CA2577361C - Composition pharmaceutique sous forme de comprime a residence gastrique contenant un principe actif - Google Patents
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Abstract
Composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel à résidence gastrique, comprenant un principe actif, caractérisée en ce qu' au contact avec un milieu représentatif du fluide gastrique , elle augmente après quinze minutes en volume, d'un taux de gonflement d'au moins 200%.
Description
2 COMPOSITION PHARMACEUTIQUE SOUS FORME DE COMPRIME A
RESIDENCE GASTRIQUE CONTENANT UN PRINCIPE ACTIF
La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique sous forme de comprimé, contenant un principe actif, utilisable pour une administration une fois par jour.
Les formes pharmaceutiques à libération prolongée classiques conviennent difficilement pour certains principes actifs qui présentent une fenêtre d'absorption dans les parties hautes du tractus gastro-intestinal, c'est-à-dire qui sont absorbés au niveau de l'estomac, des parties hautes de l'intestin grêle, duodénum, jéjunum et ilium, et moins ou peu au niveau colonique.
Effectivement, l'unité d'administration classique libère la substance active tout au long de son passage dans le tractus gastro-intestinal et non pas uniquement dans la partie où
l'absorption du principe actif est maximale.
La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique sous forme de comprimé contenant un principe actif, utilisable pour une administration une fois par jour, remédiant aux inconvénients mentionnés ci-dessus.
L'invention est caractérisée par le fait qu'au contact avec le fluide gastrique, la composition pharmaceutique augmente rapidement son volume. Il est effectivement clairement avantageux que cette composition augmente son volume non seulement considérablement mais aussi très rapidement, dès qu'elle , 25 entre au contact du fluide gastrique. Ceci permet d'assurer un temps de séjour plus long de cette composition pharmaceutique dans l'estomac, d'éviter une vidange gastrique prématurée et d'assurer ainsi que la plus grande partie du principe actif contenue dans la composition pharmaceutique, soit libérée et absorbée dans la portion du tractus gastro-intestinal où la capacité
d'absorption . 30 est la plus élevée.
Un objet de l'invention consiste en une composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel, comprenant un principe actif, et permettant une libération prolongée de ce dernier, qui après quinze minutes au contact avec un milieu représentatif du fluide gastrique augmente rapidement en volume, d'un taux de gonflement d'au moins 200%, plus particulièrement d'au moins 250%.
On entend par comprimé matriciel une composition pharmaceutique pour administration orale renfermant une substance active dispersée uniformément dans un ou des excipients appropriés qui, après compression, permettent la formation d'une matrice capable de contrôler la libération du principe actif.
La Fig. 1 est une représentation schématique d'un comprimé matriciel bombé. D est le diamètre du comprimé, e représente l'épaisseur de la tranche du comprimé, h représente la demi-différence entre l'épaisseur totale du comprimé
et l'épaisseur de la tranche et R représente le rayon de courbure du comprimé.
On entend par milieu représentatif du fluide gastrique, une solution aqueuse 0,01M en acide chlorhydrique et 0,1M en chlorure de sodium à 37 C.
_ Le taux de gonflement des comprimés est déterminé par mesure de l'épaisseur et du diamètre du comprimé sec et du comprimé resté quinze minutes en immersion dans le milieu représentatif du fluide gastrique et ce à l'aide d'un instrument de mesure adapté. Le taux de gonflement (en pourcent) peut ainsi être exprimé en épaisseur, diamètre ou volume, selon les formules suivantes :
Taux de gonflement en épaisseur :
((Eptis¨ Epto)/Epto)x 100 Epto = Epaisseur du comprimé à TO
Ept15= Epaisseur du comprimé à15 minutes.
RESIDENCE GASTRIQUE CONTENANT UN PRINCIPE ACTIF
La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique sous forme de comprimé, contenant un principe actif, utilisable pour une administration une fois par jour.
Les formes pharmaceutiques à libération prolongée classiques conviennent difficilement pour certains principes actifs qui présentent une fenêtre d'absorption dans les parties hautes du tractus gastro-intestinal, c'est-à-dire qui sont absorbés au niveau de l'estomac, des parties hautes de l'intestin grêle, duodénum, jéjunum et ilium, et moins ou peu au niveau colonique.
Effectivement, l'unité d'administration classique libère la substance active tout au long de son passage dans le tractus gastro-intestinal et non pas uniquement dans la partie où
l'absorption du principe actif est maximale.
La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique sous forme de comprimé contenant un principe actif, utilisable pour une administration une fois par jour, remédiant aux inconvénients mentionnés ci-dessus.
L'invention est caractérisée par le fait qu'au contact avec le fluide gastrique, la composition pharmaceutique augmente rapidement son volume. Il est effectivement clairement avantageux que cette composition augmente son volume non seulement considérablement mais aussi très rapidement, dès qu'elle , 25 entre au contact du fluide gastrique. Ceci permet d'assurer un temps de séjour plus long de cette composition pharmaceutique dans l'estomac, d'éviter une vidange gastrique prématurée et d'assurer ainsi que la plus grande partie du principe actif contenue dans la composition pharmaceutique, soit libérée et absorbée dans la portion du tractus gastro-intestinal où la capacité
d'absorption . 30 est la plus élevée.
Un objet de l'invention consiste en une composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel, comprenant un principe actif, et permettant une libération prolongée de ce dernier, qui après quinze minutes au contact avec un milieu représentatif du fluide gastrique augmente rapidement en volume, d'un taux de gonflement d'au moins 200%, plus particulièrement d'au moins 250%.
On entend par comprimé matriciel une composition pharmaceutique pour administration orale renfermant une substance active dispersée uniformément dans un ou des excipients appropriés qui, après compression, permettent la formation d'une matrice capable de contrôler la libération du principe actif.
La Fig. 1 est une représentation schématique d'un comprimé matriciel bombé. D est le diamètre du comprimé, e représente l'épaisseur de la tranche du comprimé, h représente la demi-différence entre l'épaisseur totale du comprimé
et l'épaisseur de la tranche et R représente le rayon de courbure du comprimé.
On entend par milieu représentatif du fluide gastrique, une solution aqueuse 0,01M en acide chlorhydrique et 0,1M en chlorure de sodium à 37 C.
_ Le taux de gonflement des comprimés est déterminé par mesure de l'épaisseur et du diamètre du comprimé sec et du comprimé resté quinze minutes en immersion dans le milieu représentatif du fluide gastrique et ce à l'aide d'un instrument de mesure adapté. Le taux de gonflement (en pourcent) peut ainsi être exprimé en épaisseur, diamètre ou volume, selon les formules suivantes :
Taux de gonflement en épaisseur :
((Eptis¨ Epto)/Epto)x 100 Epto = Epaisseur du comprimé à TO
Ept15= Epaisseur du comprimé à15 minutes.
3 Taux de gonflement en diamètre:
((Dt15 ¨ Dto)/Dto)x100 Do = Diamètre du comprimé à TO
D15= Diamètre du comprimé à15 minutes.
Taux de gonflement en volume:
((Vt15¨ VtoWto)x10 0 Vt0 = Volume du comprimé à TO
Vt15 = Volume du comprimé à15 minutes.
le volume du comprimé étant calculé selon la formule suivante :
- pour un comprimé bombé (voir représentation schématique sur la Fig. 1) :
V = ((II x D2 x e)/4) + x h x ((D2/4) + (h2/3)) où D est le diamètre du comprimé, e représente l'épaisseur de la tranche du comprimé, h représente la demi-différence entre l'épaisseur totale du comprimé et l'épaisseur de la tranche et R représente le rayon de courbure du comprimé.
- pour un comprimé dont le rayon de courbure est égal au diamètre (par exemple, format 10R10 mm, 12R12 mm, etc.) :
fV = x D2 x e) / 4) + 0,0359 x Tr x où e = E ¨ 0,28D.
Selon un aspect de l'invention, la composition pharmaceutique se présente sous forme d'un comprimé matriciel monophase.
Selon un autre aspect de l'invention, la composition pharmaceutique se présente sous forme d'un comprimé matriciel ayant au moins deux phases.
((Dt15 ¨ Dto)/Dto)x100 Do = Diamètre du comprimé à TO
D15= Diamètre du comprimé à15 minutes.
Taux de gonflement en volume:
((Vt15¨ VtoWto)x10 0 Vt0 = Volume du comprimé à TO
Vt15 = Volume du comprimé à15 minutes.
le volume du comprimé étant calculé selon la formule suivante :
- pour un comprimé bombé (voir représentation schématique sur la Fig. 1) :
V = ((II x D2 x e)/4) + x h x ((D2/4) + (h2/3)) où D est le diamètre du comprimé, e représente l'épaisseur de la tranche du comprimé, h représente la demi-différence entre l'épaisseur totale du comprimé et l'épaisseur de la tranche et R représente le rayon de courbure du comprimé.
- pour un comprimé dont le rayon de courbure est égal au diamètre (par exemple, format 10R10 mm, 12R12 mm, etc.) :
fV = x D2 x e) / 4) + 0,0359 x Tr x où e = E ¨ 0,28D.
Selon un aspect de l'invention, la composition pharmaceutique se présente sous forme d'un comprimé matriciel monophase.
Selon un autre aspect de l'invention, la composition pharmaceutique se présente sous forme d'un comprimé matriciel ayant au moins deux phases.
4 Selon un autre aspect de l'invention, la composition pharmaceutique peut comprendre un ou plusieurs principes actifs dans une ou plusieurs phases. La composition pharmaceutique comprendra plus particulièrement un ou deux principes actifs.
On entend par phase un mélange homogène d'un ou plusieurs excipients, sous forme de poudre ou de granulé, pouvant contenir un principe actif.
Une compositions pharmaceutique selon l'invention comprenant deux ou plusieurs phases peut se présenter sous forme d'un comprimé multi-couche (bi-couche, tri-couche, ..), plus particulièrement bi-couche, ou sous forme d'un noyau recouvert d'une ou plusieurs phases.
Selon un autre objet, l'invention consiste en une composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel à résidence gastrique comprenant un principe actif, et au moins une phase contenant, au moins, en tant qu'excipients:
- a) de la povidone et/ ou acétate de polyvinyle dans des proportions allant de 30 à 80% en poids de la phase, - b) de la crospovidone dans des proportions allant de 5 à 25% en poids de la phase et - c) du carbomer dans des proportions allant de 5 à 40% en poids de la phase.
Alternativement, selon un autre objet de l'invention, la crospovidone peut être remplacée ou associée à un autre superdésintégrant tel que l'hydroxypropylcellulose faiblement substitué (L-HPC), le carboxyrriéthyl amidon sodique et/ou la croscarmellose sodique.
4a L'invention concerne donc une composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel à résidence gastrique, comprenant un principe actif et une ou plusieurs phases, caractérisée en ce qu'au moins une des phases contient, au moins, en tant qu'excipients:
- a) de la povidone et/ou acétate de polyvinyle dans des proportions allant de 30 à 80% en poids de la phase, - b) de la crospovidone et/ou au moins un superdésintégrant choisi parmi l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée (L-HPC), le carboxyméthyl amidon sodique et la croscarmellose sodique, dans des proportions allant de 5 à 25%
en poids de la phase, et - c) du carbomer dans des proportions allant de 5 à 40% en poids de la phase.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel à résidence gastrique, comprenant un principe actif et une ou plusieurs phases, caractérisée en ce qu'au moins une des phases contient, au moins, en tant qu'excipients:
- a) de la povidone et/ou acétate de polyvinyle dans des proportions allant de 30 à 80% en poids de la phase, - b) de la crospovidone et/ou au moins un superdésintégrant choisi parmi l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée (L-HPC), le carboxyméthyl amidon sodique et la croscarmellose sodique, dans des proportions allant de 5 à 25%
en poids de la phase, et - c) du carbomer dans des proportions allant de 5 à 40% en poids de la phase, ladite composition pharmaceutique étant caractérisée en ce que sa composition centésimale est la suivante:
4b Composition Excipient dénomination Pharmacopée centésimale Chlorhydrate d'àlfuzosine 3,33 %
Mélange povidone (19%) et acétate de polyvinyle (80%) 60,00 %
Crospovidone 15,00 %
Carbomer 20,47 %
Silice colloïdale 0,20 %
Stéarate de magnésium 1,00 %
=
L'invention concerne également une composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel à résidence gastrique, comprenant un principe actif et une ou plusieurs phases, caractérisée en ce qu'au moins une des phases contient, au moins, en tant qu'excipients:
- a) de la povidone et/ou acétate de polyvinyle dans des proportions allant de 30 à 80% en poids de la phase, - b) de la crospovidone et/ou au moins un superdésintégrant choisi parmi l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée (L-HPC), le carboxyméthyl amidon sodique et la croscarmellose sodique, dans des proportions allant de 5 à 25%
en poids de la phase, et - c) du carbomer dans des proportions allant de 5 à 40% en poids de la phase, ladite composition pharmaceutique étant caractérisée en ce qu'elle comprend deux couches dont la composition centésimale est la suivante:
4c Couche 1 Composition Excipient Dénomination Pharmacopée Centésimale Chlorhydrate d'alfuzosine 3,33 %
Mélange povidone et acétate de polyvinyle 50,0043/0 Cellulose microcristalline 10,00 %
Crospovidone 15,00%
Carbomer 20,47%
Silice colloïdale 0,20 %
Stéarate de magnésium 1,00 %
et Couche 2 Composition Excipient Dénomination Pharmacopée Centésimale Mélange povidone et acétate de polyvinyle 63,33 %
Crospovidone 15,00 %
Carbomer 20,47 %
Silice colloïdale 0,20 %
1,00 %.
Stéarate de magnésium L'invention concerne également une composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel à résidence gastrique, comprenant un principe actif et une ou plusieurs phases, caractérisée en ce qu'au moins une des phases contient, au moins, en tant qu'excipients:
4d - a) de la povidone et/ou acétate de polyvinyle dans des proportions allant de 30 à 80% en poids de la phase, - b) de la crospovidone et/ou au moins un superdésintégrant choisi parmi l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée (L-HPC), le carboxyméthyl amidon sodique et la croscarmellose sodique, dans des proportions allant de 5 à 25%
en poids de la phase, et - c) du carbomer dans des proportions allant de 5 à 40% en poids de la phase, ladite composition pharmaceutique étant caractérisée en ce qu'elle comprend deux couches placebo et une couche active dont la composition centésimale est la suivante:
Composition Couche placebo Centésimale %
Mélange povidone et acétate de polyvinyle 35,73 Crospovidone 20,41 Carbomer 21,95 Oxyde de fer rouge 0,20 Cellulose microcristalline 20,41 Silice colloïdale 0,30 Stéarate de Magnésium 1,00 100,00 Total , , 4e Composition Couche active Centésimale %
Alfuzosine HCI 5,00 Mélange povidone et acétate de polyvinyle 33,91 Crospovidone 19,38 Carbomer 20,83 Cellulose microcristalline 19,38 Oxyde de fer jaune 0,20 Silice colloïdale 0,30 Stéarate de magnésium 1,00 100,00 Total et Composition Couche placebo Centésimale %
Mélange povidone et acétate de polyvinyle 35,73 Crospovidone 20,41 Carbomer 21,95 Cellulose microcristalline 0,20 Oxyde de fer rouge 20,41 Silice colloïdale 0,30 Stéarate de magnésium 1,00 , Total 100,00 4f Le comprimé matriciel selon l'invention a pour avantage de gonfler très rapidement au contact des fluides gastriques. Effectivement, la présence des excipients a), b) et c) dans les proportions selon l'invention permet d'obtenir une synergie de gonflement. Le comprimé .pourrait ainsi xésiden.plusieursõbeurèsõ
au niveau de l'estomac.
Lorsque le composé matriciel comprend au moins deux phases, une ou plusieurs des phases peut comprendre un principe actif. D'autre part, chaque phase peut avoir une composition identique ou différente en excipients d'une autre phase, étant entendu qu'au moins une des phases comprend les excipients
On entend par phase un mélange homogène d'un ou plusieurs excipients, sous forme de poudre ou de granulé, pouvant contenir un principe actif.
Une compositions pharmaceutique selon l'invention comprenant deux ou plusieurs phases peut se présenter sous forme d'un comprimé multi-couche (bi-couche, tri-couche, ..), plus particulièrement bi-couche, ou sous forme d'un noyau recouvert d'une ou plusieurs phases.
Selon un autre objet, l'invention consiste en une composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel à résidence gastrique comprenant un principe actif, et au moins une phase contenant, au moins, en tant qu'excipients:
- a) de la povidone et/ ou acétate de polyvinyle dans des proportions allant de 30 à 80% en poids de la phase, - b) de la crospovidone dans des proportions allant de 5 à 25% en poids de la phase et - c) du carbomer dans des proportions allant de 5 à 40% en poids de la phase.
Alternativement, selon un autre objet de l'invention, la crospovidone peut être remplacée ou associée à un autre superdésintégrant tel que l'hydroxypropylcellulose faiblement substitué (L-HPC), le carboxyrriéthyl amidon sodique et/ou la croscarmellose sodique.
4a L'invention concerne donc une composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel à résidence gastrique, comprenant un principe actif et une ou plusieurs phases, caractérisée en ce qu'au moins une des phases contient, au moins, en tant qu'excipients:
- a) de la povidone et/ou acétate de polyvinyle dans des proportions allant de 30 à 80% en poids de la phase, - b) de la crospovidone et/ou au moins un superdésintégrant choisi parmi l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée (L-HPC), le carboxyméthyl amidon sodique et la croscarmellose sodique, dans des proportions allant de 5 à 25%
en poids de la phase, et - c) du carbomer dans des proportions allant de 5 à 40% en poids de la phase.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel à résidence gastrique, comprenant un principe actif et une ou plusieurs phases, caractérisée en ce qu'au moins une des phases contient, au moins, en tant qu'excipients:
- a) de la povidone et/ou acétate de polyvinyle dans des proportions allant de 30 à 80% en poids de la phase, - b) de la crospovidone et/ou au moins un superdésintégrant choisi parmi l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée (L-HPC), le carboxyméthyl amidon sodique et la croscarmellose sodique, dans des proportions allant de 5 à 25%
en poids de la phase, et - c) du carbomer dans des proportions allant de 5 à 40% en poids de la phase, ladite composition pharmaceutique étant caractérisée en ce que sa composition centésimale est la suivante:
4b Composition Excipient dénomination Pharmacopée centésimale Chlorhydrate d'àlfuzosine 3,33 %
Mélange povidone (19%) et acétate de polyvinyle (80%) 60,00 %
Crospovidone 15,00 %
Carbomer 20,47 %
Silice colloïdale 0,20 %
Stéarate de magnésium 1,00 %
=
L'invention concerne également une composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel à résidence gastrique, comprenant un principe actif et une ou plusieurs phases, caractérisée en ce qu'au moins une des phases contient, au moins, en tant qu'excipients:
- a) de la povidone et/ou acétate de polyvinyle dans des proportions allant de 30 à 80% en poids de la phase, - b) de la crospovidone et/ou au moins un superdésintégrant choisi parmi l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée (L-HPC), le carboxyméthyl amidon sodique et la croscarmellose sodique, dans des proportions allant de 5 à 25%
en poids de la phase, et - c) du carbomer dans des proportions allant de 5 à 40% en poids de la phase, ladite composition pharmaceutique étant caractérisée en ce qu'elle comprend deux couches dont la composition centésimale est la suivante:
4c Couche 1 Composition Excipient Dénomination Pharmacopée Centésimale Chlorhydrate d'alfuzosine 3,33 %
Mélange povidone et acétate de polyvinyle 50,0043/0 Cellulose microcristalline 10,00 %
Crospovidone 15,00%
Carbomer 20,47%
Silice colloïdale 0,20 %
Stéarate de magnésium 1,00 %
et Couche 2 Composition Excipient Dénomination Pharmacopée Centésimale Mélange povidone et acétate de polyvinyle 63,33 %
Crospovidone 15,00 %
Carbomer 20,47 %
Silice colloïdale 0,20 %
1,00 %.
Stéarate de magnésium L'invention concerne également une composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel à résidence gastrique, comprenant un principe actif et une ou plusieurs phases, caractérisée en ce qu'au moins une des phases contient, au moins, en tant qu'excipients:
4d - a) de la povidone et/ou acétate de polyvinyle dans des proportions allant de 30 à 80% en poids de la phase, - b) de la crospovidone et/ou au moins un superdésintégrant choisi parmi l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée (L-HPC), le carboxyméthyl amidon sodique et la croscarmellose sodique, dans des proportions allant de 5 à 25%
en poids de la phase, et - c) du carbomer dans des proportions allant de 5 à 40% en poids de la phase, ladite composition pharmaceutique étant caractérisée en ce qu'elle comprend deux couches placebo et une couche active dont la composition centésimale est la suivante:
Composition Couche placebo Centésimale %
Mélange povidone et acétate de polyvinyle 35,73 Crospovidone 20,41 Carbomer 21,95 Oxyde de fer rouge 0,20 Cellulose microcristalline 20,41 Silice colloïdale 0,30 Stéarate de Magnésium 1,00 100,00 Total , , 4e Composition Couche active Centésimale %
Alfuzosine HCI 5,00 Mélange povidone et acétate de polyvinyle 33,91 Crospovidone 19,38 Carbomer 20,83 Cellulose microcristalline 19,38 Oxyde de fer jaune 0,20 Silice colloïdale 0,30 Stéarate de magnésium 1,00 100,00 Total et Composition Couche placebo Centésimale %
Mélange povidone et acétate de polyvinyle 35,73 Crospovidone 20,41 Carbomer 21,95 Cellulose microcristalline 0,20 Oxyde de fer rouge 20,41 Silice colloïdale 0,30 Stéarate de magnésium 1,00 , Total 100,00 4f Le comprimé matriciel selon l'invention a pour avantage de gonfler très rapidement au contact des fluides gastriques. Effectivement, la présence des excipients a), b) et c) dans les proportions selon l'invention permet d'obtenir une synergie de gonflement. Le comprimé .pourrait ainsi xésiden.plusieursõbeurèsõ
au niveau de l'estomac.
Lorsque le composé matriciel comprend au moins deux phases, une ou plusieurs des phases peut comprendre un principe actif. D'autre part, chaque phase peut avoir une composition identique ou différente en excipients d'une autre phase, étant entendu qu'au moins une des phases comprend les excipients
5 a), b) et c) dans les proportions telles qu'indiquées selon l'invention.
Lorsqu'une des phases ne comprend pas les excipients a), b) et c), chacun dans les proportions telles qu'indiquées selon l'invention, l'homme du métier pourra déterminer sa composition en fonction des besoins biopharmaceutiques, tels que contrôle de la libération du principe actif, augmentation du taux de gonflement.
Les excipients povidone et acétate de polyvinyle ou le mélange povidone/
acétate de polyvinyle se trouvent dans le commerce ou plus particulièrement le mélange est choisi parmi ceux commercialisés sous la dénomination Kollidon SR.
La povidone et/ou l'acétate de polyvinyle se trouvent en une quantité
allant de 30 à 80% en poids de la phase le contenant et plus particulièrement de 30 à 65%.
La crospovidone est un homopolymère réticulé de N-viny1-2-pyrrolidinone de poids moléculaire supérieur à 1 000 000DA. Ce polymère appartient à la catégorie des superdésintégrants, capables de capter rapidement et intensément le liquide environnant. A titre d'exemple, on peu citer la crospovidone vendue dans le commerce sous le nom de Kollidon CL (BASF) ou Plasdone XL (ISP) .
L'hydroxypropylcellulose est un hydroxypropyl ether de cellulose faiblement substitué, insoluble dans l'eau et les alcools mais capable de gonfler dans ces solvants. A titre d'exemple, on peut citer le grade L-HPC LH-11 fourni par Shin Etsu.
Le carboxyméthyl amidon sodique ou glycolate d'amidon sodique est le sel de sodium d'un ether carboxyméthylé d'amidon. Il en existe trois grades, A, B
et
Lorsqu'une des phases ne comprend pas les excipients a), b) et c), chacun dans les proportions telles qu'indiquées selon l'invention, l'homme du métier pourra déterminer sa composition en fonction des besoins biopharmaceutiques, tels que contrôle de la libération du principe actif, augmentation du taux de gonflement.
Les excipients povidone et acétate de polyvinyle ou le mélange povidone/
acétate de polyvinyle se trouvent dans le commerce ou plus particulièrement le mélange est choisi parmi ceux commercialisés sous la dénomination Kollidon SR.
La povidone et/ou l'acétate de polyvinyle se trouvent en une quantité
allant de 30 à 80% en poids de la phase le contenant et plus particulièrement de 30 à 65%.
La crospovidone est un homopolymère réticulé de N-viny1-2-pyrrolidinone de poids moléculaire supérieur à 1 000 000DA. Ce polymère appartient à la catégorie des superdésintégrants, capables de capter rapidement et intensément le liquide environnant. A titre d'exemple, on peu citer la crospovidone vendue dans le commerce sous le nom de Kollidon CL (BASF) ou Plasdone XL (ISP) .
L'hydroxypropylcellulose est un hydroxypropyl ether de cellulose faiblement substitué, insoluble dans l'eau et les alcools mais capable de gonfler dans ces solvants. A titre d'exemple, on peut citer le grade L-HPC LH-11 fourni par Shin Etsu.
Le carboxyméthyl amidon sodique ou glycolate d'amidon sodique est le sel de sodium d'un ether carboxyméthylé d'amidon. Il en existe trois grades, A, B
et
6 C, qui différent par leur contenu en sodium. A titre d'exemple, on peut citer le glycolate d'amidon sodique vendu sous la dénomination commerciale Primojel (Avebe) ou Explotab (JRS Pharma).
La croscarmellose sodique est un polymère cellulosique obtenu par réticulation de la carmellose sodique. A titre d'exemple, on peut citer l'Ad-Di-Sol (FMC).
La crospovidone ou les superdésintégrants, tels que hydroxypropylcellulose faiblement substituée, carboxyméthyl amidon sodique ou glycolate d'amidon sodique, croscarmellose sodique, se trouvent en une quantité
allant de 5 à 25% en poids de la phase les contenant et plus particulièrement de 10% à 25%.
Le carbomer est un polymère d'acide acrylique réticulé par un éther allylique de saccharose ou de pentaérythritol ayant un poids moléculaire très élevé (de l'ordre du million). A titre d'exemple, on peut citer le Carbopol 974 ou le Carbopol 71G (NOVEON), plus particulièrement le Carbopol 71G qui permet d'obtenir des dispersions aqueuses ayant une viscosité comprise entre 4000 et 11000 cps (dispersion à 0,5%). Le carbomer se trouve dans le comprimé
ou dans une phase dans des proportions en une quantité allant de 5 à 40% en poids respectivement du comprimé ou de la phase et plus particulièrement de 10 à 35%.
Selon un autre objet de l'invention, les excipients a), b) et c) se trouvent respectivement dans des quantités de 40 à 70% pour la povidone et/ou l'acétate de polyvinyle, 10 à 20% pour la crospovidone et 10 à 30% pour le carbomer.
Le comprimé peut comprendre également tout excipient adéquat et nécessaire à la fabrication du comprimé, tel que:
- des diluants, solubles ou insolubles, (cellulose microcristalline, lactose, mannitol, phosphate dicalcique,...), plus particulièrement les diluants insolubles
La croscarmellose sodique est un polymère cellulosique obtenu par réticulation de la carmellose sodique. A titre d'exemple, on peut citer l'Ad-Di-Sol (FMC).
La crospovidone ou les superdésintégrants, tels que hydroxypropylcellulose faiblement substituée, carboxyméthyl amidon sodique ou glycolate d'amidon sodique, croscarmellose sodique, se trouvent en une quantité
allant de 5 à 25% en poids de la phase les contenant et plus particulièrement de 10% à 25%.
Le carbomer est un polymère d'acide acrylique réticulé par un éther allylique de saccharose ou de pentaérythritol ayant un poids moléculaire très élevé (de l'ordre du million). A titre d'exemple, on peut citer le Carbopol 974 ou le Carbopol 71G (NOVEON), plus particulièrement le Carbopol 71G qui permet d'obtenir des dispersions aqueuses ayant une viscosité comprise entre 4000 et 11000 cps (dispersion à 0,5%). Le carbomer se trouve dans le comprimé
ou dans une phase dans des proportions en une quantité allant de 5 à 40% en poids respectivement du comprimé ou de la phase et plus particulièrement de 10 à 35%.
Selon un autre objet de l'invention, les excipients a), b) et c) se trouvent respectivement dans des quantités de 40 à 70% pour la povidone et/ou l'acétate de polyvinyle, 10 à 20% pour la crospovidone et 10 à 30% pour le carbomer.
Le comprimé peut comprendre également tout excipient adéquat et nécessaire à la fabrication du comprimé, tel que:
- des diluants, solubles ou insolubles, (cellulose microcristalline, lactose, mannitol, phosphate dicalcique,...), plus particulièrement les diluants insolubles
7 tels que la cellulose rnicrocristalline, en une quantité allant de 5 à 30 % en poids de la phase le contenant ;
- des lubrifiants (stéarate de magnésium, talc, huile de ricin hydrogénée, PEG
6000, béhénate de glycérol, acide stéarique,...) et - des agents d'écoulement (silice colloïdale, silice précipitée,...).
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent par exemple être utiles pour les benzamides et les a1-antagonistes, ainsi que les principes actifs suivants : le captopril, le furosémide, l'acide ursodesoxycholique, l'amoxicilline, le (+)-a-aminomethy1-2-methoxysulfonamidobenzèneméthanol (divulgue dans la demande de brevet EP 842 148 à l'exemple 3.6) ou le 3'- (2-amino1-hydroxyethyl)-4'-fluoromethanesulfonanilide (NS
49).
Les benzamides sont en particulier le métoclopramide, le véralipride, l'alizapride, le clébopride et plus, particulièrement en l'amisulpride, le tiapride, le sulpiride et leurs sels.
Les a1-antagonistes sont en particulier la térazosine et l'alfuzosine ainsi que leurs sels, en particulier le chlorhydrate d'alfuzosine. Ils sont destinés notamment au traitement de l'hypertrophie bénigne de la prostate.
Le captopril est utilisé notamment pour le traitement de l'hypertension, le furosémide comme diurétique, l'amoxicilline et ses sels comme antibiotique, et l'acide ursodesoxycholique et ses sels est utilisé pour le traitement des cholélithiases, désordres hépatiques et syphilis.
Au sens de la présente invention, les différents énantiomères ou diastéréoisomères des différents principes actifs ou familles de principes actifs (benzamides, al-antagonistes) sont également couverts, y compris leurs mélanges, en particulier leurs mélanges racémiques, mais également leurs sels.
- des lubrifiants (stéarate de magnésium, talc, huile de ricin hydrogénée, PEG
6000, béhénate de glycérol, acide stéarique,...) et - des agents d'écoulement (silice colloïdale, silice précipitée,...).
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent par exemple être utiles pour les benzamides et les a1-antagonistes, ainsi que les principes actifs suivants : le captopril, le furosémide, l'acide ursodesoxycholique, l'amoxicilline, le (+)-a-aminomethy1-2-methoxysulfonamidobenzèneméthanol (divulgue dans la demande de brevet EP 842 148 à l'exemple 3.6) ou le 3'- (2-amino1-hydroxyethyl)-4'-fluoromethanesulfonanilide (NS
49).
Les benzamides sont en particulier le métoclopramide, le véralipride, l'alizapride, le clébopride et plus, particulièrement en l'amisulpride, le tiapride, le sulpiride et leurs sels.
Les a1-antagonistes sont en particulier la térazosine et l'alfuzosine ainsi que leurs sels, en particulier le chlorhydrate d'alfuzosine. Ils sont destinés notamment au traitement de l'hypertrophie bénigne de la prostate.
Le captopril est utilisé notamment pour le traitement de l'hypertension, le furosémide comme diurétique, l'amoxicilline et ses sels comme antibiotique, et l'acide ursodesoxycholique et ses sels est utilisé pour le traitement des cholélithiases, désordres hépatiques et syphilis.
Au sens de la présente invention, les différents énantiomères ou diastéréoisomères des différents principes actifs ou familles de principes actifs (benzamides, al-antagonistes) sont également couverts, y compris leurs mélanges, en particulier leurs mélanges racémiques, mais également leurs sels.
8 Parmi les principes actifs qui conviennent plus particulièrement aux compositions selon l'invention, on peut citer le (D)-tartrate d'amisulpride, le (S)- (-)-arnisulpride, le (D)-tartrate du (S)- (-)-amisulpride, le chlorhydrate de tiapride, le chlorhydrate d'alfuzosine et le chlorhydrate de 3'- (2-amino-1-hydroxyethyl)-4'-fluoromethanesulfonanilide.
La quantité véhiculée de principe actif dans la composition pharmaceutique est en général de 0,1 mg à 200 mg.
Les comprimés de l'invention peuvent être produits par compression directe d'un mélange des poudres ou par granulation puis compression en utilisant les technologies de production habituelles. Le format de compression choisi peut être optimisé selon les connaissances générales de l'homme du métier.
La force de compression de travail varie entre 500 DaN et 3000 DaN de manière à obtenir des comprimés présentant une résistance à la rupture qui permette de les manipuler et de les administrer sans problème (entre 80 et pour des comprimés 10R10 mm, par exemple). On obtient, selon les procédés qui seront décrits d'une façon plus détaillée dans les exemples, des comprimés mono, ou à au moins deux phases ayant une forme qui permette une administration et une déglutition faciles.
Selon la quantité de substance active qui est véhiculée, chaque phase du comprimé peut avoir une épaisseur différente allant de 1 à 8 mm, mais de préférence de 2 mm à 6 mm. Ces dimensions peuvent varier en fonction du format de compression.
A la préparation pharmaceutique on peut en outre appliquer un enrobage en matériaux polymériques ayant pour but une simple protection ou bien une modulation de la cinétique de libération du principe actif à partir de la matrice polymérique, selon des techniques biens connues de l'homme du métier.
La quantité véhiculée de principe actif dans la composition pharmaceutique est en général de 0,1 mg à 200 mg.
Les comprimés de l'invention peuvent être produits par compression directe d'un mélange des poudres ou par granulation puis compression en utilisant les technologies de production habituelles. Le format de compression choisi peut être optimisé selon les connaissances générales de l'homme du métier.
La force de compression de travail varie entre 500 DaN et 3000 DaN de manière à obtenir des comprimés présentant une résistance à la rupture qui permette de les manipuler et de les administrer sans problème (entre 80 et pour des comprimés 10R10 mm, par exemple). On obtient, selon les procédés qui seront décrits d'une façon plus détaillée dans les exemples, des comprimés mono, ou à au moins deux phases ayant une forme qui permette une administration et une déglutition faciles.
Selon la quantité de substance active qui est véhiculée, chaque phase du comprimé peut avoir une épaisseur différente allant de 1 à 8 mm, mais de préférence de 2 mm à 6 mm. Ces dimensions peuvent varier en fonction du format de compression.
A la préparation pharmaceutique on peut en outre appliquer un enrobage en matériaux polymériques ayant pour but une simple protection ou bien une modulation de la cinétique de libération du principe actif à partir de la matrice polymérique, selon des techniques biens connues de l'homme du métier.
9 Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer l'invention.
=Exemple 1: Préparation d'un comprimé monocouche comprenant 10 mg de chlorhydrate d'alfuzosine Excipient Excipient Composition Composition unitaire , dénomination dénomination centésimale (comprimés de 300 mg) Pharmacopée commerciale Chlorhydrate Chlorhydrate 3,33% 10,00 mg d'alfuzosine d'alfuzosine Mélange povidone (19%) Kollidon SR
60,00 % 180,00 mg et acétate de polyvinyle (80%) Crospovidone Kollidone CL 15,00 % 45,00 mg Carbomer Carbopol 71G 20,47 % 61,40 mg Silice colloïdale Aérosil 0,20 % 0,60 mg Stéarate de Stéarate de 1,00% 3,00 mg magnésium magnésium - Procédé de fabrication Les comprimés décrits dans cet exemple sont obtenus par compression directe à l'aide d'une machine à comprimer alternative Forgerais 0A.
Préalablement, tous les excipients sont tamisés (grille de 1 mm) puis mélangés à l'aide d'un mélangeur Turbula . Le mélange s'écoule librement et facilite le remplissage de la chambre de compression.
- Caractéristiques mélange et comprimés Ecoulement du mélange : <10 secondes pour 100g de mélange.
Dureté des comprimés : 100 Newtons.
Masse des comprimés : 300 mg.
Format des comprimés : 10R10 mm.
Le taux de gonflement des comprimés est déterminé par mesure de l'épaisseur ét du diamètre du comprimé sec et du comprimé resté quinze minutes en immersion dans du liquide gastrique à 37 C (0,01M HCI + 0,1M NaCI), et ce à
l'aide d'un instrument de mesure. adapté. Dans l'exemple décrit, le taux 5 gonflement est de 80 % en épaisseur et 25 % en diamètre, soit environ 200%
en volume.
Le profil de libération un principe actif dans le milieu gastrique (pH2 + 0,1M
NaCI) obtenu avec cette formulation est un profils d'ordre 0 soit :
=Exemple 1: Préparation d'un comprimé monocouche comprenant 10 mg de chlorhydrate d'alfuzosine Excipient Excipient Composition Composition unitaire , dénomination dénomination centésimale (comprimés de 300 mg) Pharmacopée commerciale Chlorhydrate Chlorhydrate 3,33% 10,00 mg d'alfuzosine d'alfuzosine Mélange povidone (19%) Kollidon SR
60,00 % 180,00 mg et acétate de polyvinyle (80%) Crospovidone Kollidone CL 15,00 % 45,00 mg Carbomer Carbopol 71G 20,47 % 61,40 mg Silice colloïdale Aérosil 0,20 % 0,60 mg Stéarate de Stéarate de 1,00% 3,00 mg magnésium magnésium - Procédé de fabrication Les comprimés décrits dans cet exemple sont obtenus par compression directe à l'aide d'une machine à comprimer alternative Forgerais 0A.
Préalablement, tous les excipients sont tamisés (grille de 1 mm) puis mélangés à l'aide d'un mélangeur Turbula . Le mélange s'écoule librement et facilite le remplissage de la chambre de compression.
- Caractéristiques mélange et comprimés Ecoulement du mélange : <10 secondes pour 100g de mélange.
Dureté des comprimés : 100 Newtons.
Masse des comprimés : 300 mg.
Format des comprimés : 10R10 mm.
Le taux de gonflement des comprimés est déterminé par mesure de l'épaisseur ét du diamètre du comprimé sec et du comprimé resté quinze minutes en immersion dans du liquide gastrique à 37 C (0,01M HCI + 0,1M NaCI), et ce à
l'aide d'un instrument de mesure. adapté. Dans l'exemple décrit, le taux 5 gonflement est de 80 % en épaisseur et 25 % en diamètre, soit environ 200%
en volume.
Le profil de libération un principe actif dans le milieu gastrique (pH2 + 0,1M
NaCI) obtenu avec cette formulation est un profils d'ordre 0 soit :
10 - 10 à 20% libérés en 1 heure.
- 40 à 55% libérés en 6 heures.
- 65 à 85% en 12 heures.
- 85 à 100% libérés en 20 heures.
Exemple 2: Préparation d'un comprimé bi-couche comprenant 10 mg de chlorhydrate d'alfuzosine Excipient Excipient Composition Composition unitaire Dénomination Dénomination Centésimale (comprimés de 500 mg) Pharmacopée Commerciale Couche 1 300 mg Chlorhydrate Chlorhydrate 3,33% 10,00 mg d'alfuzosine d'alfuzosine Mélange povidone et Kollidon0 SR 50,00% 150,00 mg acétate de polyvinyle Cellulose Avicel PH 102 10,00 % 30,00 mg microcristalline =
Crospovidone Kollidon CL 15,00 % 45,00 mg Carbomer Carbopol 71G 20,47 % 61,40 mg Silice colloïdale Aérosil 200 0,20 % 0,60 mg Stéarate de Stéarate de 1,00% 3,00 mg magnésium magnésium
- 40 à 55% libérés en 6 heures.
- 65 à 85% en 12 heures.
- 85 à 100% libérés en 20 heures.
Exemple 2: Préparation d'un comprimé bi-couche comprenant 10 mg de chlorhydrate d'alfuzosine Excipient Excipient Composition Composition unitaire Dénomination Dénomination Centésimale (comprimés de 500 mg) Pharmacopée Commerciale Couche 1 300 mg Chlorhydrate Chlorhydrate 3,33% 10,00 mg d'alfuzosine d'alfuzosine Mélange povidone et Kollidon0 SR 50,00% 150,00 mg acétate de polyvinyle Cellulose Avicel PH 102 10,00 % 30,00 mg microcristalline =
Crospovidone Kollidon CL 15,00 % 45,00 mg Carbomer Carbopol 71G 20,47 % 61,40 mg Silice colloïdale Aérosil 200 0,20 % 0,60 mg Stéarate de Stéarate de 1,00% 3,00 mg magnésium magnésium
11 Couche 2 200,00 mg Mélange povidone et Kollidon SR 63,33% 126,70 mg acétate de polyvinyle Crospovidone Kollidone CL 15,00 % 30,00 mg Carbomer Carbopol 71G 20,47 % 40,90 mg Silice colloïdale Aérosil 0,20 % 0,40 mg Stéarate de Stéarate de 1,00% 2,00 mg magnésium magnésium - Procédé de fabrication Les comprimés décrits dans cet exemple sont obtenus par compression directe à l'aide d'une machine à comprimer alternative Forgerais 0A.
- Préalablement, tous les excipients sont tamisés (grille de 1 mm) puis mélangés à l'aide d'un mélangeur Turbula . Le mélange s'écoule librement et facilite le remplissage de la chambre de compression.
- Caractéristiques mélange et comprimés Ecoulement du mélange : < 10 secondes pour 100g de mélange.
Dureté des comprimés : 125 Newtons.
Masse des comprimés : 500 mg.
Format des comprimés : 12R12 mm.
Le taux de gonflement des comprimés est déterminé par la méthode décrite précédemment. Dans cet exemple, le gonflement est de 80 % en épaisseur et 30 % en diamètre, soit environ 300% en volume.
Le profil de libération un principe actif dans le milieu gastrique (pH2 + 0,1M
NaCI) obtenu avec cette formulation est un profils d'ordre 0 soit :
- 10 à 20% libérés en 1 heure.
-40 à 55% libérés en 6 heures.
- 65 à 85% en 12 heures.
- 85 à 100% libérés en 20 heures.
- Préalablement, tous les excipients sont tamisés (grille de 1 mm) puis mélangés à l'aide d'un mélangeur Turbula . Le mélange s'écoule librement et facilite le remplissage de la chambre de compression.
- Caractéristiques mélange et comprimés Ecoulement du mélange : < 10 secondes pour 100g de mélange.
Dureté des comprimés : 125 Newtons.
Masse des comprimés : 500 mg.
Format des comprimés : 12R12 mm.
Le taux de gonflement des comprimés est déterminé par la méthode décrite précédemment. Dans cet exemple, le gonflement est de 80 % en épaisseur et 30 % en diamètre, soit environ 300% en volume.
Le profil de libération un principe actif dans le milieu gastrique (pH2 + 0,1M
NaCI) obtenu avec cette formulation est un profils d'ordre 0 soit :
- 10 à 20% libérés en 1 heure.
-40 à 55% libérés en 6 heures.
- 65 à 85% en 12 heures.
- 85 à 100% libérés en 20 heures.
12 Exemple 3 : Préparation d'un comprimé bi-couche comprenant 10 mg de chlorhydrate d'alfuzosine Excipient Excipient Composition unitaire Composition Dénomination Dénomination (comprimés Centésimale Pharmacopée Commerciale de 500 mg) ' Phase 1 200,00 mg Chlorhydrate Chlorhydrate 5,00 % 10,00 mg d'alfuzosine d'alfuzosine Mélange povidone et Kollidon SR 34,25 % 68,50 mg acétate de polyvinyle Crospovidone Kollidon CL 19,25 % 38,50 mg Carbomer Carbopole 71G 29,25 % 58,50mg Cellulose Avicel pH 102 10,75 % 21,50 mg microcristalline Silice colloïdale Aérosile200 0,30 % 0,60 mg Oxyde de fer jaune Oxyde de fer jaune 0,20 % 0,40 mg Stéarate de Mg Stéarate de Mg 1,00 % 2,00 mg Couche 2 300,00 mg Mélange povidone et Kollidon SR 35,50 % 106,50 mg acétate de polyvinyle Crospovidone Kollidone CL 20,50 % 61,50 mg Carbomer Carbopol 71G 30,50% 91,50 mg Cellulose Avicel PH 102 12,00 % 36,00 mg microcristalline Silice colloïdale Aérosile200 0,30% 0,90 mg Oxyde de fer rouge Oxyde de fer rouge 0,20 % 0,60 mg Stéarate de Mg Stéarate de Mg 1,00% 3,00 mg
13 - Procédé de fabrication Les comprimés décrits dans cet exemple sont obtenus par compression directe à l'aide d'une presse à comprimer alternative Forgerais OA.
- Préalablement, tous les excipients sont tamisés (grille de 1 mm) puis mélangés à l'aide d'un mélangeur par retournement Turbula . Le mélange s'écoule librement facilitant ainsi le remplissage de la chambre de compression.
- Caractéristiques mélange et comprimés Ecoulement des mélanges : < 10 secondes pour 100g de chaque mélange.
Dureté des comprimés : 130 N
Masse des comprimés : 500 mg.
Format des comprimés : 12R12 mm.
Le taux de gonflement des comprimés est déterminé par la méthode décrite précédemment. Dans cet exemple, le gonflement est de 390% en volume.
- Préalablement, tous les excipients sont tamisés (grille de 1 mm) puis mélangés à l'aide d'un mélangeur par retournement Turbula . Le mélange s'écoule librement facilitant ainsi le remplissage de la chambre de compression.
- Caractéristiques mélange et comprimés Ecoulement des mélanges : < 10 secondes pour 100g de chaque mélange.
Dureté des comprimés : 130 N
Masse des comprimés : 500 mg.
Format des comprimés : 12R12 mm.
Le taux de gonflement des comprimés est déterminé par la méthode décrite précédemment. Dans cet exemple, le gonflement est de 390% en volume.
14 Exemple 4: Préparation d'un comprimé bi-couche de 500 mg comprenant 10 mg de chlorhydrate d'alfuzosine Excipient Excipient Composition Composition unitaire Dénomination Dénomination Centésimale (comprimés de 500 mg) Pharmacopée Commerciale Couche 1 200,00 mg Chlorhydrate Chlorhydrate 5,00% 10,00 mg d'alfuzosine d'alfuzosine Mélange povidone et acétate de Kollidon SR 33,91 % 67,82 mg polyvinyle Crospovidone Kollidon CL 11,14% 22,28 mg Carbomer Carbopol 71G 29,07 % 58,14 mg Cellulose Avicel pH 102 19,38 % 38,76 mg microcristalline Silice colloïdale Aérosil 200 0,30 % 0,60 mg Oxyde de fer Oxyde de fer jaune 0,20 % 0,40 mg jaune Stéarate de Stéarate de 1,00% 2,00 mg magnésium magnésium Couche 2 300,00 mg Mélange povidone et acétate de Kollidon SR 35,73 % 107,19 mg polyvinyle Crospovidone Kollidon CL 11,74 % 35,22 mg Carbomer Carbopol 71G 30,62 % 91,86 mg Cellulose Avicel PH 102 20,41 % 61,23 mg microcristalline Silice colloïdale Aérosil 200 0,30 % 0,90 mg Oxyde de fer Oxyde de fer 0,20 % 0,60 mg rouge rouge Stéarate de Stéarate de 1,00% 3,00 mg magnésium magnésium - Procédé de fabrication Les comprimés décrits dans cet exemple sont obtenus par compression directe à l'aide d'une presse à comprimer alternative Forgerais 0A.
5 Préalablement, tous les excipients sont tamisés (grille de 1 mm) puis mélangés à l'aide d'un mélangeur par retournement Turbula . Le mélange s'écoule librement facilitant ainsi le remplissage de la chambre de compression.
- Caractéristiques mélange et comprimés Ecoulement des mélanges : < 10 secondes pour 100g de chaque mélange.
Dureté des comprimés : 150N.
Masse des comprimés : 500 mg.
Format des comprimés : 12R12 mm.
Le taux de gonflement des comprimés est déterminé par la méthode décrite précédemment dans l'exemple 1. Dans cet exemple, le gonflement est 350 % en volume.
Exemple 5 : Préparation d'un comprimé bi-couche de 500 mg comprenant 10 mg de chlorhydrate d'alfuzosine Excipient Excipient Composition Composition Dénomination Dénomination unitaire (comprimés Centésimale Pharmacopée Commerciale de 500 mg) Couche 1 200,00 mg Chlorhydrate Chlorhydrate 5,00% 10,00 mg d'alfuzosine d'alfuzosine Mélange povidone/
Kollidon SR 33,91 % 67,82 mg acétate de polyvinyle Crospovidone Kollidone CL 19,38 % 38,76 mg Carbomer Carbopol 71G 20,83% 41,66 mg Cellulose Avicele pH 102 19,38 % 38,76 mg microcristalline Silice colloïdale Aérosile200 0,30 % 0,60 mg Oxyde de fer jaune Oxyde de fer jaune 0,20 % 0,40 mg Stéarate de Mg Stéarate de Mg 1,00 % 2,00 mg Couche 2 300,00 mg Mélange povidone et Kollidon SR 35,73 % 107,19 mg acétate de polyvinyle Crospovidone Kollidon CL 20,41 % 61,23 mg Carbomer Carbopol 71G 21,95% 65,85 mg Cellulose Avicel PH 102 20,41 % 61,23 mg microcristalline Silice colloïdale Aérosile200 0,30 % 0,90 mg Oxyde de fer rouge Oxyde de fer rouge 0,20 % 0,60 mg Stéarate de Mg Stéarate de Mg 1,00 % 3,00 mg - Procédé de fabrication Les comprimés décrits dans cet exemple sont obtenus par compression directe à l'aide d'une presse à comprimer alternative Forgerais 0A.
- Préalablement, tous les excipients sont tamisés (grille de 1 mm) puis mélangés à l'aide d'un mélangeur par retournement Turbula . Le mélange s'écoule librement facilitant ainsi le remplissage de la chambre de compression.
- Caractéristiques mélange et comprimés Ecoulement du mélange : < 10 secondes pour 100g de mélange.
Dureté des comprimés : 150N.
Masse des comprimés : 500 mg.
Format des comprimés : 12R12 mm.
Le taux de gonflement des comprimés est déterminé par la méthode décrite précédemment. Dans cet exemple, le gonflement est de 360 % en volume.
Exemple 6 : Préparation d'un comprimé bi-couche de 500 mg comprenant 10 mg de chlorhydrate d'alfuzosine Excipient Excipient Composition Composition unitaire Dénomination Dénomination Centésimale (comprimés de 500 mg) Pharmacopée Commerciale Couche 1 200,00 mg Chlorhydrate Chlorhydrate 5,00% 10,00 mg d'alfuzosine d'alfuzosine Mélange povidone et Kolhdon SR 49,74 % 99,48 mg acétate de polyvinyle Crospovidone Kollidone CL 19,37 % 38,74 mg Carbomer Carbopol 71G 15,83% 31,66 mg Cellulose Avicele pH 102 8,56% 17,12 mg microcristalline Silice colloïdale Aérosile200 0,30 % 0,60 mg Oxyde de fer jaune Oxyde de fer jaune 0,20 % 0,40 mg Stéarate de Stéarate de 1,00% 2,00 mg magnésium magnésium Couche 2 300,00 mg Mélange povidone et Kollidon SR 52,40 % 157,20 mg acétate de polyvinyle Crospovidone Kollidon CL 20,41 % 61,23 mg Carbomer Carbopol 71G 16,68 % 50,04 mg Cellulose Avicele pH 102 9,01 % 27,03 mg microcristalline Silice colloïdale Aérosile200 0,30 % 0,90 mg Oxyde de fer rouge Oxyde de fer rouge 0,20 % 0,60 mg Stéarate de Stéarate de 1,00% 3,00 mg magnésium magnésium - Procédé de fabrication Les comprimés décrits dans cet exemple sont obtenus par compression directe à l'aide d'une presse à comprimer alternative Forgerais 0A.
- Préalablement, tous les excipients sont tamisés (grille de 1 mm) puis mélangés à l'aide d'un mélangeur par retournement Turbula . Le mélange s'écoule librement facilitant ainsi le remplissage de la chambre de compression.
- Caractéristiques mélange et comprimés Ecoulement des mélanges : < 10 secondes pour 100g de chaque mélange.
Dureté des comprimés : 140 N.
Masse des comprimés : 500 mg.
Format des comprimés : 12R12 mm.
Le taux de gonflement des comprimés est déterminé par la méthode décrite précédemment. Dans cet exemple, le_gonflemenLest de. 270% en volume.
Exemple 7 : Préparation d'un comprimé bi-couche comprenant 10 mg de chlorhydrate d'alfuzosine Excipient Excipient Composition Composition unitaire Dénomination Dénomination Centésimale (comprimés de 500 mg) Pharmacopée Commerciale Couche 1 200,00 mg Chlorhydrate Chlorhydrate 5,00 % 10,00 mg d'alfuzosine d'alfuzosine Mélange povidone et Kollidoe SR 44,47 % 88,94 mg acétate de polyvinyle Crospovidone Kollidoe CL 11,92 % 23,84 mg Carbomer Carbopol 71G 17,73% 35,46 mg Cellulose Avicel PH 102 19,38 % 38,76 mg microcristalline Silice colloïdale Aérosir200 0,30 % 0,60 mg Oxyde de fer jaune Oxyde de fer jaune 0,20 % 0,40 mg Stéarate de Stéarate de 1.00% 2,00 mg magnésium magnésium Couche 2 300,00 mg Mélange povidone et Kollidon SR 46,85 % 140,55 mg acétate de polyvinyle Crospovidone Kollidoe CL 12,56 % 37,68 mg Carbomer Carbopol 71G 18,68 % 56,04 mg Cellulose Avicer PH 102 20,41 % 61,23 mg microcristalline Silice colloïdale Aérosile200 0,30 % 0,90 mg Oxyde de fer Oxyde de fer rouge 0,20 % 0,60 mg rouge Stéarate de Stéarate de 1,00% 3,00 mg magnésium magnésium - Procédé de fabrication Les comprimés décrits dans cet exemple sont obtenus par compression directe à l'aide d'une presse à comprimer alternative Forgerais 0A.
- Préalablement, tous les excipients sont tamisés (grille de 1 mm) puis mélangés à l'aide d'un mélangeur par retournement Turbula . Le mélange s'écoule librement facilitant ainsi le remplissage de la chambre de compression.
- Caractéristiques mélange et comprimés Ecoulement des mélanges : < 10 secondes pour 100g de chaque mélange.
Dureté des comprimés : 150 N.
Masse des comprimés : 500 mg.
Format des comprimés : 12R12 mm.
Le taux de gonflement des comprimés est déterminé par la méthode décrite précédemment. Dans cet exemple, le gonflement est de 300 % en volume.
Exemple 8: Préparation d'un comprimé bi-couche de 500 mg comprenant 10 mg de chlorhydrate d'alfuzosine Excipient Excipient Composition Composition unitaire Dénomination Dénomination Centésimale (comprimés de 500 mg) Pharmacopée Commerciale Couche 1 200,00 mg Chlorhydrate Chlorhydrate 5,00% 10,00 mg d'alfuzosine d'alfuzosine Mélange povidone et Kollidon SR 49,74 % 99,48 mg acétate de polyvinyle Crospovidone Kollidon CL 19,37 % 38,74 mg Carbomer Carbopol 71G 15,83% 31,66 mg Cellulose Avicele PH 102 8,56% 17,12 mg microcristalline Silice colloïdale Aérosile200 0,30 % 0,60 mg Oxyde de fer Oxyde de fer jaune 0,20 % 0,40 mg jaune Stéarate de Stéarate de 1,00% 2,00 mg magnésium magnésium Couche 2 300,00 mg Mélange povidone et Kollidone SR ' 52,40 % 157,20 mg acétate de polyvinyle Crospovidone Kollidone CL 20,41 % 61,23 mg Carbomer Carbopol 71G 16,68 % 50,04 mg Cellulose Avicele PH 102 9,01 % 27,03 mg microcristalline Silice colloïdale Aérosile200 0,30 % 0,90 mg Oxyde de fer Oxyde de fer rouge 0,20 % 0,60 mg rouge Stéarate de Stéarate de 1,00% 3,00 mg magnésium magnésium - Procédé de fabrication Les comprimés décrits dans cet exemple sont obtenus par compression directe à l'aide d'une presse à comprimer alternative Forgerais 0A.
- Préalablement, tous les excipients sont tamisés (grille de 1 mm) puis mélangés à l'aide d'un mélangeur par retournement Turbula . Le mélange s'écoule librement facilitant ainsi le remplissage de la chambre de compression.
- Caractéristiques mélange et comprimés Ecoulement des mélanges : < 10 secondes pour 100g de chaque mélange.
Dureté des comprimés : 150 N.
Masse des comprimés : 500 mg.
Format des comprimés : 12R12 mm.
Le taux de gonflement des comprimés est déterminé par la méthode décrite précédemment. Dans cet exemple, le gonflement est de 300 % en volume.
Les exemples 9 et 10 suivants présentent des compositions de comprimés monocouches placebos. Ces compositions peuvent être utilisées comme couche placebo gonflante dans le cadre de la fabrication de comprimés multicouches.
Il est possible aussi d'incorporer le principe actif dans ces compositions, par exemple à hauteur 10mg, afin d'obtenir une composition pharmaceutique selon l'invention.
Exemple 9 : Préparation d'un comprimé mono-couche placebo de 500 mg.
Excipient Excipient Composition Composition unitaire Dénomination Dénomination Centésimale (comprimés de 500 mg) Pharmacopée Commerciale Mélange povidone et Kollidone SR 35,73 %
178,65 mg acétate de polyvinyle Glycolate d'amidon Prinnojele 20,41 %
102,05 mg sodique Carbomer Carbopole 71G 21,95%
109,75 mg Cellulose Avicel PH 102 20,41 %
102,05 mg microcristalline Silice colloïdale Aérosile200 0,30 %
1,50 mg Oxyde de fer Oxyde de fer rouge 0,20 % 1,00 mg rouge Stéarate de Stéarate de 1,00% 5,00 mg magnésium magnésium Total 100,00 %
500,00 mg - Procédé de fabrication Les comprimés décrits dans cet exemple sont obtenus par compression directe à l'aide d'une presse à comprimer alternative Forgerais OA.
- Préalablement, tous les excipients sont tamisés (grille de 1 mm) puis mélangés à l'aide d'un mélangeur par retournement Turbula . Le mélange s'écoule librement facilitant ainsi le remplissage de la chambre de compression.
- Caractéristiques mélange et comprimés Ecoulement du mélange : < 10 secondes pour 100g de mélange.
Dureté des comprimés : 140 N.
Masse des comprimés : 500 mg.
Format des comprimés : 12R12 mm.
Le taux de gonflement des comprimés est déterminé par la méthode 5 décrite précédemment. Dans cet exemple, le gonflement est de 340 % en volume.
Exemple 10: Préparation d'un comprimé mono-couche placebo de 500 mg.
Excipient Excipient Composition Composition unitaire Dénomination Dénomination Centésimale (comprimés de 500 mg) Pharmacopée Commerciale Mélange povidone et Kollidore SR 35,73 %
178,65 mg acétate de polyvinyle L-HPC LH-11 20,41%
102,05 mg Carbomer Carbopor 71G 21,95%
109,75 mg Cellulose Avicel PH 102 20,41 %
102,05 mg microcristalline Silice colloïdale Aérosil200 0,30 % 1,50 mg Oxyde de fer Oxyde de fer rouge 0,20 % 1,00 mg rouge Stéarate de Stéarate de 1,00% 5,00 mg magnésium magnésium Total 100,00 %
500,00 mg - Procédé de fabrication Les comprimés décrits dans cet exemple sont obtenus par compression directe à l'aide d'une presse à comprimer alternative Forgerais OA.
- Préalablement, tous les excipients sont tamisés (grille de 1 mm) puis mélangés à l'aide d'un mélangeur par retournement Turbula . Le mélange s'écoule librement facilitant ainsi le remplissage de la chambre de compression.
- Caractéristiques mélange et comprimés Ecoulement du mélange : < 10 secondes pour 100g de mélange.
Dureté des comprimés : 140 N.
Masse des comprimés : 500 mg.
Format des comprimés : 12R12 mm.
Le taux de gonflement des comprimés est déterminé par la méthode décrite précédemment. Dans cet exemple, lé gonflement est de 470 % en volume.
Exemple 11: Préparation d'un comprimé tri-couche de 700 mg contenant 10 mg de chlorhydrate d'alfuzosine.
Couche 1 placebo Composition Centésimale % Formule Kollidon SR 35,73 107,19 Kollidon CL 20,41 61,23 Carbopole 71 G 21,95 65,85 Oxyde de fer rouge 0,20 0,60 Avicel pH 102 20,41 61,23 Aérosile 200 0,30 0,90 Stéarate de Magnésium 1,00 3,00 Total 100,00 300,00 Couche active Composition Centésimale % Formule Alfuzosine HCI 5,00 10,00 Kollidon SR 33,91 67,82 Kollidore CL 19,38 38,76 Carbopoe 71G 20,83 41,66 Avicel pH 102 19,38 38,76 Oxyde de fer jaune 0,20 0,40 Aérosie 200 0,30 0,60 Stéarate de Mg 1,00 2,00 Total 100,00 '200,00 Couche placebo Composition Centésimale (1/0 Formule Koliidon SR 35,73 71,46 Kollidon CL 20,41 40,82 Carbopol 71 G 21,95 43,90 Oxyde de fer rouge 0,20 0,40 Avicel pH 102 20,41 40,82 Aérosie 200 0,30 0,60 Stéarate de Magnésium 1,00 2,00 Total 100,00 200,00 - Procédé de fabrication Les comprimés décrits dans cet exemple sont obtenus par compression directe à l'aide d'une presse à comprimer alternative Forgerais OA.
=
=
=
- Préalablement, tous les excipients sont tamisés (grille de 1 mm) puis mélangés à l'aide d'un mélangeur par retournement Turbula . Le mélange s'écoule librement facilitant ainsi le remplissage de la chambre de compression.
Ecoulement des mélanges : < 10 secondes pour 100g de chaque mélange.
Dureté des comprimés : 200 N.
Masse des comprimés : 700 mg.
Format des comprimés : 18*9R7 mm Le taux de gonflement des comprimés est déterminé par la méthode décrite précédemment. Dans cet exemple, le gonflement est de 104% en épaisseur, 41% en largeur et 36% en longueur.
5 Préalablement, tous les excipients sont tamisés (grille de 1 mm) puis mélangés à l'aide d'un mélangeur par retournement Turbula . Le mélange s'écoule librement facilitant ainsi le remplissage de la chambre de compression.
- Caractéristiques mélange et comprimés Ecoulement des mélanges : < 10 secondes pour 100g de chaque mélange.
Dureté des comprimés : 150N.
Masse des comprimés : 500 mg.
Format des comprimés : 12R12 mm.
Le taux de gonflement des comprimés est déterminé par la méthode décrite précédemment dans l'exemple 1. Dans cet exemple, le gonflement est 350 % en volume.
Exemple 5 : Préparation d'un comprimé bi-couche de 500 mg comprenant 10 mg de chlorhydrate d'alfuzosine Excipient Excipient Composition Composition Dénomination Dénomination unitaire (comprimés Centésimale Pharmacopée Commerciale de 500 mg) Couche 1 200,00 mg Chlorhydrate Chlorhydrate 5,00% 10,00 mg d'alfuzosine d'alfuzosine Mélange povidone/
Kollidon SR 33,91 % 67,82 mg acétate de polyvinyle Crospovidone Kollidone CL 19,38 % 38,76 mg Carbomer Carbopol 71G 20,83% 41,66 mg Cellulose Avicele pH 102 19,38 % 38,76 mg microcristalline Silice colloïdale Aérosile200 0,30 % 0,60 mg Oxyde de fer jaune Oxyde de fer jaune 0,20 % 0,40 mg Stéarate de Mg Stéarate de Mg 1,00 % 2,00 mg Couche 2 300,00 mg Mélange povidone et Kollidon SR 35,73 % 107,19 mg acétate de polyvinyle Crospovidone Kollidon CL 20,41 % 61,23 mg Carbomer Carbopol 71G 21,95% 65,85 mg Cellulose Avicel PH 102 20,41 % 61,23 mg microcristalline Silice colloïdale Aérosile200 0,30 % 0,90 mg Oxyde de fer rouge Oxyde de fer rouge 0,20 % 0,60 mg Stéarate de Mg Stéarate de Mg 1,00 % 3,00 mg - Procédé de fabrication Les comprimés décrits dans cet exemple sont obtenus par compression directe à l'aide d'une presse à comprimer alternative Forgerais 0A.
- Préalablement, tous les excipients sont tamisés (grille de 1 mm) puis mélangés à l'aide d'un mélangeur par retournement Turbula . Le mélange s'écoule librement facilitant ainsi le remplissage de la chambre de compression.
- Caractéristiques mélange et comprimés Ecoulement du mélange : < 10 secondes pour 100g de mélange.
Dureté des comprimés : 150N.
Masse des comprimés : 500 mg.
Format des comprimés : 12R12 mm.
Le taux de gonflement des comprimés est déterminé par la méthode décrite précédemment. Dans cet exemple, le gonflement est de 360 % en volume.
Exemple 6 : Préparation d'un comprimé bi-couche de 500 mg comprenant 10 mg de chlorhydrate d'alfuzosine Excipient Excipient Composition Composition unitaire Dénomination Dénomination Centésimale (comprimés de 500 mg) Pharmacopée Commerciale Couche 1 200,00 mg Chlorhydrate Chlorhydrate 5,00% 10,00 mg d'alfuzosine d'alfuzosine Mélange povidone et Kolhdon SR 49,74 % 99,48 mg acétate de polyvinyle Crospovidone Kollidone CL 19,37 % 38,74 mg Carbomer Carbopol 71G 15,83% 31,66 mg Cellulose Avicele pH 102 8,56% 17,12 mg microcristalline Silice colloïdale Aérosile200 0,30 % 0,60 mg Oxyde de fer jaune Oxyde de fer jaune 0,20 % 0,40 mg Stéarate de Stéarate de 1,00% 2,00 mg magnésium magnésium Couche 2 300,00 mg Mélange povidone et Kollidon SR 52,40 % 157,20 mg acétate de polyvinyle Crospovidone Kollidon CL 20,41 % 61,23 mg Carbomer Carbopol 71G 16,68 % 50,04 mg Cellulose Avicele pH 102 9,01 % 27,03 mg microcristalline Silice colloïdale Aérosile200 0,30 % 0,90 mg Oxyde de fer rouge Oxyde de fer rouge 0,20 % 0,60 mg Stéarate de Stéarate de 1,00% 3,00 mg magnésium magnésium - Procédé de fabrication Les comprimés décrits dans cet exemple sont obtenus par compression directe à l'aide d'une presse à comprimer alternative Forgerais 0A.
- Préalablement, tous les excipients sont tamisés (grille de 1 mm) puis mélangés à l'aide d'un mélangeur par retournement Turbula . Le mélange s'écoule librement facilitant ainsi le remplissage de la chambre de compression.
- Caractéristiques mélange et comprimés Ecoulement des mélanges : < 10 secondes pour 100g de chaque mélange.
Dureté des comprimés : 140 N.
Masse des comprimés : 500 mg.
Format des comprimés : 12R12 mm.
Le taux de gonflement des comprimés est déterminé par la méthode décrite précédemment. Dans cet exemple, le_gonflemenLest de. 270% en volume.
Exemple 7 : Préparation d'un comprimé bi-couche comprenant 10 mg de chlorhydrate d'alfuzosine Excipient Excipient Composition Composition unitaire Dénomination Dénomination Centésimale (comprimés de 500 mg) Pharmacopée Commerciale Couche 1 200,00 mg Chlorhydrate Chlorhydrate 5,00 % 10,00 mg d'alfuzosine d'alfuzosine Mélange povidone et Kollidoe SR 44,47 % 88,94 mg acétate de polyvinyle Crospovidone Kollidoe CL 11,92 % 23,84 mg Carbomer Carbopol 71G 17,73% 35,46 mg Cellulose Avicel PH 102 19,38 % 38,76 mg microcristalline Silice colloïdale Aérosir200 0,30 % 0,60 mg Oxyde de fer jaune Oxyde de fer jaune 0,20 % 0,40 mg Stéarate de Stéarate de 1.00% 2,00 mg magnésium magnésium Couche 2 300,00 mg Mélange povidone et Kollidon SR 46,85 % 140,55 mg acétate de polyvinyle Crospovidone Kollidoe CL 12,56 % 37,68 mg Carbomer Carbopol 71G 18,68 % 56,04 mg Cellulose Avicer PH 102 20,41 % 61,23 mg microcristalline Silice colloïdale Aérosile200 0,30 % 0,90 mg Oxyde de fer Oxyde de fer rouge 0,20 % 0,60 mg rouge Stéarate de Stéarate de 1,00% 3,00 mg magnésium magnésium - Procédé de fabrication Les comprimés décrits dans cet exemple sont obtenus par compression directe à l'aide d'une presse à comprimer alternative Forgerais 0A.
- Préalablement, tous les excipients sont tamisés (grille de 1 mm) puis mélangés à l'aide d'un mélangeur par retournement Turbula . Le mélange s'écoule librement facilitant ainsi le remplissage de la chambre de compression.
- Caractéristiques mélange et comprimés Ecoulement des mélanges : < 10 secondes pour 100g de chaque mélange.
Dureté des comprimés : 150 N.
Masse des comprimés : 500 mg.
Format des comprimés : 12R12 mm.
Le taux de gonflement des comprimés est déterminé par la méthode décrite précédemment. Dans cet exemple, le gonflement est de 300 % en volume.
Exemple 8: Préparation d'un comprimé bi-couche de 500 mg comprenant 10 mg de chlorhydrate d'alfuzosine Excipient Excipient Composition Composition unitaire Dénomination Dénomination Centésimale (comprimés de 500 mg) Pharmacopée Commerciale Couche 1 200,00 mg Chlorhydrate Chlorhydrate 5,00% 10,00 mg d'alfuzosine d'alfuzosine Mélange povidone et Kollidon SR 49,74 % 99,48 mg acétate de polyvinyle Crospovidone Kollidon CL 19,37 % 38,74 mg Carbomer Carbopol 71G 15,83% 31,66 mg Cellulose Avicele PH 102 8,56% 17,12 mg microcristalline Silice colloïdale Aérosile200 0,30 % 0,60 mg Oxyde de fer Oxyde de fer jaune 0,20 % 0,40 mg jaune Stéarate de Stéarate de 1,00% 2,00 mg magnésium magnésium Couche 2 300,00 mg Mélange povidone et Kollidone SR ' 52,40 % 157,20 mg acétate de polyvinyle Crospovidone Kollidone CL 20,41 % 61,23 mg Carbomer Carbopol 71G 16,68 % 50,04 mg Cellulose Avicele PH 102 9,01 % 27,03 mg microcristalline Silice colloïdale Aérosile200 0,30 % 0,90 mg Oxyde de fer Oxyde de fer rouge 0,20 % 0,60 mg rouge Stéarate de Stéarate de 1,00% 3,00 mg magnésium magnésium - Procédé de fabrication Les comprimés décrits dans cet exemple sont obtenus par compression directe à l'aide d'une presse à comprimer alternative Forgerais 0A.
- Préalablement, tous les excipients sont tamisés (grille de 1 mm) puis mélangés à l'aide d'un mélangeur par retournement Turbula . Le mélange s'écoule librement facilitant ainsi le remplissage de la chambre de compression.
- Caractéristiques mélange et comprimés Ecoulement des mélanges : < 10 secondes pour 100g de chaque mélange.
Dureté des comprimés : 150 N.
Masse des comprimés : 500 mg.
Format des comprimés : 12R12 mm.
Le taux de gonflement des comprimés est déterminé par la méthode décrite précédemment. Dans cet exemple, le gonflement est de 300 % en volume.
Les exemples 9 et 10 suivants présentent des compositions de comprimés monocouches placebos. Ces compositions peuvent être utilisées comme couche placebo gonflante dans le cadre de la fabrication de comprimés multicouches.
Il est possible aussi d'incorporer le principe actif dans ces compositions, par exemple à hauteur 10mg, afin d'obtenir une composition pharmaceutique selon l'invention.
Exemple 9 : Préparation d'un comprimé mono-couche placebo de 500 mg.
Excipient Excipient Composition Composition unitaire Dénomination Dénomination Centésimale (comprimés de 500 mg) Pharmacopée Commerciale Mélange povidone et Kollidone SR 35,73 %
178,65 mg acétate de polyvinyle Glycolate d'amidon Prinnojele 20,41 %
102,05 mg sodique Carbomer Carbopole 71G 21,95%
109,75 mg Cellulose Avicel PH 102 20,41 %
102,05 mg microcristalline Silice colloïdale Aérosile200 0,30 %
1,50 mg Oxyde de fer Oxyde de fer rouge 0,20 % 1,00 mg rouge Stéarate de Stéarate de 1,00% 5,00 mg magnésium magnésium Total 100,00 %
500,00 mg - Procédé de fabrication Les comprimés décrits dans cet exemple sont obtenus par compression directe à l'aide d'une presse à comprimer alternative Forgerais OA.
- Préalablement, tous les excipients sont tamisés (grille de 1 mm) puis mélangés à l'aide d'un mélangeur par retournement Turbula . Le mélange s'écoule librement facilitant ainsi le remplissage de la chambre de compression.
- Caractéristiques mélange et comprimés Ecoulement du mélange : < 10 secondes pour 100g de mélange.
Dureté des comprimés : 140 N.
Masse des comprimés : 500 mg.
Format des comprimés : 12R12 mm.
Le taux de gonflement des comprimés est déterminé par la méthode 5 décrite précédemment. Dans cet exemple, le gonflement est de 340 % en volume.
Exemple 10: Préparation d'un comprimé mono-couche placebo de 500 mg.
Excipient Excipient Composition Composition unitaire Dénomination Dénomination Centésimale (comprimés de 500 mg) Pharmacopée Commerciale Mélange povidone et Kollidore SR 35,73 %
178,65 mg acétate de polyvinyle L-HPC LH-11 20,41%
102,05 mg Carbomer Carbopor 71G 21,95%
109,75 mg Cellulose Avicel PH 102 20,41 %
102,05 mg microcristalline Silice colloïdale Aérosil200 0,30 % 1,50 mg Oxyde de fer Oxyde de fer rouge 0,20 % 1,00 mg rouge Stéarate de Stéarate de 1,00% 5,00 mg magnésium magnésium Total 100,00 %
500,00 mg - Procédé de fabrication Les comprimés décrits dans cet exemple sont obtenus par compression directe à l'aide d'une presse à comprimer alternative Forgerais OA.
- Préalablement, tous les excipients sont tamisés (grille de 1 mm) puis mélangés à l'aide d'un mélangeur par retournement Turbula . Le mélange s'écoule librement facilitant ainsi le remplissage de la chambre de compression.
- Caractéristiques mélange et comprimés Ecoulement du mélange : < 10 secondes pour 100g de mélange.
Dureté des comprimés : 140 N.
Masse des comprimés : 500 mg.
Format des comprimés : 12R12 mm.
Le taux de gonflement des comprimés est déterminé par la méthode décrite précédemment. Dans cet exemple, lé gonflement est de 470 % en volume.
Exemple 11: Préparation d'un comprimé tri-couche de 700 mg contenant 10 mg de chlorhydrate d'alfuzosine.
Couche 1 placebo Composition Centésimale % Formule Kollidon SR 35,73 107,19 Kollidon CL 20,41 61,23 Carbopole 71 G 21,95 65,85 Oxyde de fer rouge 0,20 0,60 Avicel pH 102 20,41 61,23 Aérosile 200 0,30 0,90 Stéarate de Magnésium 1,00 3,00 Total 100,00 300,00 Couche active Composition Centésimale % Formule Alfuzosine HCI 5,00 10,00 Kollidon SR 33,91 67,82 Kollidore CL 19,38 38,76 Carbopoe 71G 20,83 41,66 Avicel pH 102 19,38 38,76 Oxyde de fer jaune 0,20 0,40 Aérosie 200 0,30 0,60 Stéarate de Mg 1,00 2,00 Total 100,00 '200,00 Couche placebo Composition Centésimale (1/0 Formule Koliidon SR 35,73 71,46 Kollidon CL 20,41 40,82 Carbopol 71 G 21,95 43,90 Oxyde de fer rouge 0,20 0,40 Avicel pH 102 20,41 40,82 Aérosie 200 0,30 0,60 Stéarate de Magnésium 1,00 2,00 Total 100,00 200,00 - Procédé de fabrication Les comprimés décrits dans cet exemple sont obtenus par compression directe à l'aide d'une presse à comprimer alternative Forgerais OA.
=
=
=
- Préalablement, tous les excipients sont tamisés (grille de 1 mm) puis mélangés à l'aide d'un mélangeur par retournement Turbula . Le mélange s'écoule librement facilitant ainsi le remplissage de la chambre de compression.
Ecoulement des mélanges : < 10 secondes pour 100g de chaque mélange.
Dureté des comprimés : 200 N.
Masse des comprimés : 700 mg.
Format des comprimés : 18*9R7 mm Le taux de gonflement des comprimés est déterminé par la méthode décrite précédemment. Dans cet exemple, le gonflement est de 104% en épaisseur, 41% en largeur et 36% en longueur.
Claims (12)
1. Composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel à
résidence gastrique, comprenant un principe actif et une ou plusieurs phases, caractérisée en ce qu'au moins une des phases contient, au moins, en tant qu'excipients:
- a) de la povidone et/ou acétate de polyvinyle dans des proportions allant de 30 à 80% en poids de la phase, - b) de la crospovidone et/ou au moins un superdésintégrant choisi parmi l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée (L-HPC), le carboxyméthyl amidon sodique et la croscarmellose sodique, dans des proportions allant de 5 à 25%
en poids de la phase, et - c) du carbomer dans des proportions allant de 5 à 40% en poids de la phase.
résidence gastrique, comprenant un principe actif et une ou plusieurs phases, caractérisée en ce qu'au moins une des phases contient, au moins, en tant qu'excipients:
- a) de la povidone et/ou acétate de polyvinyle dans des proportions allant de 30 à 80% en poids de la phase, - b) de la crospovidone et/ou au moins un superdésintégrant choisi parmi l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée (L-HPC), le carboxyméthyl amidon sodique et la croscarmellose sodique, dans des proportions allant de 5 à 25%
en poids de la phase, et - c) du carbomer dans des proportions allant de 5 à 40% en poids de la phase.
2. Composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel selon la revendication 1, caractérisée en ce que la povidone et/ou acétate de polyvinyle se trouve dans des proportions allant de 30 à 65% en poids de la phase.
3. Composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en que ce que la crospovidone se trouve dans des proportions allant de 10 à 25% en poids de la phase.
4. Composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le carbomer se trouve dans des proportions allant de 10 à 35% en poids de la phase.
5. Composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un diluant en une quantité de 5 à 30% en poids de la composition pharmaceutique.
6. Composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le principe actif est choisi parmi les benzamides, les .alpha.1-antagonistes, le captopril, le furosémide, l'acide ursodesoxycholique, l'amoxicilline, le (+)-.alpha.-aminomethyl-2-methoxysulfonamido-benzèneméthanol et le 3'-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4'-fluoromethanesulfonanilide.
7. Composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel selon la revendication 6, caractérisée en ce que le principe actif est l'alfuzosine ou le chlorhydrate d'alfuzosine.
8. Composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel selon la revendication 6 ou 7, caractérisée en ce que le principe actif se trouve en une quantité allant de 0,1 mg à 200 mg.
9. Composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le comprimé
matriciel se présente sous forme d'un comprimé matriciel bi-couche comprenant deux phases.
matriciel se présente sous forme d'un comprimé matriciel bi-couche comprenant deux phases.
10. Composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel à
résidence gastrique, comprenant un principe actif et une ou plusieurs phases, caractérisée en ce qu'au moins une des phases contient, au moins, en tant qu'excipients:
- a) de la povidone et/ou acétate de polyvinyle dans des proportions allant de 30 à 80% en poids de la phase, - b) de la crospovidone et/ou au moins un superdésintégrant choisi parmi l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée (L-HPC), le carboxyméthyl amidon sodique et la croscarmellose sodique, dans des proportions allant de 5 à 25%
en poids de la phase, et - c) du carbomer dans des proportions allant de 5 à 40% en poids de la phase, ladite composition pharmaceutique étant caractérisée en ce que sa composition centésimale est la suivante:
résidence gastrique, comprenant un principe actif et une ou plusieurs phases, caractérisée en ce qu'au moins une des phases contient, au moins, en tant qu'excipients:
- a) de la povidone et/ou acétate de polyvinyle dans des proportions allant de 30 à 80% en poids de la phase, - b) de la crospovidone et/ou au moins un superdésintégrant choisi parmi l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée (L-HPC), le carboxyméthyl amidon sodique et la croscarmellose sodique, dans des proportions allant de 5 à 25%
en poids de la phase, et - c) du carbomer dans des proportions allant de 5 à 40% en poids de la phase, ladite composition pharmaceutique étant caractérisée en ce que sa composition centésimale est la suivante:
11. Composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel à
résidence gastrique, comprenant un principe actif et une ou plusieurs phases, caractérisée en ce qu'au moins une des phases contient, au moins, en tant qu'excipients:
- a) de la povidone et/ou acétate de polyvinyle dans des proportions allant de 30 à 80% en poids de la phase, - b) de la crospovidone et/ou au moins un superdésintégrant choisi parmi l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée (L-HPC), le carboxyméthyl amidon sodique et la croscarmellose sodique, dans des proportions allant de 5 à 25%
en poids de la phase, et - c) du carbomer dans des proportions allant de 5 à 40% en poids de la phase, ladite composition pharmaceutique étant caractérisée en ce qu'elle comprend deux couches dont la composition centésimale est la suivante:
résidence gastrique, comprenant un principe actif et une ou plusieurs phases, caractérisée en ce qu'au moins une des phases contient, au moins, en tant qu'excipients:
- a) de la povidone et/ou acétate de polyvinyle dans des proportions allant de 30 à 80% en poids de la phase, - b) de la crospovidone et/ou au moins un superdésintégrant choisi parmi l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée (L-HPC), le carboxyméthyl amidon sodique et la croscarmellose sodique, dans des proportions allant de 5 à 25%
en poids de la phase, et - c) du carbomer dans des proportions allant de 5 à 40% en poids de la phase, ladite composition pharmaceutique étant caractérisée en ce qu'elle comprend deux couches dont la composition centésimale est la suivante:
12. Composition pharmaceutique sous forme d'un comprimé matriciel à
résidence gastrique, comprenant un principe actif et une ou plusieurs phases, caractérisée en ce qu'au moins une des phases contient, au moins, en tant qu'excipients:
- a) de la povidone et/ou acétate de polyvinyle dans des proportions allant de 30 à 80% en poids de la phase, - b) de la crospovidone et/ou au moins un superdésintégrant choisi parmi l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée (L-HPC), le carboxyméthyl amidon sodique et la croscarmellose sodique, dans des proportions allant de 5 à 25%
en poids de la phase, et - c) du carbomer dans des proportions allant de 5 à 40% en poids de la phase, ladite composition pharmaceutique étant caractérisée en ce qu'elle comprend deux couches placebo et une couche active dont la composition centésimale est la suivante:
résidence gastrique, comprenant un principe actif et une ou plusieurs phases, caractérisée en ce qu'au moins une des phases contient, au moins, en tant qu'excipients:
- a) de la povidone et/ou acétate de polyvinyle dans des proportions allant de 30 à 80% en poids de la phase, - b) de la crospovidone et/ou au moins un superdésintégrant choisi parmi l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée (L-HPC), le carboxyméthyl amidon sodique et la croscarmellose sodique, dans des proportions allant de 5 à 25%
en poids de la phase, et - c) du carbomer dans des proportions allant de 5 à 40% en poids de la phase, ladite composition pharmaceutique étant caractérisée en ce qu'elle comprend deux couches placebo et une couche active dont la composition centésimale est la suivante:
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| MKLA | Lapsed |
Effective date: 20160817 |