TWI331920B - Unit dosage form for relieving or treating constipation in human patients - Google Patents

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TWI331920B
TWI331920B TW091133227A TW91133227A TWI331920B TW I331920 B TWI331920 B TW I331920B TW 091133227 A TW091133227 A TW 091133227A TW 91133227 A TW91133227 A TW 91133227A TW I331920 B TWI331920 B TW I331920B
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Description

1331920 五、發明說明（1) [發明所屬之技術領域] 本發明係關於一種新穎之經鹵化之前列腺素類似體的 藥劑單位，其可用在人類病患以治療或預防便秘。 [先前技術] 便秘通常被定義為排便不順或困難。醫學報導指出在 美國每5 0人就有1人因便秘而困擾，使便秘成為美國人最 常見的疾病之一。與男性相比，便秘似乎較常發生在女 性；也似乎較常發生於老年人，尤其是於6 5歲之後更是顯 著的增加。有許多人私底下為便秘所困擾，而不尋求專業 i治療照顧，因此便秘的實際發生率很可能高於所報導出 來的。 雖然某些情況下便秘之起因為腸道之阻塞，然大部份 之便秘是與一些因素有關，例如：可溶性或不可溶纖維之 攝取不足、不適當之運動、藥物之影響（尤其是鴉片類止 痛劑、抗膽鹼類抗憂鬱症藥、抗組織胺及長春花類生物 鹼）' 腸道失調、神經肌肉失調、代謝失調、低腹壓、肌 肉張力缺乏。 精確定量便秘之定義是難以去建立的，因對 ''正常〃 之排便習慣認知上是有很大之範圍，正如便秘相關聯之症 狀及徵兆也有相當多之分歧。美國食品藥物管理局（FDA) 已認可對於偶發性便秘之處方治療的需求。 前列腺素（Prostaglandins，後文稱為PGs)，為有機 羧酸類之一員，其存在於人或其他哺乳類之組織或器官 中，並具有相當多之生理活性。PGs為發現於大自然（基本
314171-ptd 第4頁 U331920
314171.ptd 第5頁 1331920 五、發明說明（3) 前列腺素£系列（P G E s )
前列腺素F系列（PGFs ) HO,
等。更進一步，又可歸類為PGIs，其含有13, 14-雙鍵； ?625，其含有5,6-及13，14-雙鍵；以卩635，其含有5,6-、 13, 14-及17, 18-雙鍵。已知PGs擁有許多藥理及生理活 性，例如血管舒張、引起發炎症狀、血小板凝集、刺激子 宮的肌肉、刺激小腸的肌肉、抗潰瘍等之作用。在人類腸 胃（G I )系統所分泌之主要的前列腺素為E、I友F系列 (Sellin， Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB
Saunders Company, 1 9 9 8 ); Robert, physiology of the
Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, et al.,
Gatroentero1ogy, 89:1162-1188(1985); Eberhart, et
314171.ptd 第6頁 1331920 五、發明說明（4) al.， Gastroenterology, 109:285-301(1995))。 於正常之生理狀況下，内分泌之前列腺素在維持腸胃 功能上扮演了一極為重要之角色，包括調控腸道之運動及 輸送、及排泄物一致性之調控。（Sellin， Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1 9 9 8 ) ; Robert, physiology of the
Gastrointestinal Tract 1 407-1434(Raven, 1981)；
Rampton, Prostag 1 and ins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related E i cosano ids 3 2 3-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, et al., Gatroenterology, 89:1162-1188 (1985); Eberhart, et al., Gastroenterology, 109:285-301(1995); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976); Main, et al., Postgrad Med J, 64 Suppl 1:3-6 (1988); Sanders, Am J Physiol, 247: G117 (1984); Pairet, et al., Am J Physiol, 250 (3 pt 1): G302-G308 (1986); Gaginella, Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press， 1990))。當 投予藥理劑量時，PGE及PGF 2α皆顯示有刺激腸道之輸送作 用而引起腹渴（Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Pros tag 1 and ins: Biology and Chemistry of Prostag1 and i ns and Related E i cosano i ds 323-344
314171.ptd 第7頁 1331920 五、發明說明（5) (Churchill Livingstone, 1988); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976))° 再者，於使用優滿鍵（M i s o p r o s t o 1，一種前列腺素e濟員似 物）治療消化性胃潰瘍時，其最常被報導之副作用為腹瀉 (Monk, et a 1. , Drug 33 ( 1 ):1 -30 ( 1 997 )). PGE及PGF可刺激腸道並引起腸道收縮，但是其對腸道 儲留之作用為微弱的。因此，以P G E s及P G F s來作為j寫下劑 是不可能的，因其有腸道收縮引起之腹痛之副作用。 已有報導指出多種作用機制係與前列腺素引起之胃腸 '道作用有關，包括對腸道之神經性反應之修飾、改變平滑 肌之收縮、刺激黏膜之分泌作用、刺激細胞離子（特別是 生電性（electrogenic)Cl —運輸）及增加小腸流體體積 (Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434(Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1 9 8 8 ); Hawkey, et a 1.,
Gatroentero1ogy，89:1 1 62-1 1 88 ( 1 985); Eberhart, et al., Gastroenterology, 109:285-301 (1995); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976); Main, et al., Postgrad Med J, 64 Suppl 1:3-6 (1988); Sanders, Am J Physiol, 247： G117 (1984); Pairet, et al., Am J Physiol, 250( 3 pt 1): G302-G308 (1986); Gaginella, Textbook of
314171.ptd 第8頁 1331920 五、發明說明（6)
Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press, 1990); Federal Register Vol. 50， No. 10 (GPO, 1985); Pierce, et al., Gastroenterology 60(1): 22-32 (1971); Beubler, et al., Gastroenterology 90: 1972 (1986); Clarke, et al., Am J Physiol 259: G62 (1990); Hunt, et a 1. , J Vet Pharmacol Ther, 8 (2): 165-173 (1985); Dajani, et al., Eur J Pharmacol, 34(1): 105-113 (1975); Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management 1451-1471 (WB Saunders Company, •1 9 9 8))。此外，前列腺素亦顯示出具有細胞保護之作用 (Sell in, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981)； Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976); Wallace, et al., Aiiment P h a r m a c o 1 T h e r 9 : 2 2 7 - 2 3 5 ( 1 9 9 5 ))。 於上野等人之美國專利第5，3 1 7，0 3 2號中揭示前列腺 素類似體瀉下劑，包含雙環互變異構物之存在下，及上野 等人之美國專利第6，4 1 4，0 1 6號中揭示雙環互變異構物聲 稱有抗便秘劑之活性。此雙環互變異構物被一或多個鹵素 取代時，可於小劑量下用來纾解便秘。在C -1 6之位置上， 尤其是以氟原子取代時，更是能以小劑量來來纾解便秘。
314171.ptd 第9頁 ^1331920 i 五、發明說明（7) :儘管無法得知這些產生理想作用之前列腺素類似體之劑 ;量。然而在此劑量範圍下投予PG類似體是安全的；同時， •仍須測定其治療效果。而為評估PG類似體之安全性及耐受 性，臨床上之治療劑量範圍的研究亦為需要的。 ；[發明内容] ： 因此本發明之目的為提供一種製劑及適行之醫療方法 來舒緩及預防人類病患之便秘。 亦即本發明提供一種用於舒緩及預防人類病患便秘之 藥劑單位，其包括： ' (i)以式（I )表示之前列腺素（PG )類似體及/或其互變 異構體，其含量範圍約為6至9 6μ g :
式 I 此處A及A為相同或不同之鹵素原子，及 B為-C00H，包含其藥劑上容許之鹽類、酯類或醯胺 類；及 (i i )藥劑上適合之賦形劑。 本發明之另一個目的為提供一種治療人類病患便秘之
314171.ptd 第10頁 1331920 五、發明說明（9) 本發明提供一種抗便秘組成物之藥劑單位，其包括以 經鹵化之前列腺素類似體為活性成分。 瀉下劑之藥效發揮被認為係基於一種或多種作用於增 加糞便之水分含量及增進於小腸内物體傳送之機制組合。 一般式（I )所示之經鹵化之前列腺素類似體，主要以作用 於腸道之黏膜壁而影響電解質及水分從小腸壁進入血管及 /或血管進入腸壁而能表現出減緩便秘症狀之功效。此結 果為水分之吸收減少及/或水分從腸道之分泌增多而增加 腸道内之水分蓄積及腸道内容物之傳輸。 本發明人發現一種藥劑攝食法及以經ii化之前列腺素 類似體治療便秘之適當製劑。以下將描述一種藥劑單位， 其包含PG類似體及藥劑上適合之賦形劑。 製備藥劑單位 此藥劑單位包含如式（I)所示之前列腺素類似體及藥 劑上適合之賦形劑。於此藥劑單位中存在之PG類似體典型 的含量大約在6至96# g。此文中所用之"約"接在一數量詞 之前時’可定義為+ / — 30%及+ / — 20%，而較佳為+ /— 1 0 %。例如，約6至9 6" g之範圍，較佳之範圍定義為5 . 4至 1 0 5 . 6 // g。而較為合宜之劑量為約2 4至72# g，而更佳之 具體劑量為約2 4至6 0" g。例如，該經鹵化之組成物可至 約4 8// g。此藥劑單位可用來作為人類便秘之治療或預防 之藥物。 (i )PG類似體 PG類似體，在本發明中係以式（I )表示：
314171.ptd 第12頁 1331920 五、發明說明（ίο)
式I 式中，A及A為鹵素原子；以及B為-COOH，或其藥劑 上可容許之鹽、酯、或醯胺。 • "鹵素π —詞通常包含氟、氣、溴、以及碘原子，而對 Α及Α兩言特佳之鹵素原子為氟原子。 本發明中所使用之式（I )所示之PG類似體可為醯胺、 鹽類或.酿。此等鹽類包括藥劑上可容許之鹽，例如鹼金屬 之鈉及鉀，或鹼土金屬之鈣及鎂；及生理上可容許之胺 鹽，如氨、曱胺、二曱胺、環戊胺、環己胺、苯曱胺、六 氫吡啶、乙二胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、單曱 基單乙醇胺、痛立克（tromethamine)、離胺酸、普魯卡因 (procaine)、咖啡因、精胺酸及四烧基敍鹽等。此等鹽可 以習知之方式製備，如以相對應之酸及鹼或經由鹽類交換 之方式。 上述之酯類包括，如直鏈或分枝之烧基酯，其可包含 一或多個不飽和鍵，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙 基、異丁基、第三丁基、戊基、2-乙基己基。
314171.ptd 第13頁 1331920 五、發明說明（11) 而較為合宜之醯胺為曱基、乙基、丙基、異丙基、以_ 及丁基醯胺。 於較佳之實例中，該藥劑單位含有式（I )所示之PG類 似體，其中AA A為氟原子；而更佳之情況為B為-C00H。 藥劑單位在此定義為用來投予之經鹵化之PG類似體之 單位。可以投予單一或多劑量以達到經鹵化之PG類似體可 產生瀉下效果之藥物劑量。 本發明之活性物質於固態時以雙環化合物存在，但當 溶解在溶劑中時，部份上述化合物會形成互變異構體。當 沒有水之存在時，式（I )表示之化合物絕對多數以雙環化 合物之型態存在。然在水性介質中，咸信會於，如C -1 5位 置的酮基產生氫鍵，因而阻礙了雙環之形成。此外，咸信 於C-1 6位置上之鹵素會促進雙環之形成。如下圖所示，於 C - 1 1位.置上之經基與C - 1 5位置的酮基會產生互變異構之現 象，尤以化合物1 3，1 4位為單鍵，及於C - 1 6位置上有兩個 氟原子時更為顯著。 因而，本發明之藥劑單位可包括經鹵化之PG類似體化 合物之同分異構物。例如單環互變異構物，其於C- 1 5位置 上有一酿1基，而在C-1 6位置上有鹵素原子。
314171‘ptd 第14頁 1331920 五、發明說明（12)
依據習知之前列腺素類命名法，可將本發明中較佳化 合物之單環型態命名為1 3, 1 4 -二氫-1 5 -酮基-1 6，1 6 _二氟 -PEG (i i )藥劑上適合之賦形劑 根據本發明，本發明之藥劑單位可作成任何形式之製 劑。因此，該藥劑上適合之賦形劑可根據所欲得到之藥劑 型態而來選擇。根據本發明，”藥劑上適合之賦形劑π表示 惰性物質，可適用於與本發明之活性物質來混合。 例如，本發明之口服之固體組成物可包括錠劑、片 劑、舌下錠劑、膠囊、丸劑 '粉末、顆粒劑等。於此固形 組成物中，一或多種活性物質可與至少一種惰性之稀釋劑 混合，如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖 維素、澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、間矽酸鎂鋁等。以通常之 做法，該組成物可含有除了惰性稀釋劑以外之添加劑，如 潤滑劑如硬脂酸鎖；崩散劑如纖維性葡萄酸約；安定劑如 環糊精（如a，/5 -或r -環糊精；醚化之環糊精如二曱基-α -、二甲基-/3 -、三甲基-/3 -或羥丙基-/5 -環糊精；分 枝狀之環糊精如葡萄糖基-、麥芽糖基-環糊精；甲醯化環 糊精；含硫環糊精）、磷脂質等。當使用上述之環糊精 時，有時會形成包含化合物而增進其安定性。而有時以磷 脂質來替代使用時，形成微脂體而有加強其安定性之效 果。 鍵劑或丸劑可依需要加覆一層著衣劑，而可溶於胃或 腸道中，例如糖衣、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖
314171.ptd 第15頁 1331920 五、發明說明（13) 維素鄰苯二甲酸酯等。再者，此藥劑亦可和有吸收性之物 質如明膠作成膠囊。而較佳之藥劑單位則是作成軟膠囊之 製劑，内包以液體形式之該經鹵化之PG類似體及中度鏈長 之脂肪酸三酸甘油脂；作為本發明中之中度鏈長之脂肪酸 三酸甘油脂之例子包含此飽和或不飽和脂肪酸之三酸甘油 脂，其具有6至1 4個碳原子，並可有支鏈。較佳之脂肪酸 為直鏈之飽和脂肪酸，例如羊油酸（c a p r 〇 i c a c i d ; C 6 )、 羊脂酸（caprylic acid; C8)、葵酸（capric acid; CIO)、月桂酸（lauric acid; C12)、以及肉豆蔻酸 (myristic acid; C14)。另，二或多種中度鏈長之三酸甘 油脂可用在此組合中。而更進一步之合適之賦形劑係揭示 於經公開之PCT申請案W0 0 1 /2 70 99號者。 口服投予之液態組成物可為藥劑上可容許之乳劑、溶 液劑、懸浮劑、糖漿劑、酏劑，以及常被使用之惰性稀釋 劑；此組成物可另添加除惰性稀釋劑之外之佐劑如潤滑劑 及懸浮劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、安定劑、抗氧化劑 等。關於此等添加物之詳情可於一般藥劑學領域教科書之 記述得知。此液態組成物可直接封在軟膠囊中。而本發明 用在非口服投予時，如肛門栓劑、灌腸劑等包含滅菌之水 溶液或非水溶液、懸浮劑、乳劑、消毒劑等。此水溶劑及 懸浮劑包含如蒸餾水、生理食鹽水及林格氏溶液 (Ringer’s solution)。 此非水溶劑及懸浮劑包含，如丙二醇、聚乙二醇、脂 肪酸三酸甘油脂、蔬菜油如橄禮油、醇類如乙醇、聚山梨
314171.ptd 第16頁 1331920
五、發明說明（14) 濕潤劑、乳化 醇酯等。此組成物中可含佐劑如仿腐劑、 劑、分散劑及抗氧化劑等。 本發明之藥劑單位可用於非口服投予然 ^ 口服方式投予。該測試物質較適於玄. ^而較佳為以 卞、xr、，奋在盤鈉謝
(P a n a c e t 8 0 0，為一種由 N i p p 〇 n 〇 i 】& F A 1 01 r a t L 〇. 5 Ltd
Amagasaki，Japan製造之中度鏈長之脂肪酸三酸甘油脂·; 然後填充在膠囊中（每一膠囊含2 0 0" L之混合劑）。 —種治療便秘之方法 本發明更進一步提供舒緩及預防人類病患便秘之方 法’包括對病患投予一藥劑單位該藥劑單位包括： (i)以式（I )表示之前列腺素（PG )類似體及/或其互變 異構體，其含量範圍約為6至9 6/z g :
;及 (i i )藥劑上適合之賦形劑。 以式（I )所表示之前列腺素（pG )類似體中之A及A為函 素原子，以及B為_C〇〇H，其藥劑上容許之鹽、酯或醯胺。
1331920 五、發明說明（15) --- 而 i素原子較佳為氟原子。 :據本發明之方法，本發明中之藥劑單位可以藉由口 予i I服之方式（包括检劑、灌腸劑等）全身性或局部投 予。而為達期望之劑量亦可單劑量或多劑量來投予哈藥。 =列腺素（PG)類似體每日之總劑量較佳為24至’7仏 =圍。列腺素（PG)類似體每日之總劑量亦較佳為24至6〇 ^。而最為適合·之前列腺素（pg)類似體每日之總 :,為48" g。此劑量可依醫師對病患之年齡、體重 =狀況及藥物之療效、⑫予途徑、及治療時間等之考量斯 酌而稍微有些變動。 — [實施方式] :列實施例係用以說明本發明，而非用以限制本發明 之乾可。以下為實施例中所使用之簡稱： AE副作用 I T T有意願加入試驗（包括中途退出之試驗者 P0口服 PP依循貫驗設計（不包括中途退出之試驗者） SE安全性評估 將所有經隨機分派並服用至少一劑量之雙盲試驗藥品 的病患為作為安全性評估（SE)之族群。這些病患係包含於 人口統計之資料、基線特性資料及安全性分析中。而同樣 之資料組用來作療效評估時，係作為意欲治療（丨ττ)族 群。那些不遵照治療療程設計或服用了禁止與實驗藥物同 時併用之藥物者係歸類為違反試驗設計者。而關鍵之療效
第18頁 314171.ptd 1331920 五 分 、發明說明（16) -_ 反 析則在於完全依循實驗設計（P P )族群，其已排匕 一試驗設計者。而那些療程有經調整之病患的數=那些達 其原先被分派之組別中進行分析（亦即，隨機分’則在 ( p h a s e I )之費丨晉哥究 化合物A(13, 14-二氫_15_酮基—16, 16_二氣 ，安全性及对受性評量，以16位自願者於 口服 has:二中，每人以遞增之劑量6以、i2j驗jla期 ^ ^ M 8及92// 8之單劑量研究與24位自願者“ g' 試驗第ib期（Phase Ib)中，每人以遞增劑量j者於臨床 及3= g之多劑量，一天三次(每人每天之總劑量：、30" g S #级108// g)之研究作比較，為期六天。‘ U .二臨床試驗第1期研究中’劑量限制之毒 二Γί對化合物A單劑量之最大而才受劑量為96Ϊ 惡 人對化合物Α多劑量之最大耐受劑量為36以g— 而每 即，一天總劑量為108以g)。 一次（亦 遞增單劑量之研究 試驗第劑量為96〜於臨床 …生：r 研究中’於施用…可劑量程度Ϊ 案例。i: ΐ副作用（sae)，但仍有49個副作用發生之 到解決。i mΐ17位自願者中之13位’且全都得 作用發生ϊ 位自願者有發生副作帛。多半副 反應或事ί ?如因頭可Λ類Λ常見於臨床試驗第1期研究中之 應（如喪失腸ΪΓ 3 2輕）或、化合物Α原本之藥效反 八腸蠕動、下痢及腹絞痛）。
314171.ptd 第19頁 1331920 五、發明說明（17) 副作用發生之數目隨劑量而增加。副作用頻率及強度 之增加發生於最初四個劑量及最後兩個劑量之增量，將最 後兩個劑量之增量所引起之更進一步之副作用結果連接起 來考慮，此結果建議口服化合物A之單劑量之最大对受劑 量為9 6// g。 於各劑量族群投藥後2 4小時評估其排便頻率；在投予 活性藥物或安慰劑之族群皆有排便之情形，而投予活性藥 物之個體較投予安慰劑之個體，有增加排便之傾向；而最 顯著之效果則顯現於個體投予96# g時。兩者相比，投予 _ 9 6 // g化合物A之群體中，全體六人都有排便，而投予安慰 -劑之族群中，1 2個人中只有3個人有排便。而且投予化合 物A之群體其平均排便次數為（1. 5 )，為投予安慰劑之族群 平均排便次數（0 . 5 )之三倍。 遞增多劑量之研究 化合物A根據試驗之結果發現其最適合之劑量為24// g，一日三次（T I D，t e r i n d i e )以及根據試驗結果發現其 可而ί受之投予劑量為3 6 # g—曰三次，為期六天。實驗中 所經歷的副作用是與預期中之化合物A之藥理作用有相關 聯的。無論如何，結果發生最多排便次數之劑量為24// g，再多之劑量並不增加其藥理作用而是增加其副作用， 所以於健康之自願試驗者身上其最佳之可耐受之有效劑量 為 2 g 〇 這些志願者並無經歷到嚴重之副作用。於限量劑量副 作用之研究中所觀察到之副作用噁心。於2 4 // g的劑量
314171.ptd 第20頁 1331920 五、發明說明（18) , . - 中，-位志願者發生三旧的嗔心。於3〇"=量匕 位志願者發生共三回的嗔心。於咖㈣劑置n察+ - ^ ^ # c从士願去中之5位’經歷到共十一 喵心次數顯著增加’於6位心願者τ Λ *錄舌々办丨辜為有一位志願者於此36V 8的 回之噁心。而更嚴重之例千A , 一 劑量中經歷到1 2次連續性之腹瀉或排出較稀之糞便，一回 噁心及三回腹絞痛。於此實驗過程中所有之生命現象f、心 電圖檢查（ECG，Electrocardiogram )之檢查皆為正系並 且無觀察到中樞神經系統或身體上之不正常。結果發現其 可耐受之最大投予多劑量為36// g—日三次。 於此試驗中亦評估排便之頻率。臨床試驗第1期 -(P h a s e I )遞增單劑量之研究中，投予化合物A之治療群比 投予安慰劑之群造成較多次之排便；於此試驗中共有1 9 3 次之排便。其中，有3 1次是發生在安慰劑群，7 0次發生在 投予2 4// g劑量之群，5 1次發生在投予3 0 v g劑量之群而41 次發生在投予於3 6 // g之群。 貫第—g期j p h a s e⑴之劑量研寒— 合於收納條件而進入試驗之病患，給予^安^慰劑或每 天24" g、48/z g或72# g之化合物A，為期以天。每天服用 安慰劑或化合物A三次（早、由 & 。4 、卞、中、晚）。化合物A係以24μ g 之口服膠囊投予。如病电总4t >决—以 w係才日疋為母曰才又予總劑量為24// g時，八於早上服用-化合物八膠囊及於 安慰劑；而病患係指定A夂α Λ地如θ Λ π皁上；5略P i m ^母投予總劑量為48以舀時，其 安慰劑；而病患係指定為每曰投予總劑量為中二服二；
31417 l.ptd 第21頁 1331920 五、發明說明（19) 於早上、晚上及於中午各服用一顆化合物A膠囊。 基於整體療效之結果，雖24// g低劑量之化合物A即有 舒缓便秘之效果，根據統計之結果，化合物A之最低有效 劑量為每日4 g。而與投予安慰劑之族群相比，接受4 8 // g或7 2// g化合物A之病患，在第一星期和第二星期中， 其每日平均自發性排便次數於統計上係有意義之增加。投 予4 8g或7 2 // g之化合物A時，於第一天有自發性排便之 病患族群中，於統計上有意義之次數增加。於接受4 8 // g 或7 2y g化合物A之病患中，所有在基線後（post-fo a s e 1 i n e )之時 間點上 觀察到 其糞便 之堅硬 度上具 有統計 上有意義之增加。服用4 8// g化合物A之病患其便秘之嚴重 性可於第三週觀察到於統計上有意義之改善而服用7 2# g 化合物A之病患可於第二週及第三週觀察到上述之效果。
314171.ptd 第22頁 1331920 圖式簡單說明 [圖示簡單說明] 第1圖係意欲治療族群之每日自發性排便平均次數 圖。每日排便是以接受〇//g， 24"g， 48"g及72//g之化 合物A於0、1、2及3星期之治療期來作評量。 在圖中，[]=統計上有意義之整體p值（〇 v e r a 1 1 p-value)，是基於柯蘭-曼特耳黑索耳檢定（CMH test, Cochran-Mantel Haenszel)，控制其檢測中心之變項，並 以修飾之順序分數表（ridit scores)來給分且以雪菲氏 (S h a f f e r ’ s )修飾之多重事後檢定比較之流程。* =統計 上有意義之成對比較是基於柯蘭-曼特耳黑索耳（CMH )檢 -定，比較安慰劑與活性藥物，控制其檢測中心之變項，並 以修飾之順序分數表來給分且以雪菲氏（S h a f f e r ’ s )修飾 之多重事後檢定比較之流程。 第2圖係意欲治療族群之每週自發性排便平均次數 圖。並且比較不同治療族群於0、1、2及3星期之治療期之 排便平均次數。 在圖中，[]=統計上有意義之整體p值，是基於柯蘭-曼特耳黑索耳（CMH)檢定，控制其檢測中心之變項，並以 修飾之順序分數表來給分且以雪菲氏修飾之多重事後檢定 比較之流程。* =統計上有意義之成對比較是基於柯蘭-曼特耳黑索耳（CMH)檢定，比較安慰劑與活性藥物，控制 其檢測中心之變項，並以修飾之順序分數表來給分且以雪 菲氏修飾之多重事後檢定比較之流程。虛線表示每週自發 性排便次數小於3而被定義為便秘之分隔線。
314171.ptd 第23頁 1331920 圖式簡單說明 第3圖係於意欲治療族群中使用研究藥物其效果之 圖。使用研究藥物於意欲治療族群上其效果之評量是以0 至4之尺度來排序的，並且4是表示最有效的。 在圖中，[]=統計上有意義之整體P值，是基於柯蘭-曼特耳黑索耳（CMH )檢定，控制其檢測中心之變項，並以 修飾之順序分數表來給分且以雪菲氏修飾之多重事後檢定 比較之流程。* =統計上有意義之成對比較是基於柯蘭-曼特耳黑索耳（CMH)檢定，比較安慰劑與活性藥物，控制 其檢測中心之變項，並以修飾之順序分數表來給分且以雪 菲氏修飾之多重事後檢定比較之流程。排序之尺度如下： -0=完全無效；1 =稍微有效；2 =中等程度之效果；3=相當有 效，4 =極為有效。
314171.ptd 第24頁

Claims (1)

1331920 案號 91133227 ΜΑ 修正 六、申請專利範圍 1. 一種單位劑型，係用來纾解或預防人類病患便秘，該 單位劑型包括以式（I)表示之前列腺素（PG)類似體及! 或其互變異構體，以及藥劑上合適之賦形劑，而此單 位劑型中該PG類似體之含量約為24# g， U
其中，Α^Α為相同或不同之鹵素原子，以及B為 -COOH，包含其藥劑上容許之鹽類、酯類或醯胺類 其中，該PG類似體 2. 如申請專利範圍第1項之單位劑型 係式（I)之單環互變異構體。 該藥劑上合 該藥劑上合 A及A /系氟 B係-C00H。 該單位劑型 其中 其中 其中 其中 其中 3. 如申請專利範圍第1項之單位劑型 適之賦形劑係可口服者。 4. 如申請專利範圍第1項之單位劑型 適之賦形劑係中度鏈長之脂肪酸c 5. 如申請專利範圍第1項之單位劑型 原子。 6. 如申請專利範圍第5項之單位劑型 7. 如申請專利範圍第1項之單位劑型
314171(修正版).ptc 第25頁 1331920 _案號91133227 收年0月I牛日 修正_ 六、申請專利範圍 係每日投予足夠次數以使該PG類似體之每日總劑量的 範圍約為24至48" g。 8.如申請專利範圍第7項之單位劑型，其中，該PG類似體 之每日總劑量的範圍約為4 8仁g。
第26頁 314171(修正版).ptc I
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