TWI351926B - Iron sulfate based phosphate adsorbent - Google Patents

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TWI351926B
TWI351926B TW094121167A TW94121167A TWI351926B TW I351926 B TWI351926 B TW I351926B TW 094121167 A TW094121167 A TW 094121167A TW 94121167 A TW94121167 A TW 94121167A TW I351926 B TWI351926 B TW I351926B
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Erik Philipp
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Vifor Int Ag
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Description

Λ W浮液可於室溫或室溫以下溫度例如靜置1至5小時 時間。於該段期間,懸浮液可經攪掉。 然後所得沉抑佳财洗—次,更佳洗數次 ,於各種 清况下,於絲/懸浮操作後,水較佳係藉傾析、過渡、離 、及/或逆參透程序例如膜過濾去除^所得濕產物未經乾 燥。濕產物懸浮於水中”jc含量並無特殊限制;但該程序 較佳為所得懸浮液之鐵含量(以Fe計算)至多為i〇 wt%,特 佳由2至8 wt.%。 於添加其它成分之前,所得氫氧化鐵水性懸浮液較佳 具有於約6.5至7_5範圍之約略中性pH值。較低pH值將導致 氫氧化鐵再度部分溶解於溶液。較高pH值不合所需,較高 PH值可能導致步驟c)生成錯合物。 根據本發明方法特佳係以於步驟c)添加額外成分之 刖,貫質上未出現氫氧化鐵之老化之方式進行。於沉澱老 化期間,最初隨機定位之分子再度集結成群,經常形成或 多或少規則晶格。大部分情況下,沉澱老化不僅涉及結晶, 同時由於澳斯沃熟成結果也造成粒子放大。 於步驟c),於如上所得懸浮液添加又另一種成分,其 具有前文說明之步驟C)所得氫氧化鐵沉澱的老化。此種抑 制氫氧化鐵老化之成分較佳係選自於由碳水化合物類、碳 水化合物衍生物及腐植酸組成之組群。該成分較佳係以固 體形式添加,但原則上也可能以水溶液形式添加。 根據本發明,特佳使用下列作為其它抑制老化成分: 碳水化合物,諸如各種碳水化合物類及糠類,例如瓊脂、 葡萄聚糖、糊精、麥芽糖糊精、糊精衍生物、葡萄聚糖衍 生物、澱粉、纖維素諸如微晶纖維素及纖維素衍生物、蔗 糖、麥芽糖、乳糖或甘露糖醇, 特佳為澱粉、蔗糖、糊精及/或其混合物。以澱粉、蔗 糖或其混合物為最佳H與特別係選自殺粉、麥芽糖、 糊精及纖維素尤其微晶纖維素之至少另—種成分之混合物 為極佳。額外成分之功能不欲受理論所限,推㈣2 安定化新鮮製備之氫氧化鐵,藉祕止聽化軌殿的老 化。 較佳碳水化合物類或腐植酸之用量係選定為相對於每 克鐵(以Fe計算)’添加至少05克且較佳至少i克額外之抑 氛氧化鐵老化成分,諸如碳水化合物及/或腐植酸。較佳所 得組成物之鐵含量不大㈣wt%,較佳不Μ約4Q 7 所得組成物之鐵含量較佳為至少2Gwt%e可抑化 老化成分諸如碳水化合物類及/或腐植酸之最大含=: 特殊限制,主要係由經濟gj f # -+- ^ θ ± …、 仙心,及更佳約由心。料含^隹約由5至 於步=可抑制氲氧化鐵老化成分 懸浮液以已知方式乾燥。乾 侍水性 乾進行。 可㈣真线縮或藉噴 於根據本發明方法之 得組成物之乾燥前或乾燥後,二丨、例中’於根據本發明所 發例如為無機酸鹽或有機_ =添加—賴鹽。適當詞 4增加鱗酸鹽結合能力Z ·別為乙酸.添加辦鹽 寺別於較高pH值之結合能力。特 1351926 佳係使用被提供ρ Η值大於5之鈣鹽之吸附劑,原因在於即便 如此仍然保有完整磷酸鹽結合能力。業已顯示相對於每克 鐵,添加400毫克至2克例如約1克鈣鹽特別為乙酸鈣為特 優0 5
10 15
20 根據本發明所得材料實質上為氫氧化鐵與可抑制氫氧 化鐵老化成分諸如碳水化合物類或腐植酸之物理混合物。 如前文說明,假設後者係與新鮮沉澱之氫氧化鐵接觸,結 果導致氫氧化鐵之安定化,因而未出現材料的老化,材料 老化可能降低磷酸鹽吸附能力。於根據本發明選用之添加 水性懸浮液之條件下,不會發生如DE 42 39 442所述之錯合 物生成,原因在於錯合物生成要求例如於碳水化合物添加 至氫氧化鐵期間,有強鹼條件。 經由根據本發明方法所得之組成物較佳用來由水溶液 製造磷酸鹽吸附劑。較佳於人體或動物體經口及/或經注射 投藥之製劑係藉根據本發明方法所得之組成物製造。特 別,根據本發明所得組成物用於製備預防及/或治療血中磷 酸鹽過高狀態。特佳,根據本發明所得組成物用於製造透 析病人之預防及/或治療製劑。 為了達成該項目的,根據本發明所得組成物係以已知 方式調配成藥學劑型例如供口服投藥劑型。該組成物可就 此調配,或連同習知藥學添加劑如習知載劑或輔劑物質調 配。舉例言之,可進行包囊,可使用習知用於製藥之材料 如硬明膠膠囊或軟明膠膠囊作為包囊劑。根據本發明所得 組成物之微包囊亦屬可能。可提供吸附劑,選擇性連同輔 10 助物質及添加劑,呈粒劑、錠劑、糖衣錠、填充於囊袋、 呈凝膠形式或棒形而提供。根據本發明所得組成物之每日 劑量例如以鐵為基準為1至3克,且較佳約1.5克。 根據本發明所得組成物也適合用來吸附結合於食物之 填酸鹽;例如用於此項目的,根據此目的可混入食物。為 了達成該項目的,可製備例如前述配方供藥用。 根據本發明所得組成物特別適合用作為由體液、由乳 糜、及食物吸附無機與食物結合之填酸鹽之吸附劑。其具 有類似根據EP 0868125所得吸附劑之磷酸鹽吸附能力,且 製造上簡單而價廉。 本發明進一步係有關經由根據本發明所得之吸附劑。 經由使用硫酸鐵及/或硝酸鐵作為起始物料,根據本發 明可獲得一種具有特低氣化物之組成物,氯化物只微量存 在於組成物。氣化物含量特別係低於習知阿卡加石之氣化 物含量。如此本發明亦係關於一種組成物含有氫氧化鐵(ΠΙ) 及至少一種選自於由碳水化合物類及腐植酸組成之組群之 成分,該組成物含有低於0.05 wt.°/〇,較佳低於0.03 wt.Q/0及 更佳低於0.01 wt.Q/o氣陰離子。 將藉下列實施例說明本發明之進一步細節: 實施例1 444克硫酸鐵(III)溶液(11.3 % w/w Fe)以20-30分鐘時 間以攪拌(葉片型攪拌器)逐滴添加至116 0克蘇打溶液 (d20=1.185克/毫升)。懸浮液又攪拌1小時。隨後以授拌添 加2升水至懸浮液;混合物經靜置’然後傾析去除上清液。 1351926 此程序重複5次。藉此方式,獲得1238克具有鐵含量4.0 %(w/w)(藉錯合計量術測定)之懸浮液》各73·9克蔗糖及澱粉 添加至1238克前述懸浮液。然後懸浮液於60°C旋轉蒸發器 濃縮,及於50°C於高度真空乾燥。獲得223克具有鐵含量 5 21.5 %(w/w)之粉末。 磷酸鹽吸附能力之測定: 1〇毫升磷酸鈉溶液(13.68克/升Ν々Ρ〇4 X 12 h2〇)添加
至233宅克根據前述貫施例製備之材料(相當於〇·9毫莫耳 鐵X莫耳比Fe:P=l:0.4)。調整pH值後,讓懸浮液於37〇c反應 1〇 2小時。然後懸浮液經離心;上清液經傾析去除,以蒸餾水 凋整至25毫升’測定其碟含量。根據實施例製備之材料之 磷酸鹽吸附能力,藉離子層析術測得為於阳3〇為〇戰克 磷/毫克鐵及於pH5·5為0.16毫克碟/毫克鐵。 實施例2 15 20 /克硫酸鐵(ΠΙ)溶液阳w/w Fe)以2〇·30分淘 間以攪拌(葉片型攪拌态-夭丄 ⑽6。/ /、 逐滴添加至刪毫升氫氧化# 液(9.6 /〇 w/v)。懸浮液 水良縣、〜,人 馳小時。隨後以攪拌添加: 拎至心汙液,混合物經靜 序重福…“ 後傾析去除上清液。 ㈣二Sr:清=硫酸鹽為止- Λ 獲得丨606克具有鐵含吾 %(w/w)(藉錯合計量 量 + 』疋)之懸洋液。各66.0克蔗糖及 添加至1606克前述懸浮 夂 濃縮,及於机於高度真”,_6°C旋轉蒸 之粉末。 ^。獲得190克具有鐵 12 磷酸鹽吸附能力之測定: 10毫升鱗酸鈉溶液(13 68克/升叫⑽4 X 12 H2〇)添加 至226毫克根據前述實施例製備之材料(相當於〇 9毫莫耳 鐵)(莫耳比Fe:P=l:〇.4)«>調整pH值後,讓懸浮液於37七反應 5 2小時。然後懸浮液經離心;上清液經傾析去除,以蒸餾水 s周整至25毫升,測定其碟含量。 根據實施例2製備之材料之磷酸鹽吸附能力,藉離子層 析術測得為於pH 3.0為〇.丨9毫克磷/毫克鐵及於pH 5.5為 〇·15毫克磷/毫克鐵。 10 實施例3 535克硝酸鐵(in)溶液(9 7 % w/w Fe)以20-30分鐘時間 以攪拌(葉片型攪拌器)逐滴添加至12〇〇克蘇打溶液 (d20=U85克/毫升)。懸浮液又攪拌卜】、時。隨後懸浮液移 至過濾袋内,經由以水連續清洗洗滌3小時時間(3小時後之 15洗條水之導電係數約為300 pS/cm)。藉此方式,獲得923克 具有鐵含量4.3 %(w/w)(藉錯合計量術測定)之懸浮液。各 6(U克蔗糖及澱粉添加至923克前述懸浮液。然後懸浮液於 60 C旋轉蒸發器濃縮,及於50°C於高度真空乾燥。獲得172 克具有鐵含量22.3 %〇^)之粉末。 20磷酸鹽吸附能力之測定: 10毫升磷酸鈉溶液(13.68克/升他3?〇4乂12%〇)添加 至225毫克根據前述實施例製備之材料(相當於0.9毫莫耳 鐵X莫耳比Fe:P=l:0.4)。調整pH值後’讓懸浮液於37。(:反應 2小時。然後懸浮液經離心;上清液經傾析去除,以蒸德水 升,測定其碟含量。根據實施例製備之材料之 ㈣鹽吸附能力,藉離子層析術測得為於ΡΗ3.0為021毫克 4/¾克鐵及於ΡΗ5·5為0.17毫克磷/毫克鐵。 ·克 實施例4 ^硫酸鐵㈣溶液⑴4 % ·吻㈣分鐘時 二型授掉器)逐滴添加至615克蘇打溶液 至迅廣代85克/②升)。料液又攪拌1小時。然後懸浮液移 過慮衣’經由财連續清洗而洗_3小時日㈣(以氣化 鎖f則試轉在有额鹽)。祕方式,獲得47〇克具有鐵 含量6.0 %(w/w)(藉錯合計量術測定)之懸浮液mi克蔗 糖及殿粉添加至47〇克前㈣浮液1後料液於6代旋轉 蒸發器濃縮,及於5(TC於高度真空乾^獲得2()3克具有 鐵含量20.3 %(w/w)之粉末。 磷酸鹽吸附能力之測定: 10毫升磷酸鈉溶液(13.68克/#Na3P〇4 χ 12 H2〇)添加 至247毫克根據前述實施例製備之材料(相當於〇 9毫莫耳 鐵)(莫耳比Fe:P=l :0.4)。調整pH值後,讓懸浮液於3rt反應 2小時。然後懸浮液經離心;上清液經傾析去除,以蒸餾水 調整至25毫升,測定其磷含量。根據實施例製備之材料之 磷酸鹽吸附能力,藉離子層析術測得為於pH 3 〇為〇 21毫克 碟/毫克鐵及於pH 5.5為0.17毫克磷/毫克鐵。 實施例5 223克硫酸鐵(III)溶液⑴4 % w/w Fe)以20-30分鐘時 間以搜拌(葉片型攪拌器)逐滴添加至585克蘇打溶液 1351926 (£120=1.185克/毫升)。懸浮液又攪拌1小時。然後懸浮液移 至過瀘、袋,經由以水連續清洗而洗務約3小時時間(以氯化 鋇來測試不存在有硫酸鹽)。藉此方式,獲得447克具有鐵 含量6.0 %(w/w)(藉錯合計量術測定)之懸浮液。各20.6克蔗 5 糖及澱粉添加至447克前述懸浮液。然後懸浮液於60°C旋轉 蒸發器濃縮,及於5〇它於高度真空乾燥。獲得65克具有鐵 含量20.6%(w/w)之粉末。 磷酸鹽吸附能力之測定:
15
毫升磷酸鈉溶液(13.68克/升^^31>〇4 X 12 H2〇)添加 至244毫克根據前述實施例製備之材料(相當於0.9毫莫耳 鐵)(莫耳比Fe:P=l:〇_4)。調整pH值後,讓懸浮液於37〇c反應 2小時。然㈣浮液經離d清液經傾析去除,以蒸館水 調整至25毫升,測定其齡量。根據實_製備之材料之 :鹽吸附能力,藉離子層析術測得為於PH3,0為〇.20毫克 克鐵及於pH5·5為〇.Π毫克磷/毫克鐵。 【睏式簡單說明】 (無) 【主要元件符號說明】 (無) 15

Claims (1)

1351926 第94121167號專利申請索說明書暨申請 十、申請專利範圍 -種製備組成物之方法,該方法包含下列步驟:
a) 添加至少—種鹼至水性含硫酸鹽及/或硝酸鹽之鐵 (ΠΙ)鹽溶液來形成氫氧化鐵沉澱, b) 選擇性地以水洗滌所得沉澱-次或多次,獲得氫 氧化鐵水性懸浮液,
c) 於所得水性懸浮液添加至少又一成分,該成分可 抑制步驟b)所得之氫氧化鐵沉澱之老化, d) 乾燥步驟c)所得之組成物, "中該額外抑制氫氧化鐵之沉澱老化之成分係選自於 由奴水化合物類、碳水化合物衍生物及腐植酸組成之組 群。 2·如申請專利範圍第丨項之方法,其特徵在於含硫酸鹽之 鐵(III)鹽溶液係被使用。 •如申吻專利範圍第丨或2項之方法,其特徵在於該鐵(ΙΠ) 鹽溶液為水性硫酸鐵(III)溶液。 如申%專利範圍第丨或2項之方法,其特徵在於該鐵(ΠΙ) 鹽溶液為水性硝酸鐵(III)溶液。 5·如申4專利範15第1或2項之方法’其特徵在於於步驟a) 建立之pH值至少為3。 6. 如申睛專利範圍第1或2項之方法,其特徵在於所得組成 物含有不多於50 wt·%鐵。 7. 如申凊專利範圍第1或2項之方法,其特徵在於該鹼係選 自驗金屬化合物及驗土金屬化合物。 16 1351926 第州21167號專利申請案說明書暨申請專利範圍修正本修正日期:100年08月〇9日 8.如申請專利範圍第丨或2項之方法,其特徵在於該鹼係選 自驗金屬氫氧化物及驗金屬碳酸鹽。 9·如申請專利範圍第丨或2項之方法,其特徵在於鹼金屬碳 酸鹽水溶液、鹼金屬碳酸氫鹽水溶液、或鹼金屬氫氧化 物水溶液於步驟a)用作為鹼。 10. 如申請專利範圍第1或2項之方法,其特徵在於於步驟a) 建立之pH值至少為6。 11. 如申請專利範圍第丨或2項之方法,其特徵在於於步驟幻 使用IL氧化鈉、ί炭酸納及/或碳酸氫鈉作為驗。 12. 如申請專利範圍第丨或2項之方法,其特徵在於該額外抑 制氫氧化鐵老化之成分係選自於由澱粉、蔗糖及糊精組 成之組群。 13·如申請專利範圍第丨或2項之方法,其特徵在於於該組成 物乾燥前或乾燥後,添加至少一種鈣鹽。 14. 如申請專利範圍第丨或2項之方法,其特徵在於於步驟c) 添加額外成分之前,實質上未出現氫氧化鐵之老化。 15. 如申請專利範圍第丨或2項之方法,其特徵在於所得組成 物係於額外步驟e)被配方成為藥學劑型。 16. —種可由如申請專利範圍第丨至15項中任一項方法所獲 得之組成物之用途,其係用於製造由水溶液吸附磷酸鹽 之吸附劑。 π_—種可由如申請專利範圍第丨至15項中任一項之方法所 獲得之組成物之用途,其係用於製造於人體或動物體經 口投藥及/或經腸道外投藥用之製劑。 17 1351926 第94121167號專利申請案說明書暨申請專利範圍修正本 修正日期:100年08月09曰 18. —種可由如申請專利範圍第1至15項中任一項之方法所 獲得之組成物之用途,其係用於製備血中磷酸鹽濃度過 高狀態之預防及/或治療用之製劑。 19. 如申請專利範圍第16至18項中任一項之用途,其係用於 製造透析病人之預防性處理及/或治療性處理用之製 劑。 20. —種吸附劑,其可經由如申請專利範圍第1至15中任一 項之方法獲得。
21. —種如申請專利範圍第1至15項中任一項之方法所獲得 之組成物之用途,其係用於製造與食品混合用之吸附 劑。 22. —種組成物,該組成物含有氫氧化鐵(III)以及選自於由 碳水化合物類及腐植酸組成之組群之至少一種成分,其 特徵在於該組成物含有低於0.05 wt.%氣陰離子。
23. —種用於預防及/或治療高磷酸鹽血症狀態之藥學組成 物,包含如申請專利範圍第1至15項中任一項之方法所 獲得之組成物。 24. —種用於透析病人之預防性處理及/或治療性處理之藥 學組成物,包含如申請專利範圍第1至15項中任一項之 方法所獲得之組成物。 18
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