TWI344961B - Novel indazole derivative - Google Patents

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TWI344961B
TWI344961B TW093131357A TW93131357A TWI344961B TW I344961 B TWI344961 B TW I344961B TW 093131357 A TW093131357 A TW 093131357A TW 93131357 A TW93131357 A TW 93131357A TW I344961 B TWI344961 B TW I344961B
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Masahiko Hagihara
Ken-Ichi Komori
Hidetoshi Sunamoto
Hiroshi Nishida
Takeshi Matsugi
Tadashi Nakajima
Masakazu Hatano
Kazutaka Kido
Hideaki Hara
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Ube Industries
Santen Pharmaceutical Co Ltd
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Description

1344961 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關作爲醫藥有用之新穎D引哩衍生物或其 鹽。本發明之吲唑衍生物具有R h 0激酶抑制作用， 可當作Rh 〇激酶關連之疾病如青光眼等眼疾病之治 療劑。 【先前技術】 屬於低分子量G T P結合蛋白質之R h 〇乃由種種 細胞膜受容體之信息來活性化。活性化之R h 〇乃仲 籲 介R h 〇激酶資訊傳達系及肌動肌凝蛋白資訊傳達系 ，發揮平滑肌收縮、細胞之形態變化、細胞運動、細 胞分裂、細胞間黏著、血小板凝集 '白血球凝集、癌 細胞之浸潤·亢進等作爲種種細胞現象之分子開關之 機能。 又已知這些細胞現象與高血壓症、狹心症、氣喘' 末梢循環障害、早産、動脈硬化症、癌、炎症性疾 病、自體免疫疾病、A I DS '受精及受精卵之著 · 床、骨質疏鬆症、腦機能障害、細菌之消化管障害、 肯光眼、網膜症等疾病深深關連。 故抑制R h 〇 ，則可將上述R h 〇關連疾病預防及 /或治療。 他方面已知抑制仲介R h 0之存在於資訊傳達系下 流之R h 〇激酶，也可抑制由於只h 0之種種細胞現 『1344961 象。 · 也即抑制Rh 〇激酶之化合物可爲對上述Rh 〇關 連疾病如高血壓症、狹心症、氣喘、末梢循環障害、 早産、動脈硬化症、癌、炎症性疾病、自體免疫疾 病、A I D S、受精及受精卵之著床、骨質疏鬆症、 腦機能障害、細菌之消化管障害、青光眼、網膜症等 有效之預防及/或治療劑（國際公開WO 98/ 0643 3號 小冊）。
Rho激酶抑制劑一般定義爲伴隨Rh 〇之活性 _ 化而活性化之絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑。在其R h 〇激酶抑制劑含有抑制R 〇 K a ( R 〇 C K -11.)、 ROK/3 (ROCK-1 、pl60R〇CK)、其他具 有絲胺酸/蘇胺酸激酶活性之蛋白質之化合物等。 公知之Rh 〇激酶抑制劑，有國際公開W 098/064 3 3號小冊揭示之醯胺衍生物、國際公開W 0 97/ 23222
號小冊、Nature，389，990-994 ( 1997)及國際公開 W 099/64011號小冊揭示之異喹啉磺醯基衍生物、國際 ® 公開W 001/56988號小冊揭示之雜環胺基衍生物 '國 際公開W002/100833號小冊揭示之吲唑衍生物、國 際公開WO02/076976號小冊及國際公開W 002/076 977號小冊揭示之喹唑啉衍生物等》 又R h 〇激酶抑制劑作爲青光眼之治療劑有用乃揭 示於國際公開W 000/09162號小冊及國際公開W 000 1344961 / 5 7 9 1 4號小冊。 ' 但在上述任何文獻皆對本發明之吲唑衍生物無具體 揭示。 【發明內容】 創製可當作醫藥有用之新穎吲唑衍生物、又丨戈& 此衍生物之新藥理作用爲非常有趣之課題。 本發明者等爲解決上述課題施行新穎吲哩衍生彳勿& 合成硏究，成功地創製許多新穎化合物。 又對本發明吲唑衍生物作爲醫藥之有用性施行@ @ φ 檢討，發現本吲唑衍生物具有R h 〇激酶抑制作用， 作爲R h 〇激酶關連疾病之治療劑有用。 爲檢証本吲唑衍生物之Rh 〇激酶對關連之具體疾 病之適用，對本吲唑衍生物之眼壓下降作用也予以檢 討。結果’本吲唑衍生物具有優異之眼壓下降作用， 也可當作青光眼等眼疾病治療劑，終於完成本發明。 也即本發明爲有關下式〔I〕化合物或其鹽（以下 稱『本發明化合物』）及含有本發明化合物之醫藥組 馨 成物’詳百之’爲有關以本發明化合物爲有效成爲之 R h 0激酶抑制劑之發明，更具體而言，爲有關青光 眼等眼疾病治療劑之發明。 本發明化合物爲有以下1〜4)所示化學構造的特 徴： 1 )吲唑環爲主骨架。 1344961 2) 環X可與吲唑環直接結合。 3) 環X有被胺基取代之烷基或環烷基。 4) 上述3)之胺基在烷基或環烷基1位取代。 此1〜4 )各化學構造的特徴及/或其組合，對本發明 化合物R h 〇激酶抑制作用非常重要。 另外，除1〜4 )外， 5) 上述3)之胺基被取代之碳原子不爲不對稱碳原子之 本發明化合物尤其具有優異之R h 〇激酶抑制作用。 R1 R2
〔式中’環X爲苯環 '或吡啶環； R及11 2爲相同或不同’各爲氫、或已取代或未取代 烷基； R及&2可結合形成取代或未取代環烷環； R 3诉 4 R爲相同或不同’各爲選自鹵原子、氫、羥 基已取代或未取代烷氧基、已取代或未取代烯氧 基已取代或未取代炔氧基、已取代或未取代環烷氧 基、、已取代或未取代環烯氧基、已取代或未取代芳氧 已取代或未取代烷基、已取代或未取代烯基、已 或— ' 代炔基、已取代或未取代環烷基、已取代 或其環烯δ、已取代或未取代芳基 '羧基或其酯 、氫羰基、已取代或未取代烷羰基、已取代 -10 - 或未取代芳鑛基、胺甚 取代或未取代芳胺基、已取代或未取代烷胺基、已 基、已取代或未取硫氫基、已取代或未取代烷硫 胺、氫亞磺醯基、B㉟基、亞磺酸基或其酯或其醯 代或未取代芳范擴酶：代或未取代院亞磺釀基'已取 墙酿基、已取代 冑酸基或其醋或其酸胺、氫 芳磺醯基、硝基、取代烷磺醯基、已取代或未取代 或複數基； 氡基、及取代或未取代單環雜環之! R5爲選自鹵原子 基、已取代或未取代=基、已取代或未取代院氧 及取代或未取代芳某’已取代或未取代院基、 \方基之1或複數基。以下同〕。 發明提供作爲醫藥有 鹽。尤其本發明化1…里 生物或其 用、 化口物具有優異之Rho激酶抑制作 對〇激酶關連疾病例如青光眼等眼疾病之 療劑有用。 口 本明細書中定義之各環、原子或基詳述如下。 『環烷環』爲C3〜8環烷環。具體例爲環丙烷、環丁 鲁 &、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷等。 『單環雜環』爲環內有選自氮原子、氧原子及硫原 子1個或複數雜原子之飽和或不飽和單環雜環。 飽和單環雜環之具體例爲環內有氮原子之吡咯陡 基、吡唑啶基、咪唑啶基、三唑啶基、哌啶基、六氫 嗜阱基、六氫嘧啶基、哌阱基、高哌啶基、高哌阱基 1344961 等、環內有氧原子之四氫呋喃、四氫吡喃等、環內有 硫原子之四氫噻吩基、四氫硫吡喃基等、環內有氮原 子及氧原子之腭唑啶基、異噚唑啶基、嗎啉等、環內 有氮原子及硫原子之噻唑啶基、異噻唑啶基、硫嗎啉 不飽和單環雜環之具體例爲環內有氮原子之二氫吡 咯基、吡咯基、二氫吡唑基、吡唑基、二氫咪唑基、 咪唑基、二氫三唑基、三唑基、四氫吡啶基、二氫吡 啶基' 吡啶基、四氫嗒畊基、二氫嗒阱基、嗒阱基、 四氫嘧啶基、二氫嘧啶基、嘧啶基、四氫吡畊基、二 氫吡畊基、吡阱基等、環內有氧原子之二氫呋喃基、 呋喃基、二氫吡喃基、吡喃基等、環內有硫原子之二 氫噻吩、噻吩、二氫硫吡喃基、硫吡喃基等、環內有 氮原子及氧原子之二氫噚唑基、曙唑基、二氫異噚唑 基、異曙唑基、二氫噚阱基 '噚畊基等、環內有氮原 子及硫原子之二氫噻唑基、噻唑基、二氫異噻唑基、 異噻唑基、二氫噻阱基、噻畊基等。 『鹵原子』爲氟、氯、溴或碘。 『烷基』爲C1〜6直鏈或分歧鏈烷基。具體例爲甲 基 '乙基 '正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙 基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基等。 『烷氧基』爲C1〜6直鏈或分歧鏈烷氧基。具體例爲 甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、 -12 - 1344961 正己氧基、異丙氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三 丁氧基、異戊氧基等。 『烯氧基』爲C2〜8直鏈或分歧鏈烯氧基。具體例爲 乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、3-丁烯氧基、3-戊烯氧基、4-己烯氧基、5-庚烯氧基、7-辛烯氧基、1-甲基乙嫌氧基等》 『炔氧基』爲C2〜8直鏈或分歧鏈炔氧基。具體例爲 乙炔氧基、2-丙炔氧基、2-丁炔氧基、3-戊炔氧基、4-己炔氧基、5 -庚炔氧基、7 -辛炔氧基、2 -甲基丁炔氧 基等。 『環烷氧基』爲C3〜8環烷氧基。具體例爲環丙氧 基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基.、環庚氧基、環 辛氧基等。 『環烯氧基』爲C3〜8環烯氧基。具體例爲環丙烯氧 基、環丁烯氧基、環戊烯氧基、環己烯氧基、環庚烯 氧基、環辛烯氧基等。 『芳氧基』爲C6〜14單環或2環或3環稠合多環芳香 族烴氧基。具體例爲如苯氧基、萘氧基、蒽氧基、菲 氧基等。 『烯基』爲C2〜8直鏈或分歧鏈烯基。具體例爲乙烯 基、烯丙基、1-丙烯基、3· 丁烯基、3-戊烯基、4-己烯 基、5-庚烯基、7_辛烯基、甲基乙烯基等。 『炔基』爲C2〜8直鏈或分歧鏈炔基。具體例爲乙炔 -13 - 1344961 基' 2-丙炔基、2-丁炔基、3-戊炔基、4-己炔基、5-庚 炔基、7-辛炔基、2-甲基丁炔基等。 『環烷基』爲C3〜8環烷基。具體例爲環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。 『環烯基』爲C3〜8環烯基。具體例爲環丙烯基、環 丁烯基 '環戊烯基 '環己烯基、環庚烯基、環辛烯基 等。 『芳基』爲C6〜14個單環或2環或3環稠合多環芳香 族烴。具體例爲苯基、萘基、蒽基、菲基等。 『羧基之酯』爲羧基與烷醇、芳醇等之酯。烷醇之 具體例爲甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，芳醇之具體例 爲苯酚、萘酚等。 『羧基之醯胺』爲羧基與氨、1級或2級胺等之醯 胺。胺可爲烷胺或芳胺，烷胺之具體例爲甲胺、乙 胺、乙基甲胺、二甲胺、二乙胺、二己胺等，芳胺之 具體例爲苯胺、萘胺、甲苯胺、乙苯胺、二苯胺等。 『烷羰基』爲C2〜7直鏈或分歧鏈烷羰基。具體例爲 甲羰基、乙羰基、正丙羰基、正丁羰基 '正戊羰基、 正己羰基、異丙羰基、異丁羰基、第二丁羰基、第三 丁羰基、異戊羰基等。 『芳羰基』爲C7〜15單環或2環或3環稠合多環芳香 族烴羰基。具體例爲如苯羰基、萘羰基、蒽羰基、菲 羰基等。 -14 - 1344961 『烷胺基』爲單或二烷基。具體例爲甲胺基 基、乙基甲胺基、二甲胺基、二乙胺基、二 等。 『芳胺基』爲單或二芳基。具體例爲苯胺基 基、甲苯胺基、乙苯胺基、二苯胺基等。 『烷硫基』爲C1〜6直鏈或分歧鏈烷硫基。具 甲硫基、乙硫基、正丙硫基、正丁硫基、正戊 正己硫基、異丙硫基、異丁硫基、第二丁硫基 丁硫基、異戊硫基等。 『芳硫基』爲C6〜14單環或2環或3環稠合多 族烴硫基。具體例爲如苯硫基、萘硫基、蒽硫 硫基等。 『亞磺酸基之酯』爲亞磺酸基與烷醇、芳 酯。烷醇之具體例爲甲醇、乙醇、丙醇、丁醇 醇之具體例爲苯酚、萘酚等。 『亞磺酸基之醯胺』爲亞磺酸基與氨、1級写 等之醯胺。胺爲烷胺或芳胺，烷胺之具體例爲 乙胺、乙基甲胺、二甲胺、二乙胺、二己胺等 之具體例爲苯胺、萘胺、甲基苯胺、乙基苯胺 胺等。 『烷亞磺醯基』爲C1〜6直鏈或分歧鏈烷亞磺 具體例爲甲亞磺醯基、乙亞磺醯基、正丙亞磺 正丁亞磺醯基、正戊亞磺醯基、正己亞磺醯基 、乙胺 己胺基 、萘胺 體例爲 硫基、 、第三 環芳香 基 '菲 i享等之 等，芳 :2級胺 甲胺、 ，芳胺 、二苯 醯基。 醢基、 、異丙 -15 - 1344961 亞磺醯基、異丁亞磺醯基、第二丁亞磺醯基、第三丁 亞磺醯基'異戊亞磺醯基等。 『方亞擴醯基』爲C6〜Μ單環或2環或3環稠合多環 芳香族烴亞磺醯基。具體例爲如苯亞磺醯基、萘亞磺 醯基、蒽亞磺醯基、菲亞磺醯基等❶ 『磺酸基之酯』爲磺酸基與烷醇、芳醇等之酯。烷 醇之具體例爲甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，芳醇之具 體例爲苯酚、萘酚等。 『磺酸基之之醯胺』爲磺酸基與氨、1級或2級胺等 鲁 之醯胺。胺爲烷胺或芳胺，烷胺之具體例爲甲胺、乙 胺、乙基甲胺、二甲胺、二乙胺、二己胺等，芳胺之 具體例爲苯胺、萘胺、甲苯胺、乙苯胺、二苯胺等❶ 『烷磺醯基』爲C1〜6直鏈或分歧鏈烷磺醯基。具體 例爲甲磺醯基、乙磺醯基、正丙磺醯基、正丁磺醯 基、正戊磺醯基、正己磺醯基、異丙磺醯基、異丁磺 醯基、第二丁磺醯基、第三丁磺醯基、異戊磺醯基 等。 · 『芳磺醯基』爲C6〜14單環或2環或3環稠合多環芳 香族烴磺醯基。具體例爲如苯磺醯基、萘磺醯基、蒽 磺醯基、菲磺醯基等。 『烷氧亞胺基』爲C1〜6直鏈或分歧鏈院氧亞胺基。 具體例爲甲氧亞胺基、乙氧亞胺基、正丙氧亞胺基、 正丁氧亞胺基、正戊氧亞胺基、正己氧亞胺基、異丙 -16 - 1344961 氧亞胺基、異丁氧亞胺基、第二丁氧亞胺基、第三丁 氧亞胺基、異戊氧亞胺基等。 『芳氧亞胺基』爲C6〜14單環或2環或3環稠合多環 芳香族烴氧亞胺基。具體例爲苯氧亞胺基、萘氧亞胺 基、蔥氧亞胺基、菲氧亞胺基等。 『已取代環碳環』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧 基、芳氧基、烷基、環烷基、芳基、羧基或其酯或其 醯胺、胺基、烷胺基、芳胺基、硝基、及氰基之1個或 複數基取代之環碳環。 『已取代單環雜環』爲其碳原子部分有選自鹵原 子、羥基、烷氧基、芳氧基 '烷基、環烷基、芳基' 羧基或其酯或其醯胺、胺基、烷胺基、芳胺基、硫氫 基、烷硫基、芳硫基、甲醯基、烷羰基、芳羰基、硝 基、及氰基之1個或複數基取代之單環雜環基。 『已取代烷基』.爲有選自鹵原子、羥基、烷氧基、 芳氧基、環烷基、芳基、鹵原子取代之芳基、烷氧基 取代之芳基、羧基或其酯或其醯胺、胺基、烷胺基、 芳胺基、硝基、氰基、羥亞胺基、烷氧亞胺基、及芳 氧亞胺基之1個或複數基取代之烷基。 『已取代烷氧基』爲有選自鹵原子、羥基、院氧 基、芳氧基' 環烷基、芳基、鹵原子取代之芳基 '烷 氧基取代之芳基、羧基或其酯或其醯胺、胺基、烷胺 基、芳胺基、硝基、氰基、羥亞胺基、烷氧亞胺基、 -17 - 1344961 及芳氧亞胺基之1個或複數基取代之烷氧基。 『已取代烯氧基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧 基、芳氧基、環烷基、芳基、鹵原子取代之芳基、烷 氧基取代之芳基、羧基或其酯或其醯胺、胺基、烷胺 基、芳胺基、硝基、及氰基之1個或複數基取代之烯氧 基。 『已取代炔氧基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧 基、芳氧基' 環烷基、芳基、鹵原子取代之芳基、烷 氧基取代之芳基、羧基或其酯或其醯胺、胺基、烷胺 鲁 基、芳胺基、硝基、及氰基之1個或複數基取代之炔氧 基。 『已取代環烷氧基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧 基、芳氧基、烷基、環烷基、芳基、羧基或其酯或其 醯肢、fe：基、纟兀fe：基、芳胺基、硝基、及氰基之1個或 複數基取代之環烷氧基。 『已取代環烯氧基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧 基、芳氧基、烷基、環烷基、芳基'羧基或其酯或其 鲁 醯胺、胺基、烷胺基、芳胺基、硝基、及氰基之i個或 複數基取代之環烯氧基。 『已取代芳氧基』爲有選自鹵原子、羥基 '烷氧 基、芳氧基、烷基、環烷基、芳基、羧基或其酯或其 醯胺、胺基、烷胺基、芳胺基、硝基、及氰基之i個或 複數基取代之芳氧基。 -18 - 1344961 『已取代烯基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧基' 芳氧基、環烷基、芳基、鹵原子取代之芳基、有烷氧 基取代之芳基、羧基或其酯或其醯胺、有選自胺基、 烷胺基、芳胺基 '硝基、氰基 '羥亞胺基、烷氧亞胺 基、及芳氧亞胺基之1個或複數基取代之烯基。 『已取代炔基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧基、 芳氧基、環烷基、芳基、鹵原子取代之芳基、有烷氧 基取代之芳基、羧基或其酯或其醯胺、胺基、烷胺 基、芳胺基、硝基 '及氰基之1個或複數基取代之炔 基。 『已取代環烷基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧 基、芳氧基、烷基、環烷基、芳基、羧基或其酯或其 醯胺、胺基、烷胺基、芳胺基、硝基、及氰基之1個或 複數基取代之環烷基。 『已取代環烯基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧 基' 芳氧基、烷基、環烷基、芳基、羧基或其酯或其 醯胺、胺基 '烷胺基、芳胺基、硝基、及氰基之1個或 複數基取代之環烯基。 『已取代芳基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧基、 芳氧基、烷基、環烷基、芳基、羧基或其酯或其醯 胺、胺基、烷胺基、芳胺基、硝基、氰基、羥亞胺 基、烷氧亞胺基、及芳氧亞胺基之1個或複數基取代之 芳基。 -19 - 1344961 『已取代烷羰基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧 基、芳氧基' 環烷基 '芳基、鹵原子取代之芳基、烷 氧基取代之芳基、羧基或其酯或其醯胺、胺基、烷胺 基、芳胺基、硝基、及氰基之1個或複數基取代之烷羰 基。 『已取代芳羰基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧 基、芳氧基、烷基、環烷基、芳基、羧基或其酯或其 醯胺、胺基、烷胺基、芳胺基、硝基、及氰基之1個或 複數基取代之芳羰基。 鲁 『已取代烷胺基』爲其烷基部分有選自鹵原子、羥 基、烷氧基、芳氧基、環烷基、芳基 '鹵原子取代之 芳基、烷氧基取代之芳基、羧基或其酯或其醯胺、胺 基、烷胺基、芳胺基、硝基、及氰基之1個或複數基取 代之烷胺基。 『已取代芳胺基』爲其芳基部分有選自鹵原子、羥 基、烷氧基、芳氧基、烷基、環烷基、芳基'羧基或 其酯或其醯胺、胺基、烷胺基' 芳胺基、硝基、及氰 * 基之1個或複數基取代之芳胺基。 『已取代烷硫基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧 基、芳氧基、環烷基、芳基、鹵原子取代之芳基、烷 氧基取代之芳基' 羧基或其酯或其醯胺、胺基、烷胺 基、芳胺基、硝基、及氰基之1個或複數基取代之烷硫 基。 -20 - 1344961 『已取代芳硫基』爲有選自鹵原子 '羥基、烷氧 基、芳氧基、烷基、環烷基、芳基、羧基或其酯或其 醯胺、胺基 '烷胺基、芳胺基、硝基、及氰基之i個或 複數基取代之芳硫基。 『已取代烷亞磺醯基』爲有選自鹵原子、羥基、烷 氧基、芳氧基、環烷基、芳基、鹵原子取代之芳基、 烷氧基取代之芳基、羧基或其酯或其醯胺、胺基、烷 胺基、芳胺基、硝基、及氰基之1個或複數基取代烷亞 磺醯基。 籲 『已取代芳亞磺醯基』爲有選自鹵原子、羥基、烷 氧基、芳氧基、烷基 '環烷基、芳基 '羧基或其酯或 其醯胺、胺基、烷胺基、芳胺基、硝基、及氰基之1個 或複數基取代之芳亞磺醯基。 『已取代烷磺醯基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧 基、芳氧基、環烷基、芳基、鹵原子取代之芳基、烷 氧基取代之芳基、羧基或其酯或其醯胺、胺基、烷胺 基、芳胺基、硝基、及氰基之1個或複數基取代之烷磺 ® 醯基。 『已取代芳磺醯基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧 基、芳氧基、烷基、環烷基、芳基、羧基或其酯或其 醯胺、胺基、烷胺基、芳胺基、硝基、及氰基之1個或 複數基取代之芳磺醯基》 本發明化合物有以游離之羥基、胺基、烷胺基或芳 -21 - ^44961 胺基爲取代基時， 游離之羥基保護 基、4-甲氧苯甲基 代或未取代烷基或 氫吡喃基、四氫呋 氟乙醯基' 乙醯基 未取代烷羰基或已 4_甲氧苄氧羰基' 基、異丁氧羰基、 氧羰基、4 -硝苯氧 焼氧羰基' 未取代 基；三甲矽烷基、 丁二甲矽烷基、第 等游離羥基汎用之, 游離之胺基、院, 三苯甲基、二苯甲 基等已取代烷基或 二氯乙醯基、三氟 醯基、甲吡啶醯基 或未取代芳羰基或 氧擬基、苄氧羰基 氧鑛基、第三丁氧 已取代或未取代院 '三苯甲 基等已取 喃基、四 環基；三 已取代或 氧羰基、 '乙氧羰 基、烯丙 或未取代 代芳氧羰 基、第三 矽烷基；
此基可有保護基予以保護 基可爲甲氧甲基、苄基 、节氧甲*、甲基1丙 未取代烯基；3 ·溴四氫吡 喃基等已取代或未取代雜 ' 4_氯苄醯基、苄醯基等 取代或未取代芳羰基；苄 9-茜甲氧鑛基 '甲氧幾基 第三丁氧羰基、乙烯氧羰 羰基、苯氧羰基等已取代 烯氧羰基或已取代或未取 二乙砂院基 '三異丙矽烷 三丁二甲矽烷基等已取代 保護基。 按基或芳胺基之保護基可爲苄基、 基、（4_甲氧苯基）二苯甲基、烯丙 未取代烯基；氫羰基也即甲醯基； 乙醯基、叾醯基、4_氯苄醯基、苄 等已取代或未取代烷羰基、已取代 未取代雜環羰基；2，2，2三氯乙 、一本甲氧羰基、甲氧羰基、異丁 羰基、3 -硝苯氧羰基、苯氧羰基等 :氧羰基或已取代或未取代芳氧羰 -22 - 甲苯磺醯基、甲磺酿基 基’·苄磺醯基' 游離 酸基、2, 4, 6-三甲苯磺醯基、苯磺二4'氡苯墙 未取代烷磺醯基或已取代或未取代芳碍驗 曰取代或 胺基、烷胺基或芳胺基汎用之保護基。 基’·等1 本發明化合物吲唑環之氮原子可 護。 保_綦，h 以保 D引嗤環氮原子之保護基恃苄基 '二苯 基、（4_甲氧苯基）二苯甲基、烯丙基等巳棊、C笨甲 未取代烯基；氫羰基也即甲醯基；三 取代烷棊或 乙醯基、乙醯基、4_氯苄 乙醆基 皱1 ^服基、苄醯基、〜氟 取代或*取代烷羰基 申吡啶醆 未取代雜環幾基；2,2,2 一取:取代”基； 基、二苯甲氧-基、甲氧教基二氯乙氧羯基、心 氧親基、苯氧親基、基、異丁氧辕基、第3丁 院氧羰基或S取代 本氧環基等已取代或未取代 苯磺醯基 '甲磺醆基 代芳氧羰基；苄磺醯基 '甲 苯擴醯基、笨碌酿基等4·氯苯擴醯基、2, 4, 6-三甲 取代或未取什& B取代或未取代烷磺醯基或已 方璃酿基. 基。 ’等吲唑環氮原子汎用之保護 本發明化含〜 物中p 限，如鹽酸、备 〜』爲醫藥容許鹽者，並無特 氣渙酸、键 無機酸鹽、7私 風峨酸、硝酸、硫酸、磷酸等 乙酸、富甫 * 酸、酒石酸、 _馬酸、馬來酸、丁二酸 '檸檬 ^ 二酸 ' κλ 孔酸 '甲磺酸、三氟甲磺酸、 -23 - 1344961 對-甲苯磺酸、三氟乙酸等有機酸鹽、鋰、鈉、鉀等驗 金屬鹽、鈣、鎂等鹼土類金屬鹽、氨水、甲基碘等四 級鹽等。 本發明之『複數基』可爲相同或不同。含鹵原子、 m及單環雜環之『基』。 本發明化合物中幾何異構物，例如有順-反（sy η _ anti) 異構物或光學異構物時，此異構物亦在本發明範圍。 本發明化合物亦可以水合物或溶劑合物形態存 在。 以式〔I〕如上述規定之本發明化合物中，較佳例 爲上述取代烷氧基、已取代烷基、已取代烯基、及/ 或已取代芳基有選自鹵原子 '羥基、未取代烷氧基、 未取代芳基、羥亞胺基、及未取代烷氧亞胺基群之1個 或複數基取代之化合物或其鹽。 式〔I〕之本發明化合物中，較佳例爲如下述6項 (i〜vi )中1或2個以上組合之化合物或其鹽： i )環X爲苯環、或卩比陡基環； ii ) R 1及R 2爲氫、或烷基； iii ) R 1及R 2可結合形成未取代環烷環； iv ) R3爲氫、取代院基、未取代烯基、殘基或其酯或 其醯胺、胺基、或氰基； v ) R4爲氫、羥基、已取代或未取代烷氧基、未取代 稀氧基、未取代環院氧基、已取代或未取代院基、未 -24 - 1344961 取代烯基、未取代環烷基、胺基、未 基'氰基、或單環式雜環基；
Vl) 爲鹵原子、或氫。 其中’宜爲式[I ]中、 1 )環X爲苯環、或吡啶基環； H ) R 1及R 2爲氫、或烷基；
Ni ) R1及R2可結合形成未取代環烷焉 iv ) R 3爲氫、取代烷基、未取代烯基 其醒胺 '胺基、或氰基； v ) R4爲氫、羥基、已取代或未取代 稀氧基、未取代環烷氧基、已取代或 取代嫌基、未取代環烷基、胺基、未 基、氰基、或單環式雜環基； vi ) R 5及鹵原子 '或氫； 化合物或其鹽。 式〔I〕之本發明化合物中，又宜 被鹵原子取代’及/或已取代烷基有 亞胺基群之1個或複數基取代之化合物 式〔I〕之本發明化合物中，又宜 〜vi ]中1或2個以上組合之化合物或其 i )環X爲本環、或卩比卩定環； ii ) R1及R2爲氮、甲基、或乙基； iii ) R1及R2可結合形成環戊烷環； 取代烷胺基、硝 、羧基或其酯或 院氧基、未取代 未取代院基、未 取代烷胺基、硝 爲已取代烷氧基 選自經基、及羊莖 或其鹽。 爲如下述6項[ 鹽： -25 - 1344961 iv) R3爲氫、羥甲基、羥亞胺甲基、1-甲基乙烯基、 殘基、甲氧羯基、胺裁基、胺基、或氰基； V ) R4爲氫、羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正 丁氧基 '異丙氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2、 2、2-三氟乙氧基、烯丙氧基 '環丙氧基、環丙基甲氧 基、乙基、乙烯基、羥甲基、1-羥乙基、2 -羥乙基、 環丙基、胺基、甲胺基、二甲胺基、二乙胺基、硝 基、氰基、吡咯啶環、吡咯環、吡唑環、噚唑環、異 噚唑環、哌啶環、吡啶基環、或嗎啉環； vi ) R5爲氯原子、或氫。 其中，更宜爲式[I]中、 i )環X爲苯環、或吡啶環； ii)!^1及R 2爲氫、甲基、或乙基； iii ) R 1及R 2可結合形成環戊烷環； R3爲氫、羥甲基、羥亞胺甲基'1-甲基乙烯基、 羧基、甲氧羰基、胺羰基、胺基、或氰基； v ) R4爲氫、羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正 丁氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2、 2、2-三氟乙氧基、烯丙氧基、環丙氧基、環丙基甲氧 基、乙基、乙烯基、羥甲基' 1-羥乙基、2 -羥乙基、 環丙基、胺基、甲胺基、二甲胺基、二乙胺基、硝 基、氰基、吡咯啶環、吡咯環 '吡唑環' 噚唑環、異 曙唑環、哌啶環、吡啶基環、或嗎啉環； -26 - 1344961 vi ) R5爲氯原子' 或氫； 化合物或其鹽。 本發明化合物爲前述中，有以下1〜4)所示化學構 造的特徴者，此1〜4)各化學構造的特徴及/或其組 合’對本發明化合物R h 〇激酶抑制作用非常重要。 1 )吲唑環爲主骨架。 2 )環X與吲唑環直接結合。， 3) 環X有被胺基取代之烷基或環烷基。 4) 上述3)之胺基在烷基或環烷基1位取代。 _ 尤其，這些1〜4)加上、 5 )上述3)之胺基被取代之碳原子不爲不對稱碳原子、 本發明化合物有特優之Rh 〇激酶抑制作用而有這 些化學構造之本發明化合物尤佳、 更以環X在吲唑環之5位直接結合之本發明化合物更 具優異之Rh 〇激酶抑制作用，而在此位置環X取代 之本發明化合物尤佳。 更以上述3)之胺基取代之烷基或環烷基在 _ a )環X爲苯環時在其4位， b )環X爲吡啶基環時在其5位， 結合之本發明化合物更具優異之Rh 〇激酶抑制作 用，在這些位置有環X取代之本發明化合物尤佳。
本發明化合物中較佳具體例爲以下所示化合物或其 鹽。化學構造式中，若無特別說明，Me爲甲基、E -27 - 1344961 t爲乙基、Bn爲苄基、Ac爲乙醯基。 • 5-〔4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-1H-吲唑
.1-乙醯基-5-〔4-(卜 胺基-1-甲基乙基） 苯基〕-1 Η -吲唑
• 5-〔 5-(卜胺基-1-甲基乙基）吡啶-2-基〕-1Η-卩引哩
• 5-〔4-(卜胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-硝基-1 Η -卩引哩
Η • 4-胺基-5-〔4-(卜胺基-1-甲基乙基）苯基〕-1Η-吲唑 -28 - 1344961
.5-〔4- (1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-予胺基-1H-D引哩
.5-〔4- (1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-甲胺基-1 Η -卩引哩
.5-〔4- ( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-3-殘基-1Η-Π引口坐
Η • 3-胺羰基-5-〔4- ( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-1Η-卩引哗 -29 - 1344961
Η ，3-胺基-5-〔4- ( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-1H-D引哩
Η .5-〔4- ( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-3-經亞胺甲基-1Η-卩引哩
• 5-〔4- ( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-3-氰基-1H-D引哩
• 5-〔4- (1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-3-羥甲基-1 Η -卩引哩
Η * 5-〔4- (1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-3- (1-甲基乙烯基）-1 Η-卩引哩 -30 - 1344961
Η ，5-〔 4- ( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-二甲胺基-1H-D引口坐
• 5-〔 5- ( 1 -胺基-1 -甲基乙基）卩比卩疋-2-基〕-4-硝基-1 Η -卩引哩
Η .4- ( Ν-乙醯胺基）-5-〔 4- ( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-1Η-卩引哩
• 5-〔4-(胺甲基）苯基〕-4-硝基-1 Η -卩引哩
• 4-胺基-5-〔4-(胺甲基）苯基〕-1 Η -卩引哩 -31 - 1344961
Η • 4-胺基-5-〔 4- ( 1-胺環戊基）苯基〕-1Η-Π引卩坐
• 4-胺基-5-〔4_ (1-胺基-1-乙基丙基）苯基〕-1H-卩引哩
• 5-〔4_ (胺甲基）苯基〕-4-二甲胺基-1H-卩引哩
Η • 5_〔4_ (1-胺環戊基）苯基〕_4-二甲胺基-1H-D引嗤
• 5-〔4- ( 1-胺基-1-乙基丙基）苯基〕-4-二甲胺基-1H-D引哩 -32 - 1344961
• 5-〔 4-(1-胺乙基)苯基）-4-二甲胺基-1Η-Π引哩
• 5-〔 5- ( 1-胺基-1-甲基乙基）-3-氯吡啶-2-基〕-1H-D弓丨哩
.5-〔5- (1-胺基-1-甲基乙基）D比陡-2-基〕-4 -乙基-1H-D引哩
.5-〔 5- ( 1-胺基-1-甲基乙基）吡啶-2-基〕-4-環丙基-1H-卩引哩
.5_〔 5- ( 1-胺基-1-甲基乙基）吡啶-2-基〕-4-乙烯基-1H-卩引哩 -33 - 1344961
.5-〔4- (1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-二乙胺基-1 H-D引哩
Η .5-〔 4-(卜胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4- (2-羥乙基）-1Η-卩引哗 #
• 5-〔5- (1-胺基-1-甲基乙基）吡啶-2-基〕-4- (2-羥乙基）-1 Η -卩引哩
• 5-〔4-(卜胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4- (1-羥乙基）-1Η-0引哩
Η • 5-〔4- (1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-羥甲基-1 H-D引哗 -34 - 1344961
Η • 5-〔 4- ( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-氰基-1H-D引哩
Η .6-[4- ( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-1Η-吲唑
• 1-乙醯基-6-[4- ( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-1Η-吲唑
.5-〔4-(卜胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(吡咯-1-基）-1H-U引哩
Η • 5-〔4- (1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-異丙氧基-1Η-卩引哩 -35 - 1344961
Η ♦ 5-〔4- (1-胺基-1-甲基乙基）本基〕-4-(峨D疋-1-基）-1H-D引哩
.5-〔4- (1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(嗎啉-4-基）-1 Η -卩引哩
.5-〔4- (1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-甲氧基-lH-tl引哩
Η • 5-〔5- (1-胺基-1-甲基乙基）吡啶-2-基〕-4-甲氧基-1 H-D引哩 -36 - 1344961
• 5-〔 5- ( 1-胺環戊基）吡啶-2-基〕-4-甲氧基-1H-D引哗
.5-〔 5- ( 1-胺基-1-甲基乙基）吡啶-2-基〕-4-乙氧基-1H-I1引哩
• 5-〔4- (1-胺基-1·甲基乙基）苯基〕-4-羥基-1 Η -卩引哩
Η
• 5-〔4- ( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-乙氧基-1Η-卩引嗤
Η • 5-〔5- (1-胺基-1-甲基乙基）吡啶-2-基〕-4-異丙氧基-1 H-D引哩 -37 - 1344961 2
Ν * 5-〔5-(卜胺基-1-乙基丙基）吡啶-2-基〕-4-甲氧基-1H-卩引哩
Η • 5-〔4- ( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-正丙氧基-1Η-卩引哩
Η .5-〔4- ( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-二氟甲氧基-1Η-卩引口坐
η2ν • 5-〔4- (1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4- (2，2，2-三氟乙氧基）-1 Η-吲唑
Η • 5-〔4- ( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-正丁氧基-1Η-卩引哩 -38 - 1344961
Η • 5-〔4- (1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4- (2-氟乙氧基）-1 Η-卩引卩坐
.4-烯丙氧基-5-〔4- ( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-1Η-吲唑
Η • 5-〔5- (1-胺基-1-甲基乙基）吡啶-2-基〕I正丙氧基-1Η-卩引哩
Η
.5-〔5- (1-胺基-1-甲基乙基）吡啶-2-基〕-4-二氟甲氧基-1 Η-卩引嗤 ρ
Η • 5-〔5- (1-胺基-1-乙基丙基）吡啶-2-基〕-4-乙氧基-1 Η-卩引哩 -39 - 1344961
• 5-〔4- (1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(吡啶-4-基）-1 Η-卩引哩
Η
• 5-〔4- (1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(卩比卩疋-3-基）-1Η-Π引哩
• 5-〔4- ( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(吡啶-2-基）-1Η-Π引哩
• 5-〔4- (1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕_4_ (吡唑-4-基）-1H-D弓丨哩
Η • 5 -〔 5 - ( 1 -胺基-1 -甲基乙基）.吡啶-2 -基〕-4 -(吡 -40 - 1344961 唑-4 -基）-1 Η -吲唑
Η • 5-〔4- (1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(噚唑-5-基）-1 Η-Π弓丨哩
Η • 5-〔4- ( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(吡唑-3-基）-1H-D引哩
• 5-〔4- (1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(異噚唑-5-基）-1H-D引哩
Η • 5-〔5- (1-胺基-1-甲基乙基）卩比卩定-2-基〕-4-淫基-1Η-卩引哩
Η • 5-〔5- (1-胺基-1-甲基乙基）吡啶-2-基〕-4-環丙氧基-1Η-卩引嗤 -41 - 1344961 合成経路l
R3
化合物B
合成経路2
合成経路1或合成経路2:令化合物A與化合物B或 化合物C與化合物D在有機溶劑中，有金屬觸媒及/ 或鹼存在下，進行偶合反應可得本發明化合物。 上述製造方法中，爲便於製造而使用保護基時，此 保護基可依習用方法除去。
環X及/或吲唑環之取代基也可從當初就導入所望 之取代基，也可依上述方法製造基本骨架後，使用組 合氧化、還原、烷化、酯化、醯胺化、肟化、脫水反 應、脫保護反應、乙醯化、加水分解 '三氟乙酸酯 化、偶合反應、環化反應及/或這些之反應之汎用之 合成方法，而在基本骨架導入所望之取代基。 本發明化合物之合成中間體之製造方法乃詳述於後 述之實施例〔製造例之項〕。 爲顯出本發明化合物之有用性，就本發明化合物之 R h 〇激酶抑制活性予以評價檢討。詳細說明於後述 -43 - 1344961 實施例〔藥理試驗之項（R h 〇激酶抑制活性評價試 驗）〕，仿 J.Biol.Chem·，274,32418(1999)記載之貝淵 等方法及市售之活性型R 0 C K II之upstate biotechn ology，Catalog No.14-338，（5Unit/50/z 1)附屬之說明書 記載之方法，評價檢討本發明化合物之R h o激酶抑 制活性。結果發現本發明化合物具有優異之R h 〇激 酶抑制作用’作爲R h 〇激酶關連疾病之治療劑非常 有用。 更爲檢証本發明化合物對Rh 〇激酶關連之具體疾 鲁 病之適用，也檢討本發明化合物之眼壓下降作用。詳 細說明於後述實施例〔藥理試驗之項（眼壓下降作用 測定試驗）〕，在食蟹猴（性別：雄性、一群2至6 隻）點眼投與本發明化合物，發現本發明化合物具有 優異之眼壓下降作用’可當作青光眼等眼疾病之治療 劑。 如前所述，已知R h 〇激酶與高血壓症、狹心症、 氣喘、末梢循環障害、早産、動脈硬化症 '癌、炎症 籲 性疾病、自體免疫疾病、A I D S、受精及受精卵之 者床、骨質疏·鬆症、腦機能障害、細菌之消化管障 害' 青光眼、網膜症等疾病有深深關係。故本發明化 口物非常可期待爲Rh 〇激酶關連之這些疾病之治療 劑。 又本發明中R h 〇激酶抑制劑乃指抑制伴隨R h 〇 -44 - 1344961 之活性化而活性化之絲胺酸/蘇胺酸激酶之化合物》 更在本發明中青光眼可例示原發性開放隅角青光 眼、正常眼壓青光眼、房水産生過多青光眼、高眼壓 症、急性閉塞隅角青光眼、慢性閉塞隅角青光眼、混 合型青光眼、類固醇青光眼、澱粉狀蛋白青光眼、血 管新生青光眼、惡性青光眼、水晶體之囊性青光眼、 台地狀虹彩症候群（plateau iris syndrom)等。 本發明化合物可經口、也可非經口投與。投與劑型 可爲錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、注射劑、點眼劑 等，這些可使用組合汎用技術來製劑化》 例如錠劑' 膠囊劑、顆粒劑、散劑等經口來可將乳 糖、甘露糖醇、濺粉 '結晶纖維素、輕質矽酐、碳酸 鈣、磷酸氫鈣等賦形劑 '硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石等 滑劑、澱粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚 乙烯吡咯啶酮等結合劑、羧甲基纖維素、低取代經丙 基甲基纖維素、檸檬酸鈣等崩壞劑、羥丙基甲基纖維 素、聚乙二醇、矽酮樹脂等被覆劑、過氧苄酸乙酯、 苄醇等安定化劑、甘味料、酸味料、香料等矯味矯溴 劑等應需要而與本發明化合物組合調製。 注射劑、點眼劑等非經口劑可將例如甘油、丙二 醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露糖醇等等張化 劑、磷酸、隣酸鹽' 檸檬酸、冰乙酸、£-胺基己酸、 Trometammol等緩衝劑 '鹽酸 '檸檬酸、磷酸、冰乙 -45 - 1344961 酸 '氫氧化鈉、氫氧化鉀、娘酸鈉 '碳酸氫鈉等PH 調節劑、聚山梨酸醋80、聚氧乙燦硬化蓖麻油6〇、聚 乙二醇例〇、精製大豆卵磷脂、聚氧乙烯（叫聚氧 丙烯（0)乙一黟等可溶化或分散劑、羥丙基甲基纖 維素、經丙基纖維素等纖維素系高分子、聚乙稀醇' 聚乙烯吡咯陡酮等増粘劑、2二胺四乙酸、乙二胺四 乙酸鈉等安定化劑、汎用之山梨酸、山梨酸鉀、苄烷 氯化銨 '卞乙氧氯化銨、過氧苯甲酸甲酯、過氧苯甲 酸丙酯、氯丁醇等保存或防腐劑、氯丁醇、苄醇、利 多卡因等無痛化劑應需要而在本發明化合物組合調 製。 注射劑或點眼劑時，P Η宜設定爲4 · 0〜8 · 0，浸透壓比 則宜設定在1.0附近。 本發明化合物之投與量可依症狀、年齢、劑型等適 宜選擇使用》例如經口劑可通常每日0·01〜1000mg，宜 1〜100mg分1回或數回投與。點眼劑通常爲0 0001%〜 10% (w/v)，宜 0.01% 〜5% (w/v)之濃度者 分1回或數回投與。 以下列示本發明化合物（實施例1〜3 1 )及合成中間 體（參考例1〜48)之製造例、製劑例及藥理試驗之結 果。這些例示爲使本發明更理解者，並不限定本發明之 範圍。實施例之物性中R f値乃示用薄層層析（默克 公司製造、T L C板矽膠60F 2 5 4 (商品名））測定之 -46 - 1344961 値，若無特別規定，化學構造式中之Me爲甲基、Bn 爲苄基、Ac爲乙醯基、Bo c爲第三丁氧羰基、T f爲三氟甲磺醯基、TBS爲第三丁二甲矽烷基、T Η P爲四氫吡喃基。 【實施方式】 〔製造例〕 (參考例1 ) 1-漠- 4·- (1-氧基-1-甲基乙基）本（參考化合物1-1) 之合成 籲
將含4 -溴苯乙腈100g (510mmol)之Ν，Ν-二甲基 甲醯胺1500ml溶液，在氬氣攪拌下，將NaH (油60% 分散物）4 5 g ( 1 1 0 0 m m ο 1 )於0 °C下分批加入。於0 °C 攪拌下滴加至甲基碘95ml ( 1500mmol)，於10°C下攪 拌1小時。 反應終了後，將反應溶液緩慢地加入飽和氯化銨水 溶液900g ，加入水500ml後，以乙酸乙酯2000ml萃 取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，於無水硫酸 鈉乾燥後，減壓濃縮，可得標題化合物1 1 〇 g之茶褐色 油狀物。（產率96% ) R f値：0.78(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/ -47 - 1344961 v ))。 質譜（CI ，m/z) ： 224,226 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR 光譜（CDCl3,5ppm) : 1.71(s，6H)，7.32-7.3 8(m，2H)，7.49-7.54 (m，2H)。 以下，依參考化合物1-1之製造方法，可製得參考化 合物1-2〜7。 1-溴-4-(1-氰基-卜乙基丙基）苯（參考化合物1-2) 性狀：薄橙色油狀物。 R f値：0.64(正己烷：乙酸乙酯=4: 1(V/ V ))。 質譜（C I ，m/z ) : 252,254(M+ + 1)。 1 Η - N M R 光譜（C D C13，（5 p p m ) : 0 · 9 1 (d d，J 1 = 7.2 Η z， J2 = 7.2Hz，6H)，1.87(dq，Jl = 14.3Hz，J2 = 7.2Hz，2H)，2.04(d q,Jl = 14.3Hz,J2 = 7.2Hz,2H),7.2 1-7.28(m,2H),7.48-7.55 (m,2H)。 1- 溴-4_(1-氰環戊基）苯（參考化合物1-3) 性狀：褐色油狀物 R ί値：0.50(正己烷：乙酸乙酯=4: 1(V/ V ))。 質譜（El ，m/z) ： 249,25 1 ( Μ + )。 1 Η - N M R 光譜（C D C13，<5 ρ p m ) : 1.9 0 - 2 · 1 0 (m，6 Η)，2 . 40-2.55(m，2H)，7.30-7 _36(m，2H)，7.45-7.55 (m，2H)。 2- 溴- 5-(l-氰基-卜甲基乙基）吡啶（參考化合物1- -48 - 4) 4)1344961 R f値：0.32(正己烷：乙酸乙酯=4: 1(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) :225,227(M+ + 1)。 IR 光譜（KBr ，cm—1) : 2243。
1 Η - N M R 光譜（C D C 13，δ p p m ) : 1 . 7 6 ( s，6 Η )，7.5 2 ( d，J = 8.3Hz,lH),7.67(dd,Jl = 8.3Hz,J2 = 2.7Hz,lH),8.50(d,J = 2.7Hz, 1 H)。 5-(1-氨基-1-甲基乙基）_2’ 3 - _•氣卩比卩疋基（梦考化 合物卜5 ) IR 光譜（KBr jm-1) :2239。 質譜（Cl ，m/z) ： 215 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（CDC13, 5 ppm ) : 1 · 7 7 ( s，6 Η)，7 · 8 8 ( d， J = 2 · 4 Η ζ，1 Η)，8 · 4 3 ( d，J = 2 · 4 Η ζ，1 Η )。 2-溴-5- ( 1-氰環戊基）吡啶（參考化合物1-6 ) 性狀：無色油狀物 R ί値：0.60(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/ V ))。 質譜（Cl ，m/z) :251，253(M+ + 1)。 1 Η - N M R 光譜（CDC13, <5 ppm ) ： 1 . 9 0 - 2.2 0 ( m , 6 Η ), 2 . 40-2.60(m,2H),7.5 1(dd,Jl = 8.3Hz,J2 = 0.7Hz,lH),7.64(d d，Jl = 8.3Hz，J2 = 2.7Hz，lH)，8.47(dd，Jl=2.7Hz，J2 = 0.7Hz, 1 H)。 -49 - 1344961 2 -溴-5 - ( 1 -氰基-1 -乙基丙基）吡啶（參考化合物1 -7 ) R f値：0.85(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/V) )° 質譜（CI,m/z) :253,255(M+ + 1)。 1 Η - N M R 光譜（C D C13，<5 p p m ) : 〇 · 9 5 (d d，J 1 = 7 · 3 Η z， J2 = 7.3Hz，6H)，1.91(dq，Jl = 14.2Hz,J2 = 7.3Hz，2H)，2.12(d q,Jl = 14.2Hz,J2 = 7.3Hz,2H),7.52(dd,Jl=8.4Hz,J2 = 0.8Hz, lH),7.59(dd,Jl=8.4Hz,J2 = 2.7Hz,lH),8.42(dd,Jl=2.7Hz, J2 = 0.8Hz,lH)。 (參考例2 ) 4_ ( 胺鑛基-1-甲基乙基）-l-漠本（參考化合物2-1 )之合成
將含1-溴- 4-( 1_氰基-1-甲基乙基）苯（參考化合物 1-1) 1 0 0 g ( 450mmol)之甲苯1000ml溶液，在氬氣 攪拌下，於室溫下加入三甲矽酸鉀（純分90%) 250g (ISOOmmol)，於加熱回流條件下攪拌4.5小時。 反應終了後，將反應溶液在室溫冷却，滴加入水500 ml »將混合溶液在室溫攪拌25分後，濾集固體。所得 固體以水400ml洗淨，可得標題化合物99g之白色粉 1344961 末。（產率92% ) · 熔點：1 3 9 - 1 4 1 °C。 R f値：0 . 2 3 (正己烷：乙酸乙酯=1 : 1 ( V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 242,244 ( Μ + + 1 )。 !H-NMR 光譜（CDCl3^ppm) : 1.56(s，6H)，5.18(brs， lH),5.52(brs，lH)，7.25-7_30(m，2H)，7.46-7.5 1(m，2H)。 以下，依參考化合物2-1之製造方法，可製得參考化 合物2 - 2〜3。 4-(1-胺羰基-1-乙基丙基）-1-溴苯（參考化合物2-2 ) 性狀：白色粉末。 R f値：0.42(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/ V ))。 質譜（C I ，m / z ) : 270,272 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（CDC13, 5 ppm ) : 0 · 7 6 ( d d，J 1 = 7 · 4 Η z， J2 = 7.4Hz，6H)，1.98(q，J = 7.4Hz，2H)，1.99(q，J = 7.4Hz，2H)， 5.04-5.36(m,2H),7.18-7.24(m,2H),7.45-7.5 1(m,2H)° 4- ( 1-胺羰環戊基）-1-溴苯（參考化合物2-3 ) 性狀：橙色粉末 熔點：1 5 4 - 1 5 5 °C。 R f値：0.20(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/V) -51 - 1344961 質譜（C I ，m/z ) : 268,270(M + + 1)。 1H-NMR 光譜（〇〇<：13,5??111):1.50-2.13(111，611)，2· 40-2.55(m，2H)，4.95-5.35(m，2H)，7.20-7.30(m，2H)，7.45-7.55(m，2H)。 (參考例3 ) 5- ( 1-胺羰基-1-甲基乙基）-2-溴吡啶基（參考化合物 3-1 )之合成 h2noc
Br 將含2 -溴-5 - ( 1 -氰基-1 -甲基乙基）吡啶（參考化合 物 1-4) 1.50g (6.66mmol)之二甲亞砸 15ml溶液，於 0°C下加入35%過氧化氫水9.60ml ( 93.3mmol)及碳酸 鉀1.86g ( 13.5mmol)，攪拌15分。次將冷却浴卸 下，於水浴下攪拌2小時。 反應終了後，將反應溶液加至水2 0 0 m 1，以1，2 -二 氯乙烷500ml萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液 依次洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，可得標 題化合物1.63g之白色粉末。（產率 定量） R ί値：0.17(正己烷：乙酸乙酯=1: l(v/ V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 243,245 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR光譜（CDCl3，δppm):l·61(s’6H)，5·36(brs， -52 - 1344961 2H),7.47(dd,Jl=8.3Hz,J2 = 0.VHz,lH),7.59(dd,J1^8 3Hz J2 = 2.7Hz，lH)，8.42(dd，Jl = 2.7Hz，J2 = 〇.7Hz,lH)。 以下，依參考化合物3-1之製造方法，可製得參考化 合物3-2。 5-(1_胺羰基-卜甲基乙基）-2，3 -二氯吡啶基（參考 化合物3-2 )'
Rf 値：0.38(氯仿：甲醇= 97:3(V/V))。 質譜（Cl ，m/z) ： 233 ( Μ + + 1 )。 4項]\4尺光譜（€〇(：13，（5??111):1.62(5,611)，5.50(1^ s,2H)，7.81(d，J = 2.2Hz，lH)，8.34(d，J = 2.2Hz,lH)。 (參考例4 ) 1-溴- 4-(l -第二丁氧羯胺基-1-甲基乙基）苯（參考化 合物4- 1 )之合成
將4-(1-胺锻基-1-甲基乙基）-1-漠苯（參考化合物 2-1) 99g (410mmol)之第三丁醇i〇〇〇mi溶液，在急 氣攪拌下，於室溫下加入〔雙（三緝乙醯氧基）碑〕 苯260g ( 600mmol) ’於加熱回流條件下攪拌3〇分。 加入卩比陡l〇〇ml ( 1200mmol)，於加熱回流條件下攪 拌1小時。 反應終了後，將反應溶液減壓濃縮，所得殘渣中加 -53 - 1344961 入10重量％檸檬酸水溶液50〇g ，以甲苯2000ml萃取。 將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液 依次洗淨，於無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘 渣中加入正己烷200ml並濾集固體，以冷正己烷400ml 洗淨，可得標題化合物77g之薄茶色粉末。（產率60 % ) 熔點：9 2 - 9 3 °C。 R f値：0.56(正己烷：乙酸乙酯=4: 1(V/ V ))。 質譜（El ，m/z ) :313,315(M+)。 1H-NMR光譜（CDCl3，δppm):1.36(brs，9H)，l·59(s， 6H)，4.90(brs，l Η)，7.24-7.29(m,2H)，7.39-7.45(m，2H)。 以下，依參考化合物4-1之製造方法，可製得參考化 合物4 - 2〜7。 1-溴-4_(1-第三丁氧羰胺基-1-乙基丙基）苯（參考化 合物4-2 ) 性狀：白色粉末。 熔點：8 8 - 9 1 °C。
Rf値：0.61(正己烷：乙酸乙酯=4: 1(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) ： 342,344 (M+ + l)。 1H-NMR 光譜（CDCl3,6ppm) : 0.74(dd，Jl=7.3Hz, J2 = 7.3Hz,6H),1.39(brs,9H),1.75-2.10(m,4H),4.73(brs,l 1344961 H)，7.17-7.23(m，2H)，7.40-7_46(m，2H)° 1-溴- 4-(1-第三丁氧親胺環戊基）本（梦考化口物 4-3 ) 性狀：黑褐色粉末。 熔點：1 1 2 -1 1 3 °C。 R f値：0.50(正己烷：乙酸乙酯二4: ^V/V ) )0 質譜（El ，m/z) ： 3 39,34 1 ( Μ + )。 4項14 11光譜（〇〇(：13，0口？111):1.35(1^8,911)’1-70-2.35(m,8H),4.86(brs,lH),7.20-7.30(m,2H),7.35-7.45(m, 2H)。 2 -溴- 5-(卜第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）吡啶（參 考化合物4·4 ) 熔點：100-103°C。 R f値：0.53(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/ V ))。 質譜（Cl ，m/z) :315,317(M+ + 1)。 1H-NMR光譜（CDCl3,δppm):1.37(brs，9H)，1.61(s， 6H),4.95(brs,lH),7.4 1(dd,Jl=8.3Hz,J2 = 0.7Hz,lH),7.56 (dd,Jl = 8.3Hz,J2 = 2.7Hz,lH),8.40(dd,Jl=2.7Hz,J2 = 0.7H z, 1 Η)。 5-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）-2，3-二氯毗啶 基（參考化合物4 - 5 ) -55 - 1344961 R f値：0.86(正己烷：乙酸乙酯=3: 2(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) ： 305 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（CDC13，ό ppm ) : 1 . 3 7 ( b r s，9 Η )，1 · 6 2 (s,6H),4.95(brs,lH),7.76(d,J = 2.4Hz,lH),8.32(d,J = 2.4H z, 1 H)。 2 -溴-5 - ( 1 -第三丁氧羰胺環戊基）吡啶（參考化合 物 4 - 6 ) 性狀：白色粉末。 熔點：1 2 3 - 1 2 4 °C。 R f値：0.30(正己烷：乙酸乙酯=4: 1(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) ： 34 1,343 ( Μ + + 1 )。
1H-NMR光譜（CDCl3,5ppm):l·35(brs，9H)，l·70-2.40(m,8H),4.89(brs,lH),7.4 1(dd,Jl = 8.3Hz,J2 = 0.7Hz,l H),7.58(dd,Jl=8.3Hz,J2 = 2.7Hz,lH),8.40(dd,Jl=2.7Hz,J 2 = 0.7Hz, 1H)。 2 -溴-5 - ( 1 -第三丁氧羰胺基-1 -乙基丙基）吡啶（參 考化合物4-7) R f値：〇·25(正己烷：乙酸乙酯=1: 4(V/V) )° 質譜（CI，m/z) :343，345(M+ + 1)。 1 Η - N M R 光譜（CDC13，5 ppm ) ： 0.7 8 ( d d，J 1 = 7 · 4 Ηz， -56 - 1344961 J2 = 7.4Hz,6H), 1.38(brs,9H),l.75 - 1.90(m,2H), 1.95-2.15 (m,2H),4.74(brs,lH),7.4 1(dd,Jl = 8.3Hz,J2 = 0.7Hz,lH),7. 50(dd,Jl = 8.3Hz,J2 = 2.7Hz,lH)>8.34(dd,Jl = 2.7Hz1J2 = 0. 7Hz, 1 H) · (參考例5 ) 1-溴-4-(l-第三丁氧羰胺乙基）苯（參考化合物5)之 合成
將含4-(1-胺乙基）-1-溴苯2.00g (lO.Ommol)之 二氯甲烷22.3ml溶液，加入三乙胺2.09ml，於冰浴冷 却，在氬氣攪拌下，加入二碳酸二第三丁酯2.87ml (1 2.0mmol)。回溫至室溫並攪拌1小時。 反應終了後，將反應溶液加至水200ml，以氯仿200m 1萃取。將有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯 化鈉水溶液依次洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃 縮。所得粉末以己烷10ml (2回）洗淨，可得標題化合物 2.71g之白色粉末。（產率 90%) R f値：0.55(正己烷：乙酸乙酯=4: 1(V/ V ))。 質譜（FAB，m/z) :300,302(M + + i)。 W-NMR 光譜（DMSO-d6,5ppm) : 1.27(d，J = 6.8Hz， 1344961 3H),1.36(brs,9H),4.51-4.64(m,lH),7.25(d,J = 8.3Hz,2H), 7.35-7.45(m，lH)，7.49(d，J = 8.3Hz，2H)。 (參考例6 ) 4- (1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）-l-(4，4，5, 5- 四甲基〔1，3，2〕二噚茂烷基）苯（參考化合物6-1 )之合成
將含1-溴- 4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯 (參考化合物4-1) 50g (160mmol)之乙醚800ml溶 液，在氬氣攪拌下，於-78°C下滴加入0.95M 第二丁 鋰/正己烷溶液370ml ( 350mmol)，攪拌3〇分。於-7 8 °C下滴加入2-異丙氧基-4，4，5，5-四甲基〔1，3，2 〕二曙硼烷9 7 m 1 ( 4 8 0 m m ο 1 )，於-5 0 °C攪拌2小時。 反應終了後，在反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液3 〇〇g ，再加入水450ml以分層。將水層以乙酸乙酯300 ml再萃取，合倂有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗淨， 於無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣中加入正 己烷100ml並濾集固體，以混合溶劑（正己烷：乙酸乙 酯=4: 1(V/V) ) 100ml、正己烷100ml依次洗 淨’可得標題化合物33g之白色粉末。（產率58%) 熔點：1 4 2 - 1 4 4 °C。 1344961 R ί値：0.38(正己烷：乙酸乙酯=4: 1(V/ V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 3 62 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（CDCl3,5ppm ) ： 1 . 1 0 - 1 . 5 Ο ( m, 2 1 Η ), 1. 6 1(s，6H)，4.93(brs，lH)，7.37-7.42(m，2H)，7.74-7.79(m，2 H)。 以下，依參考化合物6-1之製造方法，可製得參考化 合物6-2。 4-(1-第三丁氧羰胺基-1-乙基丙基）-1-(4，4，5， · 5 -四甲基〔1，3，2〕二噚茂烷基）苯（參考化合物6- 2 ) 性狀：白色粉末。 熔點：1 4卜1 4 4 °C。 R ί値：0.55(正己烷：乙酸乙酯=4: 1(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) ： 3 90 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（CDC13,（5 ppm ) : 0.73(t，J = 7.3Hz，6H)， ® 1.34(s，12H),1.38(brs，9H)，1.87-2.11(m，4H)，4.79(brs，l H)，7.29-7.36(m，2H)，7.73-7.78(m，2H)。 (參考例7 ) 4-(1-第三丁氧羰胺環戊基）-1-(4，4，5，5-四甲基 〔1，3，2〕二曙茂烷基）苯（參考化合物7-1)之合 成 -59 -
1344961 將含乙酸鉀 294mg(3.0mmol) 、1，1’ -雙（二苯 膦）二茂鐵氯化鈀（II ) 二氯甲烷加成物（1 : 1 ) 4 lmg ( 0.050mmol)、雙（頻那醇化物）二硼院279mg (l.lmmol)之 1，4-二 Df 院 6.0ml溶液，力卩入 1-溴- 4-(1-第三丁氧羰胺環戊基）苯（參考化合物4-3) 340m g ( 1 . Ommol )，於90 °C加熱攪拌10小時。 反應終了後，將反應溶液中加入甲苯5 0 m 1、水2 5 m 1，濾經矽藻土（商品名）後，所得濾液以甲苯萃取。 將有機層於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。以矽膠柱 層析純化（溶出溶劑：正己烷：乙酸乙酯=6 : 1 ( V / V ))，分離含目的物之部份並減壓濃縮，加入正 己烷，瀘取固體，可得標題化合物1 5 6 m g之白色粉 末。（產率40% ) 熔點：1 5 4 - 1 5 5 °C。 R f値：0.40(正己烷：乙酸乙酯=4: 1(V/ V ))。 質譜（El ，m/z) ： 3 8 7 ( Μ + )。 1 Η - N M R 光譜（CDC13, 5 ppm ) ： 1 . Ο Ο - 1 . 5 Ο ( m , 2 1 Η ), 1.70-2.30(m,8H),4.87(brs,lH),7.39(d,J = 8.2Hz)2H),7.75 -60 - 1344961 (d，J = 8.2Hz，2H)。 以下，依參考化合物7-1之製造方法，可製得參考化 合物7-2。 4-(1-第三丁氧羰胺基）乙基_1-(4，4，5，5 -四甲 基[1’3’2]二噚茂烷基）苯（參考化合物7_2) R f値：0.40(正己烷：乙酸乙酯=4: 1(V/V) )0 質譜（CI，m/z) ： 348 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6，<5ppm) : 1.24-1.31(m,15 H),1.35(brs,9H),4.5 1-4.65(m,lH),7.29(d,J = 8.1Hz,2H),7. 35-7.44(m，lH)，7.6l(d，J = 8.1Hz，2H)。 (參考例8 ) 2 -溴-5 -(溴甲基）吡啶（參考化合物8 )之合成
將含2-溴-5-甲吡啶基I2g (70mmol)之1，2-二氯乙 烷100ml溶液’加入N -溴丁二醯亞胺16g (91mmo 1) 、2’ 2’-疊氮雙（異丁腈）〇 4〇g (2.4mmol)，於 85°C攪拌。15分後’加入2，2’_疊氮雙（異丁腈）〇 4〇 g ( 2.4mmol ) 。15分後，加入2，2’-疊氮雙（異丁 腈）0.40g (2.4mmol)，攪拌 15 分。 反應終了後’將反應溶液中加入水，分離有機層。 將有機層於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。以矽膠柱 -61 - 1344961 層析純化（溶出溶劑；正己烷：乙酸乙酯= 10: 1〜 9 ： 1 ( v / V ))，分離含目的物之部份，減壓濃 縮，可得標題化合物15g之白色粉末。（產率：89
R f値：0.63(正己烷：乙酸乙酯=9: 1(V/ V ))。 質譜（C I ，m/z ) : 250,252,254(M+ + 1)。 iH-NMR 光譜（CDCl3，Sppm) : 4.42(s，2H)，7‘49(d，J = 8.3Hz，lH)，7.6l(dd，Jl=8.3Hz，J2 = 2.7Hz,lH)，8.39(d，J = 2.7Hz，1H)。 (參考例9 ) 5-氯甲基-2’ 3-二氯吡啶基（參考化合物9)之合成
將含5’6_二氯-3-吡啶基甲醇30g (168mmol)之氯 仿250ml溶液’於(TC下緩慢加入吡啶基丨〇ml ( 12mm〇1)、亞磺醯 氯 18ml ( 250mmol) ’於室溫下攪拌2小時。 反應終了後’將反應溶液加至氯仿/水混合溶劑， 加入碳酸鉀使水層ρ Η鹼化。將有機層於無水硫酸鈉 乾燥後’減壓濃縮，可得標題化合物37g之淡褐色油 狀物。（產率 定量） R f値：0.80(正己烷：乙酸乙酯二^»: -62 - v ))。 v ))。1344961 質譜（CI ，m/z) ： 196 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（CDC13, 5 ppm ) : 4.5 4 - 4.5 5 ( m，2 H )，7 . 84-7.85(m，1H)，8.30-8.3 l(m，1H)。 (參考例1 0 ) 2 -溴-5 -(氰甲基）吡啶（參考化合物1 0 - 1 )之合成
將含2 -溴-5 -溴甲吡啶基（參考化合物8 ) 1 5.0 g ( 6 0 · Ommol)之N，N -二甲基甲醯胺150ml溶液，加入氰 化鉀7.80g (120mmol)，於60°C緩慢攪拌15分。徐徐 加水.至氰化鉀完全溶解，在6CTC攪拌15分。 反應終了後，將反應溶液加至乙酸乙酯/飽和氯化 銨水溶液，分離有機層。將有機層於無水硫酸鎂乾燥 後，減壓濃縮。以矽膠柱層析純化（溶出溶劑；正己 烷：乙酸乙酯=9: 1〜7: 3(V/V))，分離含目 的物之部份，減壓濃縮，可得標題化合物9.2 4 g之微 黃色粉末。（產率：61%) R ί値：0.15(正己烷··乙酸乙酯=4: 1(V/ V ))。 質譜（CI，m/z) :197，199(M+ + 1)。 IR 光譜（KBr ，cm—: 2253。 1 Η N M R 光譜（CDCl3,5ppm ) ： 3.7 4 ( s , 2 Η), 7.6 1 - 7.5 1344961 3(ιη，2Η)，8·36-8·35(ιη，1Η) 〇 以下’依參考化合物10-1之製造方法，可製得參考 化合物10-2。 5 -氰甲基-2，3 -二氯卩仕11定基（參考化合物1〇-2) 質譜（Cl ’m/z) :187(Μ+ + 1)。 1 Η - N M R 光譜（C D C13，<5 p p m ) : 3 · 7 7 - 3.7 8 ( m，2 Η)，7 . 82-7.84(m，lH)，8.27-8.29(m，lH) 〇 (參考例1 1 ) 5 -碘-1 Η -吲唑（參考化合物1 1 - 1 )之合成 鲁
將含 5-胺基-1H-吲唑 25_0g (188mmol)之 N，N- 二甲基甲醯胺320ml溶液，於0°C下滴加入6N鹽酸95ml (570mmol )，攪拌20分。於溫度不高於10 °C下滴加入 亞硝酸鈉13.6g ( 197mmol)之水75ml溶液。攪拌30分 後，分批加入碘化鉀32.8 g ( 198mmol )，卸下冷却浴 而徐徐昇溫至室溫。 反應終了後，將反應溶液加至水1 000ml，以NaO Η水 溶液中和後，以甲苯150〇1111、50〇1111><2萃取。將有機層 以飽和氯化鈉水溶液洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減 壓濃縮。以矽膠柱層析純化（溶出溶劑；正己烷：乙 酸乙酯= 2:1(V/.V))，分離含目的物之部份並 -64 - 1344961 減壓濃縮。所得粗結晶中加入乙酸乙酯5 0 m 1，加熱溶 解，加入正己烷3 00ml，濾集固體，可得標題化合物5. 80g之白色粉末。（產率13%) R f値：0.45(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/ V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 245 ( Μ + + 1 )。
1 Η - N M R 光譜（CDCl3』ppm ) ： 7.3 Ο ( d d d , J 1 = 8.8 Η z , J 2=l.lHz，J3 = 0.7Hz，lH)，7.63(dd，Jl = 8.8Hz，J2=1.5Hz，lH)， 8.01(d,J = l.lHz,lH),8.14(dd,Jl = 1.5Hz,J2 = 0.7Hz,lH),10. 17(brs，lH)。 以下，依參考化合物11-1之製造方法，可製得參考 化合物1 1 - 2〜3。 6 -碘-1 Η -吲唑（參考化合物1 1 - 2 ) R f値：0.43(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) ： 245 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（DMS 0-d6, 5 ppm ) ： 7.39(dd,J 1 = 8.5
Hz,J2=1.3Hz,lH),7.60(dd,Jl=8.5Hz,J2 = 0.7Hz,lH),7.9 4-7.96(m，lH)，8.08(d，J=1.0Hz，lH)，13.14(brs，lH)。 4- ( 2-羥乙基）-5-碘-1 H -吲唑（參考化合物1 1-3 ) R f値：0.65 (乙酸乙酯）。 質譜（Cl ，m/z) ： 289 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（DMS 0-d6, 5 ppm ) : 3 . 1 4 - 3 · 2 Ο ( m，2 -65 - 1344961 H),3.5 8-3.66(m,2H),4.8 1(t,J = 5.5Hz,lH),7.20(dd,Jl = 8.7 Hz,J2=1.0Hz,lH),7.64(d,J = 8.7Hz,lH),8.13(d,J=1.0Hz,l H),13.15(brs，lH)。 (參考例1 2 ) 1-乙醯基-5-碘-1H-吲唑（參考化合物12-1)之合成
將5 -碘-1H-吲唑（參考化合物11-1) l.〇2g (4.18m mol)溶在乙酸l〇ml及乙酐2〇ml’於室溫下攪拌30分° 反應終了後，將反應溶液加至水3 00ml，據集固體’ 可得標題化合物l.〇8g之白色粉末。（產率90%) R f値：0.49(正己烷：乙酸乙酯=4: iCV/ V ))。 質譜（C I ，m / z ) ： 287 ( Μ + + 〇 。 1 Η · N M R 光譜（CDCl3』ppm ) : 2 · 7 8 ( s，3 Η)，7.8 1 (d d,Jl = 8.8Hz,J2 = 1.6Hz,lH),8.05(d,J = 〇-9Hz,lH),8.10(dd, Jl = 1.6Hz,J2 = 0.7Hz,lH),8.23(ddd,Jl = 8.8Hz,J2 = 0.9Hz,J 3 = 0.7Hz，1H)。 以下，依參考化合物12-1之製造方法’可製得參考 化合物12-2〜4。 1-乙醯基-3-第三丁氧羰胺基-5-碘-1H-吲唑（參考化 合物12-2) -66 - 1344961 R f値：0.31(正己烷：乙酸乙酯=4: 1(V/V) )° 質譜（C I ，m / z ) : 402 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（CDCl3,5ppm ) : 1 . 5 7 ( s，9 Η )，2 · 6 6 ( s，3 H),7.03(brs,lH),7.80(dd,Jl = 8.8Hz,J2=1.7Hz,lH),8.19 (dd,Jl=8.8Hz,J2 = 0.5Hz,lH),8.46-8.47(m,lH)〇 1-乙醯基-5-碘- 3-(1-甲基乙烯基）-1H-吲唑（參考 化合物.12-3 )
Rf値：0.73(正己烷：乙酸乙酯=4: 1(V/V) · )0 質譜（Cl ，m/z) ： 3 27 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（CDCl3，Sppm ) ： 2.3 0 ( d d , J 1 = 1 . 3 Η z , J 2 = 0·8Ηζ，3H)，2.75(s，3H)，5.59-5.6 l(m，lH)，5.82-5.84(m，l H)，7.80(dd，J 1 = 8,8Hz，J2=1.7Hz，lH)，8.23-8.28(m，2H)。 1-乙醯基-6-碘-1H-吲唑（參考化合物12-4)
Rf値：0.46(正己烷：乙酸乙酯=4: 1(V/V) )。 · 質譜（Cl ，m/z) ： 287 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR光譜（CDCl3,6ppm):2·78(s，3H)，7.46(dd， Jl=8.3Hz,J2 = 0.7Hz,lH),7.67(dd,Jl = 8.3Hz,J2=1.3Hz,l H)，8.07(d，J = 0.7Hz，lH)，8.89-8.90(m，lH)。 (參考例1 3 ) 5-碘-4-硝基-1H-吲唑（參考化合物I3)之合成 -67 -
1344961 將含5-碘-1H-吲唑（參考化合物uq) i.57g (6.43 mmol)之濃硫酸25ml溶液’於〇°c下緩慢地滴加入硝酸 1 2 _ 5 m 1 ’攪拌1小時。卸下冷却浴而昇溫至室溫。 反應終了後，將反應溶液緩慢地加至冰水1 50ml，以 NaOH水溶液中和後，以乙酸乙酯300mlx3萃取。將有 機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，於無水硫酸鎂乾燥 後，減壓濃縮。以矽膠柱層析純化（溶出溶劑；正己 烷：乙酸乙酯= 3:1(V/V))，分離含目的物之 部份，減壓濃縮，可得標題化合物〇 . 9 0 g之黃色粉 末。（產率48% )
Ri値：0.32(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/ V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 290 ( Μ + + 1 )。 *H-NMR 光譜（CDCl3Jppm) : 7.69(dd，Jl = 8.8Hz，J2 = l- OHz，lH)，7.98(d，J = 8.8Hz，lH)，8.23(d，J=l.〇Hz，lH)，13 88(brs，lH)°. (參考例1 4 ) 1-第三丁氧羰基-5-碘-4-硝基-1H-吲唑（參考化合物1 4-1 )之合成 -68 - 1344961 N0〇
於5 -碘-4 -硝基-1 Η -吲唑（參考化合物1 3 ) 8 9 8 m g (3.11mmol)中，加入 4-二甲胺啦11 定基 38.0mg(0.31m mol)及四氫呋喃18ml。在氬氣攪拌下，加入含二碳酸 二第三丁酯1.36g (6_23mmol)之四氫呋喃9ml溶液， 於室溫攪拌1小時。 反應終了後，將反應溶液減壓濃縮，以矽膠柱層析 純化（溶出溶劑；正己烷：乙酸乙酯= 20: 1(V/ V ))，分離含目的物之部份，減壓濃縮，可得標題 化合物l」7g之黃色粉末。（產率97%) R f値：0.33(正己烷：乙酸乙酯=4: 1(V/ V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 390 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（CDCl3,5ppm ) ： 1.7 3 ( s，9 Η )，8 · 1 1 ( d， J = 8.8Hz,lH),8.19(dd,Jl = 8.8Hz,J2 = 0.7Hz,lH),8.40(d,J = 0.7Hz，1H)。 以下，依參考化合物14-1之製造方法，可製得參考 化合物14-2〜3。 1-第三丁氧羰基-5-碘-3-甲氧羰基-1H-吲唑（參考化 合物14-2 ) R f値：0.51(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) -69 - 1344961 質譜（CI ，m/z) ： 403 ( Μ + + 1 )。 ]只-^[1^11光譜（〇〇(：13,5??111):1.73(5,91!)，4.05(5,3 H)，7.32(dd，Jl=8.9Hz，J2=1.7Hz，lH)，7.99(dd，Jl = 8.9Hz，J 2 = 0.7Hz，1H)，8.64(dd，J 1 = 1.7Hz，J2 = 0.7Hz，1 Η)。 1-第三丁氧羰基-3-甲醯基-5-碘-1H-吲唑（參考化 合物1 4 - 3 ) R f値：0,54(正己烷：乙酸乙酯=4: 1(V/V) )° 質譜（CI > m / z ) ： 3 7 3 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR 光譜（CDCl3，Sppm) : 1.76(s，9H)，7.85(dd， Jl = 9.0Hz，J2=1.7Hz，lH)，7.96(dd，Jl=9.0Hz，J2 = 0.7Hz，l H)，8_7 1(dd，Jl = 1.7Hz，J2 = 0.7Hz，lH),10.30(s，lH)» (參考例1 5 ) 5-碘-3-甲氧羰基-1H-吲唑（參考化合物15)之合成
在5 -碘靛紅17.5g (64.1mmol)中力Π入含氫氧化鈉2. 72 g (68.0mmol)之水120ml溶液，於室溫下攪拌15 分。於0°C下加入亞硝酸鈉4.96g (71.9mmol)之水20 ml溶液，在溫度不高於10 °C下滴加入濃硫酸12.2g (1 24mmol)之水120ml溶液《攪拌30分後，在反應溶液 1344961 溫度不高於10 °C下滴加入無水氯化錫（Η) 30.8g (16 2mmol)之濃鹽酸60ml溶液。滴完後，卸下冷却浴而 徐徐昇溫至室溫，攪拌2小時。 濾集固體。所得粗結晶2 2.9 g中加入甲醇3 〇 〇 m 1及 濃硫酸1 ml，於加熱回流條件下攪拌1 〇小時。 反應終了後，將反應溶液過濾，將濾液減壓濃縮， 加至水500ml。將混合溶液以NaOH水溶液中和後，以 氯仿1 0 0 0 m 1萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗 '淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。以矽膠柱層析 純化（溶出溶劑；正己烷：乙酸乙酯=2 : 1 ( V / V ))，分離含目的物之部份並減壓濃縮。所得粗結 晶中加入乙酸乙酯50ml，加熱溶解，加入正己烷300m 1 ’濾集固體，可得標題化合物4.9 3 g之茶色粉末。 (產率26% ) R f値：0.44(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/ V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 303 ( Μ + + 1 )。 Η -Ν M R 光譜（CDCl3,5ppm) : 4.06(s，3H)，7.38(dd， Jl = 8.8Hz，J2 = 0.6Hz，lH)，7.72(dd，Jl=8.8Hz，J2=1.5Hz，l H)，8.64(dd，Jl = 1.5Hz，J2 = 〇.6Hz，lH)，10.70(brs，lH)。 (參考例1 6 ) 3'羧基-5_碘-1H-吲唑（參考化合物16)之合成 -71 - 1344961
將含5-碘-3-甲氧羰基-1 Η -吲唑（參考化合物15 ) 3 28mg(1.09mmol)之四氫呋喃l〇ml，力[]入甲醇2ml及1 N氫氧化鈉水溶液8ml，於75°C下攪拌4小時。 反應終了後，在反應溶液中加入濃鹽酸以調整pH 至1，減壓濃縮。所得殘渣中加入水50ml，濾集固體， 可得標題化合物189mg之黃色粉末。（產率60%) 質譜（C I - m / z ) ： 289 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR光譜（DMSO-(l6，δppm):7.52(d，J = 8.8Hz，l H)，7.68(dd，Jl=8.8Hz，J2=l_7Hz，lH)，8.44(d，J=1.7Hz，l H)，13.11(brs，lH)，13.94(brs，lH)。 (參考例1 7 ) 3-第三丁氧羰胺基-5-碘-1 Η -吲唑之合成（參考化合物 1 7 )之合成 NHBoc
Η 將含3-羧基-5-碘-1Η-吲唑（參考化合物16) 180mg (0.62111111〇1)之第三丁醇51111溶液，在氬氣攪拌下，加 入三乙胺140mg(1.4mmol)之第三丁醇lml溶液及二 苯磷醯疊氮260mg(0.95mmol)之第三丁醇lml溶液， 於加熱回流條件下攪拌7小時。 1344961 反應終了後，將反應溶液加至飽和氯化銨水溶液50 ml，以乙酸乙酯100ml萃取。將有機層以水、飽和氯化 鈉水溶液依次洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃 縮。以矽膠柱層析純化（溶出溶劑；正己烷：乙酸乙 酯= 2:1(V/V))，分離含目的物之部份，減壓 濃縮，可得標題化合物3 3 m g之黃色粉末。（產率1 5 % ) R f値：0.32(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/ V ))。 質譜（E I ，m / z ) ： 359 ( Μ + )。 1H-NMR光譜（CDCl3，δppm):1.54(s，9H)，6.91(brs， lH),7.16(dd,Jl = 8.8Hz,J2 = 0.5Hz,lH),7.6 1(dd,Jl = 8.8Hz, J2=1.7Hz，lH)，8.36-8.37(m，lH)，9.47(brs，lH)。 (參考例1 8 ) 3-羥甲基-5-碘-1H-吲唑（參考化合物18)之合成
N Η 將含5-碘-3-甲氧羰基-1H-吲唑（參考化合物15) 2. 41g (7.89mmol)之四氫呋喃80ml溶液，在氬氣攪拌 下，於-7 8 °C下滴加入1 Μ二異丁基氫化鋁/甲苯溶液3 2ml ( 32.0mmol )。於-7 8 °C 攪拌 3 0 分後，於 0 °C 攪拌 2 · 5 小時。 -73 - 1344961 反應終了後，於〇 °c下在反應溶液中緩慢加Λ飽和 氯化銨水溶液，再加入乙酸乙酯300ml ’據'經较藻土 ° 將濾液於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮’胃胃_ M 合物2.31g之黃色粉末。（產率 定量） R f値：〇_25(正己烷：乙酸乙酯^1: 1(V// V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 275 ( Μ + + 1 ) ° 1H-NMR 光譜（DMSO-d6,5ppm) : 4.75(d’J = 5.8Hz，2 H)，5.26(t，J = 5.8Hz，lH)，7.35(dd，Jl = 8.8Hz，J2 = 0.7Hz，lH), 7.56(dd5Jl = 8.8Hz,J2=1.7Hz,lH),8.25(dd,Jl = 1.7Hz,J2 = 0.7Hz，lH)，12.93(brs，lH)。 (參考例1 9 ) 3-甲醯基-5-碘-1 Η -吲唑（參考化合物19 )之合成
N Η 將含3-羥甲基-5-碘-1H-吲唑（參考化合物18) 2.31 g (8.43mmol)之四氫呋喃50ml及二氯甲烷5〇ml溶液 中，加入二氧化锰6,94g (79_8mmol).，於室溫下攪 拌1小時。 反應終了後，將反應溶液過濾’將濾液減壓濃縮。 以矽膠柱層析純化（溶出溶劑；正己烷：乙酸乙醋= 1: l(V/v ))，分離含目的物之部份，減壓濃 -74 - ’1344961 縮，可得標題化合物1.84g之茶色粉末。（產率80 % ) R f値：0.57(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/ V ))。 質譜（Cl ，m/z) :273(M+ + 1)。 1 Η - N M R 光譜（D M S Ο - d 6，δ p p m ) : 7 5 8 (d d，J 1 = 8 · 8 Η z， J2 = 〇.7Hz，lH)，7.76(dd，Jl=8.8Hz，J2=1.7Hz，lH)，8.49(dd， Jl = l- 7Hz，J2 = 0.7Hz，lH)，10.17(s，lH)，14.30(brs，lH)。 (參考例20 ) 3- ( 1-羥基-1-甲基乙基）-5-碘-1 Η -吲唑（參考化合物 2〇 )之合成
將含5-碘-3-甲氧羰基-1 Η -吲唑（參考化合物15 ) 3 OOmg ( 0.99mmol )之四氫呋喃5ml溶液，在氬氣攪拌 下，於〇1下加入〇.96]\4溴化甲鎂/四氫呋喃溶液8.11111 (7.8mmol )，於室溫下攪拌5小時。 反應終了後，將反應溶液在0 °c下加入飽和氯化銨 水溶液50ml’以乙酸乙酯100ml萃取。將有機層以水、 飽和氯化鈉水溶液依次洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後， 減壓濃縮。以矽膠柱層析純化（溶出溶劑；正己烷： 乙酸乙酯= 2:1(V/V))，分離含目的物之部 -75 - 1344961 份，減壓濃縮，可得標題化合物2 2 0 m g之黃色粉末。 (產率74% ) R f値：0.32(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/ V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 303 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（DMSO-d6,5ppm ) : 1 · 5 6 (s，6 Η )，5.2 7 (s，lH)，7.33(d，J = 8.8Hz,lH)，7.53(dd，Jl=8.8Hz，J2=1.6Hz， lH)，8.39(d，J=1.6Hz，lH)，12.77(brs，lH)。 (參考例2 1 ) 5 -碘-3 - ( 1 -甲基乙烯基）-1 Η -吲唑（參考化合物2 1 ) 之合成
N Η 將3-(1-羥基-1-甲基乙基）-5 -碘-1H-吲唑（參考 化合物20) 115mg(0.381mmol)中，加入4N氯化氫 /1，4 -二噚烷溶液6ml，在氬氣及加熱回流條件下攪 拌4小時。 反應終了後，將反應溶液減壓濃縮。以矽膠柱層析 純化（溶出溶劑；正己烷：乙酸乙酯=6: 1(V/ V ))，分離含目的物之部份，減壓濃縮，可得標題 化合物37. Omg之黃色粉末。（產率34% ) R f値：0.37(正己烷：乙酸乙酯=4: 1( V/ -76 - V ))。 V ))。1344961 質譜（Cl ，m/z) ： 2 8 5 ( Μ + + 1 )。 iH-NMR 光譜（CDCl3,5ppm) : 2.30(dd，Jl = 1.5Hz，J2 = 1.0Hz,3H),5.41-5.44(m,lH),5.72-5.74(m,lH),7.26(dd; Jl=8.8Hz,J2 = 0.7Hz,lH),7.6 3(dd,Jl = 8.8Hz,J2=1.5Hz,l H)，8_33(dd，Jl = 1.5Hz，J2 = 0.7Hz，lH)，9.90(brs，lH)。 (參考例2 2 ) 2-苄氧基-6-硝甲苯（參考化合物22-1)之合成
將2-甲基-3-硝苯酚30.6g ( 200mmol)中，加入碳 酸鉀41.5g ( 3 00mmol)及N，N-二甲基甲醯胺200m 1。在氬氣攪拌下，加入苄溴化23.8ml ( 200mmol)， 於室溫下攪拌3小時。 反應終了後，將反應溶液加至水l〇〇〇ml，以甲苯80 0ml、500ml萃取2回。將有機層以水 '飽和氯化鈉水溶 液依次洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，可得 標題化合物49.3 g之黃色粉末。（產率 定量） R f値：0.48(正己烷：乙酸乙酯=4: 1(V/ V ))。 質譜（C I ’ m / z ) : 244 ( Μ + + 1 ) » 】H-NMR 光譜（CDCl3，（5ppm) : 2.42(s，3H)，5.13(s， -77 - 1344961 2H),7.08-7.ll(m,lH),7.21-7.27(m,lH),7.32-7.44(m,6 H)。 以下，依參考例22-1之製造方法，可製得參考化合 物2 2 - 2〜3。 2_乙氧基-6-硝甲苯（參考化合物22-2) R f値：0.55(正己烷：乙酸乙酯=5: 1(V/V) )° 質譜（CI，m/z) :182(M + + 1)。 1H-NMR 光譜（CDCl3,0ppm) : 1.46(t，J = 6.9Hz，3H)， 2.37(s，3H)，4.08(q，J = 6.9Hz，2H)，7,02(d，J = 8.2Hz，lH)，7.1 6-7.23(m，lH)，7.35-7.42(m，lH)。 6-硝基-3-正丙氧甲苯（參考化合物22-3) R f値：0.62(正己烷：乙酸乙酯=4: 1(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) ： 196 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR光譜（CDCl3，όρpm):l·0フ（t，J = 7.4Hz，3H)， 1.80- 1.92(m，2H)，2.37(s，3H)，3.97(t，J = 6.3Hz，2H)，7.02(d， J = 7.3Hz，lH)，7.20-7_26(m，lH)，7.36-7.40(m，lH)。 (參考例2 3 ) 3_苄氧基·2-甲基苯胺（參考化合物23)之合成
-78 - 1344961 將含2-苄氧基-6-硝甲苯（參考化合物22-l) 49.3g (203 mmol )之甲醇400ml、乙酸200ml溶液，在氬氣 攪拌下，於〇°C下分批加入鋅52.3g (SOOmmol)，攪 拌1小時。 反應終了後，將反應溶液加至水1600ml，以乙酸乙 酯1 5 0 0 m 1萃取。將有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶 液、飽和氯化鈉水溶液依次洗淨，於無水硫酸鎂乾燥 後，減壓濃縮，可得標題化合物4 4 . 〇 g之褐色油狀物。 (產率 定量）
Rf値：0.22(正己烷：乙酸乙酯=4: 1(V/ V ))。 質譜（El ，m/z) :213(M+)。 】H-NMR 光譜（CDCl3,5ppm) : 2.11(s，3H)，3.64(br s,2H)，5.05(s，2H)，6.36-6_39(m，lH)，6.4 1(d，J = 8.3Hz，lH)， 6.93-6.99(m，lH)，7.29-7.46(m，5H)。 (參考例24 ) 3-苄氧基-2-甲基乙醯苯胺（參考化合物24 之合成 OBn Λ; ^^^NHAc 將3_苄氧基-2-甲基苯胺（參考化合物23) 44.〇g ( 206mmol)溶在乙酸乙酯4〇〇ml溶液，加入乙酐28.3 ml ( 299mmol)，於加熱回流條件下攪拌3〇分 -79 - i 1344961 反應終了後，將反應溶液加至己烷2000ml。濾集固 體，以己烷洗淨，可得標題化合物4 4 . 9 g之白色粉 末。（產率85% ) R f値：0.24(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/ V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 2 5 6 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（DMSO-d6, <5 ppm ) ： 2.0 4 ( s , 3 Η ), 2.0 6 (s，3H)，5.11(s，2H)，6.87(d，J = 7.9Hz，lH)，6.96-7.00(m，lH)， 7.09(dd,Jl=7.9Hz,J2 = 7.9Hz,lH),7.29-7.48(m,5H),9.3 1 (b r s，1 H ) o 以下，依參考化合物24-1之製造方法，可製得參考 化合物2 4 - 2〜4。 3-甲氧基-2-甲基乙醯苯胺（參考化合物24-2) R f値：0.20(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) :180(M++1)。 1 Η - N M R 光譜（DMSO-d6, 5 ppm ) : 2.0 0 ( s，3 Η)，2.0 3 (s,3H),3.78(s,3H),6.78(d,J = 8.0Hz,lH),6.93-6.97(m,lH), 7.07-7.13(m，lH)，9.29(brs，lH)。 3-乙氧基-2-甲基乙醯苯胺（參考化合物24-3) R f値：0.10(正己烷：乙酸乙酯=5: 1(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) :194(M++1)。 -80 - 1344961 1 Η - N M R 光譜（C D C 13，(5 p p m ) : 1 · 4 2 (t，J = 6.9 Η z，3 Η)， 2.13(s，3H)，2.20(s，3H)，4.02(q，J = 6.9Hz，2H)，6.69(d，J = 8. lHz，lH)，6.94(brs，lH)，7.13(dd，Jl = 8.1Hz，J2 = 8.1Hz，lH)， 7.35(d，J = 8.1Hz,lH)。 2-甲基-3-正丙氧基乙醯苯胺（參考化合物24-4) R f値：0 · 3 3 (正己烷：乙酸乙酯=1 : 1 ( V / V ) )° 質譜（Cl ，m/z) ： 208 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6，0ppm) : 1.00(t，7.4Hz，3 H)，1.68- 1.80(m，2H)，2.0 1(s，3H)，2.03(s，3H)，3.9 1(t，J = 6.3 Hz，2H)，6.76(d，J = 8-lHz，lH)，6.93(d，J = 7.8Hz，lH)，7.04-7. 10(m，lH)，9.28(brs，1H)。 (參考例2 5 ) 1-乙醯基-4-苄氧基-1H-吲唑（參考化合物25-1)之合 成
將3-苄氧基-2-甲基乙醯苯胺（參考化合物24- 1 ) 25_ 5 g (lOOmmol)，加入溴化四丁敍 l_6lg ( 4.9 9 mmo 1) '乙酸鉀19.6g ( 200mmol)及乙酸乙醋450ml。在 氬氣攪拌下，加入乙酐28.4ml ( 300m mol)、亞硝酸異 戊酯26.8ml ( 200mmol)，於加熱回流條件下攪拌9小 1344961 時。 反應終了後，將反應溶液加至水5 00ml，分層。將 有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依 次洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。以矽膠柱 層析純化（溶出溶劑；正己烷：乙酸乙酯=5 0 : 1〜2 0 : 1 ( V / V ))，分離含目的物之部份，減壓濃 縮，可得標題化合物17.7g之黃色粉末。（產率66 % )
Ri値：0.41(正己烷：乙酸乙酯=4: 1(V/ V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 267 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（CDC13,（5 ppm ) ： 2.7 8 ( s , 3 Η ), 5.2 4 ( s , 2H),6.78(d，J = 7.9Hz,lH)，7.34-7.50(m，6H) ,8.00-8.03 (m， lH)，8.24(d，J=1.0Hz，lH)。 以下，依參考化合物25-1之製造方法，可製得參考 化合物2 5 - 2〜4。 1-乙醯基-4-甲氧基-1 Η -吲唑（參考化合物25-2 ) R f値：0·53(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) :191(M++1)。 1 Η - N M R 光譜（CDC13,（5 ppm ) : 2 · 7 8 ( s，3 Η )，3 · 9 8 ( s， 3H)，6.71(d，J = 8.1Hz，lH)，7.46(dd，Jl = 8.3Hz，J2 = 8.1Hz，l H)，7.98-8.0 1(m，lH)，8.20(d，J = 0,7Hz，lH)〇 -82 - 1344961 1-乙醯基-4-乙氧基-1 Η -吲唑（參考化合物25-3 ) R ί値：0.55(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) ： 205 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（CDC13, 5 ppm ) : 1 · 5 0 (t，J = 7 · 2 Η z，3 Η )， 2.78(s,3H),4.21(q,J = 7.2Hz,2H),6.69(d,J = 7.8Hz,lH),7.4 0-7.48(m,lH),7.99(dd,Jl=8.3Hz,J2 = 0.7Hz,lH),8.20(d,J = 0·7Ηζ，1Η)。 1 -乙醯基-4 -正丙氧基-1 Η -吲唑（參考化合物2 5 -4) R f値：0.54(正己烷：乙酸乙酯=4: 1(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) :219(M++1)。 1 Η - N M R 光譜（C D C 13, (5 p p m ) : 1 · 1 0 (t，J = 7.3 H z，3 Η)， 1.84-1.9 7 (m，2H)，2_78(s，3H)，4.10(t，6.6Hz，2H)，6.69(d，J = 8.0Hz，lH)，7.44(dd，Jl=8.3Hz，J2 = 8.0Hz，lH)，7.95-7.99 (m，lH),8.20(d，J = 0_7Hz，lH)。 (參考例2 6 ) 4-苄氧基-5-溴-1H-吲唑（參考化合物26-l)之合成
Ν Η 將1 -乙醯基-4 -苄氧基-1 Η -吲唑（參考化合物25- -83 - 1344961 1) 17.7g (66.5mmol)之四氫呋喃3 3 0ml溶液，在氬 氣攪拌下’於〇°C下加入N -溴丁二醯亞胺i3.〇g ( 73.0 m m ο 1 )，攪拌3 0分’於室溫攪拌1 5小時。 在反應溶液中加入甲醇3〇〇ml、1N氫氧化鈉水溶液 130ml，於室溫下攪拌30分。 反應終了後，將反應溶液以1 N鹽酸水溶液中和， 減壓濃縮。所得残渣以乙酸乙酯500ml萃取，將有機層 以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依次洗 淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。以矽膠柱層析 純化（溶出溶劑；正己烷：乙酸乙酯=6 : 1〜4 : 1 (V / V ))，分離含目的物之部份，減壓濃縮，可 得標題化合物13.6g之微橙色粉末。（產率6*7%)
Rf値：0.2 5(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/ V ))。 質譜（El ，m/z) ： 302,304 ( Μ + )。 !Η - Ν M R 光譜（CDC13，<5 ppm) : 5.4〇(s，2H)，7.1〇(dd, jl=8.8Hz,J2=1.0Hz,lH),7.33-7.44(m,3H),7.49-7.55(m, 3H)，8.06(d，J=1.0Hz，lH)，10.14(brs，lH)。 以下，依參考化合物26-1之製造方法’可製得參考 化合物26-2〜5。 5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑（參考化合物26·2)
Rf値：0.17(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) -84 - 1344961 質譜（EI ，m/z) ： 226,228 ( Μ + )。 1H-NMR 光譜（CDCl3,5ppm) : 4.25(s，3H)，7,06(dd, Jl=8.7Hz，J2 = 1.0Hz，lH)，7.49(d，：i = 8.7Hz，lH)，8.23(d，J=l. 0Hz，lH)，10.09(brs，lH)。 5-溴-4-乙氧基-1H-吲唑（參考化合物26-3) R f値：0.30(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V ) )° 質譜（Cl ，m/z) ： 24 1,243 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（CDC13, 5 ppm ) : 1.52(t，J = 6.9Hz，3H)， · 4.46(q，J = 6.9Hz，2H),7.O6(dd，Jl = 8.8Hz，J2=1.0Hz，lH)，7. 49(d，J = 8.8Hz，lH)，8.14(d，J=1.0Hz，lH)，10.11(brs，lH)。 5-溴-4-正丙氧基-1H-吲唑（參考化合物26-4)
Ri値：0·28(正己烷：乙酸乙酯= 2:1(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) :255,257(M+ + 1)。 1H-NMR 光譜（CDCl3,5ppm) : 1.14(t，J = 7.4Hz，3H)， 1.86- 1.99(m,2H),4.37(t,J = 6.5Hz,2H),7.05(dd,Jl = 8.8Hz, · J2=l.lHz,lH),7.49(d,J = 8.8Hz,lH),8.16(d,J=l.lHz,lH), 1 Ο . 1 7 (b r s，1 Η)。 5 -溴-4 -羥基-1 -(四氫吡喃-2 -基）-1 Η -吲唑（參考 化合物26-5 ) R f値：0.51(正己烷··乙酸乙酯=2: 1(V/V) -85 - 1344961 質譜（EI 、m/z) ： 296,298 ( Μ + )。 1?1-1^]\/11^光譜（€00：13，0??〇1):1.60-1.84(111，311)，2· 05-2.19(m,2H),2.47-2.60(m,lH),3.69-3.77(m,lH),3.98-4.16(m，lH)，5.63-5.70(m，lH)，5.95(s，lH)，7.07(dd，Jl=8. 9Hz，J2 = 0.8Hz，lH)，7.38(d，J = 8.9Hz，lH)，8.09(d，J = 0.8Hz， 1H)。 (參考例27 )
4 -苄氧基-5-溴- 2-(四氫吡喃-2-基）-2H-吲唑（參考 化合物27-1 )之合成 OBn
N——THP 將4-千氧基-5-溴-1H-吲唑（參考化合物26-1) 13.6 g (44.9xnmol)中加入吡錠 對-甲苯磺酸鹽3.39g (13.5mmol)、二氯甲烷450ml。在氬氣攪拌下，於〇 °C 下加入 3 ’ 4 -二氫- 2Η-Π比喃 12.3ml ( 135mmol) ’攪 拌3 0分》於室溫下攪拌3小時。 反應終了後，將反應溶液加至飽和碳酸氫鈉水溶液 300ml，分層。將有機層以10%檸檬酸水溶液、水、飽 和氯化鈉水溶液依次洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減 壓濃縮。以矽膠柱層析純化（溶出溶劑：正己烷：乙 酸乙酯= 6:1(V/V))，將高極性（Rf値：〇·3 6(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V)))部份減壓 -86 - 1344961 濃縮，可得標題化合物1 5.5 g之橙色油狀物。（產率8 9% ) R f値：0.36(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/ V ))。 質譜（El ，m/z) ： 3 86,3 88 ( Μ + )。 1 Η · N M R 光譜（CDC13, 5 ppm ) ： 1 . 6 6 - 1 . 8 0 (m , 3 Η), 2 . 02-2.23(m,3H),3.73-3.81(m,lH),4.09-4.14(m,lH),5.27 (s,2H),5.60-5.64(m,lH),7.32-7.43(m,5H),7.51-7.54(m, 2H)，8.07(s, 1H)。 以下，依參考例27-1之製造方法，可製得參考化合 物27 -2〜8。 5-碘-4-硝基- 2-(四氫吡喃-2-基）-2H-吲唑（參考 化合物27-2)
Ri値：0.37(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) )0 質譜（Cl ，m/z) ： 374 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（CDC13, δ ppm ) ： 1 . 6 7 - 1 . 8 3 ( m , 3 Η ), 2 . 04-2.30(m，3H)，3.76-3.84(m，lH)，4.12-4.18(m，lH)，5.69-5.73(m，lH)，7.66(dd，Jl=9.0Hz，J2=1.0Hz，lH)，7.88(d，J = 9. 0Hz，lH)，8.56(d，J=1.0Hz，lH)。 5-碘-2-(四氫吡喃-2-基）-2 H -吲唑（參考化合物2 7-3 ) R f値：0.39(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) -87 - 1344961 ；。 質譜（EI ，m/z) :3 28 (Μ+)。 1H-NMR光譜（CDCl3，（5ppm):l·64-1.80(m，3H)，2· 02-2.25(m，3H)，3.7 3_3.82(m，lH)，4.09-4‘16(m，lH)，5.63-5.68(m，lH)，7.45-7.53(m，2H)，8.06-8.08(m，lH)，8.09(s，l H)。 5 -硝基- 2-(四氫吡喃-2-基）dH-吲唑（參考化合 物 27-4 ) R f値：0.34(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) ： 248 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（C D C13，（5 p p m ) : 1.6 4 - 1.9 1 ( m，3 Η)，2 · 0 0- 2.22(m,2H),2.27-2.39(m,lH),3.77-3.86(m,lH),4.12- 4.20(m,lH),5.70-5.74(m,lH),7.77(ddd,Jl=9.5Hz,J2 = 0.7 Hz，J3 = 0.5Hz，lH)，8.10(dd，Jl=9.5Hz，J2 = 2.2Hz，lH)，8.47 (d, J = 0.5Hz, 1H), 8.75 (dd, J 1 =2.2Hz, J2 = 0.7Hz, 1 H)。 5-碘-2-(四氫吡喃-2-基）-4-〔 2-(四氫吡喃-2-基 氧基）乙基〕-2H-吲唑（參考化合物27-5) 質譜（EI，m/z):45 6(M+)。 1 Η - N M R 光譜（DMSO-d6, 5 ppm ) ： 1 . 2 6 - 1 . 8 2 ( m , 9 Η)，1.88·2·0 7 (m，2H)，2.25-2.53(m，lH)，3.25-3.40(m，2H)， 3.48-3.9 1(m，6H)，4.55-4.6 1(m，lH)，5.58-5.84(m，lH)，7.4 l(d，J = 8.8Hz，lH)，7.74(<i,J = 8.8Hz，lH)，8.2 1(s，lH)。 1344961 5 -第三丁二甲矽烷氧基-4 -甲醯基-2-(四氫吡喃-2-基）-2 Η -吲唑（參考化合物27-6) R f値：0.63(正己烷：乙酸乙酯·· =1: 1(V/V ))° 質譜（Cl ，m/z) ： 361 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（C D C 13，δ p p m ) : 0 · 3 0 ( s，6 Η )，1 . 0 5 ( s， 9H)，1.50-2.30(m，6H)，3.70-3.85(m，lH)，4‘05-4.20(m，lH)， 5.70-5.80(m，lH)，6.99(d,J = 9.3Hz，lH)，7.93(d，J = 9.3Hz,l H),8.82(s, 1H), 10.54(s，1H)。 5-(第三丁二甲矽烷氧基）-4 -甲羰基- 2-(四氫吡 喃-2-基）-2H-吲唑（參考化合物27-7) 性狀：白色粉末。 R f値：〇_37(正己烷：乙酸乙酯= 2:1(V/ V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 37 5 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（CDC13, <5 ppm ) ： Ο . 3 2 ( s , 6 Η ), 1 . Ο 2 (s, 9Η)，1.62-1.82(m，3H)，2.00-2.13(m，lH)，2.15-2.30(m，2H)， 2.69(s，3H)，3.73-3.82(m，lH)，4.06-4.15(m，lH)，5.65-5.73 (m，lH)，6.99(d，J = 9.4Hz，lH)，7.82(d，J = 9.4Hz，lH)，8.67(s, 1H)。 5-溴-4-甲氧基- 2-(四氫吡喃-2_基）-2H-吲唑（參 考化合物27-8 ) R f値：0.27(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) -89 - 1344961 質譜（EI ，m/z) :310,312(M+)。 1 Η - N M R 光譜（CDC13,（5 ppm ) ： 1 . 6 8 - 1 . 8 1 ( m , 3 H ), 2 . 04-2.29(m，3H)，3.75-3.83(m，lH)，4.08-4.36(m，4H)，5.63-5.68(m,lH),7.31(dd,Jl = 9.0Hz,J2=1.0Hz,lH),7.36(d,J = 9. 0Hz，lH)，8.28(d，J=1.0Hz，lH)。 (參考例28 ) 4 -苄氧基-5 -溴-1 -(四氫吡喃-2 -基）-1 Η -吲唑（參考 化合物2 8 -1 )之合成
將參考例27-1之合成中，將低極性（R f値：0.52 (正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V)))部份減壓 濃縮，可得標題化合物1.18g之黃色油狀物。（產率7 % )
Ri値：0.52(正己烷··乙酸乙酯=2: 1(V/ V ))。 質譜（EI ，m/z) ： 386,388 (M+)。 1 Η - N M R 光譜（CDC13,5 ppm ) ： 1.6 6 - 1 . 7 9 ( m , 3 Η ), 2 . 04-2.15(m，2H)，2.49-2.55(m，lH)，3.69-3.78(m，lH)，3.98-4.04(m, lH)，5.36(s，2H) ,5.64-5.68(m，lH)，7.20(dd，J 1=8. 9Hz,J2 = 0.9Hz,lH),7.3 1- 7.43(m,3H),7.49-7.60(m,3H),7. 1344961 99(d,J = 0.9Hz，lH)。 以下，依參考例28-1之製造方法，可製得參考化合 物2 8 - 2〜4。 5 -溴-4 -乙氧基-1 -(四氫吡喃-2 -基）-1 Η -吲唑（參 考化合物28-2 ) R ί値：0.60(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) )。 質譜（El ，m/z) ： 324,326 ( Μ + )。 1 Η - N M R 光譜（CDC13,（5 ppm ) : 1.50(t，J = 6.9Hz，3H)， · 1 .65 - 1.84(m，3H)，2.03-2. 16(m，2H)，2.47-2.55(m，lH)，3.6 9-3.77(m，lH)，3.99-4.04(m，lH)，4.42(q，J = 6.9Hz，2H)，5. 60-5.68(m,lH),7.15(dd,J = 8.8Hz,J=1.0Hz,lH),7.48(d,J = 8.8Hz,lH)，8.07(d,J=1.0Hz，lH)。 5-溴-4-正丙氧基-1-(四氫吡喃-2-基）-1H-吲唑 (參考化合物2 8 - 3 ) R f値：0.50(正己烷··乙酸乙酯=2: 1(V/V) ) · 質譜（E I ，m/z ) ： 3 3 8,340 ( Μ + )。 1H-NMR光譜（CDCl3，（5ppm)··l·12(t，J = 7·3Hz，3H)， 1.56-1.8 1(m，3H)，1.84- 1.96(m，2H)，2.02-2_18(m，2H)，2.4 7-2.60(m，lH),3.68-3.77(m，lH)，3.99-4.04(m，lH),4.3 3(t， J = 6.6Hz，2H)，5.63-5.68(m，lH)，7.15(dd，Jl=8.8Hz，J2 = 0_7 Hz，lH)，7.48(d，J = 8.8Hz，lH)，8.08(d，J = 0.7Hz，lH)。 -91 - 1344961 4 -苄氧基-1 -(四氫吡喃-2 -基）-1 Η -吲唑（參考化 合物28-4 ) R f値：0.70(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) )0 質譜（El 、m/z) :308(M+)。 1 Η - N M R *，（CDCl3,5ppm):1.5 6 - 1.8 3 (m，3H)，2· 〇5-2.18(m,2H),2.45-2.64(m,lH),3.69-3.78(m,lH),4.01-4.09(m)lH),5.23(s,2H),5.65-5.73(m,lH),6.55(d,J = 7.6H z,lH),7.16(dd,Jl=7.6Hz,J2 = 0.7Hz,lH),7.23-7.50(m,6H), 8.13(d，J = 0.7Hz，lH)。 (參考例2 9 ) 1-乙醯基- 5-(4，4，5，5-四甲基〔1，3，2〕二 Pf 硼 茂烷基）-1 Η -吲唑（參考化合物29_1 )之合成
將1 -乙醯基-5 -碘-1 Η -吲唑（參考化合物1 2 - 1 ) 1 . 1 g (3.8mmol)中加入二氯雙（三苯膦）鈀270mg(0_3 8 mmol) 、1，4-二噚烷18ml。在氬氣攪拌下，加入4, 4，5，5 -四甲基〔1，3，2〕二噚硼烷 1.7ml(12mmo 1)、三乙胺l，6ml(12mmol)，於80 °C下攪拌1小時。 反應終了後，將反應溶液加至水5 0 m 1，以乙酸乙酯 200ml萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依次洗 1344961 淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。以矽膠柱層析 純化（溶出溶劑；正己烷··乙酸乙酯二1 〇 : 1 ( V / V ))，分離含目的物之部份，減壓濃縮，可得標題 化合物〇.7〇g之黃色粉末。（產率64%) R f値：0.41(正己烷：乙酸乙酯=4: 1(V/ V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 287 ( Μ + + 1 )。 !H-NMR 光譜（CDCl3，Sppxn) ： 1 . 3 7 ( s , 1 2 Η), 2.7 9 ( s , 3H)，7.98(dd，Jl = 8.3Hz，J2=1.0Hz，lH)，8.12(d，J = 0.7Hz，l H)，8.22-8.24(m，lH)，8,42(ddd，Jl = 8.3Hz，J2=1.0Hz，J3 = 0· 7Hz, 1 H)。 以下，依參考例2 9 - 1之製造方法，可製得參考化合 物29-2〜6 。 2-(四氫吡喃-2-基）-5 - (4，4，5，5 -四甲基〔 1，3，2〕二腭硼茂烷基）-2 Η -吲唑（參考化合物2 9 -2 ) R f値：0 · 2 9 (正己烷··乙酸乙酯=2 ·· 1 ( V / V ) )° 質譜（El ，m/z) ： 3 2 8 ( Μ + )。 1 Η - N M R 光譜（CDC13, <5 ppm ) ： 1 . 3 6 ( s , 1 2 Η), 1.6 3 - 1 . 84(m，3H)，2.03-2.27(m，3H)，3.74-3.83(m，lH)，4.08-4.16 (m，lH)，5.65-5.70(m，lH)，7.62-7.7 1(m，2H)’8.18(s，lH)，8. 24-8.25(m,1H) 〇 -93 - 1344961 4-苄氧基-1-(四氫吡喃-2-基）-5-(4’ 4，5，5-四 甲基〔1，3，2〕二曙茂烷基）-1 Η -吲唑（參考化合 物 2 9 - 3 ) R f値：〇_31(正己烷：乙酸乙酯=4: 1(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) ： 43 5 ( Μ + + 1 )。 iH-NMR 光譜（CDCl3,5ppm) : 1.36(s,12H)，1.65-l. 79(m，3H)，2.02-2.18(m，2H)，2.49-2.63(m，lH),3.70-3.79 (m,lH),4.01-4.07(m,lH),5.37(s,2H),5.66-5.7 1(m,lH),7. ® 24(dd,Jl=8.4Hz,J2 = 0.7Hz,lH),7.29-7.4 1(m,3H),7.57-7. 62(m，2H)，7.72(d，J = 8.4Hz，lH)，8.09(d,J = 0.7Hz，lH)。 4 -乙氧基-1-(四氫吡喃-2-基）-5- (4，4，5，5 -四 甲基〔1，3，2〕二噚茂烷基）-1 Η -吲唑（參考化合 物 2 9 - 4 ) R f値：0_32(正己烷：乙酸乙酯=4: 1(V/V) )° 質譜（CI、m/z):373(M+ + l)。 _ iH-NMR 光譜（CDCl3，（5ppm) : 1.36(s，12H)，1.45(t， J = 7.1Hz，3H)，1.57-l_79(m，3H)，2.02-2.17(m，2H) ,2.50-2. 62(m,lH),3.69-3.78(m,lH),4.00-4.06(m,lH),4.35(q,J = 7. lHz，2H)，5.6 2- 5.7 0(m，lH),7.21(dd，Jl=8.4Hz，J2 = 0.9Hz， lH)，7.67(d，J = 8.4Hz，lH)，8.10(d，J = 0.9Hz,lH)。 4 -正丙氧基-1-(四氫吡喃-2-基）-5- (4’ 4’ 5，5- -94 - 1344961 四甲基〔1，3，2〕二噚茂烷基）-1H-吲唑（參考化 合物29-5 ) R f値：0.31(正己烷：乙酸乙酯=4: 1(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) ： 3 8 7 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR 光譜（CDCl3,5ppm) : 1.10(t，J = 7.4Hz，3H)， 1.36(s,12H),1.64- 1.79(m,3H),1.8 1-1.93(m,2H),2.01-2.1 6(m，2H),2.49-2.62(m，lH)，3.69-3.78(m，lH)，4.00-4.05(m, lH),4.29(t,J = 6.4Hz,2H),5.64-5.69(m,lH),7.18(dd,Jl = 8. 5Hz,J2 = 0.9Hz,lH),7.67(d,J = 8.5Hz,lH),8.11(d,J = 0.9Hz, 1H)。 4-環丙氧基-1-(四氫吡喃-2-基）-5-(4，4，5，5-四甲基〔1，3，2〕二噚茂烷基）-1 Η -吲唑（參考化 合物2 9 - 6 ) R f値：0.44(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) )0 質譜（Cl 、m/z) :3 85 (M+ + 1)。 1 Η - N M R 光譜（（：〇(：13，（5??111 ):0.68-0.73 (111,211)，0· 90-0.95(m，2Η)，1.35 (s，12H)，1.65-1.83(m，3H) ,2.03-2.18 (m,2H),2.5 1- 2.64(m,lH),3.70-3.78(m,lH),4.01-4.05(m, lH),4.35-4.41(m,lH)!5.65-5.73(m,lH),7.17(dd,Jl=8.4H z,J2 = 0,7Hz,lH),7.64(d,J = 8.4Hz,lH),8.28(d,J = 〇.7Hz,l H)。 -95 - 1344961 (參考例3 Ο ) 4·硝基_2-(四氫吡喃-2-基）-5-(4，4，5，5 -四甲基 〔i’ 3，2〕二噚茂烷基）-2H-吲唑（參考化合物30-1 )之合成
將5 -碘-4-硝基- 2-(四氫吡喃-2-基）-2H-吲唑（參 考化合物 27-2) 2.68g (7.18mmol)中加入 1，1’ -雙 (二苯膦）二茂鐵氯化 鈀（II) 二氯甲烷加成物 (1: 1) 1.43 g (1.75mmol)、乙酸鉀 2.13g (21.7 mmol)、雙（頻那醇化物）二硼烷2.75g (10.8mmo D及N，N-二甲基甲醯胺100ml，於氬氣及80 °C攪拌 2.5小時。 反應終了後，將反應溶液加至水400ml，以甲苯500 ml萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，於無水 硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。以矽膠柱層析純化（溶出 溶劑；正己烷：乙酸乙酯= 4:1 (V/V))，分離 含目的物之部份，減壓濃縮，可得標題化合物717mg 之黃色粉末。（產率27% ) R f値：0.29(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/ V ) ) 〇 質譜（Cl ，m/z) ： 374 ( Μ + + 1 )。 -96 - 1344961 1 Η - N M R 光譜（C D C 13, (5 p p m ) : 1.4 6 ( s，1 2 Η)，1 . 6 7 - 1 . 83(m，3H)，2 ‘ 04-2. 10(m，1H)，2.2 1-2.30(m，2H) ,3.77-3.85 (m，lH)，4.15-4,20(m，lH)，5‘72-5.76(m，lH)，7.37(d，J = 8.5 Hz，lH)，8.07(dd，Jl = 8.5Hz，J2 = 0.7Hz，lH)，8.7 7(d，J = 0.7H z，lH)。 以下，依參考例30-1之製造方法，可製得參考化合 物3 0 - 2〜4。 2-(四氫吡喃-2-基）-4-〔 2-(四氫吡喃-2-基氧 基）乙基〕-5-(4，4，5，5-四甲基〔1，3，2〕二曙 茂烷基）-2 Η -吲唑（參考化合物30-2 )
Rf値：0.29(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) )° 質譜（El ，m/z) ： 45 6 ( Μ + )。 1 Η - N M R 光譜（C D C 13，（5 p p m ) : 1 · 3 6 ( s，1 2 Η )，1 · 3 9 - 1 . 80(m,9H),2.00-2.22(m,2H),2.50-2.59(m,lH),3.35-3.47 (m，1 Η), 3.52-3.78(m，5H),3.92-4.08(m，2H)，4.55-4.59(m, lH),5.66-5.7 1(m,lH),7.39(d,J = 8.5Hz,lH),7.80(d,J = 8.5 Hz，lH)，8.18(s，lH)。 4 -苄氧基- 2-(四氫吡喃-2-基）-5- (4，4，5，5 -四 甲基〔1，3，2〕二噚茂烷基）-2H-吲唑（參考化合 物 30-3 ) R f値：0.37(甲苯：乙酸乙酯=19: 1(V/V)) -97 - 1344961 質譜（E I < m / z ) : 434 ( M + )。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6,6ppm) : 1.31(s，12H)，1.5 3-1.80(m,3H),l.90-2.10(m,2H),2.19-2.33(m,lH),3.65-3. 80(m，lH)，3.95 -4.07(m，lH)，5.38(s，2H)，5.7b5.76(m，lH)， 7.25(dd，Jl = 8.8Hz，J2=1.0Hz，lH)，7.30-7.44(m，4H)，7.66-7.7 1(m，2H)，8.79-8.80(m，lH)。 4 -甲氧基- 2-(四氫吡喃-2-基）-5- (4，4，5’ 5 -四 甲基〔1，3，2〕二噚茂烷基）-2H-吲唑（參考化合 物 3 0 - 4 ) R ί値：0.20(正己烷··乙酸乙酯=2: 1(V/V) )° 質譜（El ，m/z) ： 35 8 ( Μ + )。 】H-NMR 光譜（CDCl3，<5ppm) : 1.36(s，12H)，1.66-l. 77(m，3H)，2.03-2.28(m，3H)，3.74-3.85(m，lH)，4.08-4.16 (m，4H) ,5.63-5.67 (m，lH)，7.36(dd,Jl=8.8Hz，J2 = 1.0Hz，l H)，7.54(d，J = 8.8Hz，lH)，8.28(d，J=1.0Hz，lH)。 (參考例3 1 ) 4 -甲氧羰甲基-5-硝基- 2-(四氫吡喃-2-基）-2H -吲唑 (參考化合物31)之合成
將第三丁氧化鉀33.7g ( 300mmol)溶在N，N-二 1344961 甲基甲醯胺1 〇〇ml溶液，於-40°C及50分內滴加入含5-硝 基 - 2 - ( 四 氫吡喃 - 2 - 基 ） - 2 Η - 吲唑 （參考 化合物27-4) 24.6g (lOOmmol)及氯乙酸甲醋 10.5ml(120mmo 1)之N，N-二甲基甲醯胺400ml溶液，於- 40°C攪拌3 0分。 反應終了後，將反應溶液回溫至室溫，以1N鹽酸 中和後，加入水4000ml。濾取生成之固體後，以水500 ml、甲醇400ml'乙醚300ml依次洗淨，可得標題化合 物50.4g之淡黃色粉末。（產率79%) R f値：0.21(正己烷··乙酸乙酯=2: 1(V/ V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 320 ( Μ + + 1 )。 】H-NMR 光譜（CDCI3，（5ppm) : 1.68-1.81(m,3H)，2. 03-2.16(m,2H),2.28-2.35(m,lH),3.72(s,3H),3.75-3.85 (m,lH),4.14-4.20(m,lH),4.29(s,2H),5.67-5.7 2(m,lH),7. 7 1(dd,Jl = 9.3Hz,J2 = 0.5Hz,lH),8.02(d,J = 9.3Hz,lH),8.47 (d，J = 0.5Hz，lH)。 (參考例3 2 ) 5-胺基-4-甲氧羰甲基- 2-(四氫吡喃-2-基）-2H-吲唑 (參考化合物3 2 )
-99 - 1344961 將含4 -甲氧羰甲基-5-硝基- 2-(四氫吡喃-2-基）-2 (參考化合物 31) 2.88g (9.02mmol)之四氫 呋喃50ml，加入甲醇20ml，再加含5%鈀-碳（含水）4. 40 g之乙酸乙酯20 ml懸浮液，於氫氣及室溫下攪拌1·5 小時。 反應終了後，將反應溶液濾經矽藻土 ’將濾液減壓 濃縮，可得標題化合物2.52g之褐色油狀物。（產率97 % ) R f値：〇_19(正己烷：乙酸乙酯=1: V ))。 質譜（El ，m/z) ： 28 9 ( Μ + )。 1 Η - N M R 光譜（D M S Ο - d 6，<5 p p m ) : 1 . 5 4 - 1 . 7 8 ( m，3 H)，l_92-2.01(m，2H) ,2.08-2.22(m，lH)，3.58(s，3H)，3.6 卜3· 7 3(m，3H)，3_90-4.00(m，lH)，4.79(brs，2H)，5.56-5.6 1(m，l H),6.84(d,J = 9.0Hz,lH),7.30(dd,Jl=9.0Hz,J2=1.0Hz,l H)，8.05(d，J = l ·0Ηζ，1H) » (參考例3 3 ) 5 -第三丁氧羰胺基-4-甲氧羰甲基-2-(四氫吡喃_2_ 基）-2 Η -吲唑（參考化合物33 )之合成 /C02Me
N—ΤΗΡ
BocHN 將含5 -胺基-4-甲氧羰甲基- 2-(四氫吡喃基）-2 -100 - 1344961 Η-吲唑（參考化合物32) 17g (60mmol)之四氫呋喃 7 5 ml溶液，在氬氣攪拌下，加入二碳酸二第三丁酯15 g ( 69mmol )後，於加熱回流條件下攪拌1 .5小時。 反應終了後，將反應溶液減壓濃縮’所得殘渣中加 入飽和氯化銨水溶液75ml，以乙酸乙酯250ml萃取《將 有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依次洗淨’於無水硫 酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣中加入正己烷，濾 集固體，可得標題化合物16g之微褐色粉末。（產率6 9% ) R f値：0.41(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/ V ))。 質譜（El ，m/z) :389(M+)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6,5ppm) : 1.44(s，9H)，1.5 3-1.83(m,3H),1.92-2.29(m,3H),3.57(s,3H),3.67-3.76(m, lH),3.88(s,2H),3.94-4.04(m,lH),5.68-5.73 (m,lH),7.14 (dd,Jl=9.0Hz,J2=1.0Hz,lH),7.47(d,J = 9.0Hz,lH),8.48(d, J=1.0Hz，lH)，8.63(brs，lH)。 (參考例34 ) 5-第三丁氧羰胺基- 4-(2-羥乙基）-2-(四氫吡喃-2-基）-2 Η -吲唑（參考化合物34)之合成
-101 - 1344961 將含5 -第三丁氧羰胺基-4-甲氧羰甲基_2_ (四氫吡 喃-2-基）-2H-卩引哩（參考化合物33) 12g (30mmo 1 )之甲醇100ml溶液’於水浴攪拌下分批加入硼氫化 鈉3.4 g ( 90mmol )，於水浴下攪拌2小時。再分批加 入硼氫化鈉l.lg (30mmol)，於水浴下攪拌2小時。 反應終了後，將反應溶液緩慢加至飽和氯化銨水溶 液3 00ml，以乙酸乙酯500ml萃取。將有機層以水、飽 和氯化鈉水溶液依次洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減 壓濃縮。所得残渣自乙醚/正己烷再結晶，可得標題 化合物l〇g之白色粉末。（產率95%) R f値：0.17(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/ V ))。 質譜（El，m/z) :361(M+)。 !H-NMR 光譜（DMSO-d6，<5ppm) : 1.45(s，9H)，1.5 4-1.82(m，3H)，l,9 1-2.30(m，3H)，2.95(t，J = 6.7Hz，2H)，3.5 7-3.76(m,2H),3.97-4.02(m,lH),4.9 1-4.94(m,lH),5.67-5. 72(m,lH),7.2 1(d,J = 9.3Hz,lH),7.40(d,J = 9.3Hz,lH),8.49 (s，lH)，8.55(brs，lH)。 (參考例3 5 ) 5 -胺基- 4-(2 -羥乙基）-1H -吲唑 2鹽酸鹽 （參考 化合物3 5 )之合成 102 -
1344961 將含5-第三丁氧羰胺基- 4-(2-羥乙基）-2-(四氫 吡喃-2-基）-2H-吲哩（參考化合物34) 16g (43mmo 1)之乙醇100ml溶液，於室溫下加入約4.2N氯化氫/ 乙醇2〇Oml溶液，於室溫攪拌2小時。 反應終了後，將反應溶液中加入乙醚2 0 0 m 1，濾集 固體’可得標題化合物9.6g之白色粉末。（產率89 % ) 質譜（Cl ，m/z) ： 178 ( Μ + + 1 )。 'H-NMR 光譜（DMSO-d6,5ppm) : 3.22(t，J = 6.6Hz， 2H)，3.75(t，J=：6.6Hz，2H)，7.43(d，J = 8.8Hz，lH)，7.5 1(dd，Jl = 8.8Hz,J2=l.〇Hz,lH),8.24(d>J = l.〇Hz,lH),10.25(brs,3 Η)。 (參考例3 6 ) 5-羥基-4-甲羰基_1Η·吲唑（參考化合物36)之合成
Η 將含5 -甲氧基dH-吲唑（參照R.A.Bartsch et al. J.Heterocyclic Chem., 2 1,1 0 6 3 ( 1 984)]) l〇g (67mm 1344961 〇1)之1，2-二氯乙烷200ml溶液，於氬氣及室溫下加 入氯化鋁30g (220mmol)，攪拌30分。於室溫下加 入乙醯氯12〇11(170111111〇1)，於60艺下攪拌2.5小時。 反應終了後，將反應溶液冷卻，加入水並以氯仿萃 取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水 溶液依次洗淨，於無水硫酸鎂乾燥、減壓濃縮。所得 残渣以氯仿洗淨，可得標題化合物3.6 g之黃色粉末。 (產率30% )。 瑢點：1 8 8 - 1 9 1 °C。 R f値：0.14(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/ V ))。 質譜（Cl ，m/z) :177(M+ + 1)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6，（5ppm) : 2.79(s，3H)，7.05 (d，J = 8.9Hz，lH),7.81(dd，Jl = 8.9Hz，J2 = 0.9Hz，lH)，8.25(d， J = 〇.9Hz，lH)，12.61(brs，lH)，13_38(brs，lH)。 (參考例3 7 ) 4-甲醯基-5-甲氧基-1H-吲唑（參考化合物37)之合成
將含5 -甲氧基-1Η-Π引哩25.0g ( 169mmol)之二氯 甲院5〇〇ml溶液，於氬氣丁加入氯化鋁450g ( 337mm
Gl) ’於室溫攪拌30分。於- lOt冷却下，在20分間滴 1344961 加入二氯甲基甲醚17.5ml ( 193mmol) ’於〇°C下攪拌2 小時。 反應終了後，將反應溶液於〇 °C下’緩慢加入甲 醇：水=1 : 1 ( V / V )混合溶液300ml，濾集固體。 將濾取物以氯仿洗淨，所得固體中加入氯仿3〇〇ml、甲 醇150ml、飽和溶液150ml，於室溫下1小時攪拌。將所 得混合溶液以氯仿：甲醇=2 : 1 ( V / V )混合溶劑1 50ml萃取後，將有機層於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃 縮。將生成固體中加入氣仿以超音波處理後，濾取’ 以氯仿洗淨，可得標題化合物7 · 2 0 g之綠色粉末。 (產率24% ) R f値：0 · 5 0 (乙酸乙酯）。 質譜（Cl ，m/z) ： 177 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6,5ppm) : 4.00(s，3H)，7.40 (d，J = 9.0Hz，lH)，7.93(dd，Jl=9.0Hz，J2=1.0Hz，lH)，8.43(d， J=1.0Hz，lH)，10.57(s，lH)，13.32(brs，lH)。 (參考例3 8 ) 4-甲醯基-5-羥基-1 Η -吲嗖 1氫溴酸鹽（參考化合物3 8 )之合成
將含4 -甲醯基-5-甲氧基-1Η-吲唑（參考化合物3 -105 - 1344961 7) lO.lg (57.3mmol)之二氯甲院50ml溶液，加入三 溴化硼25.0g ( lOOmmol)之二氯甲烷50ml溶液，於室 溫攪拌2小時。再加入1.0M三溴化硼/二氯甲烷溶液5 0.0ml，於室溫攪拌7小時。 反應終了後，將反應溶液在〇 °C冷却，緩慢加入甲 醇。減壓濃縮後，加入乙醚：甲醇=9: 1(V/V) 之混合溶劑，瀘集固體，可得標題化合物1 1 . 2 g之灰 白色粉末。（產率81%) R f 値：0.35(氯仿：甲醇：28% 氨水=10: 1: 〇_1 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) :163(M++1)。 1H-NMR光譜（DMSO-d6，<5ppm)··7.09(d，J = 9.0Hz， lH)，7.78(dd，Jl=9.0Hz,J2=1.0Hz，lH)，8.36(d，J:1.0Hz，l H)，10.53(s,lH)，10.66(brs，2H)。 (參考例3 9 ) 5-第三丁二甲矽烷氧基-4-甲醯基-1 Η -吲唑（參考化合 物3 9 -1 )之合成
N Η 將含4-甲醯基-5-羥基-1 Η -吲唑 1氫溴酸鹽（參考 化合物38) 955mg(3.93mmol)之四氫呋喃15ml溶 液，於〇°C下加入N，N-二異丙基乙胺1.50ml (8.61m -106 - 1344961 mol )、第三丁二甲矽烷氯700mg(4.64mmol)，於室 溫攪拌15小時。 反應終了後，將反應溶液中加水並以乙酸乙酯萃 取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥 後，減壓濃縮。以矽膠柱層析純化（溶出溶劑；正己 烷：乙酸乙酯= 2:1〜1:1(V/V))，分離含目 的物之部份，減壓濃縮，可得標題化合物9 6 4 m g之白 色固體。（產率88% )
Ri値：0.45(正己烷：乙酸乙酯：=1: 1(V/ · V ))。 質譜（Cl > m / z ) ： 277 ( Μ + + 1 )。 'H-NMR 光譜（CDCl3,6ppm) : 0.31(s，6H)，l‘06(s， 9H)，7.11(d，J = 9.1Hz,lH)，7.82(d’J = 9.1Hz，lH)，8.59(s，l H)，10.63(s，lH)。 以下，依參考化合物39-1之製造方法，可製得參考 化合物39-2。 5-(第三丁二甲矽烷氧基）_4_甲羰基-1H -吲唑 鲁 (參考化合物3 9 - 2 )
Rf値：0.28(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) ： 291 ( Μ + + 1 )。
- Ν M R 光譜（CDC13,5 ppm) ·· 0.35(s，6H)，1.04(s， 9H),2.73(s,3H),7.28(d,J = 9.4Hz,lH),7.89(dd,Jl=9.4Hz,J -107 - 1344961 2 = 〇.8Hz，lH)，8.83(d，J = 0_8Hz，lH)。 (參考例40 ) 4 -甲醯基-5 -羥基-2 -(四氫吡喃-2 -基）-2 Η -吲唑（參 考化合物4〇-1)之合成
將_含5-第三丁二甲矽烷氧基-4-甲醯基-2-(四氫吡 喃-2-基）-2Η-吲唑（參考化合物27-6) lO.lg (28_0 mmol)之四氫呋喃150ml溶液，於0°C下加入1.0M氟化 四丁銨/四氫呋喃溶液34.0 ml (34.0 mmol)，於0°C攪 拌1.5小時。 反應終了後，將反應溶液中加水並以氯仿萃取。將 有機層以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥、減壓 濃縮。以矽膠柱層析純化（溶出溶劑；正己烷：乙酸 乙酯= 6:1〜3:2(V/V))，分離含目的物之部 份，減壓濃縮，可得標題化合物4.5 g之黃色泡狀物。 (產率65% ) R f値：0 · 1 0 (正己烷：乙酸乙酯：=4 : 1 ( V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 247 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR光譜（CDCl3,5ppm):1.60-l·90(m，3H)，l. 97-2.30(m,3H),3.70-3.85(m,lH),4.05-4.20(m,lH),5.60- 1344961 5.75(m,lH),7.00(d,J = 9.3Hz,lH),7.92(dd,Jl = 9.3Hz,J2=l. 0Hz,lH),8.31(d!J=1.0Hz,lH),10.25(s,lH),12.10(brs!l H)。 以下，依參考化合物40-1之製造方法，可製得參考 化合物4 0 - 2。 5 -羥基-4 -甲羰基-2 -(四氫吡喃-2 -基）-2 Η -吲唑 (參考化合物4〇_2 ) 性狀：黃色粉末。 R f値：0.28(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/ φ V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 261 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR 光譜（CDCl3,6ppm) : 1.62- 1.84(m，3H)，2. 01-2.12(m,lH),2.13-2.25(m,2H),2.74(s,3H),3.7 1-3.82 (m,lH),4.08-4.16(m,lH),5.62-5.67(m,lH),7.01(d,J = 9.4 Hz,lH),7.89(dd,Jl = 9.4Hz,J2 = 0.9Hz,lH),8.07(d,J = 0.9H z，1H)，14.09(s，1H)。 (參考例4 1 ) · 4 -甲醯基- 2-(四氫吡喃-2-基）-5 -三氟甲磺醯氧基-2 Η -卩引哗（參考化合物4 1 - 1 )之合成
將含4-甲醯基-5-羥基-2·(四氫吡喃-2-基）-2Η-吲 -109 - 1344961 哩（參考化合物40-1) 4.50g (18.3mmol)之二氯甲 院l〇〇ml溶液，於氬氣下加入N -苯雙（三氟甲磺醯亞 胺）9.8〇g ( 27 4mni〇i)、三乙胺 i5 〇mi(i〇8mmo 】’於室溫下攪拌1小時。 反應終了後，將反應溶液中加水並以氯仿萃取。將 有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。以矽膠柱層析 純化（溶出溶劑；正己烷：乙酸乙酯=6: 1〜4: 1 (V/V))，分離含目的物之部份，減壓濃縮，可 得標題化合物6.00g之白色粉末。（產率87% )
Rf値：0.30(正己烷：乙酸乙酯：=4: 1(V/ V ) ) 〇 質譜（Cl ，m/z) · 379 (M + + 1)。 1 Η - N M R 光譜（00(：13，（5??111 ):1.60-1.90(111，311)，2· 00-2.14(m,lH),2.15-2.30(m,2H),3.74-3.87(m,lH),4.10-4.22(m,lH),5.70-5.80(m,lH),7.30(d,J = 9.3Hz,lH)i8.12 (dd,Jl=9.3Hz,J2=1.0Hz,lH),8.96(d,J=l.〇Hz,lH),10.49 (s，lH)。 以下，依參考化合物41-1之製造方法，可製得參考 化合物4卜2。 4 -甲羰基- 2-(四氫吡喃_2·基）·5-(三氟甲磺醯氧 基）-2Η-吲唑（參考化合物41-2) 性狀：淡黃色油狀物。 R ί値：0.74(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/ • 110 - v ))。 v ))。1344961 質譜（CI ，m/z) ： 3 9 3 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR 光譜（CDCl3,5ppm) : 1.65 - 1.87 (m，3H)，l. 97-2.29(m，3H),2.76(s，3H)，3.74-3 .85 (m，lH)，4.10-4.18 (m,lH),5.67-5.73 (m,lH),7.26(d,J = 9.3Hz,lH),7.96(dd,J l=9.3Hz，J2=1.0Hz，lH)，8.65(d，J=1.0Hz，lH)。 (參考例42 ) 3-胺基-2-甲基甲氧苯（參考化合物42-1)之合成
將含2-甲基-3-硝基甲氧苯30.7g (184mmol)之乙 醇3 00ml溶液之加入含5%鈀-碳（含水）9.98 g之乙醇 100ml懸浮液，於氫氣及室溫下攪拌3小時。 反應終了後，將反應溶液濾經矽藻土，將濾液減壓 濃縮，可得標題化合物2 5.5 g之微紫色油狀物。（產 率定量） R ί値：0 · 3 8 (正己烷：乙酸乙酯=2 : 1 ( V / V ))。 質譜（ΕΙ ，：m/z) ： 137 ( Μ + )。 1 Η - N M R 光譜（C D C 13 , <5 p p m ) : 2 · 0 4 - 2 · 0 5 ( m，3 Η)，3 · 60(brs,2Η)，3.80(s，3H)，6.33-6.37(m，2H)，6.94-7.0 l(m，l 1344961 以下，依參考化合物42-ι之製造方法，可製得參考 化合物42-2〜3。 3 -乙氧基-2-甲基苯胺（參考化合物42-2) R f値：0.45(正己院：乙酸乙酯=5: l(V/V) )° 質譜（El ，m/z) :151(M+ + 1)。 1 Η - N M R 光譜（C D C13，δ p p m ) : 1 · 4 0 (t，J = 7.1 Η z，3 Η), 2.05(s,3H),3.60(brs,2H),4.00(q)j = 7.iHz,2H),6.28-6.36 (m,2H)，6.90-6.98(m，lH)。 2 -甲基-3-正丙氧苯胺（參考化合物42-3) R f値：0.41(正己烷：乙酸乙酯=4: ；!(v/V) )° 質譜（El ，m/z) :165 (M+)。 H-NMR 光譜（CDCl3,5ppm) : i.〇4(t，J = 7.3Hz，3H)， 1.74- 1.87(m,2H),2.06(s,3H),3.59(brs,2H),3.89(t,J = 6.3 Hz，2H)，6.3h6.35(m，2H)，6.90-6_98(m，lH)。 (參考例43 ) 4-苄氧基-1 H-吲唑（參考化合物43)之合成
將含1-乙醯基_4_苄氧基-1Η-吲唑（參考化合物25-1)50〇11^(1.88111111〇1)之甲醇6.11111溶液，在氬氣攪拌 -112 - 1344961 下，加入IN氫氧化鈉水溶液6.1 ml，於室溫下攪拌30 分。 反應終了後，將反應溶液中加入1N鹽酸水溶液以 中和，減壓濃縮。將殘渣以乙酸乙酯5 0 ml萃取，將有 機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依次 洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，可得標題化 合物397 mg之黃色固體。（產率94%) R f値：0.39(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/ V ) )。 · 質譜（Cl 、m/z) ： 225 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（C D C13，（5 p p m ) : 5.2 4 (s，2 Η)，6.5 6 (d， J = 7.6Hz，lH)，7.05-7.13(m，lH)，7.25-7.55(m，6H)，8.19(d， J= 1 ‘0Hz，1H)，1 0.10(brs，1H)。 (參考例44 ) 4-羥基-1-(四氫吡喃-2-基）-1 Η -吲唑（參考化合物4 4 )之合成
在4 -苄氧基-1-(四氫吡喃-2-基）-1Η-吲唑（參考 化合物 28-4) 3.80g (12.3mmol)中加入乙醇 27ml， 加入5%鈀-碳（含水）1.9g，於氬氣及室溫下攪拌2.5 小時。 -113 - 1344961 反應終了後，將反應溶液濾經矽藻土，將濾液減壓 濃縮’可得標題化合物2.99g之無色油狀物。（產率 定量） R ί値：0.34(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/ V ))。 質譜（Er、m/z) :218(M+)。 1H-NMR 光譜（（：〇(：13，（5??111 ):1.54- 1.79(111，311)，2· 04-2.19(m，2H)，2.45-2.60(m，lH)，3.70-3.78(m，lH)，4.01-4.07(m,lH),5.65-5.70(m,lH),5.72(brs,lH),6.47(dd,Jl = 7.3Hz,J2 = 〇.7Hz,lH),7.12-7.16(m,lH),7.22(dd,Jl=7.3H z，J2 = 7.2Hz,lH),8.09(d,J = 0.7Hz，lH)。 (參考例4 5 ) 5 -溴-4 - ( 2 -氯乙氧基）-1 -(四氫吡喃-2 -基）-1 Η -吲 唑（參考化合物45)之合成
在5-溴-4-羥基-1-(四氫吡喃-2-基）-1Η-吲唑（參 考化合物26-5) 2_03g (6.82mmol)中加入碳酸鉀1.04 g (7.50mmol)及N，N-二甲基甲醯胺30ml。在氬氣 攪拌下，加入1-溴-2 -氯乙院1.70ml (20.5mmol)，於7 〇 °C攪拌1 · 0小時。 1344961 反應終了後，將反應溶液加至水2 Ο 0 m 1，以甲苯2 Ο Ο m 1萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依次洗 淨’於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。以矽膠柱層析 純化（溶出溶劑；正己烷：乙酸乙酯=5: 1(V/ V))，分離含目的物之部份並減壓濃縮，可得標題 化合物2.08g之褐色固體^ (產率 85%)
Ri値：0.67(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/ V ))。 質譜（Cl 、m/z) :358,360(M+ + 1)。 1H·NMR光譜（CDCl3，<5ρpm):l·65-1.8 1(m，3H)，2· 05-2.25(m，2H)，2.47-2.58(m，lH)，3.70-3.78(m，lH)，3.88 (t,J = 5.8Hz,2H),3.99-4.13(m,lH),4.53(t,J = 5.8Hz,2H),5. 65-5.73(m,lH),7.23(dd,Jl=8.8Hz,J2 = 0.9Hz,lH),7.48(d, J = 8.8Hz，lH)，8.13(d，J = 0.9Hz，lH)。 (參考例46) 5-溴-1-(四氫吡喃-2-基）-4二乙烯氧基-1 Η -吲唑（參 考化合物46)之合成
將含5-溴- 4-(2-氯乙氧基）-1-(四氫吡喃_2_基）-1H-吲唑（參考化合物45) l_99g ( 5 .53mmol )之甲 苯47ml溶液，在氬氣攪拌下加入50%氫氧化鈉水溶液5. 1344961 64ml'硫酸氫四丁銨i.88g (5.53mmol)，於室溫攪 拌2小時。 反應終了後，將反應溶液中加入水200ml，以乙酸 乙酯200ml萃取。將有機餍以水' 飽和氯化鈉水溶液依 次洗淨’於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。以矽膠柱 層析純化（溶出溶劑；正己烷：乙酸乙酯=5 : 1 ( V /V)) ’分離含目的物之部份並減壓濃縮，可得標 題化合物l.4lg之白色粉末。（產率79%) R ί値：0.72(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/ V )卜 質譜（El 、m/z) :322,324(M+)。 1H-NMR 光譜（匸〇0：13,5??111 ):1.63 - 1.84 (111，311)，2· 05-2.19(m,2H),2.46-2.58(m,lH),3.70-3.78(m,lH),3.99-4.16(m,lH),4.45(dd,Jl=6.1Hz,J2 = 2.4Hz,lH),4.58(dd,Jl = 13.8Hz,J2 = 2.4Hz,lH),5.65-5.74(m,lH),6.78(dd,Jl = 13 8Hz,J2 = 6.1Hz,lH),7.27(dd,Jl=9.0Hz,J2=1.0Hz,lH),7.5 l(d，J = 9.0Hz，lH)，8.03(d，J=1.0Hz，lH)。 (參考例47 ) 5-溴-4-環丙氧基-1-(四氫吡喃-2-基）-1H-吲唑（參 考化合物47)之合成
-116 - 1344961 將5 -溴(四氫吡喃·2_基）-4二乙烯氧基_1Η·吲 唑（參考化合物46) 1.13g (3.50mmol)，在氬氣攪 拌下，加入氯碘甲烷3.26ml (44.8mmo〇 、二乙鋅20. 4ml ( 22.4mmol)，於室溫下攪拌4_5小時。加入氯砩 甲烷 3.26ml ( 44.8mmol)、二乙鋅 20.4ml ( 22.4mmo 1 ) ’於室溫下攪拌1 5小時。 反應終了後，將反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液 200ml ’以甲苯200ml萃取。將有機層以水、飽和氯化 鈉水溶液依次洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃 籲 縮。以矽膠柱層析純化（溶出溶劑；正己烷：乙酸乙 酯=5: 1(V/V))，分離含目的物之部份並減壓 濃縮，可得標題化合物0.95g之淡黃色油狀物。（產 率 80% ) R f値：0.65(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/ V ))。 質譜（E I 、m / z ) ： 336,338 ( Μ + )。 1 Η - N M R 光譜（CDC13, ό ppm ) : 0.80-0.88(m，2H)，0. · 9l-1.05(m，2H)，1.58- 1.85(m，3H),2.09-2.19(m，2H)’2.49-2.62(m，1H)，3.69-3.78(m，1H)，3.96-4.06(m，lH) ,4.36-4.4 2(m,lH),5.62-5.70(m,lH),7.13(ddJl = 8.8Hz,J2 = 0.8Hz,l H)，7.47(d，J = 8.8Hz，lH)，8.32(d，J = 0.8Hz，lH)。 (參考例4 8 ) 5 - ( 1 -胺羰環戊基）-2 -溴毗啶基（參考化合物4 8 - 1 ) -117 - 1344961 之合成
在2 -溴-5 - ( 1 -氰環戊基）吡啶（參考化合物1 - 6 ) 1 2 g ( 48mmo〗）中多磷酸80 g，於l〇〇°C加熱攪拌1.5小 時。 反應終了後，將反應溶液中依次加入甲苯200ml、 水100ml，加碳酸鉀以調整水層爲PH7。濾取生成之固 體，以甲苯、水依次洗淨，所得固體以減壓乾燥，可 得標題化合物12g之白色粉末。（產率93%) 熔點：2 1 1 - 2 1 2 °C。
Ri値：0.10(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/ V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 269,27 1 ( Μ + + 1 )。 光譜（〇〇(：13,5??111 ):1.65-2.05(111，615)，2· 40-2.60(m，2H)，5.25(brs，2H)，7.46(dd.，Jl = 8.4Hz，J2 = 0.7H z,2H),7.57(dd,Jl=8.4Hz,J2 = 2.7Hz,2H),8.40(dd,Jl=2.7H z，J2 = 0.7Hz，2H)。 以下，依參考化合物48-1之製造方法，可製得參考 化合物48-2。 5-(1-胺羰基-1-乙基丙基）-2*溴苯（參考化合物4 8-2 ) -118 - 1344961 h2noc
Rf値：0.42(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/V) )° 質譜（CI，m/z) :271，273(M+ + 1)。 1H-NMR光譜（CDCl3，όppm):0·80(t，J = 7·4Hz，6H)， 1.95-2.07(m，4H)，5.17-5.38(m，2H)，7.47(dd，Jl = 8.4Hz，J2 = 0.8Hz，lH)，7.51(dd，Jl = 8.4Hz，J2 = 2.6Hz,lH)，8.34(dd，Jl = 2.6Hz，J2 = 0.8Hz，lH)。 (實施例1 ) 1-乙醯基-5-〔 4- ( 1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯 基〕-1 Η -吲唑（化合物1 - 1 )之合成
在卜乙醯基-5-碘-1Η-吲唑（參考化合物12-1) 500 mg ( 1.74mmol)中，加入4- ( 1-第三丁氧類胺基-1-甲 基乙基）-1-(4，4，5，5 -四甲基〔1，3’ 2〕二曙硼 茂烷基）苯（參考化合物6-1 ) 1.26 g ( 3.49mmol)、 氟化絶 792mg(5.21mmol)、肆（三苯膦）IG400mg (0.346mmol )及1，2 -二甲氧乙院20ml，於氣氣及加 熱回流條件下攪拌2小時。 1344961 反應終了後，將反應溶液加至水50ml，以乙酸乙酯 100ml萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依次洗 淨’於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。以矽膠柱層析 純化（溶出溶劑；正己烷：乙酸乙酯=5 : 1 ( V / V )) ’分離含目的物之部份並減壓濃縮，可得標題 化合物385mg之白色粉末。（產率56%) R f値：0.48(正己烷：乙酸乙酯=2: 1 (V/ V ) ) 〇 質譜（Cl ，m/z) ： 394 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（CDCl3』ppm ) : 1 · 4 0 (b r s，9 Η )，1 · 6 7 (s，6H)，2.8 1(s，3H)，4.98(brs，lH)，7.48-7.52(m，2H)，7.57-7.6 1(m,2H),7.80(dd,Jl = 8.8Hz,J2=1.7Hz,lH),7.9 1(dd,Jl = 1.7Hz,J2 = 0.8Hz,lH),8.17(d,J = 0.8Hz,lH),8.46-8.50(m, 1H)。 以下，依化合物1 -1之製造方法，可製得化合物1 -2 〜31。但，化合物1-7〜11之合成爲將肆（三苯膦）鈀 代之以參（二亞苄丙酮）二鈀-氯仿加成物’化合物^ 1 2〜3 1之合成爲氟化鉋代之以2 Μ碳酸鈉水溶液來進 行。 1-第三丁氧羰基-5-〔 4- ( 1-第三丁氧羰胺基-1-甲基 乙基）苯基〕-3-甲氧羰基-1Η-吲唑（化合物1-2) R f値：0.30(正己烷：乙酸乙酯=2: UV/V ) -120 - 1344961 】H-NMR 光譜（CDCl3,5ppm) : 1.40(brs，9H)，1.68(s， 6H)，1.76(s，9H)，4.06(s，3H)，4.97(brs，lH)，7.48-7.52(m，2 H),7.61-7.65(m,2H),7.83(dd,Jl = 8.8Hz,J2=1.7Hz,lH),8. 24(dd,Jl = 8.8Hz,J2 = 0.7Hz,lH),8.44(dd,Jl = 1.7Hz,J2 = 0. 7Hz，1 H)。 1-乙醯基-3-第三丁氧羰胺基_5-〔 4·(丨-第三丁氧羰 胺基-1 -甲基乙基）苯基〕_ 1 Η -吲唑（化合物1 - 3 ) R f値：0.29(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) )。 · 1-第三丁氧羯基-5-〔 4_ (丨-第三丁氧羰胺基-卜甲基 乙基）苯基〕-3 -甲酿基_丨η -吲唑（化合物1 _ 4 ) R ί値：〇·48(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) )〇 1-乙醯基-5-〔 4- ( ι·第三丁氧羰胺基-卜甲基乙基） 苯基〕-3 - ( 1 -甲基乙烯基）·丨η -吲唑（化合物1 _ 5 ) R f値：0.43(正己烷：乙酸乙酯=4: 1(；v/V) )。 · 卜乙醯基-6-〔 4- ( i_第三丁氧羰胺基·卜甲基乙基） 苯基〕-1H-卸哩（化合物卜6) R f値：0.24(正己烷：乙酸乙酯=4: 1(V/V) )° 質譜（Cl ’m/z) ： 394 ( Μ + + 1 )。 1Η - Ν M R 光譜（CDCl3，5 ppm) : 1.40(brs，lH),1.68 -121 - 1344961 (s，6H)，2.81(s，3H)，4.98(brs,lH)，7.48-7.53(m，2H)，7.61 (dd,Jl=8.3Hz,J2=1.5Hz,lH),7.63 -7.68(m,2H),7.77(dd,J l=8.3Hz，J2 = 0.7Hz，lH)，8.14(d，J = 0.7Hz，lH), 8.67-8.69 (m，1 H) 〇 卜第三丁氧羰基-5-〔 4- ( 1-第三丁氧羰胺基-1-甲基 乙基）苯基〕-4-硝基_1 Η -吲唑（化合物1-7 ) R f値：0.36(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) )° 質譜（FAB，m/z) ： 496 ( Μ + )。 1 Η - N M R 光譜（CDC13，δρριη ) : 1 . 3 8 (b r s，9 Η )，1.6 7 (s，6H)，1.75(s，9H)，4.95(brs，lH)，7.3 1- 7.34(m，2H)，7.46-7.5 1(m，2H)，7.60(d，J = 8.7Hz，lH)，8.42(d，J = 〇.7Hz，lH)，8. 45(dd，Jl=8.7Hz，J2 = 0.7Hz，lH)。 1-第三丁氧羰基-5-〔 4-(第三丁氧羰胺甲基）苯 基〕-4-硝基-1 Η -吲唑（化合物1-8 ) R f値：0.37(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) )° 質譜（FAB，m/z) ： 469 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（CDC13, 6 ppm ) : ι . 4 8 (s ,9Η ), 1.74(s , 9H),4.3 8-4.4 1(m,2H),4.92(brs,lH),7.3 1-7.40(m,4H),7.5 8(d,J = 8.8Hz,lH),8.44(d,J = 0.7Hz,lH),8.47(dd,Jl = 8.8Hz, J2 = 0.7Hz,lH)。 1-第三丁氧羰基-5-〔 4- ( 1-第三丁氧羰胺環戊基） -122 - j344961 苯基〕-4-硝基-1 Η -吲唑（化合物1-9 ) R £値：0.41(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) )。 質譜（FAB’m/z) : 522 ( Μ + )。 光譜（CDC13,5ppm) : 1.37(brs，9H)，1.75 (s 9H)，1.80- 1. 89(m，4H) ,2.04-2.35 (m，4H)，4.90(brs，lH)， 7 28_7.33(m，2H) ,7.45-7.50(m，2H), 7.60(d，J = 8_5Hz，lH)， 8.4 卜 8.46(m,2H)。 卜第三丁氧羰基-5-〔 4- ( 1-第三丁氧羰胺基-i-乙基 丙基）苯基〕-4-硝基-1 Η -吲唑（化合物卜1〇) R ^値：0_50(正己烷··乙酸乙酯=2: 1(V/V) )。 質譜（FAB’m/z) ： 525 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（C D C13，<5 p p m ) : 0 · 7 9 (t，J = 7.3 Η ζ，6 Η)， 1.41(brs，9H)，1.75(s，9H)，1.87-2.12(m，4H)，4.81(brs，lH), 7.32(d,J = 8.5Hz,2H),7.42(d,J = 8.5Hz,2H),7.61(d,J = 8.6H z,lH),8.43(d,J = 0.8Hz,lH),8.45(dd,Jl = 8.6Hz,J2 = 0.8Hz, 1H)。 第二丁氧羯基_5-〔 4- ( 1-第二丁氧鑛胺乙基）苯 基〕-4 -硝基-1 Η -吲唑（化合物1 - 1 1 )
Rf値：0.50(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) )« 1H-NMR 光譜（DMSO-d6,5ppm) : l.31-1.45(m，12 1344961 H),1.68(s,9H),4.63-4.75(m,lH),7.3 1- 7.50(m,5H),7.77(d, J = 8.6Hz,lH),8.41(dd,Jl = 8.6Hz,J2 = 0.7Hz,lH),8.57(d,J = 0.7Hz，1 H)。 4- 苄氧基-5-〔 5- ( 1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基） 吡啶-2 -基〕-1 -(四氫吡喃-2 -基）-1 Η -吲唑（化合物 1-12) R ί値：〇_36(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) ： 54 3 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（0〇(：13，（5??111):1.38(1^5,911)，1.68-1.82(m,9H),2.06-2.22(m,2H),2.50-2.65(m,lH),3.69-3.8 l(m,lH),4.01-4.08(m,lH),4.96(brs,lH),5.31(s,2H),5.6 9-5.74(m,lH),7.26-7.3 3(m,5H),7.38(dd,Jl = 8.8Hz,J2 = 0. 9Hz,lH),7.67(dd,Jl = 8.4Hz,J2 = 2.6Hz,lH),7.85-7.91(m, 2H)，8.09(d，J = 0.9Hz，lH)，8.75(dd，Jl=2.6Hz，J2 = 0.9Hz，l H)。 5- 〔 5- ( 1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）吡啶-2-基〕-4 -硝基-2 -(四氫吡喃-2 -基）-2 Η -吲唑（化合物 1-13) R ί値：0.15(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) ： 482 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（C D C 13，ό p p m ) : 1 · 3 8 (b r s，9 Η)，1 · 5 9- -124 - 1344961 1.84(m,9H),2.04-2.28(m,3H),3.78-3.86(m,lH),4.11-4.1 8(m,lH),4.98(brs,lH),5.73-5.77(m,lH),7.42(dd,Jl=8.3 Hz,J2=1.0Hz,lH),7.48(d,J = 8.8Hz,lH),7.79(dd,Jl=8.3H z,J2 = 2.4Hz,lH),8.02(dd,Jl=8.8Hz)J2=1.0Hz,lH),8,59-8. 60(m，lH)，8.73(dd，Jl=2.4Hz，J2=1.0Hz，lH)。 5-〔 5-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）-3 -氯吡 啶-2 -基〕-2 -(四氫吡喃· 2 -基）-2 Η -吲唑（化合物1 - 1 4) R f値：0.27(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/V) )。 質譜（El ，m/z) ： 470 ( Μ + )。 1 Η · N M R 光譜（CDC13，5 ppm ) :1.40(brs，9H)，1.63- 1.8 1(m,9H),2.04-2.28(m,3H),3.75-3.84(m,lH),4.11-4.1 6(m,lH),5.01(brs,lH),5.68-5.73(m,lH),7.65(dd,Jl=9.0 Hz,J2=1.7Hz,lH),7.76-7.81(m,2H),8.06-8.08(m,lH),8.2 4(d，J = 0.7Hz，lH)，8.63(d，J = 2.2Hz，lH)。 5-〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基〕-2-(四氫吡喃-2-基）-4-〔2-(四氫吡喃-2-基氧基）乙 基〕-2 Η ·吲唑（化合物1 · 1 5 )
Rf値：0.36(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) )0 質譜（Cl ，m/z) ： 564 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（DMS 0-d6, 5 ppm ) ： 1.0 6 - 1 . 8 5 ( m , 2 3 -125 - 1344961 H),1.92-2.22(m,2H),2.35-2.57(m,2H),3.10-3.16(m,2H), 3.25-3.32(m,lH),3.43-3.63(m,2H),3.69-3.93(m,3H),4.4 2-4.47(m,lH),5.8 1-5.87(m,lH),7.18(brs,lH),7.24(d,J = 8. 5Hz,lH),7.30(d,J = 8.3Hz,2H),7.40(d,J = 8.3Hz,2H),7.6 1 (d，J = 8.5Hz，lH)，8.22(s，lH)。 5 -〔 5-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）-吡啶- 2-基〕-2-(四氫吡喃-2-基）-4-〔 （2 -四氫吡喃-2-基氧 基）乙基〕-2 Η -吲唑（化合物1-16 )
Rf値：0.13(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) )0 質譜（Cl ，m/z) ： 565 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（D M S Ο - d 6，（5 p p m ) : 1.0 6 - 1 . 8 5 ( m，2 3 H)，1.92-2.22(m,2H)，2.36-2.57(m，2H)，3.24-3.40(m，3H)， 3.47-3.92(m,5H),4.44-4.49(m,lH),5.84-5.8 9( m, 1 H), 7.3 2(brs,lH),7.44(d,J = 8.8Hz,lH),7.53(d,J = 8.2Hz,lH),7.65 (d,J = 8.8Hz,lH),7.78(dd,Jl=8.2Hz,J2 = 2.4Hz,lH),8.26(s, lH)，8.63(d，J = 2.4Hz，lH)。 5-〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-甲醯基-2 -(四氫吡喃-2 -基）-2 Η -吲唑（化合物1 - 1 7 ) 性狀：白色粉末。
Rf値：0.46(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/ -126 - V ))。 1344961 質譜（E I ，m / z ) : 463 ( M + )。 1 H - N M R 光譜（CDC13,（5 ppm ) :1.40(brs，9H)，1.62- 1.84(m,9H),2.02-2.37(m,3H),3.75-3.87(m,lH),4.11-4.1 9(m,lH),4.98(brs,lH),5.70-5.77(m,lH),7.35-7.44(m,3 H),7.48-7.54(m,2H),8.02(dd,Jl=9.0Hz,J2 = 0.9Hz,lH)J8. 95(d，J = 0.9Hz，lH)，10.06(s，lH)。 5-〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-卜甲基乙基）苯基〕-4-甲羰基-2 -(四氫吡喃-2 -基）-2 Η -吲唑（化合物卜1 8) · 性狀：淡黃色粉末。 熔點：1 9 6 - 1 9 8 °C。 R f値：0.46(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/V) )。 質譜（El ，m/z) ： 477 ( Μ + )。 1 Η - N M R 光譜（CDC13, <5 ppm ) ： 1.37(brs,9H),1.58- 1.86(m,9H),l,94(s,3H),2.0 1- 2.35(m,3H),3.74-3.83(m,l H),4.10-4.17(m,lH),4.97(brs,lH),5.66-5.71(m,lH),7.3 · 3-7.39(m,3H),7.45-7.5 1(m,2H),7.86(dd,Jl = 8.8Hz,J2 = 0. 9Hz，lH)，8.42(d，J = 0.9Hz，lH)。 4-苄氧基-5-〔 4- ( 1-第三丁氧羰胺基-卜甲基乙基） 苯基〕· 2 -(四氫吡喃-2 -基）-2 Η ·吲唑（化合物1 - 1 9 ) R f値：0.40(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/V) -127 - 1344961 ；° 質譜（EI ，m/z) ： 541 ( Μ + ) ° 】H-NMR 光譜（匸〇(：13,5??111):1.38(1：)1^，91^)，1.60-1 · 80(m，9H)，2.00-2. l〇(m，lH)，2.17-2.24(m，2H)，3.74-3.8
3(m，lH)，4.1 卜 4.l5(m，lH)，4.85(d，J=ll-5Hz，lH)，4.90(d， J=11.5Hz,lH),4.94(brs,lH),5.64-5.68(m,lH),7.17-7.30 (m,5H),7.33(d,J = 8.8Hz5lH),7.42-7.46(m,2H),7.5 1(dd,J l = 8.8Hz,J2=1.0Hz,lH),7.54-7.58(m,2H),8.15(d,J=1.0H z，lH)。 4-苄氧基-5-〔 4- ( 1-第三丁氧羰胺基_卜甲基乙基） 苯基〕-1-(四氫吡喃_2_基）_1H_卩引哩（化合物1-2 〇 ) R f値：0_40 (正己烷：乙酸乙酯= 2:1(V/V) )° 質譜（EI ，m/z) :541(M+)。 W-NMR 光譜（<：1)<：13,51>1}111):1.39(131^，911)’1.60- 181(m，9H)2〇4-2.17(m，2H)，2.5 卜 2.63(m，lH) ,3.73-3.8 〇(mlH)4〇3_4.l4(m，lH)，4.86(brs，lH),4.97(s，2H)，5.6 8_573(m,1H)，7.l8-7.3 1(m，5H)，7.35(dd，Jl = 8.5Hz，J2 = 0· 7Hz 1H) 7 39.7.46(m,3H)s7.5 l-7.55(m,2H),8.07(d,J = 0. 7Hz, 1 H) » -第彡丁氧胺基-1·甲基乙基）苯基〕·‘ 甲氧基-2-(四#卩比喃-2·基）_2Η •卩引哩（化合物1-2 -128 - 1344961 R f値：0.44(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/V) )° 質譜（El ，m/z) ： 465 ( Μ + )。 1H-NMR光譜（CDC13，<5ppm):l·38(brs，9H),1.68_ 1.82(ms9H),2.04-2.26(m,3H),3.76-3.84(m,4H),4.13-4.1 8(m,lH),4.94(brs,lH),5.66-5.7l(m,lH),7.30(d,J = 8.8Hz, lH)，7.42-7.55(m，5H)，8.30(d，J=l.〇Hz，lH)。 4_苄氧基-5-〔 5-(卜第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基） 吡啶-2 -基〕-2 -(四氫吡喃-2 -基2 Η -吲唑（化合物 1 -22 ) R f値：0.31(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) )° 質譜（C I ，m / z ) : 543 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（0河30-(16，（5??111):1.34(1^5,911)，1· 5 1-1.83(m,9H),1.95-2.12(m,2H),2.20-2.35(m,lH),3.69-3.79(m,lH),3.99-4.08(m,lH),5.29(d,J=11.2,lH),5.3 1(d, J=11.2Hz,lH),5.73-5.79(m,lH),7.26-7.45(m,6H),7.63(d d,Jl = 8.5Hz,J2 = 2.4Hz,lH),7.7 1(d,J = 9.0Hz,lH),7.82(d,J = 8.5Hz,lH),8.62(d,J = 2.4Hz,lH),8.82(s,lH)e 5 -〔 5-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）吡啶-2-基〕-4 -甲氧基- 2-(四氫吡喃-2-基）-2H-吲唑（化合 物卜2 3 ) -129 - 1344961 R ί値：0.37(正己烷：乙酸乙酯=1: 2(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) ： 467 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR光譜（CDCl3，5ppm):l·38(brs，9H)，l·64-1.86(m，9H)，2.07-2.30(m,3H)，3.76-3.85(m，lH)，3.95(s，3 H),4.14-4.19(m,lH),4.96(brs,lH),5.66-5.7 1(m,lH),7.50 (dd,Jl = 9.0Hz,J2 = 0.9Hz,lH),7.72(dd,Jl = 8.3Hz,J2 = 2.4H z,lH),7.77(d,J = 9.0Hz,lH),7.84(dd,Jl = 8.3Hz,J2 = 0.7Hz, lH),8.3 3(d,J = 0.9Hz,lH),8.76(dd,Jl=2.4Hz,J2 = 0.7Hz,l H)。 5·〔 5-(卜第三丁氧羰胺基-1-乙基丙基）吡啶-2-基〕-4 -甲氧基- 2-(四氫吡喃-2-基）-2H-吲唑（化合 物 1 - 2 4 )
Rf値：0.20(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) ： 495 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR光譜（CDCl3，（5ppm):0·82(t，J = 7·3Hz，6H)， 1.4 1(brs，9H)，1.69-1.8 1(m，3H)，1.90-2.35(m，7H)，3.76-3. 84(m，lH)，3.94(s，3H)，4.13-4.18(m，lH)，4.80(brs，lH)，5.6 5-5.72(m,lH),7.50(dd,Jl = 8.8Hz,J2 = 0.7Hz,lH),7.66(dd, Jl = 8.4Hz)J2 = 2.4Hz,lH),7.8 1(d,J = 8.8Hz,lH),7.86(dd,Jl = 8.4Hz,J2 = 0.7Hz,lH),8.68(d,J = 0.7Hz5lH),8.69(dd,Jl = 2.4Hz,J2 = 0.7Hz, 1 H)。 -130 - 1344961 5-〔 5-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）吡啶-2-基〕-4-乙氧基-1-(四氫吡喃-2-基）-1H-吲唑（化合 物 1 - 2 5 ) 性狀：淡黃色粉末。 R f値：0.13(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/ V ) ) 〇 質譜（Cl ，m/z) ： 48 1 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（CDC13, 5 ppm ) : 1 . 3 3 (t，J = 7.0 Η z，3 Η)， 1.39(brs,9H),1.62- 1.84(m,9H),2.03-2.22(m,2H),2.50-2. 64(m,lH),3.71-3.81(m,lH),4.01-4.09(m,lH),4.24(q,J = 7. 0Hz,2H),4.98(brs,lH),5.68-5.7 3 (m,lH),7.34(dd,Jl=8.8 Hz,J2 = 0.9Hz,lH),7.72(dd,Jl = 8.3Hz,J2 = 2.6Hz,lH),7.90 (d,J = 8.8Hz,lH),7.9 1(dd,Jl=8.3Hz,J2 = 0.7Hz,lH),8.16(d, J = 0.9Hz，lH)，8.75(dd，Jl=2.6Hz，J2 = 0.7Hz，lH)。 5-〔 5-(1-第三丁氧羰胺基-卜乙基丙基）吡啶-2-基〕-4-乙氧基-1-(四氫吡喃-2-基）-1H-吲唑（化合 物 1 - 2 6 )
Rf値：0‘13(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) :509(M + +1)。 1 Η - N M R 光譜（DMS 0-d6, <5 ppm ) ： 0.70(t, J = 7 . 1 Hz, 6H),1.30(t,J = 6.8Hz,3H),1.35(brs,9H),1.50-2.12(m,9H), 2.35-2.55(m,lH),3.7 1-3.80(m,lH),3.80-3.95(m,lH),4.3 1344961 5(q，J = 6.8Hz，2H)，5.78-5.88(m,lH)，7.00(brs，lH),7.40-7. 47(m,lH),7.67(dd,Jl = 8.3Hz,J2 = 2.2Hz,lH),7.84-7.93(m, 2H)，8.33(s，lH)，8.56(d，J = 2.2Hz，lH)。 5 -〔 5-(1-第三丁氧羰胺基-卜甲基乙基）吡啶-2-基〕-4 -正丙氧基-1 -(四氫吡喃-2 -基）-1 Η -吲唑（化 合物卜27) R f値：0.34(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) ： 495 ( Μ + + 1 )。 111-1^1^11光譜（€〇<：13,5??111):0.94(^ = 7.41^，311)， 1.36(brs，9H)，1.63-1.81(m，llH)，2.04-2.19(m，2H)，2.51-2.64(m,lH),3.7 1-3.80(m,lH),4.02-4.07(m,lH),4.13(t,J = 6.5Hz,2H),4.96(brs,lH),5.68-5.73(m,lH),7.33(dd,Jl = 8.8Hz,J2 = 0.7Hz,lH),7.7 1(dd,Jl = 8.3Hz,J2 = 2.4Hz,lH),7. 87-7.90(m,2H),8.16(d,J = 0.7Hz,lH),8.75(dd,Jl=2.4Hz,J 2 = 0.9Hz,lH) 〇 5-〔 5-(1-第三丁氧羰胺環戊基）吡啶-2-基〕-4-甲 氧基- 2-(四氫吡喃-2-基）-2H-吲唑（化合物1-28) R f値：0.33(正己烷：乙酸乙酯=1: 2(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) ： 493 ( Μ + + 1 )。 JH-NMR 光譜（（：1)(：13,5??111):1.37(1)15,911)，1.66-1.9 1 (m，8H)，2.07-2.30(m，6H)，3.74-3.85(m，lH)，3.94(s，3 1344961 H),4.14-4.18(m,lH),4.91(brs,lH),5.66-5.7 1(m,lH),7.50 (dd,Jl=9.0Hz,J2 = 0.7Hz,lH),7.73(dd,Jl=8.3Hz,J2 = 2.4H z,lH)>7.78(d,J = 9.0Hz,lH),7.84(dd,Jl=8.3Hz,J2=1.0Hz, lH),8.33(d,J = 0.7Hz,lH),8.75(dd,Jl=2.4Hz,J2=1.0Hz,l H)。 5 -〔 5- ( 1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）吡啶-2-基〕-4 -環丙氧基-1-(四氫吡喃-2-基）-1H -吲唑 (化合物1 - 2 9 )
Rf値：0.09(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) :493(M+ + 1) 。 1 Η - N M R 光譜（DMSO-d6, 5 ppm ) : 0 · 7 0 - 0 · 9 0 ( m，4 H)，1.34(brs，9H)，1.50-2.15(m，llH)，2.35-2.60(m，lH)，3.7 0-3.82(m，lH)，3.83-3.95(m，lH)，4.42-4.48(m，lH)，5.80-5. 88(m,lH),7.26-7.29(m,lH),7.41(d,J = 8.1Hz,lH),7.65-7. 75(m，2H)，7.80(d，J = 8.5H，lH)，8.55(s，lH)，8.60(s，lH)。 5 -〔 5-(1-第三丁氧羰胺基-1-乙基丙基）吡啶-2-基〕-4 -環丙氧基-1-(四氫吡喃-2-基）-1H -吲唑 (化合物1 - 3 0 )
Rf値：0.09(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) ： 52 1 ( Μ + + 1 )。 !Η - Ν M R 光譜（DMSO-d6，5 ppm) : 0.55-0.90(m，10 1344961 H)，1.35(brs，9H)，1.50-2.15(m，9H)，2.35-2.55(m，lH),3.7 2-3.80(m,lH),3.89-3.99(m,lH),4.42-4.48(m,lH),5.83-5. 86(m,lH)>6.99(brs,lH),7.42(d,J = 8.8Hz,lH),7.64(dd,Jl = 8.3Hz，J2 = 2.4Hz，lH)，7.72(d，J = 8.3Hz，lH)，7.84(d，J = 8.8
Hz，1 H)，8.50-8.60(m，2H)。 4-苄氧基-5-〔 4- ( 1-第三丁氧羰胺基-1-乙基丙基） 苯基〕-1-(四氮卩比喃-2-基）-1H -卩引嗤（化合物1-3 1 ) R f値：0.40(正己烷··乙酸乙酯=2: 1(V/V) 質譜（Cl ，m/z) ： 570 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR光譜（CDCl3，<5ppm):0·73(t，J = 7.3Hz，3H)， 0.80(t，J = 7.3Hz，3H)，1.4 1(brs，9H)，1.60-2.23(m，9H)，2.5 3-2.67(m，lH)，3.73-3.83(m，lH)，4.03-4.12(m，lH)，4.80(b rs，lH)，4.96(s，2H)，5.70-5.77(m，lH)，7.15-7.28(m，5H)，7. 33-7.44(m，4H),7.49-7.54(m，2H)，8. 10(s，lH)。 (實施例2 ) 1-乙醯基-5-〔 5-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）吡
將2 -溴-5-(卜第三丁氧羰胺基-卜甲基乙基）吡啶 -134,- 1344961 (參考化合物4-4) 463mg(1.45mmol)中加入1-乙醯 基-5-(4，4，5，5-四甲基-〔1，3，2〕-二 Of 硼茂烷 基）-1H-吲唑（參考化合物29-1) 414mg(1.45mmo 1)、氟化鉋881mg(5.80mmol)、二氯雙（三苯膦） IS 406mg ( Ο . 5 80mmol )及 1，2-二甲氧乙烷 30ml，於 氬氣及加熱回流條件下攪拌4小時。 反應終了後，將反應溶液加至水100ml，以乙酸乙 酯3 00ml萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依次 洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。以矽膠柱層 籲 析純化（溶出溶劑；正己烷：乙酸乙酯=4 : 1 ( V / V ))，分離含目的物之部份，減壓濃縮，可得標題 化合物155mg之黃色粉末。（產率27%) R ί値：0.24(正己烷：乙酸乙酯=2: 1 (V/ V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 395 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（CDCI3 ,δρριη ) : 1 · 3 7 (b r s，9 Η )，1.6 9 (s，6H)，2.8 1(s，3H)，5‘00(brs，lH)，7.74(dd，Jl=8.3Hz，J2=l. · 0Hz,lH),7.80(dd,Jl=8.3Hz,J2 = 2.4Hz,lH),8.19(d,J = 0.7 Hz,lH),8.20(dd,Jl = 8.8Hz,J2=1.7Hz,lH),8.37-8.38(m,l H),8.5 1(ddd,Jl = 8.8Hz,J2 = 0.7Hz,J3 = 0.7Hz,lH),8.77(dds Jl=2.4Hz，J2=l.〇Hz,lH)。 (實施例3 ) 5-〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-卜甲基乙基）苯基〕-1H- -135 - 1344961 吲唑（化合物3-1 )之合成
Η 將含1-乙醯基-5-〔 4- ( 1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙 基）苯基〕-1Η-吲唑（化合物1-1) 350mg(0.89mmo 1)之四氫呋喃5ml，加入甲醇5ml及IN氫氧化鈉水溶 液0.5ml，於室溫攪拌10分。 反應終了後，將反應溶液加至水50ml，以氯仿50ml x3萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依次洗 淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得粗結晶中 加入甲醇5 ml及乙醚2 0ml，洗淨，可得標題化合物209 mg之白色粉末。（產率67% )
Rf値：0·32(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/ V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 352 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（DMSO-d6，Sppm ) ： 1 · 3 5 (b r s，9 Η )，1 . 53(s，6H)，7.2 l(brs，lH)，7.40(d，J = 8.5Hz，2H)，7.59-7.63(m， 3H),7.66(dd,Jl=8.8Hz,J2=1.7Hz,lH),8.00(dd,Jl = 1.7Hz, J2=1.0Hz,lH),8.11(d,J=1.0Hz,lH),13.10(brs,lH)〇 以下，依化合物3-1之製造方法，可製得化合物3_2 4 p 5 -〔 5-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）吡啶- 2_ -136 - 1344961 基〕-1 Η -吲唑（化合物3 - 2 )
Rf値：0.17(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) ： 3 5 3 ( Μ + + 1 )。 1 Η · N M R 光譜（CDCl3，Sppm ) ： 1 · 3 9 ( b r s，9 Η )，1.6 9 (s,6H),5.02(brs,lH),7.5 1-7.55(m,lH),7.67-7.7 1(m,lH), 7.76(dd,Jl=8.5Hz,J2 = 2.4Hz,lH),8.03-8.07(m,lH),8.14 (d,J=1.0Hz,lH),8.35-8.36(m,lH),8.75(dd,Jl=2.4Hz,J2 = 0.7Hz，lH)，10.21(brs，lH)。 · 3-第三丁氧羰胺基-5-〔 4- ( 1-第三丁氧羰胺基-1-甲 基乙基）苯基〕-1 Η -吲唑（化合物3 - 3 ) R ί値：0.10(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) )° 1 Η - N M R 光譜（CDCl3,5ppm ) ： 1 . 3 9 (b r s , 9 Η ), 1 . 5 5 (s,9H),1.67(s,6H),4.99(brs,lH),7.27-7.6 1(m,6H),8.08-8.09(m，lH)，9.75(brs，lH)。 5-〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基〕-3- · (1-甲基乙烯基）-1 Η -吲唑（化合物3-4 ) R f値：0.24(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) ： 392 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（CDCl3,5ppm ) ： 1 . 3 9 (br s ,9Η), 1.6 8 (s, 6H),2.35(dd,Jl = 1.5Hz,J2 = 0.7Hz,3H),4.97(brs,lH),5.5 -137 - 1344961 3-5.56(m,lH),5.83-5.85(m,lH),7.47-7.53(m,3H),7.57-7. 6 1(m,2H),7.64(dd,Jl = 8.5Hz,J2=1.5Hz,lH),8.12-8.13(m, 1H)。 (實施例4 ) 5-〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基〕-3-甲 氧羰基-1 Η -吲唑（化合物4-1 )之合成
將含1-第三丁氧羰基-5-〔 4- ( 1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基〕_3·甲氧羰基-1Η-吲唑（化合物1-2) 70mg(0.14mmol)之四氫呋喃2ml，加入甲醇2ml 及1 N氫氧化鈉水溶液0.2ml，於室溫下攪拌30分。 反應終了後，將反應溶液加並氯仿50ml，以水、飽 和氯化鈉水溶液依次洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減 壓濃縮。以矽膠柱層析純化（溶出溶劑；正己烷：乙 酸乙酯= 2:1(V/V))，分離含目的物之部份， 減壓濃縮，可得標題化合物51rag之白色粉末。（產率 91% ) R f値：0.24(正己烷：乙酸乙酯=i: ；!(V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) :410(M+ + 1)。 ：1.42(brs,9H),1.68(s, -N M R 光譜（CDCl3JpPm) -138 - 1344961 6H)，4.07(s，3H)，5.05(brs，lH),7.45-7.61(m,6H)，8.38-41 (m，1H)，1 1.09(brs，1H)。 以下，依化合物4 - 1之製造方法’可製得化合物4 - 2 〜3 0 5-〔 4-(1-第三丁氧鑛胺基-1-甲基乙基）苯基〕-3-甲醯基-1 Η -吲唑（化合物4-2 ) R f値：0.45(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/V) )° 質譜（CI，m/z):380(M+ + l)。 籲 1H-NMR 光譜（CDCl3，Sppm) : 1.44(brs，9H)，1.68(s， 6H)，5.12(brs，lH)，7_4 1-7_48(m，6H)，8.45-8.47(m，lH)，10. 3 1 (s, 1H)，1 1.26(brs，1H” 5-〔 4· ( 1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基〕 (吡咯-卜基）-1 Η -吲唑（化合物4-3 ) R f値：0.40(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/V) )° 質譜（CI，m/z):417(M+ + l)。 鲁 1 Η · N M R 光譜（C D C 13，5 p p m ) : 1 . 3 8 (b r s，9 Η), 1 . 6 2 (s,6H),4.9 1(brs,lH),6.2 1(dd,Jl=2.2Hz,J2 = 2.2Hz,2H),6. 72(dd,Jl=2.2Hz,J2 = 2.2Hz,2H),7.04-7.09(m,2H),7.29-7. 33(m，2H), 7.46-7 _53(m，2H)，8.06(s，lH)，10_23(brs,l Η)。 (實施例5 ) 5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-1H -吲唑2鹽酸 -139 - 1344961 鹽（化合物5 - 1 )之合成
Η 將5 -〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基 〕-1Η-Π引哩（化合物 3-1) 285mg(0.63mmol)中，加 入甲醇4ml及4N氯化氫/1，4-二Df烷溶液8ml，於氬 氣及室溫下攪拌2.5小時。 反應終了後，將反應溶液減壓濃縮。所得殘渣中加 入甲醇1.5ml溶解後，加入1，4 -二噚烷10ml，濾集固 體，以乙醚洗淨，可得標題化合物鹽酸鹽130mg之白 色粉末。（產率63%) 熔點：268 -270°C (分解）。 R f 値：0.30(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 252 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（DMSO-d6Jppm ) ： 1.68(s,6H),7.62- 7.66(m,3H),7.69(dd,Jl = 8.8Hz,J2=1.7Hz,lH),7.77(d,J = 8 8Hz,2H),8.06(dd,Jl = 1.7Hz,J2=1.0Hz,lH),8.14(d,J=1.0 Hz, 1 H)，8.67(brs，3H)。 以下，依化合物5-1之製造方法，可製得化合物5-2 〜7 3 0 但在化合物5-15之合成中，分離、精製係使用高速 -140 - 1344961 液體層析（溶出溶劑；0.03容量％三氟乙酸水溶液： 乙腈混合液= 70:30(V/V))。其可使鹽酸鹽轉 爲三氟乙酸鹽。 1-乙醯基-5-〔 4- ( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-1 H-吲唑 2鹽酸鹽（化合物5-2) 熔點：2 4 7 - 2 5 0 °C。 質譜（Cl ，m/z) ： 294 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（DMS 0-d6，Sppm ) : 1 · 6 6 ( s，6 Η )，2.7 5 (s,3H),7.66(d,J = 8.6Hz,2H),7.83(d,J = 8.6Hz,2H),7.98(dd, φ Jl=8.8Hz,J2=1.7Hz,lH),8.10(brs,3H),8.21(dd,Jl = 1.7Hz, J2 = 0.7Hz,lH),8.38-8.41(m,lH),8.53(d,J=1.0Hz,lH)° 5 -〔 5- ( 1-胺基-1-甲基乙基）耻陡-2 -基〕-1H-D引 唑 3鹽酸鹽（化合物5-3) 熔點：27 1 -27 3 °C (分解）。
Rf 値：0.31(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1:0.01 (V / V / V ))。 質譜（CI，m/z):253(M++l)。 鲁 1 Η - N M R 光譜（DMS 0-d6，Sppm ) :1.72(s，6H)，7.63- 7.68(m,lH),8.11-8.13(m,2H),8.15(dd,Jl=8.8Hz,J2=1.7 Hz,lH),8.20(d,J=1.0Hz,lH),8.54(dd,Jl = 1.7Hz,J2 = 0.7H z，lH)，8.72(brs，3H)，8.85-8.86(m,lH)。 5 -〔 4- ( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4 -硝基-1H_ 吲唑 1鹽酸鹽（化合物5-4 ) -141 - 1344961 熔點：255 -26 1 °C (分解）。 R f 値：0.33(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 I R 光譜（KB r ，cm·1) : 1516，1332 質譜（Cl ，m/z) ： 2 9 7 ( Μ + + 1 )。 W-NMR 光譜（〇河50-£16』？？111):1.69(8,611)，7.47-7.51(m,3H),7.65-7.68(m,2H),8-00(dd,Jl = 8.5Hz,J2=1.0 Hz,lH),8.31(d,J=1.0Hz,lH),8.66(brs,3H),13.93(brs,l Η)。 _ 4 -胺基-5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-1Η-吲唑 3鹽酸鹽（化合物5-5 ) 熔點：228-23 5 °C (分解）。 R f 値：0.15(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 267 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6，Sppm) : 1.69(s，6H)，6.82 (dd,Jl=8.4Hz,J2 = 0.9Hz,lH),7.03(d,J = 8.4Hz,lH),7.53(d, · J = 8.5Hz,2H),7.62(d,J = 8.5Hz,2H),8.27(d,J = 0.9Hz5lH),8. 60(brs，3H)。 5 -〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4 -苄胺基-1 H-吲唑 2鹽酸鹽（化合物5-6) 熔點：1 85 - 1 92°C (分解）。 R f 値：0.49(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 -142 - 1344961 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 3 5 7 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（DMSO-d6,5ppm ) : 1 . 6 8 ( s，6 Η ) , 4 · 5 9 (s,2H),6.82(dd,Jl = 8.3Hz,J2=1.0Hz,lH),6.97(d,J = 8.3Hz, lH),7.16-7.3 1(m,5H),7.50(d,J = 8.5Hz,2H),7.62(d,J = 8.5 Hz,2H),8.08(d,J=1.0Hz,lH),8.5 6(brs,3H),12.82(brs,l H)。 5 -〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-甲胺基-1 Η -吲唑 3鹽酸鹽（化合物5 - 7 ) φ 熔點·· 202-206°C (分解）。 R f 値：0.33(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 28 1 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（DMSO-d6,5ppm ) : 1 · 6 8 ( s，6 Η )，3.0 3 (s,3H),6.79(d,J=8.3Hz,lH),6.95(d,J = 8.3Hz,lH),7.47(d, J = 8.4Hz,2H),7.60(d>J = 8.4Hz,2H),8.29(s,lH),8.53(brs,3 H)。 鲁 5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-3-甲氧羰基-1 Η -吲唑 2鹽酸鹽（化合物5 - 8 ) 熔點：264-267 °C (分解）。 R f 値：0.49(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 IR 光譜（KBr 'em·1) ： 1721 -143 - 1344961 質譜（CI ，m/z) :310(1^ + + 1)° 1 Η - N M R 光譜（DMSO-d6,5ppm ) ： 1 . 6 8 ( s , 6 Η ), 3.9 5 (s,3H),7.66-7.69(m,2H),7.75-7.80(m,4H),8.28-8.30(m, lH)，8.45(brs，3H)。 5 -〔 4- ( 1-胺基- ：! -甲基乙基）苯基〕·3_竣基·1Η_ 吲唑 1鹽酸鹽（化合物5 - 9 ) 熔點：274-280 °C (分解）。 IR 光譜（KBr ，cm·1) :1689 質譜（FAB，m/z) : 296 ( Μ + + 1 ) ° 1H-NMR 光譜（DMSO-d6，Sppm) : 1.68(S，6H)’7.66 (d，J = 8.5Hz，2H)，7.76-7.80(m，4H)，8.30-8.3 l(m，l Η), 8.51 (brs，3H)，13.90(brs，lH)。 3 -胺羰基-5-〔 4-(卜胺基-1-甲基乙基）苯基〕-1 Η -吲唑 1鹽酸鹽（化合物5 - 1 0 ) 熔點：2 5 8 - 2 6 1 °C。 R ί 値：0.10(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0·01 (V / V / V ))。 IR 光譜（KBr ，cm.1) :1664 質譜（C I ，m / z ) ： 295 ( M + + 1 ) e W-NMR 光譜（DMSO-d6，Sppm) : 1.68(s，6H)，7.38 (brs，lH)，7.66(d，J = 8.5Hz，2H)，7.70(dd，Jl = 8.8Hz，J2 = 0.7 Hz，1 H)，7.73-7.79(m，4H)，8.40(brs，3H)，8.4 1- 8.43(m，lH)， 13.65(brs，1H) » 1344961 3 -胺基-5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-1H-吲唑 3鹽酸鹽（化合物5 - 1 1 ) 熔點：220-222°C (分解）。 R f 値：〇.1〇(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) : 267 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR光譜（CD3OD，δppm):1.79(s，6H),7.38(brs， 3H)，7.56(d，J = 8.8Hz，lH)，7.63-7.66(m，2H)，7.78-7.8 1(m， 2H),7.99(dd,Jl = 8.8Hz,J2=1.7Hz,lH),8.25-8.26(m,l Η)。 5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-3 -羥亞胺甲 基_ 1 Η -吲唑1鹽酸鹽（化合物5 -1 2 ) 熔點：227-230°C (分解）。 R f 値：0.21(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 295 ( Μ + + 1 )。 W-NMR 光譜（01^50-(16』？？11〇:1.68(5,611)，7.64- 7.69(m,3H),7.74(d,J = 8.5Hz,2H),7.7 6(dd,Jl = 8.8Hz,J2 = l. 7Hz,lH),8.29-8.3 1(m,lH),8.4〇(s,lH),8.53(brs,3H),11.4 4(s, 1 Η), 13.45(brs, 1 Η) » 5-〔 4- ( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-3·氰基- lH_ 吲唑 2鹽酸鹽（化合物5 - 1 3 ) 熔點：224-227°C (分解）。 -145 - 1344961 R ί 値：0.45(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 I R 光譜（K B r ，c m ―1 ) ： 224 1 質譜（Cl ，m/z) :27 7(M+ + 1) 。 1 Η - N M R 光譜（DMSO-d6,5ppm ) : 1 . 6 8 ( s，6 Η ) , 7 · 6 6 (d，J = 8.5Hz，2H)，7.84-7.92(m，4H)，8, 14-8. 15(m，lH) ,8.61 (brs，3H)。 5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-3 -羥甲基-1 Η -吲唑 2鹽酸鹽（化合物5 - 1 4 ) φ 熔點：238-242°C (分解）。 R f 値：0.1 7 (氯仿：甲醇：2 8 % 氨水=5 : 1 : 0.0 1 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 282 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（DMSO-d6，Sppm ) : 1 . 6 8 ( s，6 Η )，4 · 8 3 (s,2H),7.57(dd,Jl = 8.8Hz,J2 = 0.7Hz,lH),7.64(d,J = 8.5Hz, 2H),7.69(dd,Jl = 8.8Hz,J2=1.7Hz,lH),7.78(d}J = 8.5Hz,2 H),8. 15(dd，Jl = l .7Hz，，J2 = 0.7Hz，lH)，8.57(brs，3H)。 · 5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-3-(1-甲基乙烯 基）-1H-吲唑 1三氟乙酸鹽（化合物5-15 ) 熔點：2 2 1 - 2 2 5 °C (分解）。 R f 値：0.43(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 2 9 2 ( Μ + + 1 )。 -146 - 1344961 】H-NMR 光譜（CD3OD，5ppm) : 1.79(s，6H)，2.3h2· 33(m，3H)，5.43-5.45(m，lH)，5.80-5.83(m，lH) ,7.58-7.63 (m，3H)，7.70(dd，Jl = 8.8Hz，J2=1.6Hz，lH)，7.75-7.80(m，2 H),8.14(dd，Jl = 1.6Hz，J2 = 0_7Hz，lH)。 5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-二甲胺基-1H-吲唑 3鹽酸鹽（化合物5 - 1 6 ) 熔點：2 19-224°C (分解）。 R f 値：0.46(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 〇.〇1 (V / V / V ) )。 φ 質譜（Cl ，m/z) ： 295 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6，Sppm) : 1.69(s，6H)，2.84 (s，6H)，7.14(d，J = 8.5Hz，lH)，7.21-7.；25(m，lH)，7.49(d，J = 8· 5Hz，2H)，7.61(d,J = 8.5Hz，2H)，8.34(s，lH)，8.64(brs，3 Η)。 5 -〔 5 -(卜胺基-1 -甲基乙基）吡啶-2 -基〕-4 -硝基-1 H-吲唑 2鹽酸鹽（化合物5-17)
Ri 値：0.40(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1:〇.〇1 # (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 298 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR光譜（DMSO-d6，δppm):1.73(s，6H)，7·72 (d,J = 8.5Hz,lH),7.85-7.88(m,lH),8.02(dd,Jl = 8.5Hz,J2 = 1.0Hz,lH),8.18(dd,Jl=8.5Hz,J2 = 2.5Hz,lH),8.30(d,J = 0. 7Hz，lH)，8.7 5-8.85(m，4H)。 -147 - 1344961 4- ( N -乙醯胺基）-5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基） 苯基〕-1 Η -吲唑 2鹽酸鹽（化合物5 - 1 8 ) 熔點：2 1 8 - 2 2 1 °C。 R f 値：0.0 9 (氯仿：甲醇：2 8 % 氨水=5 : 1 : 0.0 1 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 309 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（D M S Ο - d 6，<5 p p m ) : 1 . 6 8 ( s，6 Η )，1 · 9 9 (s,3H),7.33(d,J = 8.5Hz,lH),7.47-7.53(m,3H),7.6 1(d,J = 8. 3Hz，2H)，7.9 1(s，lH)，8.58-8.72(m，3H)，9.72(brs，lH)。 5- 〔 4-(胺甲基）苯基〕-4-硝基-1H-吲唑 2鹽酸 鹽（化合物5 - 1 9 ) 熔點：269-274°C (分解）。 R f 値：0.21 (氯仿：甲醇： 28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 269 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（DMSO-d6, 5 ppm ) : 4 · 0 8 - 4 · 1 2 ( m，2 H)，7.44-7.7.48(m，3H)，7.59(d，J = 8.3Hz，2H)，8.00(dd，Jl = 8.5Hz,J2=1.0Hz，lH)，8.31(d，J=1.0Hz，lH)，8.46(brs，3 H)。 4 -胺基-5 ·〔 4 -(胺甲基）苯基〕-1 H -吲唑 3鹽酸 鹽（化合物5-20 ) R f 値：0.08(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 -148 - 1344961 質譜（EI ，m/z) ： 2 3 8 ( Μ + )。 1 Η - N M R 光譜（DMSO-d6, 5 ppm ) : 4 · Ο 4 - 4 . Ο 8 ( m，2 H),6.90-6.94(m,lH),7.06(d,J = 8.3Hz,lH),7.51(d,J = 8.5H z,2H),7.58(d,J = 8.5Hz,2H),8.30(d,J=1.0Hz,lH),8.48(brs, 3H)。 4 -胺基-5 -〔 4 - ( 1 -胺環戊基）苯基〕-1 Η -吲唑 2 鹽酸鹽（化合物5 - 2 1 ) 熔點：2 3 4 - 2 3 7 °C。 R f 値：0.26(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 29 3 ( Μ + + 1 )。 1 Η · N M R 光譜（DMS 0-d6, 5 ppm ) : 1 · 7 5 - 2 . Ο 3 ( m，4 H)，2.16-2.28(m，4H),6.87-6.90(m，lH)，7.06(d，J = 8.5Hz，l H),7.53(d,J = 8.5Hz,2H),7.63(d,J = 8.5Hz,2H),8.29(d,J=l. OHz, 1H), 8.48-8.62(m，3H)。 4-胺基-5-〔 4-(卜胺基-1-乙基丙基）苯基〕-1H-吲唑 3鹽酸鹽（化合物5 - 2 2 ) 熔點：1 9 7 - 1 9 9 °C (分解）。 R f 値：0.3 5 (氯仿：甲醇：2 8 % 氨水=5 : 1 : 0.0 1 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 29 5 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6，0ppm) : 0.83(t，J = 7.3Hz， 6H)，1.64-2‘13(m,4H)，6.86-6.90(m，lH)，7.07(d，J = 8.5Hz， 1344961 lH)，7.48-7.56(m，4H)，8.30(d，J=1.0Hz，lH),8.55-8.70(m， 3H)。 5-〔 4-(胺甲基）苯基〕-4-二甲胺基-1 Η -吲唑 3 鹽酸鹽（化合物5-23 ) 熔點：1 8 8 - 1 9 2 °C (分解）。 R f 値：0.30(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 質譜（Cl > m / z ) ： 267 ( Μ + + 1 )。 !H-NMR 光譜（DMSO-d6,5ppm) : 2.87(s，6H)，4.0 5-4.08(m，2H)，7. 14(d，J = 8.5Hz，lH)，7.20-7.30(m，lH),7.4 8(d,J = 8.2Hz,2H),7.55(d,J = 8.2Hz,2H),8.33-8.55(m,4 H)。 5-〔 4- ( 1-胺環戊基）苯基〕-4-二甲胺基-1 H -吲唑 3鹽酸鹽（化合物5-24 ) 熔點：1 75 - 1 78 °C (分解）。 R f 値：0.44(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0_01 (V / V / V ) ) 〇 質譜（E I ，m / z ) : 320 ( Μ + )。 1 Η - N M R 光譜（D M S Ο - d 6，<5 p p m ) : 1 · 7 6 - 2.0 1 ( m，4 H)，2.16-2.28(m，4H)，2.85(s，6H)，7.14(d，J = 8.5Hz，lH)，7.2 0-7.27(m，lH)，7.49(d，J = 8.4Hz’2H)，7.60(d，J = 8_4Hz，2H)， 8.32-8.37(m，1H)，8.50(brs，3H)。 5-〔 4-(1-胺基-1-乙基丙基）苯基〕-4-二甲胺基-1 -150 - 1344961 Η-吲唑 3鹽酸鹽（化合物5-25 ) R f 値：0.51 (氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 323 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（D M S Ο - d 6，（5 p p m ) : 0.8 1 (t，J = 7.3 Η ζ， 6H),1.91-2.12(m,4H),2.82(s,6H),7.14-7.22(m,2H),7.44-7.52(m,4H)，8.29-8.33(m，lH)，8.55-8.68(m，3H)。 5-〔 4-U-胺乙基）苯基〕-4-二甲胺基-1 H -吲唑 3 鹽酸鹽（化合物5-26) 熔點：180-182 °C (分解）。 R f 値：0.47(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 質譜（E I，m / z ) : 280 ( Μ + )。 】Η - N M R 光譜（D M S Ο - d 6，5 p p m ) : 1 · 5 5 ( d，J = 6.8 Η ζ， 3H)，2.79(s，6H)，4.39-4.52(m，lH)，7.12(d，J = 8.4Hz，lH)，7. 17(d,J = 8.4Hz,lH),7.44-7.55 (m,4H),8.28(s,lH),8.3 1(brs, 3H)。 5-〔 5- ( 1-胺基-1-甲基乙基）-3-氯吡啶-2-基〕-1 H-吲唑 3鹽酸鹽（化合物5-27 ) 熔點：1 7 9 - 1 8 2 °C。 R f 値：0.47(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0_01 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 287 ( Μ + + 1 )。 1344961 】H-NMR 光譜（DMSO-d6,6ppm) : 1.73(s，6H)，7.6 2-7.70(m，2H)，8.13-8.14(m,lH)，8.18(d，J = 0.7Hz，lH)，8‘2 8(d，J = 2.2Hz，lH)，8.84(d，J = 2.2Hz，lH), 8.85-8.98(m，3 H)。 5-〔 5-(卜胺基-卜甲基乙基）吡啶-2·基〕-4-乙基-1H-吲唑 3鹽酸鹽（化合物5-28 ) 熔點：247-255T：(分解）。 R f 値：0.44(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ) )。 · 質譜（Cl ，m/z) ： 28 1 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（D M S Ο - d 6，5 p p m ) : 1 . 1 9 (t，J = 7.6 Η ζ， 3H),1.78(s,6H),2.97(q,J = 7.6Hz,2H),7.39(d,J = 8.5Hz,l H)，7.52(dd，Jl=8.5Hz，J2 = 0.9Hz，lH)，7.88(d，J=：8.3Hz，l H)，8-31(d，J = 0.9Hz，lH)，8.43-8.47(m，lH)，9.00-9.21(m，4 H)。 5-〔 5- ( 1-胺基-1-甲基乙基）Π比D定-2-基〕-4 -環丙 基-1H-吲唑 3鹽酸鹽（化合物5-29 ) ® 熔點：209-2 1 3°C (分解）。 R f 値：0.47(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 293 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（DMSO-d6, <5 ppm ) ： 0.4 7 - 0.5 3 ( m , 2 H)，0.86-0.93(m，2H)，1.78(s，6H)，2.4 1-2.50(m，lH)，7.47(d， -152 - 1344961 J = 8.5Hz,lH),7.52-7.56(m,lH),8.02(d,J = 8.3Hz,lH),8.25 (d，J=1.0Hz，lH)，8.43-8.46(m，lH)，8.99-9.10(m，4H)。 5-〔 5-(1-胺基-1-甲基乙基）吡啶-2 -基〕-4 -乙烯 基-1 Η -吲唑 3鹽酸鹽（化合物5 - 3 0 ) 熔點：1 62 - 1 6 6 °C (分解）。 R f 値：0.35(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 2 7 9 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（DMS 0-d6, J ppm ) : 1 · 7 5 ( s，6 Η )，5 . 5 9 (dd,Jl = 11.5Hz,J2=1.2Hz,lH),5.98(dd,Jl = 17.8Hz,J2=l. 2Hz,lH),6.92(dd,Jl = 17.8Hz,J2=11.5Hz,lH),7.5 1(d,J = 8. 8Hz,lH),7.62(dd,Jl = 8.8Hz,J2 = 0.9Hz,lH),7.73(d,J = 8.5 Hz ,lH)，8.26-8.29(m，lH),8.40(d,J = 0.9Hz，lH),8.9 1-8.98 (m，4H)。 5-〔 4-(卜胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4 -二乙胺基-1 Η -吲唑 3鹽酸鹽（化合物5 - 3 1 ) 熔點：1 82 - 1 84°C (分解）。
Ri 値：0.51(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1:0.01 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 3 2 3 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（DMS 0-d6, <5 ppm ) ： 0.78-1.04 (m,6 H),1.68(s,6H),3.00-3.17(m,4H),7.17(d,J = 8.5Hz,lH),7.2 4-7.33(m,lH),7.39-7.74(m,4H),8.21(s,lH),8.50(brs,3 -153 - 1344961 Η)。 5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4- (2 -羥乙 基）-1 Η -吲唑 2鹽酸鹽（化合物5 - 3 2 ) 熔點：202-203 °C (分解）。 R f 値：0 · 1 1 (氯仿··甲醇：2 8 % 氨水=4 : 1 : 0 · 0 5 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 296 ( Μ + + 1 )。 】H-NMR 光譜（DMSO-d6,占 ppm) : 1.70(s，6H)，3.02 (t,J = 7.4Hz,2 Η ) ,3.61(t,J = 7.4Hz,2H),7.15(d,J = 8.5Hz,lH), φ 7.4 1- 7.47(m,3H),7.65(d,J = 8.4Hz,2H),8.18(d,J=1.0Hz,l H)，8.68(brs，3H)。 5-〔 5-(1-胺基-1-甲基乙基）吡啶-2-基〕-4-(2-羥乙基）-1 Η -吲唑 3鹽酸鹽（化合物5-33 ) R ί 値：0.44(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 297 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（DMSO-d6, ό ppm ) : 1.74(s，6H)，3. 16 · (t，J = 7.1Hz，2H)，3_73(t，J = 7.1Hz，2H)，7.39(d，J = 8.5Hz，lH)， 7.49(dd,J 1 =8.5Hz, J2= 1.0 H z , 1 H ), 7.7 6 ( d , J = 8.3 H z , 1 H ), 8. 1 2(dd,J 1 =8.3Hz, J2 = 2.4 Hz,lH),8.23(d,J=1.0Hz,lH), 8.59-8.82(m，3H)，8.86(d，J = 2.4Hz，lH)。 5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(1-羥乙 基）-1 Η -吲唑 2鹽酸鹽（化合物5 - 3 4 ) -154 - 1344961 性狀：白色粉末。 R ί 値：〇_25(氯仿：甲醇：28% 氨水= 10: 1: 0.1 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 296 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（DMSO-d6, <5 ppm ) ： 1.4 3 ( d , J = 6.5 Η z , 3H)，1.70(s，6H)，4.95(q，J = 6.5Hz，lH)，7.10(d,J = 8.5Hz，l H)，7.40(d，J = 8.4Hz，2H)，7.45(dd，Jl = 8.5Hz，J2=1.0Hz，l H)，7.65(d，J = 8.4Hz，2H)，8.35(d，J=1.0Hz，lH) ,8.65-8.8 1 (m，3H)。 _ 5-〔 4-(卜胺基·1-甲基乙基）苯基〕-4-羥甲基-1 Η -吲唑 2鹽酸鹽（化合物5 - 3 5 ) 性狀：白色粉末。 R f 値：0.18(氯仿：甲醇：28% 氨水=10: 1: 0.1 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 282 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（D M S Ο - d 6，<5 p p m ) : 1 . 7 0 (s，6 Η)，4 · 6 8 (s，2H)，7.25(d，J = 8.5Hz，lH)，7.49-7.55(m，3H)，7.64(d，J = 8. · 5Hz，2H)，8.28(d，J=1.0Hz，lH)，8.59-8.77(m，3H)。 5-〔 4-(卜胺基-卜甲基乙基）苯基〕-4-氰基-1H-吲唑 1鹽酸鹽（化合物5 - 3 6 ) 性狀：白色粉末。 熔點：2 7 0 - 2 7 2 °C。 R f 値：0.38(氯仿：甲醇：28% 氨水=10: 1: 0.1 -155 - 1344961 (V / V / V ))。 質譜（Cl > m / z ) ： 277 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR光譜（DMSO-d6,6ppπl)··l·71(s，6H)，7·61 (d,J = 8.8Hz,lH),7.69-7.8 1(m,4H),8.02(d,J = 8.8Hz,lH),8. 3 1(s，lH)，8.68-8.85(m，3H)，13.85(brs，lH)。 6-[4-(卜胺基-1-甲基乙基）苯基〕-1H -吲唑 2鹽 酸鹽（化合物5-37 ) 熔點：265-269 °C。 R f 値：0_44(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 25 2 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（DMSO-d6, 6 ppm ) : 1 . 6 9 ( s，6 Η )，7 · 4 4 (dd，J 1 = 8.4Hz，J2=1.5Hz，lH)，7.66-7.70(m，2H)，7.76-7.82 (m,3H),7.85(dd,Jl=8.4Hz,J2 = 0.7Hz,lH),8.11(d,J=1.0H z，lH)，8.73(brs，3H)。 卜乙醯基- 6- [4-(l -胺基-1-甲基乙基）苯基〕-1H-吲唑 2鹽酸鹽（化合物5 - 3 8 ) 熔點：225-230 °C。 R f 値：0.64(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 294 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6,6ppm) : 1.69(s，6H)，2.75 (s，3H) ,7.69-7.73(m，2H)，7.76(dd，Jl=8.3Hz，J2=1.7Hz，l -156 - 1344961 H)，7.78-7.83(m，2H)，8,0 1(dd，Jl = 8.3Hz，J2 = 0.7Hz，lH)，8. 52(d，J = 0.7Hz，lH)，8.55 -8.56(m，lH)，8.60(brs，3H)。 5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(吡咯-1-基）-1H-吲唑 2鹽酸鹽（化合物5-39 ) 熔點：244-247t (分解）。 R f 値：0.44(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) :317(M+ + 1)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6,5ppm) : 1.61(s，6H)，6.18 (dd,Jl=2.2Hz,J2 = 2.0Hz,2H),6.80(dd,Jl=2.2Hz,J2 = 2.0H z,2H),7.16-7.22(m,2H),7.44-7.49(m,3H),7.67(dd,Jl=8. 5Hz,J2=1.0Hz,lH),7.86-7.87(m,lH),8.46(brs,3H),13.47 (brs，1 H)。 5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-異丙氧基-1 Η -吲唑 2鹽酸鹽（化合物5 - 4 0 ) 熔點：242-246Χ：(分解）。 R f 値：0.39(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ) ) » 質譜（CI ，m/z) ： 3 10 ( Μ + + 1 )。 iH-NMR 光譜（DMSO-d6，0ppm) : 1.13(d,J = 6.1Hz， 6H)，1.68(s，6H)，4.52(septet，J = 6.1Hz，lH),7.29(dd，Jl=8. 5Hz，J2 = 0.7Hz，lH)，7.33(d,J = 8.5Hz，lH)，7.55-7.70(m，4 H)，8.18(d，J = 0.7Hz，lH)，8.65(brs，3H)。 1344961 5-〔 4-(卜胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-( 哌啶-l-基）-1H-吲唑 3鹽酸鹽（化合物5-41 ) 熔點：205-208°C (分解）。 R f 値：0.46(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1:0.01 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 3 3 5 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR光譜（DMS0-d6,5ppnO··1.35-1.55(m，6 Η)，1 _68(s，6Η)，3.00-3. 12(m，4H)，7. 14(d，J = 8.5Hz，lH)，7.1 9(dd，Jl=8_5Hz，J2 = 0.7Hz，lH)，7.5 3 - 7.62(m，4H)，8.23(d,J = 0.7Ηζ, 1H)，8.6 1 (brs，3H)。 5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(吡咯啶-1-基）-1H-吲唑 3鹽酸鹽（化合物5-42 ) 熔點：2 18-224°C (分解）。 R f 値：0.44(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 質譜（E I ，m / z ) ： 320 ( Μ + )。 1H-NMR光譜（DMSO-d6,6ppm)··1.67(s，6H)，1.7 l-1.80(m,4H),3.18-3.34(m,4H),6.9 1(d,J = 8.2Hz,lH),7.0 l(d,J = 8.2Hz,lH),7.4 1(d,J = 8.4Hz,2H),7.54(d,J = 8.4Hz,2 H)，8.30(s，lH)，8.57(brs，3H)。 5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(嗎啉- 4-基）-1H-吲唑 3鹽酸鹽（化合物5-43 ) 熔點：268-272°C (分解）。 -158 - 1344961 R f 値：0.39(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 337 (M++1)。 1H-NMR光譜（DMSO-d6，άρpm):1.68(s，6H)，3·0 5-3.11(m,4H),3.50-3.68(m,4H),7.17(d,J = 8.5Hz,lH),7.2 5(dd,Jl=8.5Hz,J2 = 0.8Hz,lH),7.55-7.64(m,4H),8.28(d,J = 0.8Hz，lH)，8.55-8.67(m，3H)。 5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）本基〕-4 -甲氧基-1 H-吲唑 2鹽酸鹽（化合物5-44 ) 熔點：258-26TC (分解）。 R f 値：0.34(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 282 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR光譜（DMSO-d6，（5ρpm):1.68(s，6H)，4.07 (s，3H)，7.24(dd，Jl = 8.5Hz，J2 = 0.7Hz，lH),7.29(d，J = 8.5Hz， lH),7.53-7.62(m,4H),8.37(d,J = 0.7Hz,lH),8.6 1-8.73(m, 3H)。 5 -〔 5 - ( 1 -胺基-；1 -甲基乙基）吡啶-2 -基〕-4 -甲氧 基-1 Η -吲唑 3鹽酸鹽（化合物5 - 4 5 ) 熔點：1 9 5 - 2 0 1 °C (分解）。 R f 値：0 · 3 2 (氯仿：甲醇 ‘· 2 8 % 氨水=5 : 1 ·· 0.0 1 (V / V / V ))。 質譜（CI ’m/ζ) ： 2 8 3 ( Μ + + 1 )。 1344961 1 Η - N M R 光譜（D M S Ο - d 6，（5 p p m ) : 1 · 7 6 (s，6 Η )，4.2 6 (s,3H),7.3 1(dd,Jl = 8.6Hz,J2=1.0Hz,lH),7.68(d,J = 8.6Hz, lH),8.14(d,J = 8.3Hz,lH),8.39-8.47(m,lH),8.52-8.53(m, lH)，8.95(d，J = 2.2Hz，lH)，8.97-9. 13(m，3H)» 5-〔 5-(卜胺環戊基）吡啶-2-基〕-4-甲氧基-1H-吲唑 3鹽酸鹽（化合物5-46 ) 熔點：1 95-203°C (分解）。 R f 値：0_41 (氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 籲 質譜（Cl ，m/z) ： 309 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（DMS 0-d6, <5 ppm ) : 1 · 7 0 - 2.0 5 ( m，4 H),2.20-2.37(m,4H),4.26(s,3H),7.3 1(dd,Jl = 8.6Hz,J2 = l. 0Hz,lH),7.69(d,J = 8.6Hz,lH),8.12(d,J = 8.3Hz,lH),8.34-8.40(m，lH)，8.52-8.53(m，lH)，8.79-8_95(m，4H)。 5-〔 5-(1-胺基-1-甲基乙基）吡啶-2 -基〕-4 -乙氧 基-1H-吲唑 3鹽酸鹽（化合物5-47 )
性狀：黃色粉末。 I 熔點：1 9 8 - 2 0 1 °C。 R f 値：0.39(氯仿：甲醇：28% 氨水=1〇: 1: 0.1 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 297 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（D M S Ο - d 6，<5 p p m ) : 1 · 3 6 (t，J = 6.9 Η ζ，
3H),1.77(s,6H),4.58(q,J = 6.9Hz,2H),7.32(dd)Jl = 8.5Hz,J -160 - 1344961 2=l_0Hz，lH)，7.69(d,J = 8.5Hz，lH)，8.21(d，J = 8.8Hz，lH)，8. 44-8.5 l(m，2H)，8.97(d，J = 2.4Hz,lH)，9.00-9. 18(m，3H)。 5-〔 4-(卜胺基-卜甲基乙基）苯基〕-4 -羥基-1H-吲唑 2鹽酸鹽（化合物5-48 ) 熔點：194-19 8°C (分解）。 R f 値：0.12(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 268 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（D M S Ο - d 6，<5 p p m ) 1.6 8 (s，6 Η )，7 · 0 5 (d d,Jl = 8.5Hz,J2 = 0.9Hz,lH),7.27(d,J = 8.5Hz,lH),7.57(d,J = 8.5Hz,2H)>7.63(d,J = 8.5Hz,2H),8.32(d,J = 0.9Hz,lH),8. 59(brs，3H)，10.06(brs，lH)。 5 -〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-乙氧基-1 H-吲唑 2鹽酸鹽（化合物5-49 ) 熔點：248-25 61 (分解）。 R f 値：0.34(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 質譜（C I ，m / z ) ： 29 6 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR光譜（DMSO-d6，（5ppm):l·25(t，J = 7·OHz， 3H),1.68(s,6H),4.32(q,J = 7.0Hz,2H),7.26(dd,Jl = 8.5Hz,J 2=1.0Hz，lH)，7.3 1(d，J = 8.5Hz，lH)，7.52-7.7〇(m，4H)，8.28 (d，J=1.0Hz，lH)，8.62(brs，3H)。 5-〔5_(l -胺基-1-甲基乙基）吡啶·2 -菡〕_4_異丙 -161 - 1344961 氧基-1H-吲唑 3鹽酸鹽（化合物5-50) 熔點：2 1 1 - 2 1 3 °C。 R f 値：0·39(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ) ) 〇 質譜（CI ，：m/z) ： 311 ( Μ + 1 ) » 1H-NMR 光譜（DMSO-d6，（5ppni) : 1.22(d，J = 6.1Hz， 6H)，l_74(s，6H)，4.77-4.86(m，lH)，7_34(dd，Jl = 8.7Hz，J2 = 1.0Hz，lH)，7.75(d，J = 8.7Hz，lH)，8.15(d，J = 8.5Hz，lH)，8.2 3-8.35(m，2H)，8.87(brs，3H)，8.93(d，J = 2.2Hz，lH)。 5-〔 5-(1-胺基-1-乙基丙基）吡啶-2-基〕-4 -甲氧 基-1 Η -吲唑 3鹽酸鹽（化合物5 - 5 1 ) 熔點：204-206°C (分解）。 R f 値：0.41 (氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 質譜（CI ，m/z) ： 3 1 1 ( Μ + + 1 ) 1 Η - N M R 光譜（D M S Ο - d 6，<5 p p m ) : 0.8 5 (t，J = 7 · 3 Η ζ， 6H)，l_95-2_25(m，4H)，4.29(s，3H)，7.32(d，J = 8.8Hz，lH)，7. 70(d,J = 8.8Hz,lH),8.22(d,J = 8.3Hz,lH),8.35-8.47(ra,lH), 8.57(s，1H)，8.87-94(m，lH), 9.00-9.24(m，3H)。 5-〔 4-(1-胺基-卜甲基乙基）苯基〕-4-正丙氧基-1 Η -吲唑 2鹽酸鹽（化合物5 - 5 2 ) 熔點：237-243 °C (分解）。 R ί 値：0.41 (氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 -162 - 1344961 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 3 10 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（DMSO-d6, 6 ppm ) : 0.8 9 (t，J = 7 · 4 H z， 3H)，1.58- 1.69(m，8H)，4.22(t，J = 6.5Hz，2H)，7.26(dd，Jl=8. 5Hz，J2=1.0Hz，lH)，7,3 1(d,J = 8.5Hz，lH)，7.55-7.64(m，4 H)，8.28(d，J=1.0Hz，lH)，8.65(brs，3H)。 5-〔 4-(卜胺基-卜甲基乙基）苯基〕-4 -二氟甲氧 基-1 Η -吲唑 2鹽酸鹽（化合物5 - 5 3 ) 熔點：227-230t (分解）。 R f 値·· 0.3 2 (氯仿：甲醇：2 8 % 氨水=5 : 1 : 0 · 01 (V / V / V )卜 質譜（Cl > m / z ) ： 318 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR光譜（DMSO-d6，（5ppm) :l·69(s，6H)，7.20 (t!2JF.H = 73.6Hz,lH),7.42(d,J = 8.5Hz,lH),7.54-7.70(m,5 H)，8.14(d，0.7Hz，lH)，8.63(brs，3H)。 5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(2，2，2-三氟乙氧基）-1H-吲唑 2鹽酸鹽（化合物5-54)
Ri 値：0.35(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1:0.01 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 3 5 0 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6,5ppm) : 1.73(s，6H)，4.91 (q,3JF.H = 9.0Hz,2H),7.35(d,J = 8.5Hz,lH),7.39(dd,Jl=8.5 Hz,J2 = 0.7Hz,lH),7.55-65(m,4H),8.33(d,J = 0.7Hz,lH),8. 1344961 6 Ο (b ι· s , 3 Η)。 5-〔 4- ( 1-胺基-1-甲基乙基）本基〕-4 -正丁氧基_1 Η -吲唑 2鹽酸鹽（化合物5 - 5 5 ) 溶點：2 2 7 - 2 2 9 °C (分解）。 R f 値 _· 0.36(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 〇·〇1 (V / V / V ))。 質譜（EI，m/z) ： 323 ( Μ + )。 1 Η - N M R 光譜（DMSO-d6, <5 ppm ) : 〇 . 8 3 (t，J = 7 · 3 Η z， 3H), 1.27-1.39(m，2H)，1.55 - 1.65(m，2H)，1.67(s，6H) ,4.24 (t,j = 6.5Hz，2H)，7.24-7.32 (m，2H) ,7.52-7.65 (m，4H),8.28 (s，lH)，8.42-8.55 (ra，3H)。 5-〔 4- ( 1-|女基-1-甲基乙基）苯基〕-4- ( 2 -氣乙氧 基）-1H-吲唑 2鹽酸鹽（化合物5-56 ) R f 値：0.31 (氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 3 14 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（DMSO-d6,（5 ppm ) : 1 . 6 8 ( s，6 Η)，4 · 4 6-4.77(m，4H)，7.29(dd，Jl=8.5Hz，J2 = 0.7Hz，lH)，7.33(d，J = 8.5Hz,lH)，7.56-7.66(m，4H)，8.30(d，J = 0.7Hz，lH)，8.50 (brs，3H)。 烯丙氧基-5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-1 H-吲唑 2鹽酸鹽（化合物5-:57 ) 熔點：205-207°C (分解）。 -164 - 1344961 R f 値：0.33(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ) ) 〇 質譜（Cl ，m/z) ： 308 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（D M S 0 - d 6，<5 p p m ) : 1 . 6 8 (s，6 Η)，4.8 3 (ddd，Jl=5.1Hz，J2=1.6Hz，J3 = 1.5Hz，2H)，5.15(ddd，Jl = 10. 5Hz,J2 = 3.4Hz,J3 = 1.6Hz,lH),5.30(ddd,Jl = 17.1Hz,J2 = 3. 4Hz,J3 = 1.5Hz,lH),5.92-6.05 (m,lH),7.24-7.34(m,2H),7. 55-7.66(m，4H)，8.29(s，lH), 8·63 (brs,3H)。 5-〔 5-(1-胺基-l-甲基乙基）吡啶-2 -基〕-4 -正丙氧 基-1H-吲唑 3鹽酸鹽（化合物5-58 ) 熔點：1 94- 1 98°C (分解）。 R f 値：0.38(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 31 1 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6,5ppm) : 0.93(t，J = 7.3Hz， 3H),1.68-1.80(m,8H),4.46(t,J = 6.5Hz,2H),7.33(dd,Jl = 8. 7Hz,J2=1.0Hz5lH),7.7 1(d,J = 8.7Hz,lH),8.17(d,J = 8.5Hz, lH)，8.40-8.44(m，2H)，8.95-9.08(m，4H)。 5 -〔 5 - ( 1 -胺基-1 -甲基乙基）吡啶-2 -基〕-4 -二氟 甲氧基-1H-吲唑 3鹽酸鹽（化合物5-59 ) 熔點：170- 173。(：。 R f 値：〇. 3 7 (氯仿：甲醇：2 8 % 氨水=5 : 1 : 〇. 〇 1 (V / V / V ))。 -165 - 1344961 質譜（CI ，m/z) ： 319 ( Μ + + 1 )。 111-1^]\4尺光譜（〇]^50-(16,5??111) ·· 1.73(s，6H)，7.31 (t，2JF-H = 73.7Hz，lH)，7.60(dd，Jl = 8.8Hz，J2 = 0.7Hz，lH)，7. 78(d,J = 8.8Hz,lH),7.88(dd,Jl = 8.3Hz,J2 = 0.7Hz,lH),8.10 (dd,Jl=8.3Hz,J2 = 2.4Hz,lH),8.18(d,J = 0.7Hz,lH),8.69(b rs，3H)，8.90(dd，Jl=2.4Hz，J2 = 0.7Hz，lH)。 5-〔 5- ( 1-胺基-1-乙基丙基）吡啶-2 -基〕-4 -乙氧 基-1H-吲唑 3鹽酸鹽（化合物5-60 ) 熔點：200-202°C (分解）。 R f 値：0.49(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 質譜（CI，m/z) ： 3 2 5 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（DMSO-d6, 5 ppm ) : 0.8 5 (t，J = 7.3 Η z， 6H),1.3 4(t,J = 7.0Hz,3H),1.95-2.30(m,4H),4.58(q,J = 7.0 Hz,2H),7.33(dd,J = 8.8Hz,J = 0.9Hz,lH),7.7 1(d,J = 8.5Hz,l H),8.26(d>J = 8.8Hz,lH),8.40-8.55(m,2H),8.92(d,J = 2.2H z, lH)，9.00-9.25(m，3H)。 5-〔4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(吡啶-4-基）-1H-吲唑 3鹽酸鹽（化合物5-61 ) 熔點：266-269°C (分解）。 R f 値：0.31 (氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 質譜（CI ，m/z) ： 329 ( Μ + + 1 )。 -166 - 1344961 1 Η - N M R 光譜（D M S Ο - d 6，5 p p m ) : 1.6 2 ( s，6 Η)，7.2 6 (d，J = 8.3Hz，2H)，7.46-7.52(m，3H)，7.70-7.73(m，2H)，7.80 (dd,Jl = 8.8Hz,J2=1.0Hz,lH),7.95(d,J=1.0Hz,lH),8.59-8. 70(m，3H)，8.77(dd，Jl=5.1Hz，J2=1.4Hz，2H)〇 5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(吡啶-3-基）-1 Η -吲唑 3鹽酸鹽（化合物5 - 6 2 ) R ί 値：0.32(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ) ) 〇 質譜（Cl ，m/z) ： 329 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（D M S Ο - d 6，<5 p p m ) : 1 · 5 9 ( s，6 Η )，7 · 2 4 (d，J = 8.5Hz，2H)，7.42-7.47(m，3H)，7.54(dd,Jl=7.8Hz，J2 = 5,0Hz，lH)，7.7 1(dd，Jl=8.8Hz，J2 = 1.0Hz，lH)，7.85(d，J=l. 0Hz，lH)，7.90-7.94(m，lH)，8.44-8.50(m，4H)，8.58(dd，Jl = 5.0Hz,J2=1.6Hz，lH)。 5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(吡啶-2-基）-1 Η -吲唑 3鹽酸鹽（化合物5 - 6 3 ) 熔點：210-214 °C (分解）。 R ί 値：0.28(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0_01 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) :329(M+ + 1)。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6，0ppm) : 1.59(s，6H)，7.1 5-7.24(m,3H),7.36-7.63(m,4H),7.69-7.75(m,2H),7.87(s, lH)，8_40-8.50(m，3H)，8.67-8.70(m，lH)。 1344961 5-〔 4- ( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(吡唑-4-基）-1H-吲唑 3鹽酸鹽（化合物5-64 ) 熔點：2 5 9 - 2 6 7 °C (分解）。 R f 値：0.15(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 3 1 8 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（D M S Ο - d 6，（5 p p m ) : 1 . 6 6 ( s，6 Η ), 7 · 2 6-7.3 1(m,3H),7.47-7.53(m,5H),8.05(d,J=1.2Hz,lH),8.6 2(brs，3H)。 5-〔 5-(1-胺基-卜甲基乙基）吡啶-2-基〕-4-(吡 唑-4-基）-1H-吲唑 4鹽酸鹽（化合物5-65 )
Rf 値：0·17(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1:0.01 (V / V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 319 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（D M S Ο - d 6，<5 p p m ) : 1 . 7 1 (s，6 Η)，7 · 3 5 (d，J = 8.1Hz，lH)，7_48-7.59(m，4H)，7.97-8.00(m，lH)，8.10 (d，J=1.0Hz，lH)，8.7h8_80(m，3H)，8.88(d，J = 2,4Hz，lH)〇 5-〔 4- ( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(曙唑- 5-基）-1H-吲唑 2鹽酸鹽（化合物5-66 ) 性狀：微黃色粉末。 熔點·· 2 1 2 - 2 1 4 °C (分解）。 R ί 値：0.27(氯仿：甲醇：28% 氨水=10: 1: 0.1 (V / V / V ))。 -168 - 1344961 質譜（CI ，m/z) ： 3 19 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6，<5ppm) : 1.69(s，6H)，6.60 (s,lH),7.33(d,J = 8.7Hz,lH),7.36(d,J = 8.3Hz,2H),7.62(d, J = 8.3Hz,2H)i7.68(dd,Jl = 8.7Hz,J2=1.0Hz,lH),8.32(d,J = 1.0Hz，lH)，8_4 1(s,lH)，8.6 1- 8.78(m’3H)。 5 -〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(吡唑- 3-基）-1H-吲唑 3鹽酸鹽（化合物5-67) 性狀：黃色粉末。
Rf 値：0.15(氯仿：甲醇：28% 氨水=10: 1:0.1 · (V / V / V ) ) 。 質譜（CI ，m/z) :318(M+ + 1)。 】H-NMR 光譜（DMSO-d6，0ppm) : 1.66(s，6H)，5.90 (d，J = 2,2Hz，lH)，7.28(d，J = 8.4Hz，2H)，7.34(d，J = 8.5Hz，l H),7.53(d,J = 8.4Hz,2H),7.62(dd,Jl=8.5Hz,J2=1.0Hz,l H),7:69(d,J = 2.2Hz,lH),8.11(d,J=1.0Hz,lH),8.66-8.82 (m，3H)。 5 -〔 4-(1-胺基-卜甲基乙基）苯基〕-4-(異噚唑-· 5 -基）-1H -吲唑 2鹽酸鹽（化合物5-68) 性狀：淡黃色粉末。 熔點：2 5 6 - 2 5 8 °C (分解）。 R f 値：0.41 (氯仿：甲醇：28% 氨水=10: 1: 0.1 (V / V / V ))。 質譜（CI ，m/z) :319(M + + 1)。 -169 - 1344961 1 Η - N M R 光譜（D M S Ο - d 6，（5 p p m ) : 1 · 6 8 (s，6 Η)，6 · 2 4 (d,J = 2.0Hz,lH),7.3 1- 7.37(m,2H),7.42(d,J = 8.5Hz,lH),7. 56-7.62(m,2H)>7.79(dd;Jl = 8.5Hz,J2=1.0Hz,lH),8.2 1(d, J=1.0Hz，lH)，8.59(d，J = 2.0Hz，lH),8.63-8.80(m，3H)〇 5-〔 5 - ( 1-胺基-1-甲基乙基）吡啶-2-基〕-4-羥基-1H-吲唑 3鹽酸鹽（化合物5-69 ) 熔點：255-26(TC (分解）。 R f 値：0.40(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 〇.〇1 (V / V / V ) )。 φ 質譜（Cl ，m/z) ： 269 ( Μ + + 1 )。 !H-NMR 光譜（DMSO-d6,占 ppm) : 1.74(s，6H)，7.〇8 (dd，Jl=8.8Hz，J2 = 0.9Hz，lH)，7.95(d，J = 8.8Hz，lH)，8.2 1(d， J = 0.9Hz,lH),8.26(d,J = 8.8Hz,lH),8.33(dd,Jl = 8.8Hz,J2 = 2.3Hz，lH)，8.82(d，J = 2.3Hz，lH)，8.89-9_0 1(m,3H)。 5-〔 5-(1-胺基-1-甲基乙基）吡啶-2 -基〕-4 -環丙 氧基-1H-吲唑 3鹽酸鹽（化合物5_7〇) 熔點：203-205T：(分解）。 會 R f 値：0.52(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 〇.(H (V / V / V ))。 質譜（CI，m/z) :309(M+ + 1)。 1 Η - N M R 光譜（D M S Ο - d 6，5 ρ ρ πι ) : 0 · 8 8 - 0 · 9 2 (m，4 H)，1.76(s，6H)，4.53-4.56(m，lH)，7.3 1(dd，Jl = 8.5Hz，J2 = 〇· 9Hz，lH)，7-65(d，J = 8.5Hz，lH)，8. l〇(d，J = 8.5Hz，1H) ,8.47- -170 - 1344961 8-5 1(m，lH)，8.65(d，J = 0.9Hz，lH)，8.96(d，J = 2.2Hz，lH)，9. 00-9. 12(m，3H” 5·〔 5-(1-胺基-1-乙基丙基）吡啶-2-基〕-4-環丙 氧基-1H-吲唑 3鹽酸鹽（化合物5_71) 熔點：207-209°C (分解）。 R f 値：0.58(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0_01 (V / V / V ))。 質譜（CI，m/z) ： 3 3 7 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR光譜（DMSO-d6，όppm) : 0.85-0.91(m，10 H),1.85-2.3 1(m,4H),4.50-4.59(m,lH),7.32(d,J = 9.0Hz,l H),7.68(d,J = 9.0Hz,lH),8.55(d,J = 8.5Hz,lH),8.30-42(m, lH)，8.65(s，lH)，8.80-95(m，lH)，8_9 1-9.20(m，3H)。 5 -〔 4-(1-胺基-1-乙基丙基）苯基〕-4-二氟甲氧 基-1H-吲唑 2鹽酸鹽（化合物5-72) 熔點：2 3 4 - 2 3 7 °C。 R f 値：0.54(氯仿：甲醇：28% 氨水=5: 1: 0.01 (V / V / V ))。 質譜（C I ，m / z ) : 346 ( Μ + + 1 )。 -Ν Μ R 光譜（DMSO-d6,5 ppm) : 0.80(dd，Jl = 7.3 Hz,J2 = 7.3Hz,6H),1.97(dq,Jl = 15.1Hz,J2 = 7.3Hz,2H),2.1 0(dq,Jl = l5.1Hz,J2 = 7.3Hz,2H),7.14(t,2JF.H = 73.6Hz)lH), 7.45(d,J = 8.5Hz,lH),7.50-7.62(m,5H),8.13(d,J = 0.7Hz,l H)，8.5 9-8.76(m，3H) ° 1344961 5-〔 5-(1-胺基-卜甲基乙基）吡啶-2 -基〕·4 -環丙 基甲氧基-1Η-吲唑 3鹽酸鹽（化合物5-73 ) 熔點：270-272°C (分解）。 R f 値：0.6 8 (氯仿：甲醇：2 8 % 氨水=5 : 1 : 〇 · 〇 1 (V ./ V / V ))。 質譜（CI，m/z) ： 323 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（D M S 0 - d 6，<5 p p m ) : 〇 · 2 5 - 〇 . 3 4 (m，2 H),0.45-0.53(m,2H),l.ll-1.26(m,lH),1.78(s,6H),4.35(d, J = 7.1Hz,2H),7.35(dd,Jl = 8.5Hz,J2=1.0Hz,lH),7.69(d,J = 8.5Hz，lH)，8.32(d，J = 8.5Hz，lH)，8.45(d，J=l’〇Hz，lH)，8.5 5-8.65(m，lH)，9.01(d，J = 2.2Hz，lH)，9.08-9.30(m，3H)。 (實施例6 ) 4-胺基-1-第三丁氧羰基-5-〔 4-(卜第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基〕-1H-吲唑（化合物6-1)之合成
將1-第三丁氧羰基-5-〔 4- ( 1-第三丁氧羰胺基-丨—甲 基乙基）苯基〕-4-硝基-1 Η -吲唑（化合物1 -7 ) 3 3 6m g ( 0.68mmol)中加入 1，4 -二 Df 院 10ml、乙醇 20ml， 加入含5%鈀-碳（含水）672mg之乙醇l〇ml懸浮液，於 氫氣及室溫下攪拌1小時。 反應終了後，將反應溶液濾經矽藻土，將濾液減壓 -172 - 1344961 濃縮。以矽膠柱層析純化（溶出溶劑；正己烷：乙酸 乙酯= 2:1(V/V))，分離含目的物之部份，減 壓濃縮，可得標題化合物225mg之白色粉末。（產率8 1% ) R ί値：0.45(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/ V ))。 質譜（FAB，m/z) ： 466 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（CDCl3Jppm ) : 1 · 4 0 ( b r s，9 Η )，1 . 6 8 (s，6H)，1.73(s，9H)，4.98(brs，lH)，7.30(d，J = 8.5Hz，lH)，7_4 · 0-7.43(m，2H)，7.48-7.5 1(m，2H),7.56(d，J = 8.5Hz，lH)，8.1 4(s , 1 H) ° 以下，依化合物6 - 1之製造方法，可製得化合物6 - 2 〜5 〇 4 -胺基-1-第三丁氧羰基-5-〔 4-(第三丁氧羰胺甲 基）苯基〕-1 Η -吲唑（化合物6-2 ) R f値：0.32(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/V) )。 · 質譜（FAB，m/z) ： 43 8 ( Μ + )。 tH - Ν M R 光譜（CDC13,6 ppm) ： 1.4 9 ( s , 9 Η ), 1 . 7 3 ( s , 9H),4.25-4.40(m,4H),4.92(brs,lH),7.28(d,J = 8.5Hz,lH), 7.37-7.45(m,4H)(7.57(dd,Jl = 8.5Hz,J2 = 0.7Hz,lH),8.14 (d, J = 0.7Hz, 1 H) 〇 4-胺基-1-第三丁氧羰基-5-〔 4-(卜第三丁氧羰胺環 -173 - 1344961 戊基）苯基〕-1 Η -卩引哩（化合物6-3) R f値：0.40(正己院：乙酸乙醋=1: 1(V/V) )° 質譜（FAB’m/z) : 492 ( Μ + ) ° 1 Η _ N M R 光譜（CDCl3，<5 ppm) · 1.39(brs，9H),1.73 (S59H)5l79.1>94(m,4H),2.06-2.27(m,4H),4.3 1(brs,2H), 4.9 1(brs,lH),7.3〇(d,J = 8.5Hz,lH),7.38-7.42(m,2H),7.4 7-7.5 1(m’2H)’7.55-7.57(m，lH)，8.14(d，J = 0.7HZ，lH” 4_胺基-1-第三丁氧鑛基-5-〔 4- ( 1-第二丁氧幾胺 基·卜乙基丙基）苯基〕-1 H ·吲唑（化合物6-4) R f値：0.22(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) )° 質譜（E I ，m / z ) : 494 ( Μ + )。 1H-NMR光譜（CDCl3，（5ppm):0·80(t，J = 7·3Hz，6H)， 1.42(brs,9H)i1.73(s,9H),1.90-2.14(m,4H),4.29(brs,2H), 4.81(brs,lH),7.31(d,J = 8.5Hz,lH),7.38-7.45(m,4H),7.5 5-7.58(m，lH)，8.14(d，J = 0_7Hz，lH)。 4-胺基-1-第三丁氧羰基-5-〔 4- ( 1-第三丁氧鑛胺乙 基）苯基〕-1 Η -吲唑（化合物6 - 5 )
Ri値：0.31(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) )° 質譜（FAB，m/z) :452(M+)。 1 Η - N M R 光譜（D M S Ο - d 6，<5 p p m ) : 1 · 3 〇 -1 · 4 7 (m ’ 1 2 -174 - 1344961 H)，1.64(s，9H),4.6 1- 4.75(m，lH)，5.77(brs，2H)，7.19(d，J = 8.4Hz,lH),7.25-7.30(m,lH),7.33-7.47(m,5H),8.59(d,J = 0.7Hz，1H)。 (實施例7 ) 4-苄胺基-1-第三丁氧羰基-5-〔 4- ( 1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基〕-1H -吲唑（化合物7 )之合成
將4-胺基-1-第三丁氧羰基-5-〔 4- ( 1-第三丁氧羰胺 基-1-甲基乙基）苯基〕-1H -吲唑（化合物6-1 ) 47mg (O.lOmmol)中，力口入含千醒 llmg(O.lOmmol)之 1，2-二氯乙烷lml溶液及乙酸7.0mg(0.12mmol)之 1，2-二氯乙烷lml溶液之，加入三乙醯氧硼氫化鈉28 m g ( 0.13mmol )。於氬氣及室溫攪拌1.5小時後，追加 三乙醯氧硼氣化鈉42mg(0.20mmol)，於室溫下攪拌 17.5小時。加入含节醒iimg( O.lOmmol)之1，2 -二氯 乙院lml溶液、乙酸7.0mg(0_12mmol)之1，2 -二氯乙 院lml溶液及三乙醯氧硼氬化鈉42mg ( 0.20mmol)， 於室溫下攪拌24小時。 反應終了後，將反應溶液加至水20ml，以NaOH水 溶液中和後，以乙酸乙酯30mlx2萃取。將有機層以 水、飽和氯化鈉水溶液依次洗淨，於無水硫酸鎂乾燥 -175 - 1344961 後，減壓濃縮。以矽膠柱層析純化（溶出溶劑；正己 烷：乙酸乙酯= 6:1(V/V))，分離含目的物之 部份並減壓濃縮，可得標題化合物28mg之白色粉末。 (產率49% ) R f値：0.29(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/ V ))。 1 Η - N M R 光譜（CDCl3』ppm ) : 1.4 0 (b r s，9 Η)，1.6 6 (s，6H)，1.70(s，9H)，4.69(s，2H)，4.80-5.03(m，2H) ,7.27-7.3 2(m，6H)，7.35-7.38(m，2H)，7.45-7.49(m，2H)，7.58(d，J = 8. 0Hz，lH)，8.08(s，1H)。 (實施例8 ) 5-〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-卜甲基乙基）苯基〕-4-甲 胺基-1 Η -吲唑（化合物8 )之合成
將4_胺基-1-第三丁氧羰基-5-〔 4-(卜第三丁氧羰胺 基-1-甲基乙基）苯基〕-1Η-吲唑（化合物6-1) 47mg (O.lOmmol)中，加入正甲酸乙酯2ml，於氬氣及100 °C攪拌1小時。 減壓濃縮，在所得殘渣中加入乙醇3ml，硼氫化鈉40m g ( l.lmmol)，於氬氣及室溫下攪拌17.5小時。追加 硼氫化鈉200mg(5.3mmol)，於加熱回流條件下攪拌 1344961 7小時 反應終了後，將反應溶液加至水50ml，以氯仿5〇ml 萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依次洗淨’ 於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。以矽膠柱層析純化 (溶出溶劑；正己烷：乙酸乙酯=2: i(V/ V ))，分離含目的物之部份，減壓濃縮，可得標題 化合物4.2mg之白色粉末。（產率11% ) R f値：〇 · 3 8 (正己烷··乙酸乙酯=1 : 1 ( V / V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 3 8 1 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR 光譜（CDCl3，Sppm) : 1.40(brs，9H)，1.68(s， 6H)，3.24(s，3H)，4.99(brs，lH)，6.82(dd，Jl = 8.3Hz，J2 = 0.8 Hz，lH)，7.11(d，J = 8.3Hz，lH)，7.34-7.3 8(m，2H)，7.45-7.48 (m，2 Η)，8.2 9 (d，J = 0.8 Η z，1 Η ” (實施例9 ) 5-〔 4- ( 1-第三丁氧羰胺基-卜甲基乙基）苯基〕-3-羧 基-1 Η -吲唑（化合物9 )之合成
Η 將含5-〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基 〕-3-甲氧羰基-1H-吲唑（化合物4-1) 120mg(0.29m mol )之四氫呋喃l〇ml，加入甲醇4ml及1 N氫氧化鈉水 1344961 溶液20ml，於75 °C攪拌7小時。 反應終了後，將反應溶液加至10重量％檸檬酸水溶 液50ml，以氯仿200ml萃取。將有機層以水、飽和氯化 鈉水溶液依次洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃 縮。所得粗結晶以乙醚洗淨，可得標題化合物2 1 mg之 白色粉末。（產率18% ) 質譜（Cl ，m/z) ： 396 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6，Sppm) : 1.35(brs，9H)，1.5 4(s，6H)，7.22(brs，lH)，7.44(d，J = 8.4Hz，2H)，7.6 1(d，J = 8_4 Hz，2H)，7.70-7.80(m，2H)，8.27(s，lH)，12.96(brs，lH)，13.8 2(brs，1H)。 (實施例1 0 ) 3-胺羰基- 5-〔 4-(卜第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯 基〕-1 Η -吲唑（化合物1 0 )之合成
N Η 將5 -〔 4- ( 1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基 〕-3-羧基-1Η-吲唑（化合物 9) 21mg( 0.05 3 mmol) 中，加入1，1’-羰基二咪唑llmg( 0.068mmo])、四氫 呋喃2ml，於氬氣及45 °C下攪拌30分。在室溫冷却後， 加入28%氨水溶液2ml’於室溫下攪拌30分。 反應終了後，將反應溶液加至飽和氯化銨溶液2 0 m -178 - 1344961 1，加乙酸乙酯30ml萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉 水溶液依次洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。 以矽膠柱層析純化（溶出溶劑：正己烷：乙酸乙酯== 1:1(V/V))，分離含目的物之部份，減壓濃 縮，可得標題化合物14mg之白色粉末。（產率67%) R f値：0.15(正己烷：乙酸乙酯=1: l(V/ V ))。 !H-NMR 光譜（DMSO-d6,5ppm) : 1.36(brs，9H)，1.5 3(s，6H)，7.2 1(brs，lH)，7.36(brs，lH)，7.43(d，J = 8.3Hz,2H), 7.59-7.74(m,5H)，8.37-8.38(m，lH)，13.55(brs，lH)。 (實施例1 1 ) 5-〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基〕-3-羥 亞胺甲基· 1 Η -吲唑（化合物1 1 - 1 )之合成
將含5-〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基 〕-3-甲醯基-1H-吲唑（化合物 4-2) 114mg( 0.300mm 〇1)之乙醇25ml溶液，在氬氣攪拌下，加入N，N -二 異丙基乙胺194mg(1.50mmol)之乙醇lml溶液。加入 羥胺一鹽酸鹽83.0mg ( 1.29mmol)，於室溫下攪拌7小 時。 反應終了後，將反應溶液減壓濃縮，加入飽和氯化 -179 - 1344961 銨水溶液50ml’以乙酸乙酯l〇〇ml萃取。將有機層以 水、飽和氯化鈉水溶液依次洗淨’於無水硫酸鎂乾燥 後，減壓濃縮。以矽膠柱層析純化（溶出溶劑；正己 烷：乙酸乙酯= 2:1(V/V))，分離含目的物之 部份，減壓濃縮，可得標題化合物l〇5mg之白色粉 末。（產率89%)
Rf値：0.40(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/ V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 395 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6，Sppm) : 1.35(brs，9H)，1.5 3(s，6H)，7.19(brs，lH)，7.43(d，J = 8.5Hz，2H)，7.57(d，J = 8.5 Hz,2H),7.64(dd,Jl = 8.8Hz,J2 = 0.7Hz,lH),7.72(dd,Jl = 8.8 Hz,J2=1.7Hz,lH),8.26-8.27(m,lH),8.3 9(s,lH),11.42(s, lH)，13.38(brs，lH)。 以下，依化合物11-1之製造方法，可製得化合物11· 1。 5-〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-丨-甲基乙基）苯基〕-4_ 羥亞胺甲基-2 -(四氫吡喃-2 _基2 Η ·吲唑（化合物1 1-2 )
Rf値：0.36(正己烷：乙酸乙酯=1: l(V/V) )° 質譜（Cl ’m/z) ： 479 ( Μ + + 1 )。 Η - Ν M R 光譜（CDCl3，5 ppm) : 1.39(brs，9H)，1.63· 1344961 1.85(m,9H)，2.02-2.13(m，1H)，2.18-2.31(m，2H) ,3.76-3.8 5(m，lH)，4.1I-4.19(m，lH)，4.96(brs，lH)，5.68-5.73(m，l H)，7.25(d，J = 8.8Hz，lH)，7.29-7.35(m，2H)，7.43-7.50(m，2 H),7.79(dd,Jl=8.8Hz,J2 = 0.9Hz,lH),8.30(s,lH),8.7 1(d,J = 0·9Ηζ, 1H)。 (實施例1 2 ) 5-〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基〕-3-氰 基-1 Η -吲唑（化合物12-1 )之合成
N Η 將含5-〔 4- ( 1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基 〕-3-羥亞胺甲基-1Η -吲唑（化合物11-1 ) 45mg ( 0.11 mmol)之四氫呋喃5ml溶液，在氬氣攪拌下，於0°C下 加入含N，N-二異丙基乙胺220mg(1.7mmol)之四 氫呋喃0.5111〗溶液及三氟乙酐24〇1112(1.1111111〇1)之四氫 呋喃0.5 ml溶液。於0°C攪拌2小時後，加入含N，N-二 異丙基乙胺lOOmg ( 0.77mmol)之四氫咲喃0.5ml溶液 及三氟乙酐l〇〇mg ( 0.48mmol)之四氫呋喃〇.5ml溶 液，於〇°C攪拌1小時。加入28%氨水5ml，卸下冷却浴 而昇溫至室溫。 反應終了後，將反應溶液加至飽和氯化銨水溶液50 ml，以乙酸乙酯50ml萃取。將有機層以水、飽和氯化 -181 - 1344961 鈉水溶液依次洗淨’於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃 縮。以矽膠柱層析純化（溶出溶劑；正己烷：乙酸乙 酯= 2:1(V/V)) ’分離含目的物之部份，減壓 濃縮，可得標題化合物25mg之白色粉末。（產率58 % ) R f値：0.43(正己院：乙酸乙酯=1: ι(ν/ V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 377 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6,5ppm) : l.35(brs，9H)，1.5 4(s，6H)，7.21(brs，lH)，7.44(d，J = 8.4Hz，2H)，7.71(d，J = 8.4 Hz，2H)，7U.88(m，2H)，8.06-8.〇7(m，lH)。 以下，依化合物12-1之製造方法，可製得化合物12_ 1。 5-〔4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-氰基- 2-(四氫吡喃-2-基）-2H-吲唑（化合物12_2) R f値：0.55(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/V) )° 質譜（E I ，m / z ) : 460 ( Μ + )。 - Ν M R 光譜（匸〇{：13，（5??11〇:1.39(1^5,911)，1.63-l_88(m，9H)，2.CM-2_32(m，3H)，3.78-3.87(m，lH) ,4.12-4.2 3(m，l H)，4.97(brs，lH)，5.72-5.77(m，iH)，7.45(d，J = 9.0Hz， lH),7.50-7.64(m,4H),7.98(dd,Jl=9.〇Hz,J2 = 0.9Hz,lH),8. 4 l(d，J = 0.9Hz，lH)。 -182 - 1344961 (實施例1 3 ) 5-〔4-(1-第三丁氧羰胺基-1_甲基乙基）苯基〕-3_羥 甲基-1 Η -吲唑（化合物1 3 -1 )之合成
N H 將含第三丁氧羰胺基-丨·甲基乙基）苯基 〕-3 -甲醯基-1H-吲唑（化合物 4-2) llmg( 0.029mmo 1 )之乙醇3ml溶液，在氬氣攪拌下，加入硼氫化鈉2.0 mg ( 0.053 mmol )，於室溫下攪拌30分。 反應終了後，將反應溶液減壓濃縮。所得殘渣中加 入乙酸乙酯5 0 m 1，以水、飽和氯化鈉水溶液依次洗 淨’於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。以矽膠柱層析 純化（溶出溶劑；正己烷：乙酸乙酯=1 : 1 ( V / V ))，分離含目的物之部份，減壓濃縮，可得標題 化合物l〇mg之白色粉末。（產率91%) R ί値：0.32(正己烷：乙酸乙酯=1: 2(V/ V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 3 8 2 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（D M S 0 - d 6，δ p p m ) : 1 · 3 5 (b r s，9 Η)，1 · 5 3(s，6H)，4.82(d，J = 5.6Hz，2H)，5.24(t，J = 5.6Hz，lH)，7_19(b rs，1H)，7.4 1 (d，J = 8.5Hz，2H)，7.53-7.67(m，4H)，8.09-8.1 Ο (m，lH)，12.80(brs，lH)。 1344961 以下，依化合物1 3 - 1之製造方法，可製得化合物1 3 -2〜3 〇 5-〔4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基〕-心 羥甲基-2 -(四氫吡喃-2 -基）-2 Η -吲唑（化合物1 3 -2 ) R ί値：0.74 (乙酸乙酯）。 質譜（Ε I ，m / ζ ) : 465 ( Μ + )。 1 Η - N M R 光譜（CDC13,（5 ppm ) ： 1.39(brs,9H),1.58- 1.86(m,10H),1.99-2.13(m,lH),2.18-2.30(m,2H),3.75-3. 86(m,lH),4.12-4.20(m,lH),4.89(d,J = 5.4Hz,2H),4.96(br s,lH),5.68-5.73(m,lH),7.25(d,J = 8.8Hz,lH),7.31-7.37 (m,2H),7.42-7.48(m,2H),7.69(dd,Jl = 8.8Hz,J2 = 0.7Hz,l H)，8‘45(d，J = 0.7Hz，lH)。 5-〔4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(1 -羥乙基）-2 -(四氫吡喃-2 -基）-2 Η -吲唑（化合 物 13-3 ) 性狀：白色粉末。
Ri値：0.29(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/ V ))。 質譜（Ε I ，m / z ) : 479 ( Μ + )。 1 Η - N M R 光譜（CDC13，ό ppm ) : 1 · 3 9 (b r s，9 Η )，1 · 5 9 (d，J = 5.1Hz，3H)，1.60-1.83(m，9H)，2.03-2.13(m，lH)，2.1 8-2.33(m,2H),3.73-3.82(m,lH),4.13-4.19(m,lH),4.96(b -184 - 1344961 rs，lH)，5.19(q’J = 5.1Hz，lH)，5.65-5.72(m，lH)，7.12(d，J = 9. 0Hz，lH)，7.2 1- 7.28(m，2H)，7.40-7.46(m，2H)，7-60-7.65(m， lH)，8.56(d，J = 0.7Hz，1 H)。 (實施例1 4 ) 1-第三丁氧羰基-5-〔 4- ( 1-第三丁氧羰胺基-卜甲基乙 基）苯基〕-4 -二甲胺基-1 Η -吲唑（化合物1 4 - 1 )之合 成
胺基-1-甲基乙基）苯基〕-1Η -吲唑（化合物6-1 ) 470 mg(l.Olmmol)之甲醇60ml溶液，加入38%甲酸水溶 液 4.00ml(50.6mmol) 、5% 鈀-碳（含水）940mg 乙酸 乙酯l〇ml懸浮液，於氫氣及室溫下攪拌4小時。 反應終了後，將反應溶液過濾，將濾液減壓濃縮。 所得殘渣中加入乙酸乙酯200ml，以水、飽和氯化鈉水 溶液依次洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。以 矽膠柱層析純化（溶出溶劑；正己烷：乙酸乙酯=4: 1 ( V / V ))，分離含目的物之部份，減壓濃縮，可 得標題化合物408mg之白色粉末。（產率82% ) R f値：0.44(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/ -185 - V ))。 1344961 質譜（Cl ，m/z) :495(M+ + 1)。 1H-NMR光譜（CDCl3，δppm)·1.38(brs，9H)，l·68(s， 6H),1.73(s,9H),2.8 1(s,6H),4.94(brs,lH),7.34-7.38(m,3 H),7.4 1 - 7.45(m,2H),7.75-7.7 8(m, lH),8.35(d,J = 0.7Hz,l H) » 以下，依化合物14_1之製造方法，可製得化合物14- 2〜6。 1-第三丁氧羰基-5-〔4-(第三丁氧羰胺甲基）苯 基〕-4 -二甲胺基-1 Η -吲唑（化合物1 4 - 2 ) R ί値：0.55(正己院：乙酸乙醋=1: 1(V/V) )° 質譜（E I ，m / z ) · 466 ( Μ + )。 1 Η - N M R 光譜（CDC13，(5 ppm ) : 1 · 4 8 (s, 9Η)，1 · 7 3 (s， 9H)，2.82(s，6H)，4.36-4.38(m，2H)，4.88(brs，lH)，7.30-7.3 5(m,3H),7.3 7-7.4 1(m,2H),7.7 5-7.79(m,lH),8.36(d,J=l. 0Hz，1 H)。 1-第三丁氧羰基-5-〔 4- ( 1·第三丁氧羰胺環戊基） 苯基〕-4 -二甲胺基-1 Η -吲11坐（化合物1 4 - 3 ) 111値：0.37(正己烷：乙酸乙酯=2:1(¥/乂） )0 質譜（Ε I ，m / ζ ) : 520 ( Μ + )。 !H-NMR 光譜（CDCl3,5ppm) : 1.35(brs，9H)，1.72 (s,9H),1.77-1.89(m,4H),2.04-2.33(m,4H),2.80(s,6H),4. -186 - 1344961 88(brs，1H)，7.33 -7 _37(m，3H)，7.41-7.45(m,2H) ,7.74-7.7 7(m，lH)，8.35(d，J = 0.7Hz，lH)。 1-第三丁氧羰基-5-〔 4-(卜第三丁氧羰胺基-乙基 丙基）苯基〕-4 -二甲胺基-1 Η -吲唑（化合物1 4 - 4 )
Rf値：0.48(正己烷：乙酸乙酯=2: l(V/V) )° 質譜（El ，m/z) :522 (M+)。 - N M R 光譜（CDC13，<5 ppm) : 〇 . 7 8 (t, J = 7.3 Η z , 6 Η ), 1.41(brs,9H),1.73(s,9H),1.90-2.16(m,4H),2.80(s,6H),4.鲁 80(brs,lH),7.35-7.38(m,5H),7.74-7.78(m,lH),8.35(d,J = 0.7Hz，1 H)。 1-第三丁氧羰基-5-〔 4_ ( 1-第三丁氧羰胺乙基）苯 基〕-4-二甲胺基-1H-吲唑（化合物14-5) R ί値：0.42(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) )° 質譜（FAB，m/z) :480(M+)。 1 Η - N M R 光譜（DMS 0-d6，6 ppm ) : 1 · 3 〇-1.44 (m，1 2 鲁 H),1.65(s,9H),2.76(s,6H),4.61-4.72(m,lH),7.3 1-7.41(m, 6H)，7.68(d，J = 8.5Hz，lH)，8.56(s，lH)。 1-第三丁氧羰基-5-〔 4_ ( 1-第三丁氧羰胺基-1_甲基 乙基）苯基〕-4-二乙胺基-1H-吲唑（化合物14-6)
Rf値：0.55(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) -187.- 1344961 質譜（CI ，m/z) ： 523 ( Μ + + 1 )。 】H-NMR 光譜（CDCl3,5ppm) : 〇.95(t，J = 7.1Hz，6H)， 1.38(brs，9H)，1.68(s，6H)，1.73(s，9H)，3.10(q，J = 7 . 1 Hz ,4 H)，4.93(brs，lH)，7.38(d，J = 8.9Hz，lH)，7.40-7.44(m，4H)，7. 86(d，J = 8.9Hz，lH)，8.28(s，lH)。 (實施例1 5 ) 4- ( N-乙醯胺基）-1-第三丁氧羰基-5-〔 4- ( 1-第三丁 氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基〕-1H-吲唑（化合物15) 之合成
將4-胺基-1-第三丁氧羰基_5-〔 4_ ( 1-第三丁氧羰胺 基-1-甲基乙基）苯基〕-1H-吲唑（化合物6-1) 238m g ( 0.5 1 Ommol )中，加入乙酸5ml及乙fF2_5ml’於室 溫下攪拌30分。 反應終了後’將反應溶液加至水1 0 0 m 1 ’以乙酸乙 酯1 0 0 m 1萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依次 洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後’減壓濃縮°以砂膠柱層 析純化（溶出溶劑；正己院：乙酸乙醋=1: 1(v/ V))，分離含目的物之部份’減壓濃縮’可得標題 化合物254mg之白色粉末。（產率 R f値 :0.15(正己烷：乙酸乙酯=1:2(V/ -188 - v ))。 v ))。1344961 質譜（FAB，m/z) ： 509 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR 光譜（CDCl3，<5ppm) : 1.40(brs，9H)，1.68 (s，6H)，1.73(s，9H)，2.l4(s，3H)，5.02(brs，lH)，7.18(brs，l H)，7.3 1- 7.36(m，2H)，7.45-7.53(m，3H)，8.〇8-8.12(m，lH)， 8.2 1 (d，J = l ·0Ηζ，1H)。 (實施例1 6 ) 5-〔 5-(卜第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）吡啶-2-基〕-4-羥基-1-(四氫吡喃-2-基）-1 Η -吲唑（化合物16-1 )
將4 -苄氧基-5-〔 5- ( 1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙 基）吡啶-2 -基〕-1 -(四氫吡喃-2 -基）-1 Η -吲唑（化 合物 1-12) 7.55g ( 13_9mmol)之四氫呋喃 50ml 中， 加入乙醇l〇〇ml溶液，加入5%鈀-碳（含水）3.32g之 乙醇50ml懸浮液，於氫氣及室溫下攪拌30分。 反應終了後，將反應溶液濾經矽藻土 ’將濾液減壓 濃縮。將殘渣中加入四氫呋喃20ml及正己烷200ml ’濾 集固體，可得標題化合物5.70g之微黃色粉末。（產 率 91% ) R f値：0.45(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/ -189 - V ))。 1344961 質譜（C I ，m / z ) ： 45 3 ( M + + 1 )。 1H-NMR 光譜（〇〇(：13,5??111):1.37(1)15,9^，1-60· 1.85(m,9H),2.05-2.20(m,2H),2.5 1-2.63(m,lH),3.70-3.7 9(m,lH),4.01-4.08(m,lH))4.97(brs,lH),5.65-5.70(m,l H),7.06(dd,Jl=8.8Hz,J2 = 0.7Hz,lH),7.75-7.86(m,3H),8. 24(d,J = 0.7Hz,lH),8.52(dd,Jl=2.2Hz,J2=1.0Hz,lH),15.8 4 (b r s，1 H )。 以下，依實施例16-1之製造方法，可製得化合物16-2〜4 〇 5 -〔 5-(1-第三丁氧羰胺基-1·甲基乙基）吡啶-2-基〕-4-羥基-2-(四氫吡喃-2-基）-2 Η -吲唑（化合物1 6-2 ) R f値：0.32(正己烷：乙酸乙酯=1: i(V/V) )° 質譜（El ，m/z) ： 452 ( Μ + )。 1H-NMR光譜（DMSO-d6，（5ppm):1.34(bΓS，9H)，l· 5 1-1.90(m，9H)，1.92-2_08(m，2H)，2.20‘2.30(m，lH)，3.66-3.77(m，1H)，3.93-4.10(m，lH)，5.67-5.73(m，lH)，7.ll(d，J =9.3Hz，lH)，7.35(brs，lH)，7.83(d，J = 9.3Hz，lH)，7.90(dd，J l = 8.8Hz,J2 = 2.2Hz,lH),8.06(d,J = 8.8Hz,lH),8.52(d,J = 2. 2Hz,lH),8.59(s,lH),16.07(brs,lH)» 5_〔4_(卜第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-羥基-1 -(四氫吡喃-2 -基）·1 Η -吲唑（化合物1 6 - 3 ) -190 - 1344961 R f値：0.24(正己烷：乙酸乙酯=1: i(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) ： 452 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6,5ppm) : 1.35(brs，9H)，l‘ 48- 1.5 8(m，8H)，1.73- 1.79(m，lH)，1.90-2.06(m，2H)，2.34-2.49(m，1H)，3· 68-3.77(m，1H)，3.87-3.92(m，lH)，5.73-5.7 8(m，lH)，7.12-7.2 1(m，2H)，7.29-7.3 6(m，3H)，7.49(d，J = 8. 5Hz，2H)，8.30(s，lH)，10.07(brs，lH)» 5-〔 4-(卜第三丁氧羰胺基-卜乙基丙基）苯基〕-4- · 羥基-1-(四氫吡喃-2-基）-1 Η -吲唑（化合物16-4 ) R f値：0.20(正己烷：乙酸乙酯=4: 1(V/V) )。 質譜（C I ，m / z ) : 480 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR光譜（DMSO·d6，（5ppm):0.61(t，J = 7·3Hz， 3H)，0.68(t，J = 7.3Hz，3H)，1.36(brs，9H)，1.52-2.10(m，9H)， 2.25-2.68(m，lH)，3.67-3.78(m，lH)，3.85-3.93(m，lH)，5.7 3-5.79(m，lH)，6.79(brs，lH)，7.18(d，J = 8.8Hz，lH)，7.30(d， · J = 8.3Hz，2H)，7.33(d，J = 8.8Hz，lH)，7,5 1(d，J = 8,3Hz，2H)，8. 29(s，lH)，9.11(brs，lH)。 (實施例1 7 ) 5-〔 5- ( 1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）吡啶-2-基〕-1-(四氫吡喃-2-基）-4 -三氟甲磺醯氧基-1H -吲唑 (化合物1 7 -1 ) -191 -
1344961 將含5-〔 5-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）吡 啶-2-基〕-4-羥基-1-(四氫吡喃-2-基）-1 Η -吲唑（化 合物 16-1) 2.26g (4.99mmol) 、Ν，Ν-二異丙基乙 胺 4.351111 ( 23.9111111〇〇之二氯甲院5〇1111溶液，於〇£|(：及 30分內滴加入三氟甲擴酐1.61ml ( 9.57mmol)之二氯 甲烷15ml溶液，攪拌20分》 反應終了後，將反應溶液加至飽和碳酸氫鈉水溶液 40ml，以氯仿100ml萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶 液洗淨.，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。以矽膠柱 層析純化（溶出溶劑；正己烷：乙酸乙酯=4: 1〜2: 1 ( V/V ))，分離含目的物之部份並減壓濃縮，可 得標題化合物2.80g之微黃色泡狀物。（產率96% ) R f値：0.41(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/ V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 5 85 ( Μ + + 1 )。 】H-NMR *_(CDCl3,5ppm):1.38(brs，9H),1.60-1. 84(m,9H)，2.09-2.2 1 (m，2H),2.50-2.6 l(m,l Η),3.72-3.8 l(m,lH))3.99-4.05(m,lH),5.01(brs,lH),5.76-5.80(m,l H),7.59(d,J = 8.5Hz,lH),7.7 1(dd,Jl=8.7Hz,J2 = 0.9Hz,l H),7.77-7.82(m,2H),8.16(s,lH),8.80(dd,Jl=2.6Hz,J2 = 0 -192 - 1344961 9Hz，1 Η)。 以下，依實施例17-1之製造方法，可製得化合物17-2〜3 〇 5-〔4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基〕-2-(四氫吡喃-2-基）-4 -三氟甲磺醯氧基- 2Η-吲唑（化 合物1 7 - 2 ) R f値：0.32(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) )° 質譜（El ，m/z) ： 5 83 ( Μ + )。 1H-NMR光譜（DMSO-d6，（5ppm) : 1.34(brs，9H)，l. 53(s，6H)，1.60-1.80(m，3H)，1.95-2.02(m，lH) ,2.06-2.12 (m,lH),2.17-2.28(m,lH),3.71-3.80(m,lH),4.00-4.05(m, 1H)，5.87-5.92(m，lH)，7.23(brs，lH)，7.42-7.48(m,5H), 7.8 6(dd，Jl=8.9Hz，J2 = 0.9Hz，lH)，8.58-8.59(m，lH)。 5 -〔 5-(卜第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）吡啶-2-基〕-2-(四氫吡喃-2-基）-4-三氟甲磺醯氧基- 2H-吲 唑（化合物1 7 - 3 ) R f値：0.56(正己烷：乙酸乙酯=1: 2(V/V) )° 質譜（Cl > m / z ) ： 5 85 ( Μ + + 1 )。 1 Η · N M R 光譜（DMSO-d6, <5 ppm ) : 1.0 9 (b r s，9 Η)，1 . 44- 1.80(m,9H),1.89-2.36(m,3H),3.67-3.78(m,lH),3.95-4.10(m,lH),5.88-5.93(m,lH),7.34(brs,lH),7.65-7.72(m, • 193 - 1344961 2H)，7.8 1-7.9 1(m，2H)，8.63(s，lH)，8.68(d，J = 2.0Hz，lH)。 (實施例1 8 ) 5-〔 5- ( 1·第三丁氧羰胺基-丨_甲基乙基）吡啶-2-基〕· 4 -環丙基-1 -(四氫吡喃-2 -基）-1 Η -吲唑（化合物1 8 -1 )之合成
將5 -〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-ΐ_甲基乙基）苯基 〕-1-(四氫吡喃-2-基）-4 -三氟甲磺醯氧基-1H -吲唑 (化合物17-1) 468mg(0_801mmol)中，加入環丙硼 酸 206mg(2.40mmol)、氧化銀（I ) 556mg( 2.40m mol)、氟化絶 365mg(2.40mmol)、肆三苯膦鈀 185m g(0.16 0mmol)及1，2-二甲氧乙烷20ml，於氬氣及加 熱回流條件下攪拌30分。 反應終了後，將反應溶液加至水1 0 0 m 1，以乙酸乙 酯100ml萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，於 無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。以矽膠柱層析純化 (溶出溶劑；正己烷：乙酸乙酯=3: 1(V/ v ))，分離含目的物之部份，減壓濃縮，可得標題 化合物260mg之微橙色粉末。（產率68% ) R ί値：0.33(正己烷：乙酸乙酯=i: i(V/ V ) ) 〇 -194 - 1344961 質譜（CI ，m/z) :477(M+ + 1)。 !H-NMR 光譜（00(：13，（5??11〇:〇.55-0.61(111，211)，0· 82-0.90(m,2H),1.37(brs,9H),1.60- 1.86(m,9H),2.06-2.2 l(m!2H),2.30-2.36(m,lH),2.54-2.65(ra,lH),3.70-3.79(m, 1H),4.02-4.06(m,lH),4.99(brs,lH),5.70-5.75(m,lH),7.4 6.7.57(m,3H),7.74(dd,Jl = 8.3Hz,J2 = 2.6Hz,lH),8.20(s,l H),8.76(dd，Jl = 2.6Hz，J2 = 0.7Hz，lH)。 以下，依化合物1 8 - 1之製造方法，可製得化合物1 8 - 1。 5 -〔 5- ( 1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）吡啶-2-基〕-卜（四氫吡喃-2-基）-4 -乙烯基-1H-吲唑（化合 物 18-2 ) R f値：0.37(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/V) )° 質譜（CI ，m/z) ： 463 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（0〇(：13，（5??111):1.38(1^5,911)，1.68-1.82(m,9H),2.08-2.19(m,2H),2.54-2.67(m,lH),3.7 3-3.8 l(m,lH),4.02-4.06(m,lH),4.99(brs,lH),5.56(dd,Jl = ll. 2Hz,J2=1.5Hz,lH),5.74-5.78(m,lH), 5.90(dd,Jl = 17.8Hz, J2=1.5Hz，lH)，6.96(dd，Jl = 17.8Hz，J2=11.2Hz,lH)，7.43 (dd，Jl=8.3Hz，J2 = 0.9Hz，lH)，7.57(d，J = 9.0Hz，lH)，7.62(d， J = 9.0Hz，lH)，7_73(dd，Jl = 8.3Hz，J2 = 2_4Hz，lH)，8.29(s，l H)，8.77(dd，Jl=2_4Hz，J2 = 0.9Hz，lH)。 -195 - 1344961 (實施例1 9 ) 5-〔 5-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）吡啶-2-基〕-4 -乙基-1 -(四氫吡喃-2 -基）-1 Η -吲唑（化合物1 9 ) 之合成
將含5-〔5-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）吡 啶-2 -基〕-1 -(四氫吡喃-2 -基4 -乙烯基-1 Η -吲唑 (化合物 18-2) 155mg ( 0.335mmol)之乙醇 10ml 溶 液，加入含5%紀-碳（含水）80mg之乙醇5ml懸浮液， 於氫氣及室溫下攪拌1小時。 反應終了後，將反應溶液過濾，將濾液減壓濃縮。 以矽膠柱層析純化（溶出溶劑；甲苯：乙酸乙酯=6 : 1 ( V / V ))，分離含目的物之部份，減壓濃縮’可 得標題化合物120mg之白色粉末。（產率77% ) R f値：0.38(甲苯：乙酸乙酯=2: iCV/ V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 465 ( Μ + + 1 ) ° W-NMR 光譜（CDCl3，c5ppm) : i·25^，1:7·61^’311)， 1 _3 8(brs，9H)，1.66- 1.82(m，9H)，2.〇7_220(m’2H)’2.54_2· 66(m，lH)，3.02(q，J = 7.6Hz，2H)，3·"· 07(m，lH)，4.98(brs，lH)，5.7 1- 5,76(m 72-3.80(m,lH),4.02-4. ,lH),7.36(dd,J 1 = 8. 1344961 2Hz，J2 = 0.9Hz，lH)，7.44(d，J = 8.9Hz，lH)，7.48(d，J = 8.9Hz， lH)，7.75(dd，Jl = 8.2Hz，J2 = 2.6Hz，lH),8.12(s，lH)，8.75(d d，J 1 =2.6Hz，J2 = 0.9Hz，1H)。 (實施例2 0 ) 1-第三丁氧羰基-5-〔 4-(卜第三丁氧羰胺基-1-甲基乙 基）苯基〕-4-(吡咯-1-基）-1H-吲唑（化合物20) 之合成
將含4-胺基-1-第三丁氧羰基-5-〔 4- ( 1-第三丁氧羰 胺基-1-甲基乙基）苯基.〕-1H ·吲唑（化合物6-1 ) 20 mg( 0.043mmol)之甲醇 2_0ml，力口 入乙酸 2.0ml及 2， 5-二甲氧四氫呋喃0.50ml，於60 °C下攪拌30分。 反應終了後，將反應溶液加至水2 〇 m 1，以飽和碳酸 氫鈉水溶液中和，用乙酸乙酯50ml萃取。將有機層以 水、飽和氯化鈉水溶液依次洗淨，於無水硫酸鎂乾燥 後，減壓濃縮。以矽膠柱層析純化（溶出溶劑；正己 烷：乙酸乙酯=10: 1〜2: 1(V/V))，分離含目 的物之部份並減壓濃縮，可得標題化合物23mg之黃色 油狀物。（產率 定量） R f値：0.49(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/ -197 - V ))。 1344961 質譜（CI ，m/z) :517(M++1)。 1 Η - N M R 光譜（CDC13, 5 ppm ) : 1 . 3 7 (b r s，9 H)，1 · 6 2 (s，6H)，1.75(s，9H)，4.90(brs,lH)，6.23(dd，Jl=2.2Hz，J2 = 2_ 0Hz，2H)，6.67(dd，Jl=2.2Hz，J2 = 2.0Hz，2H)，7.03-7.08 (m， 2H)，7.30-7.34(m，2H)，7.64(d，J = 8.5Hz，lH)，8. 12(d，J = 0.7 Hz，lH)，8.19(dd，Jl = 8.5Hz，J2 = 0.7Hz，lH)。 (實施例2 1 ) 5-〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-羥 基-1 Η -吲唑（化合物2 1 )之合成
將4-苄氧基-5-〔 4- ( 1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙 基）苯基〕-2-(四氫吡喃-2-基）-2Η-吲唑（化合物 1-19) 2.1 7 g (4.01mmol)中，力口入 1，4 -二噚烷 15m 1、乙醇30ml，加入5%鈀-碳（含水）l.OOg之乙醇10 ml懸浮液，於氫氣及室溫下攪拌8小時。 將反應溶液濾經矽藻土，將濾液減壓濃縮。將殘渣 以四氫呋喃30ml溶解，加入乙醇30ml，5%鈀-碳（含 水）1.10g之乙醇l〇ml懸浮液，於氫氣及室溫下攪拌1 6小時。 反應終了後，將反應溶液濾經矽藻土，將濾液減壓 濃縮。將所得残渣在四氫呋喃溶解後，加入正己烷’ -198 - 1344961 濾集固體，以正己烷洗淨，可得標題化合物1 . 1 4 g之 白色粉末。（產率78% ) R f値：0_25(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/ V ) ) 〇 質譜（Cl ，m/z) ： 368 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（D M S Ο - d 6，（5 p p m ) : 1 . 3 5 (b r s，9 Η )，1 , 53(s，6H)，7.02(dd，Jl = 8.4Hz，J2 = 0.8Hz，lH)，7.14(brs，lH)， 7.25(d，J = 8.4Hz,lH)，7.34(d，J = 8.4Hz，2H)，7.48(d，J = 8.4H z，2H)，8.26-8.27(m，lH)，9.88(brs，lH)，12.9 1(brs，lH)。 (實施例22 ) 5-〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-異 丙氧基-1H-吲唑（化合物22-1)之合成
N Η 將5-〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基 〕-4 -經基-1H-卩引哩（化合物 21) 256mg( 0.697mmo 1)中，加入碳酸鉀289mg(2.09mmol.)及N，N-二甲 基甲醯胺5ml。在氬氣攪拌下，加入異丙化碘118mg (0.694 mmol)之N，N-二甲基甲醯胺lml溶液，於室 溫下攪拌18小時。 反應終了後，將反應溶液加至水50ml，以乙酸乙酯 5 Oml萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨’於無 -199 - 1344961 水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。以矽膠柱層析純化（溶 出溶劑；正己烷：乙酸乙酯= 4:1(V/V))，分 離含目的物之部份並減壓濃縮。所得粗結晶用四氫呋 喃溶解後，加入正己烷，濾集固體，以正己烷洗淨， 可得標題化合物173mg之微橙色粉末。（產率61%) R f値：0.41(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/ V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 4 10 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR 光譜（DMSO-d6,5ppm) : 1.08(d，J = 6.1Hz， 6H),1.34(brs,9H),1.53(s,6H),4.34-4.44(m,lH),7.15(brs, lH),7.27(dd,Jl = 8.5Hz,J2 = 0.7Hz,lH),7.31(d,J = 8.5Hz,l H)，7.37(d，J = 8.5Hz，2H)，7.47(d，J = 8.5Hz，2H)，8.12-8.14 (m，1 Η), 1 3· 1 0(brs，1 H)。 以下，依實施例22_1之製造方法，可製得化合物22- 2^9。 5-〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-乙氧基-1H ·吲唑（化合物22-2) R f値：0.37(正己烷：乙酸乙酯=i: i(v/V) )0 質譜（E I ，m / z ) ： 395 ( Μ + )。 4 -Ν M R 光譜（DMSO-d6,5 ppm) : i.23(t，J = 7.0Hz， 3H),1.35(brs，9H)，1.53(s’6H)，4.25(q，J = 7.0Hz，2H)，7.16 (brs,lH),7.24(dd,Jl = 8.5Hz,J2 = 0.7Hz,lH),7.30(d,J = 8.5 -200 - 1344961
Hz,lH)，7.36(d，J = 8.5Hz，2H)，7.45(d，J = 8.5Hz，2H)，8.24(d， J = 0_7Hz，lH)，13.12(brs，lH)。 5-〔 4-(卜第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基〕Ιέ 丙氧基-1 H-吲唑 （化 合物 22-3) R f値：0.37(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/V) )° 質譜（E I ，m / z ) ： 409 ( Μ + )。 iH-N.MR 光譜（DMSO-d6,5ppm) : 0.87(t，J = 7.4Hz， 3H),1.35(brs,9H),1.53- 1.68(m,8H),4.15(t,J = 6.3Hz,2H), 7.16(brs>lH),7.24(dd,Jl = 8.5Hz,J2 = 0.7Hz,lH),7.30(d,J = 8.5Hz,lH),7.35(d,J = 8.5Hz,2H),7.44(d,J = 8.5Hz,2H),8. 23(d，J = 0_7Hz，lH)，13.12(brs，lH) » 4- 正丁氧基-5-〔 4- ( 1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙 基）苯基〕-1 Η -吲唑（化合物22-4 ) R f値：0.50(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/V) )° 質譜（E I，m / z ) : 423(M + )。 1 Η - N M R 光譜（DMSO-d6, 5 ppm ) : 0 · 8 1 (t，J = 7 · 3 Η z， 3H),1.00-1.45(m,llH),1.53(s,6H),l.55-1.65(m,2H),4.1 7(t,J = 6.3Hz,2H),7.15(brs,lH),7.22-7.3 1(m,2H),7.35(d, J = 8.4Hz,2H),7.43(d,J = 8.4Hz,2H),8.22(s,lH),13.10(brs, 1H)。 5- 〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4- -201 - 1344961 (2，2，2 -三氟乙氧基）-1H -卩引哩（化合物22-5) R f値：0.43(正己院：乙酸乙醋=2: l(V / V) )° 質譜（E I ，m / z ) : 5 3 3 ( Μ + )。 W-NMR 光譜（〇1^0-(16，（5??111):1.34(13^叩），1· 46-1.87(m,9H),1.93-2.13(m,2H),2.3〇-2.50(m,lH),3.67-3.80(m，lH)，3.84-3.95(m，lH),4_76(q，3jF_H = 8_8Hz,2H)，.5· 82-5.90(m,lH),7.18(brs,lH),7.36-7.49(m,5H),7.57(d,J = 8.5Hz，lH)，8.29(s，lH)。 5-〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4_ (2-氟乙氧基）-1H-吲唑（化合物22-6)
Rf値：0.34(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/V) )0 質譜（E I ，m / z ) : 497 ( Μ + )。 1 Η - N M R 光譜（D M S Ο - d 6，<5 p p m ) : 1 · 3 5 (b r s，9 Η)，1. 48- 1.85(m，9H)，1.93-2.12(m，2H)，2_34_2.58(m，lH)，3.7 1-3.8 1(m,lH),3.87-3.94(m,lH),4.35-4.75(m,4H),5.82-5.8 7(m,lH),7.17(brs,lH),7.35-7.42 (m,3H),7.45-7.5 1(m,3 H)，8.29(s，lH)。 4-烯丙氧基-5-〔 4-(卜第三丁氧羰胺基-1-甲基乙 基）苯基〕-1 Η -吲唑（化合物22-7 )
Ri値：0.51(正己烷··乙酸乙酯=2: 1(V/V) -202 - 1344961 質譜（E I，m / z ) ： 407 ( M + )。 5-〔 5- ( 1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）吡啶- 2-基〕-4 -異丙氧基- 2-(四氫吡喃-2-基）-2H-吲唑（化 合物2 2 - 8 )
Rf値：0.27(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/V) )° 質譜（Cl ，m/z) ·· 4 9 5 ( Μ + + 1 )。 1 Η - N M R 光譜（D M S Ο - d 6，δ p p m ) : 1 . 1 3 ( d，J = 6 · Ο Η ζ， 3H),1.15(d,J = 6.0Hz,3H),1.34(bra,9H),1.50- 1.80(m,9H), 1.90-2.16(m,2H),2.20-2.36(m,lH),3.67-3.78(m,lH),3.9 8-4.05(m,lH),4.50-4.62(m,lH),5.7 1-5.77(m,lH),7.29(b rs,lH),7.38(dd,Jl = 8.8Hz,J2 = 0.9Hz,lH),7.74-7.76(m,2 H),7.93(d,J = 8.3Hz,lH),8.62(d,J = 2.0Hz,lH),8.65(d)J = 0. 9Hz，1 H)。 5 -〔 5-(卜第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）吡啶-2-基〕-4 -環丙基甲氧基-1-(四氫吡喃-2-基）-1H -吲唑 (化合物2 2 - 9 ) R f値：0.5 7 (正己烷··乙酸乙酯=1 : 1 ( V / V ) )° 質譜（CI，m/z) :507 (M+ + 1)。 1 Η - N M R 光譜（DMSO-d6, <5 ppm ) ： 0.2 0 - 0.2 8 ( m , 2 H)，0.42-0.5 1(m，2H)，1.12-l_40(m，10H)，1.56- 1.63(m，8H)， 1.69-1.84(m,lH),1.91-2.11(m,2H),2.31-2.47(m,lH),3.7 -203 - 1344961 0- 3.81(m,lH)，3.86-3.97(m，lH)，4.10(d，J = 7.1Hz，2H)，5.8 1- 5.86(m,lH),7.30(brs,lH),7.45(dd,Jl = 8.5Hz,J2 = 0.7Hz, lH),7.73(dd,Jl = 8.5Hz,J2 = 2.7Hz,lH),7.87(d,J = 8.5Hz,l H),7.96(dd,Jl = 8.5Hz,J = 〇7Hz1lH),8.30-8.31(m,lH),8.5 8-8.64(m，lH)。 (實施例23) 5-〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-羥 基- 2-(四氫吡喃-2-基）-2H-吲唑（化合物23)之合 成
將4 -苄氧基-5-〔 4- ( 1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙 基）苯基〕-2 -(四氫吡喃-2 -基）-2 Η ·吲唑（化合物 1-19) 2.71g (5.00mmol)之四氫呋喃 15ml 及乙醇 15m 1溶液中，力□入含吡D定基0.81ml ( lO.Ommol) 、5%細-碳（含水）l_18g之乙醇l〇ml懸浮液’於氫氣及室溫 下攪拌5小時。加入含5%鈀-碳（含水）600mg之乙醇5 ml懸浮液，於氫氣及室溫下攪拌2小時。 反應終了後，將反應溶液濾經矽藻土 ’將濾液中加 入10重量％檸檬酸水溶液100ml’以乙酸乙酯300ml萃 取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依次洗淨’於 無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，可得標題化合物2·16 -204 - 1344961 g之微桃色粉末。（產率96%) R f値：0.30(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/ V ))。 質譜（EI，m/z):45 1(M+)。 · 1 Η - N M R 光譜（D M S Ο - d 6，5 p p m ) : 1 . 3 6 (b r s，9 Η)，1 . 53(s，6H)，1.57-1.80(m，3H)，1.90-1.99(m，lH) ,2.07-2.15 (m，2H)，3.71-3.80(m，lH)，3.91-4.05(m，lH)，5.71-5.76(m， lH),7.11-7.16(m,2H),7.22(d,J = 9.0Hz5lH),7.34(d,J = 8.5 Hz,2H),7.50(d,J = 8.5Hz,2H),8.58(d,J = 0.7Hz,lH),9.7 1(s, 1H)。 (實施例24 ) 5-〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(吡啶-4 -基）-2 -(四氫吡喃-2 -基）-2 Η -吲唑（化合 物24- 1 )之合成
將5 -〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基 〕-2-(四氫吡喃-2-基）-4-三氟甲磺醯氧基- 2H-吲唑 (化合物17-2)30〇111呂（0.514111111〇1)中，加入4-(4， 4，5，5 -四甲基〔1，3，2〕二噚砸茂烷基）吡啶211m g ( 1.03mmol)、肆三苯膦銷 119mg(0.103mmol)、 1，2-二甲氧乙烷5ml及2M碳酸鈉水溶液2ml，於氬氣 1344961 及加熱回流條件下攪拌1小時。 反應終了後，將反應溶液加至水5〇ml ’以乙酸乙酯 100ml萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，於無 水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。以矽膠柱層析純化（溶 出溶劑；正己烷：乙酸乙酯=2: 1〜1: 1〜1: 2(V / V ))，分離含目的物之部份並減壓濃縮，可得標 題化合物236mg之微橙色粉末。（產率90% ) R f値：0.34(正己烷：乙酸乙酯=1: 2(V/ V ) )。 · 質譜（Cl ，m/z) :513(M++1)。 1只-!'4]\/11^光譜（〔0(：13，（5??11〇:1.35(1?以，911)，1.58· 1.85(m，9H)，2.04-2.27(m，3H)，3.74-3.82(m，lH)，4.11-4.1 5(m，lH)，4.87(brs，lH)，5.64-5.69(m，lH)，7.09-7.13(m,2 Η),7.20(άά,Ι1=4.4Ηζ,Ι2=1.7Ηζ,2Η),7.23-7.28(ιη,2Η),7. 42(d,J = 9.0Hz,lH),7.80(dd,Jl=9.0Hz,J2 = 1.0Hz,lH),8.0 0-8.01(m，lH)，8.51(dd，Jl=4.4Hz，J2=l.7Hz,2H) ο 以下’依實施例24-1之製造方法，可製得化合物24- 鲁 2〜3 〇 5-〔4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基〕_4_ (口比卩定-3 -基）-2 -(四氫卩比喃-2 -基）-2 Η -卩引哩（化合 物 2 4 - 2 ) R f値：0.19(正己院：乙酸乙醋=1: ι(ν / V) -206 - 1344961 質譜（CI ，m/z) :513(M+ + 1)。 5-〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(吡啶-2-基）-2 -(四氫吡喃-2 -基）-2 Η ·吲唑（化合 物 2 4 - 3 ) R f値：〇.29(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/V) )0 質譜（CI.’m/ζ) ： 5 13 ( Μ + + 1 )。 (實施例25) 卜第三丁氧羰基-5-〔 4· ( 1-第三丁氧羰胺基-卜甲基乙 基）苯基〕-4 -(哌啶-1 -基）‘ 1 Η -吲唑（化合物2 5 _ 1 )
將含4_胺基-1-第三丁氧羰基-5-〔 4-(1-第三丁氧羰 _ 胺基-1-甲基乙基）苯基〕-1H ·吲唑（化合物6-1 ) 160 mg ( 0.343mmol)之乙醇30ml溶液，力□入含5%鈀-碳 (含水）320mg之乙醇3ml懸浮液、50%戊二酸酐水溶 液6.87ml，於氫氣及室溫下攪拌5小時。加入50%戊二 酸酐水溶液3.44ml，於氫氣及室溫下攪拌2小時。 反應終了後，將反應溶液濾經矽藻土 ’將濟、'液@ S 濃縮。所得殘渣中加入水，濾集沈澱，以水洗淨°以 -207 - 1344961 矽膠柱層析純化（溶出溶劑；正己烷：乙酸乙酯=6 : 1 ( V / V ))，分離含目的物之部份並減壓濃縮，可 得標題化合物163mg之白色泡狀物。（產率89% )
Rf値：0.38(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/ V ))。 質譜（Cl ，m/z) ： 5 3 5 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR 光譜（CDCl3，（5ppm) : 1.27 - 1.54(m，15H)， 1.68(s，6H)，1.73(s，9H)，3.05-3.10(m，4H)，4.97(brs，lH)，7. 35(d，J = 8.5Hz，lH)，7.40-7.45(m，4H)，7-79(d，J = 8.5Hz，lH)， 8.34(s，1 Η)。 以下，依實施例25-1之製造方法’可製得化合物25-2〜3。但化合物25-2之合成所使用之丁二酸酐乃參照八· R. Katritzky et al. J. 〇r§- Chem., 65, 3 683 (20 00)合成。同様，化合物25-3之合成所使用之氧-雙·乙 酸酐乃參照 J-C. Florent et al· J· Med. Chem·，36, 1364(1993)合成。 1-第三丁氧羰基-5-〔 4-(卜第三丁氧羰胺基-卜甲基 乙基）苯基〕-4 -(吡咯啶-1 -基）· 1 H _ B引哩（化合物2 5-2 ) R f値：0.46(正己烷：乙酸乙酯=2·· UV/V) )° 質譜（C I ，m / z ) : 521 ( Μ + + 1 ) » iH-NMR 光譜（CDCl3，<5ppm) : 1.37(brs，9H)，1.67 -208 - 1344961 (s，6H)，1.72(s，9H)，l-77_1.82(m，4H)，3 23-3,28(m，4H)，4. 94(brs，lH)，7.25-7.4〇(m，5H)，7.58-7.62(m，lH)，8.41(d，J = 〇.7Hz，1H)。 1-第三丁氧碳基-5-〔 4- ( 第三丁氧類胺基_1_甲基 乙基）苯基〕-4-(嗎啉-4-基）-1 Η -吲唑（化合物25- 3 )
Ri値：0.53(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/V) )° 11111^11光譜（〇：1)(：13’（5??111):1.39(5,911)’1.67(5, 6H)，1.73 (s，9H)，3.12-3. 16(m，4H)，3.56-3.63(m，4H)，4.97 (brS，lH)，7.39(d，J = 8.8Hz,lH)，7.42-7.48(m，4H)，7.89(dd， Jl=8.8Hz，J2 = 0.7Hz，lH)，8.36(d，J = 0.7Hz，lH)。 (實施例2 6 ) 5-〔 5-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）吡啶-2_基〕_ 4 -二氟甲氧基-1-(四氫吡喃-2-基）-1H-吲唑（化合 物2 6 - 1 )之合成
將含5-〔 4- ( 1-第三丁氧羰胺基-卜甲基乙基）苯基 〕·- 4 -羥基-1 -(四氫吡喃-2 -基）-1 Η -吲唑（化合物1 6 -3) 680mg(1.50mmol)之 Ν ，Ν-二甲基甲酿胺 l〇ml 溶液，加入碳酸鉋1.47g (4.51mmol) '氯二氟乙酸 -209 - 1344961 鈉 458mg ( 3.00mmol)，於 M 氣及 100 °C 下攪拌 45 分。 反應終了後，將反應溶液加至水50ml，以甲苯50ml 萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依次洗淨’ 於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。以矽膠柱層析純化 (溶出溶劑；正己烷：乙酸乙酯=4: 1(V/ V))，分離含目的物之部份，減壓濃縮，可得標題 化合物343mg之白色粉末。（產率46% ) R f値：0.46(正己烷：乙酸乙酯=2: 1(V/ V ))。 質譜（El ，m/z) :501(M+)。
- N M R 光譜（DMSO-d6，（5 ppm) ： 1.35(brs,9H),l. 48- 1.85(m,9H),1.95-2.12(m,2H),2.34-2.57(m,lH),3.72-3.82(m，lH)，3.86-3.94(m，lH)，5.89-5.95(m，lH)，7.10(t,2J F-H = 74.0Hz,lH),7.18(brs,lH),7.37-7.48(m,4H),7.49(d,J = 8.8Hz，lH)，7.75(d，J = 8.8Hz，lH)，8.15(s，lH)。 以下，依實施例26-1之製造方法’可製得化合物26- 2〜3 〇 5 -〔 5-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）吡啶-2-基〕-4 -二氟甲氧基-1-(四氫吡喃-2-基_) -1H -吲唑 (化合物2 6 - 2 ) R f値：0.29(正己烷：乙酸乙酯=2: V/V ) )° 質譜（C I ，m / Z ) : 503 ( Μ + + 1 )。 -210 - 1344961 1 Η - N M R 光譜（DMS 0-d6,（5 ppm ) : 1 . 3 4 (b r s，9 H)，1 . 50- 1.86(m,9H),1.96-2.12(m,2H),2.34-2.53(m,lH),3.72-3.83(m,lH),3.86-3.95(m,lH),5.89-5.96(m,lH),7.26(t,2J F-H = 74.0Hz,lH),7.3 3(brs,lH),7.72(dd,Jl=8.5H2,J2 = 0.7 Hz,lH),7.76-7.88(m,3H),8.18(s,lH),8.66(dd,Jl=2.4Hz, J2 = 0.7Hz, 1H)。 5-〔4-(l-第三丁氧羰胺基-1-乙基丙基）苯基〕-4-二氟甲氧基-1-(四氫吡喃-2_基）-1H-吲唑（化合物 26-3 ) R f値：0.40 (正己烷：乙酸乙酯=4: 1(V/V) )° 質譜（E I ，m / z ) ： 529 ( Μ + )。 1 Η - N M R 光譜（D M S Ο - d 6，（5 p p m ) : 0.6 8 (t，J = 7.3 Η ζ， 6H),1.35(brs,9H),1.55- 1.65(m,2H),1.70- 1.90(m,3H).1.9 2-2. 12(m，4H), 2.34-2.57(m，lH)，3.7 卜 3.83(m，lH) ,3.85-3. 95(m,lH),5.87-5.97(m,lH),6.8 1(brs,lH),7.04(t,2JF.H = 7 3.6Hz,lH),7.36(d,J = 8.5Hz,2H),7.44(d,J = 8.5Hz,2H),7.5 l(d，J = 8.7Hz，lH)，7.76(d，J = 8.7Hz，lH)，8.15(s，lH)。 (實施例27) 5-〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(吡唑-4-基）-2-(四氫吡喃-2-基）-2 Η ·吲唑（化合 物 27-1 ) -211 -
44961 將5 -〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基 〕·2-(四氫吡喃-2-基）-4-三氟甲磺醯氧基- 2H-吲唑 (化合物 17-2) 310mg(0.531mmol)中’加入 1-第三 丁 氧羰基-4-(4，4，5，5-四甲基〔1’ 3，2〕二 Of 茂 烷基）吡唑312mg(1.06mmol)、肆三苯膦鈀123mg (0.106mmol) 、1，2-二甲氧乙院5ml及2M碳酸鈉水 溶液2ml，於氬氣及加熱回流條件下攪捽30分。於室溫 冷却後，加入甲醇5ml及1 N氫氧化鈉溶液lml，於室溫 下攪拌30分。 反應終了後，將反應溶液加至飽和氯化銨水溶液， 以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液 依次洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。以矽膠 柱層析純化（溶出溶劑；正己烷：乙酸乙酯=1 : 1 (V / V ))，分離含目的物之部份並減壓濃縮，可 得標題化合物215mg之微黃色粉末。（產率81%) R f値：0.20(正己烷：乙酸乙酯=1: 2( V/ V ))。 質譜（C I ，m / z ) ： 502 ( Μ + + 1 )。 1 Η · N M R 光譜（CDCI3, 5 ppm ) ： 1.38(brs,9H),1.64- 1.83(m，9H),2.04-2.25(m，3H)，3.74-3.83(m，l Η) ,4.11-4.1 -212 - 1344961 6(m,lH),4.95(brs,lH),5.66-5.71(m,lH),7.17-7.22(m,2 H),7.30-7.35(m,3H),7.40-7.42(m,2H),7.69(dd,Jl = 8.9Hz, J2=l.lHz，lH)，8.20-8.21(m，lH)。 以下，依實施例27-1之製造方法，可製得化合物27- 2 ° 5 -〔5-(卜第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）吡啶-2-基〕-4 -(吡唑-4 -基）-2 -(四氫吡喃-2 -基）-2 Η -吲唑 (化合物2 7 - 2 )
Rf値：0.22(乙酸乙酯）。 質譜（Cl ，m/z) ： 503 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR光譜（CDCl3，（5ppm) ： 1 . 3 7 (b r s , 9 Η ), 1.65-1.80(m,9H),2.04-2.25(m,3H),3.75-3.83(m,lH),4.11-4.1 6(m,lH),4.98(brs,lH),5.66-5.7 1(m,lH),7.08(d,J = 8.3Hz, lH),7.46-7.57(m,4H),7.73(dd,Jl=9.0Hz,J2=1.0Hz,lH),8. 18-8.20(m，lH)，8.72(d，J=1.7Hz，lH)。 (實施例2 8 )
5 -〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-卜甲基乙基）苯基〕-4-(嗶唑-5 -基）-2 -(四氫吡喃-2 -基）-2 Η -吲唑（化合 物2 8 )之合成
Ν—ΤΗΡ 將含5-〔4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基 -213 - 1344961 〕-4 -甲醯基-2-(四氫吡喃-2-基）-2H-吲唑（化合物 1-17) 398mg( 0.858mmol)之甲醇 5ml 溶液，於氬氣 下，加入（對-甲苯磺醯基）甲基異氰化物200mg( 1.0 2mmol )、碳酸鉀150mg(1.09mmol)，於加熱回流條 件下攪拌1 . 5小時。 反應終了後，將反應溶液減壓濃縮，以矽膠柱層析 純化（溶出溶劑；正己烷：乙酸乙酯=2: 1〜1: 1 (V/V))，分離含目的物之部份，減壓濃縮，可 得標題化合物139 mg之淡黃色粉末。（產率32%) R ί値：0.29(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/ V ))。 質譜（E I ，m / z ) : 502 ( Μ + )。 1H-NMR 光譜（<：0(：13，（5??111):1.39(1^5,911)，1.62-1.85(m，9H)，2.02-2. 14(m，1H)，2.20-2.3 l(m，2H)，3.77-3.8 8(m，1H) ,4.13-4.2 l(m，lH)，4.95(brs，lH)，5.7 卜 5.76(m，l H)，6.34(s，lH)，7.23-7.32(m，3H)，7.42-7_49(m，2H)，7,75(d d,Jl = 8.8Hz,J2 = 1.0Hz,lH),7.90(s,lH),8.56(d>J=1.0Hz,l H)。 (實施例29 ) 5-〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-卜甲基乙基）苯基〕-4-(3 -二甲胺丙烯醯基）-2-(四氫吡喃-2-基）-2H -吲 唑（化合物29)之合成 -214 -
1344961 將含5·〔4-(ι-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基 〕_ 4 _甲羯基-2 -(四氫吡喃-2 -基）-2 Η -吲唑（化合物 1-18)50〇111§(1〇5111111〇1)之1^，1^-二甲基甲醯胺61111 溶液’於氬氣下加入Ν，Ν -二甲基甲醯胺二甲縮醛2. Oml ( 15mm〇l)，於7 0 °C下攪拌1 · 5小時，再於1 〇 〇 °C下 搜泮4小時。 反應終了後，將反應溶液減壓濃縮，以矽膠柱層析 純化（溶出溶劑；乙酸乙酯），分離含目的物之部份 並減壓濃縮。所得残渣自氯仿/乙酸乙酯/正己烷再 結晶化後濾取後，可得標題化合物4 5 0 m g之黃色粉 末。（產率8 1 % )
熔點：1 9 1 - 1 9 4 °C
Rf値：0.22(乙酸乙酯）。 質譜（Cl ，m/z) ： 53 3 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR光譜（CDCl3，（5ppm):l·39(brs，9H)，1.59- 1.82(m,9H),1.97-2.11(m,lH),2.14-2.30(m,2H),2.45(brs, 3H),2.90(brs,3H),3.73-3.83(m,lH),4.08-4.19(m,lH),4.7 l-4.80(m,lH),4.94(brs,lH),5.64-5.69(m,lH),7.34(d,J = 8. 8Hz,lH),7.35-7.45(m,5H),7.77(dd,Jl=8.8Hz,J2=1.0Hz, 1Η)，8·38-8·42(ιη，1Η)。 -215 - 1344961 (實施例3 Ο ) 5 -〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基〕_4_ (吡唑-3 -基）-2 -(四氫吡喃-2 -基）-2 Η -吲唑（化合 物3 〇 )之合成
將5 -〔4-(卜第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基 〕-4- (3 -二甲胺丙烯醯基）-2-(四氫吡喃-2-基）-2 H-吲唑（化合物29) 450mg(0.85mmol)之四氫呋喃 4ml溶液，於氬氣下加入肼1水合物0.40ml(8.3mmo 1 )，於70°C下攪拌1小時。 反應終了後，將反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃 取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，於無水硫酸 鎂乾燥後，減壓濃縮。以矽膠柱層析純化（溶出溶 劑；正己烷：乙酸乙酯=1 : 1〜1 : 2 ( V / V ))， 分離含目的物之部份，減壓濃縮，可得標題化合物430 mg之黃色粉末。（產率 定量） 熔點：9 9 - 1 0 5 °C。
Rf値：0.55(乙酸乙酯）。 質譜（Cl - m / z ) ： 502 ( Μ + + 1 )。 1H-NMR 光譜（〇〇<：13,(5??111):1.37(1315,911),1.60-1.85(m,9H),1.99-2.15(m,lH),2.21-2.32(m,2H),3.73-3.8 -216 - 1344961 2(m，1H)，4.09-4.17(m，lH)，4.93(brs，lH) ,5.65-5.7 l(ra，l H),6.07-6.12(m,lH),7.20-7.3 8(m,5H),7.46(d,J = 2-2Hz>1 H)，7_75(dd，Jl=8.8Hz，J2=l_0Hz，lH)，8.39-8.43(ni，lH)° (實施例3 1 ) 5-〔 4-(1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基〕_4_ (異噚唑-5 -基）-1 Η -吲唑（化合物3 1 )之合成
將含5-〔 4- ( 1-第三丁氧羰胺基-1-甲基乙基）苯基 〕_4_ (3 -二甲胺丙烯醯基）-2-(四氫吡喃-2-基）-2 H-吲唑（化合物29) 400mg(0.75mmol)之乙醇5ml 溶液，於氬氣下加入羥胺鹽酸鹽150mg(2.2mmol)、 碳酸鉀150mg(l.lmmol)，於加熱回流條件下攪拌3 小時。 反應終了後，將反應溶液減壓濃縮，加水並以乙酸 乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，於無 水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。以矽膠柱層析純化（溶 出溶劑；正己烷：乙酸乙酯=1:1(V/V))，分 離含目的物之部份，減壓濃縮，可得標題化合物3 00m g之淡黃色泡狀物。（產率95%) R ί値：0.33(正己烷：乙酸乙酯=1: 1(V/ -217 - V ))。 1344961 質譜（CI ，m/z) ： 419 ( Μ + + 1 )。 W-NMR 光譜（CDCl3,5ppm) : 1.39(brs，9H)，1.68 (s，6H)，5.02(brs，lH)，5.48-5.60(m，lH)，7.2 1- 7.28(m，2H)， 7.40(d,J = 8.5Hz,lH),7.41-7.48(m,2H),7.55-7.62(m,lH), 8.09(d，J=2.0Hz，lH)，8.57(s，lH)，l〇-4 1(brs，lH)。 〔製劑例〕 本發明化合物之一般製劑例如下所示。 1 )錠劑 處方1 lOOmg中 本發明化合物 1 mg 乳糖 6 6.4m 玉米澱粉 20mg 羧甲基纖維素鈣 6mg 羥丙基纖維素 4 m g 硬酸鎂 0.6 mg 上述處方錠劑中，用被覆劑（例如羥丙基甲基纖維 素、聚乙二醇、矽酮樹脂等通常之被覆劑）2mg來被 覆，可得目的之被覆錠（以下處方之錠劑也同）。又 將本發明化合物及添加物之種類及量適宜地變更’可 得所望之錠劑^ 2 )膠囊劑 處方2 150mg中 本發明化合物 5mg -218 - 1344961 乳糖 1 4 5 m g 將本發明化合物與乳糖之混合比適宜地變更，可得 所望之膠囊劑。 )點眼劑 處方3 100ml中 本發明化合物 1 0 0 m g 氯化鈉 9 0 0 m g 聚山梨酸酯80 2 0 0 m g 氫氧化鈉 適量 ff/ta "w» 鹽酸 適量 滅菌精製水 適量 將化合物及添加物之種類及量適宜地變更，可得所望 之點眼劑。 〔藥理試驗〕 A · R h 〇激酶抑制活性評價試驗 爲調查本發明化合物作爲R h 0激酶抑制劑之有 用性，仿J.Biol.Chem.,274,32418(1999)記載之貝淵等 方法及巾售之活性型R 0 C K II之upstate biotechnolo gy，Cata】og No.l4-338，（5Unit/5〇A I)附屬之說明書記 載之方法，評價檢討本發明化合物之R h 〇激酶抑制 活性。被驗化合物乃用化合物5-1至化合物5-73 (但化 合物5-2、化合物5-9、化合物5-18'化合物5-37及化合 物5 - 3 8除外）。 -219 - 1344961 (試藥之調製） 1 )緩衝溶液之調製 將 50mM 參羥胺甲烷（Tris) (pH7.5) 、2 m Μ 乙二醇雙（沒-胺乙基醚）—ν，Ν，Ν’ ， Ν’ ·四乙酸（EGTA) 、lmM 乙二胺四乙酸（E D T A ') ' 5m Μ 氯化鎂（MgCl2) 、5mM jS-磷 酸甘油酯及2mM二硫蘇糖醇（DTT)混和調製成緩 衝溶液。 2 ) 300 μ M ATP〔 7-32ρ〕ATP 溶液之調製 以緩衝溶液將ATP溶液與市售之〔7 -32 P〕ATP 溶液〔NEN 公司 Code No.NEG-002 A ]之 混合液稀釋來調製300//M ATP 〔r-32P〕ATP 溶液。 3 )活性型R Ο C K II溶液之調製 將市售之活性型 R 〇 C KII〔 upstate biotechnology, Catalog No.l 4 - 3 3 8，（5Unit/5〇vl)〕以緩衝溶液稀 釋1/ 100來調製活性型ROCK II溶液。 4) lmM 基質溶液之調製 將 S 6激酶基質胜肽（S6 Kinase Substrare Peptide) upstate b i o t e c h η ο ] o g y, C a t al o g No.12-124,(2mg)溶 解在蒸餾水來調製ImM基質溶液。 5) 被驗化合物溶液之調製 調製被驗化合物之10%二甲亞碾（DMS 0)溶 -220 - 1344961 液。 (評價方法） 1 )在微管注入被驗化合物溶液。 2) 在微管加 300"M ATP -32P〕ATP 溶液 後，冷却至4 °C。 3) 次在各微管依常時活性型ROCKn溶液、lmM 基質溶液及緩衝溶液之順序添加來混和，再度冷却至4 °C。 4) 將微管移入保溫箱（30 °C )而反應15分。 5) 冷却至4°C後，在各微管加250mM磷酸溶液（5// 1 )以停止反應。 6) 從各微管採集反應溶液30y 1後，滴在濾紙（What man P 8 1)，使反應生成物（磷酸化之基質）吸著在 爐紙。 7) 將此濾紙移入裝有75mM磷酸溶液之燒杯，振盪5 分來冲洗未反應之〔r-32P〕ATP。此洗淨操作施 行4回。 8 )次將濾紙浸在乙醇來脫水處理’用液體閃爍計測定 吸著在濾紙之反應生成物之能量（放射活性）。 (I C 5〇之算出） I C5〇値乃以 XL-ί i t ( IDBS)算出。 (K i値之算出） 依如下計算式，算出K i値。S爲含在反應液中之 -221 - 1344961 A Τ P 濃度，Km 乃示 Michaelis-Menten 定數。 K i = I C 50/ ( 1 + S / K m ) (結果及考察） 被驗化合物使用化合物.5-1至化合物5-73 (但化合物 5 - 2、化合物5 - 9、化合物5 - 1 8 '化合物5 - 3 7及化合物5 -3 8除外）時之結果如表1。 表1 被 驗 化 合 物 K i 値（η Μ ) 化 合 物 5- 1 19 化 合 物 5- 3 20 化 合 物 5- 4 28 化 合 物 5- 5 44 化 合 物 5- 6 260 化 合 物 5- 7 15 化 合 物 5- 8 97 化 合 物 5- 10 134 化 合 物 5- 11 144 化 合 物 5- 12 7.5 化 合 物 5- 13 103 化 合 物 5- 14 142 化 合 物 5- 15 56 化 合 物 5- 16 16 化 合 物 5- 17 199 化 物 5- 19 5 5 化 合 物 5-20 6 1
-222 - 1344961 化合物5-21 26 化合物5 - 2 2 38 化合物5 - 2 3 29 化合物5-24 14 化合物5 - 2 5 23 化合物5 - 2 6 27 化合物5 - 2 7 86 化合物5-28 15 化合物5-29 2.7 化合物5 - 3 0 17 化合物5 - 3 1 6 14 化合物5 - 3 2 47 化合物5 - 3 3 234 化合物5 - 3 4 294 化合物5 - 3 5 139 化合物5 - 3 6 35 化合物5 - 3 9 12 化合物5-40 3 3 化合物5-41 14 化合物5-42 14 化合物5-43 2 11 化合物5-44 13 化合物5-45 27 化合物5-46 27 化合物5-47 45 化合物5-48 29 1344961 化合物5-49 17 化合物5 - 5 0 84 化合物5-51 3 8 化合物5-52 14 化合物5-53 3.6 化合物5 - 5 4 3 1 化合物5-55 13 化合物5-56 26 化合物5-57 23 化合物5-58 3 9 化合物5-59 6.9 化合物5 - 6 0 35 化合物5 - 6 1 45 化合物5 - 6 2 126 化合物5-63 24 1 化合物5 - 6 4 4.4 化合物5 - 6 5 56 化合物5-66 2.6 化合物5-67 11 化合物5 - 6 8 6.4 化合物5 - 6 9 55 化合物5-70 28 化合物5-71 34 化合物5-72 13 化合物5-73 146 如表1所示，本發明化合物均有優異之R h 〇激酶 -224 - 1344961 抑制作用。由上述得知，本發明化合物作爲R h 0激 酶關連疾病之治療劑非常有用。 Β .眼壓下降作用測定試驗 爲調查本發明化合物作爲青光眼治療劑之有用性， 對食蟹猴（性別：雄性、一組2至6隻）投與本發明化 合物時之眼壓下降效果予以評價檢討。被驗化合物使 用化合物5-3 (以下稱被驗化合物i )、化合物5_4 (以 下稱化合物2)、化合物5_42(以下稱被驗化合物 3)、化合物5-44(以下稱被驗化合物4)。 (被驗化合物溶液之調製） 將被驗化合物1、2、3或4溶解在2.6%甘油液後， 加氫氧化鈉來調整ρ Η ( ρ Η3·5〜7.0)，調製濃度1 % (被驗化合物1或2)、濃度0.3% (被驗化合物3) 或濃度0.1% (被驗化合物4)之被驗化合物溶液》 (眼壓下降評價試驗方法） 1)將〇·4%鹽酸氧普羅卡因點眼液在食蟹猴之兩眼點 眼一滴來局部麻醉。 2 )被驗化1合物溶液投與即前測定眼壓而當作初期眼 壓。 3 )將被驗化合物溶液點眼在實驗動物之一眼（對側眼 無處置）。 4 )被驗化合物溶液點眼之2小時' 4小時及6小時後， 將0.4%鹽酸氧普羅卡因點眼液一滴在兩眼點眼來局部 -225 - 1344961 麻醉後，測定眼壓。測定各時間之眼壓3回，算出其平 均値。 對照組中被驗化合物溶液代之以只投與基劑（2 · 6 % 甘油液），其他仿上述1〜4)之方法試驗。 (結果及考察） 使用被驗化合物1時之結果如第1圖，使用被驗化合 物2時之結果如第2圖，使用被驗化合物3時之結果如第 3圖，使用被驗化合物4時之結果如第4圖。眼壓乃示從 初期眼壓之變化値。 由第1圖、第2圖、第3圖及第4圖得知，本發明化合 物均有優異之眼壓下降作用。由上述得知，本發明化 合物作爲青光眼治療劑特別有用。 産業上之利用可能性 本發明提供具有R h 0激酶抑制作用而可當作R h 0激酶關連疾病例如青光眼等眼疾病之治療劑有用之 新穎吲唑衍生物或其鹽。 【圖式簡單說明】 第1圖乃示各投與組之眼壓之經時變化。眼壓乃以從 初期眼壓之變化値表示。口乃示被驗化合物1投與組、 〇乃示對照組。 第2圖乃示各投與組之眼壓之經時變化。眼壓乃以從 初期眼壓之變化値表示。口乃示被驗化合物2投與組、 〇乃示對照組。 -226 - 1344961 第3圖乃示各投與組之眼壓之經時變化。眼壓乃以從 初期眼壓之變化値表示。口乃示被驗化合物3投與組' 〇乃示對照組。 第4圖乃示各投與組之眼壓之經時變化。眼壓乃以從 初期眼壓之變化値表示。口乃示被驗化合物4投與組、 〇乃示對照組。
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Claims (1)

1344961 .......... I Γ _ - _ -- ”年L月丨曰修正本修正本 第9 3 1 3 1 3 5 7號「新穎吲唑衍生物J專利案 (2010年12月1日修正） 1. 一種如下式〔I〕化合物或其鹽’
〔式中，環X爲苯環或吡啶環； R1及R2可相同或不同，各爲氫原子或C1-6烷基； R1與R2也可結合形成C3-8環烷環； R3爲氫原子、經1或複數個選自羥基及羥亞胺基組 成之群之基取代之C1-6烷基' C2-8烯基、羧基或其 酯或其醯胺、胺基、或氰基； R4爲氫原子、羥基、C1-6烷氧基、經鹵素原子取 代之C1-6烷氧基、C2-8烯氧基、C3-8環烷氧基、 c 1 - 6烷基、經1或複數個選自羥基及羥亞胺基組成 之群之基取代之CM-6烷基、C2-8烯基、C3-8環烷 基、胺基、C1-6烷胺基、硝基、氰基、或在環內具 有選自氮原子 '氧原子 '硫原子之1或複數個雜原 子之單環式雜環基； R5爲鹵原子、氫原子〕。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其式〔I 〕中 1344961 修正本 環x爲苯環或吡啶環； R1及R2爲氫原子、甲基或乙基； R1與R2也可結合形成環戊烷環； R3爲氫原子、羥甲基、羥亞胺甲基、1-甲基乙烯基 、羧基、甲氧羰基、胺羰基、胺基或氰基； R4爲氫原子、羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 正丁氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、 2,2,2-三氟乙氧基、烯丙氧基、環丙氧基、環丙基甲 氧基、乙基、乙烯基 '羥甲基、1-羥乙基、2 -羥乙 基、環丙基、胺基、甲基胺基、二甲胺基、二乙胺 基 '硝基、氰基、吡咯啶環、吡咯環、吡唑環、曙 唑環、異曙唑環、哌啶環、吡啶環或嗎啉環； R5爲氯原子或氫原子。 3.如申請專利範圍第1或2項之化合物或其鹽，其式 〔I〕中 環X在吲唑環之5位取代。 4 . 一種化合物或其鹽，其係選自： .5-〔4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-1H-吲唑、 • 1-乙酿基-5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-1 Η -吲唑、 .5-〔 5- ( 1-胺基-1-甲基乙基）吡啶-2 -基〕-1Η-吲唑、 .5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-硝基-1Η _吲唑、 -2- 1344961 修正本 .4-胺基-5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-1H -吲唑、 • 5 -〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-苄胺基-1 Η -吲唑、 • 5 -〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-甲胺基-1 Η -吲唑、 • 5 -〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-3-甲氧羰基 -1 Η -吲唑' • 5 -〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-3-羧基-1Η _吲哩、 • 3 -胺鑛基-5-〔 4- ( 1-胺基-1-甲基乙基）本基〕-1 Η -吲唑、 .3-胺基-5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-1Η -吲唑、 • 5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-3-羥亞胺甲 基-1 Η -吲唑、 • 5 -〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-3-氰基-1Η -吲唑、 • 5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-3-羥甲基-1 Η -吲唑、 • 5 -〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-3-(1-甲基 乙烯基）-1 Η -吲唑、 • 5 -〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-二甲胺基 -1 Η -吲唑、 -3- 1344961 修正本 • 5-〔 5- ( 1-胺基-1-甲基乙基）吡啶-2-基〕-4·硝 基-1 Η -吲唑、 • 4- ( Ν-乙醯胺基）-5-〔 4- ( 1-胺基-1-甲基乙基 )苯基〕-1 Η -吲唑、 • 5-〔 4-(胺甲基）苯基〕-4-硝基-1 Η -吲唑、 • 4-胺基-5-〔 4-(胺甲基）苯基〕-1 Η -吲唑' • 4-胺基-5-〔 4- ( 1-胺環戊基）苯基〕-1 Η -吲唑、 • 4-胺基-5-〔 4-(1-胺基-1-乙基丙基）苯基〕-1Η _吲唑、 • 5-〔 4-(胺甲基）苯基〕-4-二甲胺基-1 Η -吲唑、 .5-〔4-(1-胺環戊基）苯基.〕-4-二甲胺基-1Η- 吲唑、 • 5-〔 4-( 1-胺基-1-乙基丙基）苯基〕-4-二甲胺基 -1 Η -吲唑' .5-〔 4-(1-胺乙基）苯基〕-4-二甲胺基-1 Η -吲唑 、 • 5-〔 5-( 1-胺基-1-甲基.乙基）-3 -氣批U定-2-基〕-1 Η -吲唑、 • 5-〔 5- ( 1-胺基-1-甲基乙基）卩比卩定-2 -基〕-4 -乙 基-1 Η -吲唑、 .5-〔 5-(1-胺基-1-甲基乙基）吡啶-2-基〕-4-環 丙基-1 Η -吲唑、 • 5-〔 5-(1-胺基-1-甲基乙基）吡啶-2 -基〕-4 -乙 烯基-1 Η -吲唑、 -4- 1344961 修正本 • 5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-二乙胺基 -1 Η -吲唑、 • 5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(2-羥乙 基）-1 Η -吲唑、 .5-〔 5- ( 1-胺基-1-甲基乙基）卩ϋ卩定-2 -基〕-4-( 2 -羥乙基）-1 Η -吲唑、 • 5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(1-羥乙 基）-1 Η -吲唑、 • 5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-羥甲基-1 Η -吲唑、 .5-〔 4- ( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-氰基-1Η -吲唑、 .6-[4-( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-1Η-吲唑、 • 1-乙醯基- 6- [4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-1 Η -吲唑、 • 5-〔 4-( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(吡咯-1-基）-1 Η -吲唑、 • 5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-異丙氧基 -1 Η -吲唑、 .5-〔4-( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(哌啶-1-基）-1 Η -吲唑、 • 5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(吡咯啶 -1 -基）-1 Η -吲唑、 • 5 -〔 4-( 1-胺基-1-甲基乙基）本基〕-4-(嗎琳- 4· -5- 1344961 修正本 基）-1 Η -吲唑、 • 5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-甲氧基-1 Η -吲唑、 • 5-〔5- (1·胺基-1-甲基乙基）吡啶-2-基〕-4-甲 氧基-1 Η -吲唑、 .5-〔 5-(1-胺環戊基）吡啶-2 -基〕-4 -甲氧基-1Η -吲唑、 .5-〔 5-(1-胺基-1-甲基乙基）吡啶-2-基〕-4-乙 氧基-1 Η -吲唑' • 5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-羥基-1Η -吲唑、 • 5-〔4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕_4_乙氧基-1 Η -吲唑、 • 5-〔 5- ( 1-胺基-1-甲基乙基）啦卩定-2 -基〕-4 -異 丙氧基-1 Η -吲唑、 • 5-〔 5- ( 1-胺基-1-乙基丙基）吡啶-2-基〕-4-甲 氧基-1 Η -吲唑、 • 5-〔4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-正丙氧基 -1 Η -吲唑、 • 5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-二氟甲氧 基-1 Η -吲唑、 .5-〔4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(2，2, 2-三氟乙氧基）-1Η-吲唑、 • 5 -〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-正丁氧基 -6- 1344961 修正本 -1 Η -吲唑、 • 5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(2-氟乙 氧基）-1 Η -吲唑、 • 4-烯丙氧基-5-〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕 -1 Η -吲唑、 • 5-〔 5-(1-胺基-1-甲基乙基）吡啶-2 -基〕-4 -正 丙氧基-1 Η -吲唑、 .5-〔 5- ( 1-胺基-1-甲基乙基）定-2-基〕-4 - _. 氟甲氧基-1 Η -吲唑、 • 5-〔 5- ( 1-胺基-1-乙基丙基）啦卩定-2-基〕-4 -乙 氧基-1 Η -吲唑、 • 5 -〔 4- ( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4 -(吡啶-4-基）-1 Η -吲唑、 • 5 -〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(吡啶-3-基）-1 Η -吲唑、 • 5 -〔 4- ( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(吡啶-2-基）-1 Η -吲唑、 • 5-〔 4-( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(吡唑-4-基）-1 Η -吲唑、 .5 -〔 5 - ( 1 -胺基-1 -甲基乙基）吡啶-2 -基〕· 4 -( 吡唑· 4 -基）-1 Η -吲唑、 • 5-〔 4-( 1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(噚唑-5-基1 Η -吲唑' • 5 -〔 4-(卜胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(吡唑-3- 1344961 修正本 基）-1 Η -吲唑、 • 5 -〔 4-(1-胺基-1-甲基乙基）苯基〕-4-(異曙唑 -5 -基）-1 Η -吲唑、 .5 -〔 5 - ( 1 -胺基-1 -甲基乙基）吡啶-2 -基〕-4 -羥 基-1 Η -吲唑、 .5-〔 5-(1-胺基-1-甲基乙基）吡啶-2 -基〕-4 -環 丙氧基-1 Η -吲唑、
• 5-〔 5-(1-胺基-1-乙基丙基）吡啶-2-基〕-4 -環 丙氧基-1 Η -吲唑、 • 5 -〔 4-(1-胺基-1-乙基丙基）苯基〕-4-二氟甲氧 基-1 Η -吲唑 '及 .5 -〔 5 - ( 1 -胺基-1 -甲基乙基）吡啶-2 -基〕-4 -環 丙基甲氧基-1 Η -吲唑。 5 .—種醫藥組成物，其爲含有如申請專利範圍第1至 4項中任一項之化合物或其鹽。
6. —種Rho激酶抑制劑，其爲含有如申請專利範圍第 1至4項中任一項之化合物或其鹽爲有效成分。 7 . —種青光眼治療劑，其爲含有如申請專利範圍第1 至4項中任一項之化合物或其鹽爲有效成分。 -8-
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