縮獲得。 預先過篩所有賦形劑（1毫米網目），然後使用一 Turbula® 反轉混合器混合之。該混合物可自由流動且有利於填充壓 縮室。 •混合物及錠片特徵 混合物之流動性： <10秒/100克混合物。 錠片硬度： 130牛頓。 錠片質量： 500毫克 錠片規格： 12R12毫米。 藉由上述方法確定該錠片之溶脹度。在該實例中，體積 溶脹度為300%。 實例4:製備一包括10毫克鹽酸阿夫唑嗪之500毫克雙層 錠片。 賦形劑之藥典名稱 賦形劑之商品名稱 百分比組成 單位組成 (500毫克錠片） 層1 200.00毫克 鹽酸阿夫唑嗪 鹽酸阿夫唑嗪 5.00% 10.00毫克 聚維酮(povidone)及 聚乙酸乙烯酯之混 合物 Kollidon® SR 33.91% 67.82毫克 交聚維酮 (crospovidone) Kollidon® CL 11.14% 22.28毫克 聚羧乙烯製劑 Carbopol® 71G 29.07% 58.14毫克 微晶纖維素 Avicel® PH 102 19.38% 38.76毫克 膠質二氧化矽 Aerosil 200® 0.30% 0.60毫克 黃色氧化鐵 黃色氧化鐵 0.20% 0.40毫克 硬脂酸鎂 硬脂酸鎂 1.00% 2.00毫克 層2 300.00毫克 103565.doc •17· ⑧ 聚維酮(povidone)及 聚乙酸乙烯酯之混 合物 Kollidon® SR 35.73 % 107.19毫克 交聚維酮 (crospovidone) Kollidon® CL 11.74% 35.22毫克 聚羧乙烯製劑 Carbopol® 71G 30.62% 91.86毫克 微晶纖維素 Avicel® PH 102 20.41% 61.23毫克 膠質二氧化矽 Aerosil 200® 0.30% 0.90毫克 紅色氧化鐵 紅色氧化鐵 0.20% 0.60毫克 硬脂酸鎂 硬脂酸鎂 1.00% 3.00毫克 1357329 -製備方法 該實例所闡述之錠片係藉由使用Forgerais 0A可變製錠 機直接壓縮獲得。 預先過篩所有賦形劑（1毫米網目），然後使用一 Turbula® 反轉混合器混合之。該混合物可自由流動且有利於填充壓 縮室。 -混合物及錠Μ特徵 混合物之流動性： < 10秒/10 0克混合物。 錠片硬度： 150牛頓。 錠片質量： 500毫克。 錠片規格： 12R12毫米。 藉由上述實例1所闡釋之方法確定該錠片之溶脹度。在 該實例中，體積溶脹度為350%。 實例5:製備一包括10毫克鹽酸阿夫唑嗪之500毫克雙層 錠片 103565.doc -18 - 賦形劑之藥典名稱 賦形劑之商品名稱 百分比组成 單位组成 (500毫克錠片） 層1 200.00毫克 鹽酸阿夫唑嗪 鹽酸阿夫唑嗪 5.00% 10.00毫克 聚維酮(povidone) 及聚乙酸乙烯酯之 混合物 Kollidon® SR 33.91% 67.82毫克 交聚維酮 (crospovidone) Kollidon® CL 19.38% 38.76毫克 聚羧乙烯製劑 Carbopol® 71G 20.83% 41.66毫克 微晶纖維素 Avicel® PH 102 19.38% 38.76毫克 膠質二氧化矽 Aerosil 200® 0.30% 0.60毫克 黃色氧化鐵 黃色氧化鐵 0.20% 0.40毫克 硬脂酸鎂 硬脂酸鎂 1.00% 2.00毫克 層2 300.00毫克 聚維闕(povidone) 及聚乙酸乙烯酯之 混合物 Kollidon® SR 35.73% 107.19毫克 交聚維酮 (crospovidone) Kollidon® CL 20.41% 61.23毫克 聚羧乙烯製劑 Carbopol® 71G 21.95% 65.85毫克 微晶纖維素 Avicel® PH 102 20.41% 61.23毫克 膠質二氧化矽 Aerosil 200® 0.30% 0.90毫克 紅色氧化鐵 紅色氧化鐵 0.20% 0.60毫克 硬脂酸鎂 硬脂酸鎂 1.00% 3.00毫克 1357329 •製備方法 該實例所闡述之鍵:片係藉由使用Forgerais OA可變製錠 機直接壓縮獲得。 預先過篩所有賦形劑（1毫米網目），然後使用一 Turbula® 反轉混合器混合之。該混合物可自由流動且有利於填充壓 縮室。 103565.doc -19- 1357329 -混合物及錠片特徵 混合物之流動性： < 10秒/100克混合物。 錠片硬度： 150牛頓。 錠片質量： 500毫克。 錠片規格： 12R12毫米。 藉由上述方法確定該錠片之溶脹度。在該實例中，體積 溶脹度為360%。 實例6:製備一包括10毫克鹽酸阿夫唑嗪之500毫克雙層
錠片 賦形劑之藥典名稱 賦形劑之 商品名稱 百分比組成 單位組成 (500毫克錠片） 層1 200.00毫克 鹽酸阿夫。生嗓 鹽酸阿夫唑嗪 5.00% 10.00毫克 聚維酮(povidone) 及聚乙酸乙烯酯之 混合物 Kollidon® SR 49.74% 99.48毫克 交聚維酮 (crospovidone) Kollidon® CL 19.37% 38.74毫克 聚羧乙烯製劑 Carbopol® 71G 15.83% 31.66毫克 微晶纖維素 Avicel® PH 102 8.56% 17.12毫克 膠質二氧化矽 Aerosil 200® 0.30% 0.60毫克 黃色氧化鐵 黃色氧化鐵 0.20% 0.40毫克 硬脂酸鎂 硬脂酸鎂 1.00% 2.00毫克 層2 300.00毫克 聚維酮(povidone) 及聚乙酸乙烯酯之 混合物 Kollidon® SR 52.40% 157.20毫克 交聚維酮 (crospovidone) Kollidon® CL 20.41% 61.23毫克 聚羧乙烯製劑 Carbopol® 71G 16.68% 50.04毫克 103565.doc -20· 1357329 微晶纖維素 Avicel® PH 102 9.01% 27.03毫克 膠質二氧化矽 Aerosil 200® 0.30% 0.90毫克 紅色氧化鐵 紅色氧化鐵 0.20% 0.60毫克 硬脂酸鎂 硬脂酸鎂 1.00% 3.00毫克 -製備方法 該實例所闡述之鍵片係藉由使用Forgerais 0A可變製鍵 機直接壓縮獲得。 預先過篩所有賦形劑（1毫米網目），然後使用一 Turbula® 反轉混合器混合之。該混合物可自由流動且有利於填充壓 φ 縮室。 -混合物及錠片特徵 混合物之流動性： < 10秒/10 0克混合物。 錠片硬度： 140牛頓。 錠片質量： 500毫克。 錠片規格： 12R12毫米。 藉由上述方法確定該錠片之溶脹度。在該實例中，體積 溶脹度為270%。 # 實例7:製備一包括10毫克鹽酸阿夫唑嗪之雙層錠片 賦形劑之藥典名稱 賦形劑之商品名稱 百分比 組成 單位組成 (500毫克錠片） 層1 200.00毫克 鹽酸阿夫唑嗪 鹽酸阿夫唑嗪 5.00% 10.00毫克 聚維酮(povidone) 及聚乙酸乙烯酯之 混合物 Kollidon® SR 44.47% 88.94毫克 交聚維酮 (crospovidone) Kollidon® CL 11.92% 23.84毫克 •21 - 103565.doc ⑧、 聚羧乙烯製劑 Carbopol® 71G 17.73% 35.46毫克 微晶纖維素 Avicel® PH 102 19.38% 38.76毫克 膠質二氧化矽 Aerosil 200 0.30% 0.60毫克 黃色氧化鐵 黃色氧化鐵 0.20% 0.40毫克 硬脂酸鎂 硬脂酸鎂 1.00% 2.00毫克 層2 300.00毫克 聚維酮(povidone) 及聚乙酸乙烯酯之 混合物 Kollidon® SR 46.85% 140.55毫克 交聚維酮 (crospovidone) Kollidon® CL 12.56% 37.68毫克 聚羧乙烯製劑 Carbopol® 71G 18.68% 56.04毫克 微晶纖維素 Avicel® PH 102 20.41% 61.23毫克 膠質二氧化矽 Aerosil 200 0.30% 0.90毫克 紅色氧化鐵 紅色氧化鐵 0.20% 0.60毫克 硬脂酸鎂 硬脂酸鎂 1.00% 3.00毫克 1357329 -製備方法 該實例所闡述之鍵片係藉由使用Forgerais 0A可變製鍵 機直接壓縮獲得。 預先過篩所有賦形劑（1毫米網目），然後使用一 Turbula® 反轉混合器混合之。該混合物可自由流動且有利於填充壓 縮室。 -混合物及錠片特徵 混合物之流動性： <10秒/100克混合物 錠片硬度： 150牛頓。 錠片質量： 500毫克 錠片規格： 12R12毫米。 藉由上述方法確定該錠片之溶舨度。在該實例中，體積 103565.doc -22- 1357329 溶脹度為300%。 實例8:製備一含有10毫克塱酸阿夫唑嗪之500毫克雙層 錠片 賦形劑之藥典名稱 賦形劑之商品名稱 百分比组成 單位组成 (5⑽毫克錠片） 層1 200.00毫克 鹽酸阿夫唑嗪 鹽酸阿夫唑嗪 5.00% 10.00毫克 聚維酮(povidone)及 聚乙酸乙烯酯之混 合物 Kollidon® SR 49.74% 99.48毫克 交聚維酮 (crospovidone) Kollidon® CL 19.37% 38.74毫克 聚羧乙烯製劑 Carbopol® 71G 15.83% 31.66毫克 微晶纖維素 Avicel®PH 102 8.56% 17.12毫克 膠質二氧化矽 Aerosil 200 0.30% 0.60毫克 黃色氧化鐵 黃色氧化鐵 0.20% 0.4 0毫克 硬脂酸鎂 硬脂酸鎂 1.00% 2.00毫克 層2 300.00毫克 聚維酮(povidone)及 聚乙酸乙烯酯之混 合物 Kollidon® SR 52.40% 157.20毫克 交聚維酮 (crospovidone) Kollidon® CL 20.41% 61.23毫克 聚羧乙烯製劑 Carbopol® 71G 16.68% 50.04毫克 微晶纖維素 Avicel®PH 102 9.01% 27.03毫克 膠質二氧化矽 Aerosil 200 0.30% 0.90毫克 紅色氧化鐵 紅色氧化鐵 0.20% 0.60毫克 硬脂酸鎂 硬脂酸鎂 1.00% 3.00毫克 -製備方法 該實例所闡述之鍵:片係藉由使用Forgerais OA可變製疑 機直接壓縮獲得。 103565.doc -23 - ⑧ 1357329 預先過篩所有賦形劑（1毫米網目），然後使用一 Turbula® 反轉混合器混合之。該混合物可自由流動且有利於填充壓 縮室。 -混合物及錠片特徵 混合物之流動性： < 10秒/100克混合物。 錠片硬度： 150牛頓。 錠片質量： 500毫克 錠片規格： 12R12毫米。 藉由上述方法確定該錠片之溶脹度。在該實例中，體積 溶脹度為300%。 以下實例9及10提供對照單層錠片組合物。該等組合物 可於生產多層錠片之過程中用作溶脹對照層。亦可將活性 成份併入該等組合物中，舉例而言，以1 0毫克之量併入， 以獲得本發明之醫藥組合物。 實例9 :製備500毫克單層對照錠片 賦形劑之藥典名稱 賦形劑之 商品名稱 百分比組成 單位組成 (500毫克錠片） 聚維酮(povidone)及聚 乙酸乙烯酯之混合物 Kollidon® SR 35.73% 178.65毫克 羥乙酸澱粉鋼 Primojel® 20.41% 102.05毫克 聚羧乙烯製劑 Carbopol® 71G 21.95% 109.75毫克 微晶纖維素 Avicel® PH 102 20.41% 102.05毫克 膠質二氧化矽 Aerosil 200® 0.30% 1.50毫克 紅色氧化鐵 紅色氧化鐵 0.20% 1.00毫克 硬脂酸鎂 硬脂酸鎂 1.00% 5.00毫克 總量 100.00% 500.00毫克 -製備方法 103565.doc -24-
1357329 該實例所闡述之錠片係藉由使用Forgerais 0A可變製錠 機直接壓縮獲得。 預先過篩所有賦形劑（1毫米網目），然後使用一 Turbula® 反轉混合器混合之。該混合物可自由流動且有利於填充壓 縮室。 -混合物及錠片特徵 混合物之流動性： <10秒/100克混合物 錠片硬度： 140牛頓。 錠片質量： 500毫克 錠片規格： 12R12毫米。 藉由上述方法確定該錠片之溶脹度。在該實例中，體積 溶脹度為340%。 實例10 :製備一 500毫克單層對照錠片 賦形劑之藥典名稱 賦形劑之 商品名稱 百分比組成 單位組成 (500毫克錠片） 聚維 _ (povidone) 及聚乙酸乙烯酯之 混合物 Kollidon® SR 35.73% 178.65毫克 L-HPC LH-11 20.41% 102.05毫克 聚羧乙烯製劑 Carbopol® 71G 21.95% 109.75毫克 微晶纖維素 Avicel® PH 102 20.41% 102.05毫克 膠質二氧化矽 Aerosil 200 0.30% 1.50毫克 紅色氧化鐵 紅色氧化鐵 0.20% 1.00毫克 硬脂酸鎂 硬脂酸鎂 1.00% 5.00毫克 總量 100.00% 500.00毫克 •製備方法 該實例所闡述之錠片係藉由使用Forgerais OA可變製錠 103565.doc •25· ⑧ 1357329 機直接壓縮獲得。 預先過篩所有賦形劑（1毫米網目），然後使用一 Turbula® 反轉混合器混合之。該混合物可自由流動且有利於填充壓 縮室。 •混合物反錠片特徵 混合物之流動性： < 10秒/10 0克混合物。 錠片硬度： 140牛頓。 錠片質量： 500毫克 錠片規格： 12R12毫米。 藉由上述方法確定該錠片之溶脹度。在該實例中，體積 溶脹度為470%。 實例11:製備一含有10毫克鹽酸阿夫唑嗪之700毫克三 層錠片
層1對照 百分比組成％ 配方 Kollidon® SR 35.73 107.19 Kollidon® CL 20.41 61.23 Carbopol® 71 G 21.95 65.85 紅色氧化鐵 0.20 0.60 Avicel® pH 102 20.41 61.23 Aerosil 200® 0.30 0.90 硬脂酸鎂 1.00 3.00 總量 100.00 300.00 活性層 百分比組成％ 配方 鹽酸阿夫唑嗪 5.00 10.00 Kollidon® SR 33.91 67.82 Kollidon® CL 19.38 38.76 Carbopol® 71 G 20.83 41.66 103565.doc -26-
Avicel® pH 102 19.38 38.76 黃色氧化鐵 0.20 0.40 Aerosil 200® 0.30 0.60 硬脂酸鎂 1.00 2.00 總量 100.00 200.00 對照層 百分比組成％ 配方 Kollidon® SR 35.73 71.46 Kollidon® CL 20.41 40.82 Carbopol® 71 G 21.95 43.90 紅色氧化鐵 0.20 0.40 Avicel® pH 102 20.41 40.82 Aerosil 200® 0.30 0.60 硬脂酸鎂 1.00 2.00 總量 100.00 200.00 1357329 -製備方法 該實例所闡述之錠片係藉由使用Forgerais OA可變製錠 機直接壓縮獲得。 預先過篩所有賦形劑（1毫米網目），然後使用一 Turbula® 反轉混合器混合之。該混合物可自由流動且有利於填充壓 縮室。 -混合物及錠片特徵 混合物之流動性： <10秒/100克混合物。 錠片硬度： 200牛頓。 錠片質量： 700毫克 錠片規格： 18*9R7毫米。 藉由上述方法確定該錠片之溶脹度。在該實例中，厚度 溶脹度為104%，寬度溶脹度為41%且長度溶脹度為36%。 103565.doc -27-

Claims (1)

1357329
―年"1月u日修(更)正本
第094128210號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(100年7月） 十、申請專利範圍· 組合物，其包含阿 特徵為其一旦與一 1. 一種呈胃滯留性基質錠片形式之醫藥 夫唑嗪（alfuzosin)作為活性成份，其 典型胃液介質接觸，則體積增大，十五八妒& 立刀鐘後，溶脹度 增加至少200%，且該醫藥組合物包括一或多相，其中至 少該等相之一含有至少以下物質作為賦形劑： -a)佔該相之比例介於30至80重量％之間的聚維鋼 (povidone)及/或聚乙酸乙稀酯，
-b)佔該相之比例介於5至25重量％之間的交聚維酮 (crospovidone)，及 -c)佔該相之比例介於5至40重量％之間的聚羧乙稀製 劑。 2.如請求項1之呈基質錠片形式之醫藥組合物，其特徵為聚 維酮（povidone)及/或聚乙酸乙烯酯佔該醫藥組合物之比 例為30至65重量％。 3.如請求項1或2之呈基質錠片形式之醫藥組合物，其特徵 為交聚維酮（crospovidone)佔該醫藥組合物之比例為1〇至 25重量％。 4·如請求項1之呈基質錠片形式之醫藥組合物，其特徵為聚 羧乙烯製劑佔該醫藥組合物之比例為1 〇至3 5重量〇/〇。 5.如請求項1之呈基質錠片形式之醫藥組合物，其特徵為交 聚維酮（crospovidone)可用選自經低取代之羥基丙基纖維 素（L-HPC)、叛曱基澱粉納及/或交聯缓甲基纖維素鈉 (croscarmellose)之其他超崩解劑替代或與之聯合。 103565-1000722.doc 1357329 6. 如請求項1或2之呈基質錠片形式之醫藥組合物，其特徵 為其以一 5至30%之量包含一稀釋劑。 7. 如請求項1之呈基質錠片形式之醫藥組合物，其特徵為該 活性成份為鹽酸阿夫°坐°秦。 8. 如請求項1或7之呈基質錠片形式之醫藥組合物，其特徵 為該活性成份之含量為0.1毫克至200毫克。 9. 如請求項1或2之呈基質錠片形式之醫藥組合物，其特徵 為該基質錠片係呈包括兩相之雙層基質錠片形式存在。 10. 如請求項1或2之呈基質錠片形式之醫藥組合物，其特徵 為其百分比組成係如下所示： 賦形劑之藥典名稱 百分比組成 鹽酸阿夫β坐嗓 3.33% 聚維酮(povidone)( 19%)及聚乙酸乙稀酉旨 60.00% (80%)之混合物 交聚維酮(crospovidone) 15.00% 聚羧乙烯製劑 20.47% 膠質二氧化矽 0.20% 硬脂酸鎂 1.00% 11.如請求項9之呈基質錠片形式之醫藥組合物，其特徵為該 百分比組成係如下所示： 層1 賦形劑之藥典名稱 百分比组成 鹽酸阿夫唑嗪 3.33% 聚維_ (povidone)及聚乙酸乙烯酯之混合 物 50.00% 微晶纖維素 10.00% 交聚維酮(crospovidone) 15.00% 103565-1000722.doc 1357329
聚羧乙烯製劑 20.47% 膠質二氧化矽 0.20% 硬脂酸鎂 1.00% 及 層2 賦形劑之藥典名稱 百分比组成 聚維酮(povidone)及聚乙酸乙稀酯之混合 物 63.3% 交聚維酮(crospovidone) 15.00% 聚羧乙烯製劑 20.47% 膠質二氧化矽 0.20% 硬脂酸鎂 1.00% 12.如請求項1或2之呈基質錠片形式之醫藥組合物，其特徵 為該百分比組成係如下所示： 對照層 百分比組成 聚維酮(povidone)及聚乙酸乙稀醋之混合 物 35.73 交聚維酮(crospovidone) 20.41 聚羧乙烯製劑 21.95 紅色氧化鐵 0.20 微晶纖維素 20.41 膠質二氧化矽 0.30 硬脂酸鎂 1.00 總量 100.00 活性層 百分比組成 鹽酸阿夫。坐嗪 5.00 聚維酿I (povidone)及聚乙酸乙稀酯之混合 物 33.91 交聚維酮(crospovidone) 19.38 聚羧乙烯製劑 20.83 微晶纖維素 19.38 黃色氧化鐵 0.20 103565-1000722.doc 1357329 膠質二氧化矽 0.30 硬脂酸鎂 1.00 總量 100.00 對照層 百分比組成 聚維嗣(povidone)及聚乙酸乙烯S旨之混合 35.73 物 交聚維酮(crospovidone) 20.41 聚羧乙烯製劑 21.95 微晶纖維素 0.20 紅色氧化鐵 20.41 膠質二氧化矽 0.30 硬脂酸鎂 1.00 總量 100.00 103565-1000722.doc
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