PT1562604E

PT1562604E - Compostos de prostaglandina para o tratamento de obesidade

Info

Publication number: PT1562604E
Application number: PT03758747T
Authority: PT
Inventors: Ryuji Ueno
Original assignee: Sucampo Ag
Priority date: 2002-10-23
Filing date: 2003-10-22
Publication date: 2012-04-09
Also published as: NZ539582A; AU2003274735A1; ATE539756T1; JP2006506381A; EP1562604B1; DK1562604T3; JP4705782B2; CA2502439A1; EP1562604A1; ES2379652T3; CA2502439C; US8114911B2; US20050261373A1; WO2004037268A1; AU2003274735B2

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTOS DE PROSTAGLANDINA PARA O TRATAMENTO DE OBESIDADE"

CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a compostos como definidos na reivindicação 1 para utilização num método de tratamento de obesidade.

TÉCNICA ANTERIOR A obesidade, de acordo com a sua causa, é classificada em dois grupos, i. e. obesidade primária (obesidade simples) e obesidade secundária (obesidade sintomática). A causa de obesidade primária inclui ingestão excessiva de energia, consumo insuficiente de energia e termogénese diminuída. Hoje em dia, a obesidade primária é responsável por uma grande maioria de casos de obesidade diagnosticados. 0 desenvolvimento e persistência de obesidade primária pode originar vários problemas de saúde. A obesidade secundária é provocada por determinados distúrbios subjacentes e também é diagnosticada como obesidade. Exemplos de obesidade secundária incluem obesidade endócrina, obesidade hipotalâmica, obesidade hereditária e obesidade de origem medicamentosa. A obesidade é um factor de risco para a saúde, esta pode induzir esforço no sistema circulatório, distúrbios metabólicos 1 tal como a diabetes, distúrbios do sistema hepático ou biliar, depressão respiratória bem como peso excessivo nos ossos e nas articulações.

As abordagens terapêuticas utilizadas para o tratamento de obesidade incluem alimentoterapia, ergoterapia, terapia comportamental, psicoterapia e terapia farmacológica. A alimentoterapia reduz o peso corporal através da redução da ingestão total de calorias com um regime alimentar controlado. No entanto, o método resulta frequentemente numa menor velocidade metabólica em repouso, o que torna mais difícil manter a perda de peso depois do doente a ter consequido. A ergoterapia não só aumenta o consumo de energia, mas também aumenta a velocidade metabólica em repouso e normaliza a resistência à insulina, e pode diminuir eficazmente a gordura corporal. 0 grande problema da ergoterapia é a dificuldade em realizar continuamente a terapia durante um período de tempo longo. A terapia comportamental e psicoterapia são realizadas para apoiar a alimentoterapia e/ou ergoterapia, mas dificilmente trazem efeitos suficientes.

Exemplos de fármacos contra a obesidade utilizados para a terapia farmacológica incluem supressores do apetite tais como mazindol, fenfluramina, fluoxetina e colecistocinina, agentes para reduzir a absorção digestiva tais como acarbose, voglibose e lipostatina, agentes para inibir a acumulação de gordura tais como nafenopina, ácido hidroxi-oxálico e imidazole acetofeno e aceleradores metabólicos tal como os estimulantes do receptor β3. No entanto, estes fármacos convencionais contra a obesidade podem provocar efeitos secundários desfavoráveis tal como farmacodependência, e os doentes que receberam estes fármacos podem tornar-se resistentes aos fármacos num curto período de 2 tempo. Por conseguinte, os fármacos contra a obesidade convencionalmente utilizados não são adequados para tratamento continuo a longo prazo.

Tem sido desejado na técnica desenvolver um fármaco antiobesidade eficaz sem ou com efeitos secundários diminuídos, que possa ser utilizado continuamente durante um longo período de tempo sem sobrecarregar os doentes.

As prostaglandinas (a seguir, referidas como PG(s)) são membros da classe de ácidos carboxílicos orgânicos, as quais estão contidas em tecidos ou órgãos de humanos ou outros mamíferos, e exibem uma vasta gama de actividade fisiológica. As PG encontradas na natureza (PG primárias) têm geralmente um esqueleto de ácido prostanóico como se mostra na fórmula (A): (cadeia α)

Por outro lado, alguns dos análogos sintéticos das PG primárias têm esqueletos modificados. As PGs primárias são classificadas em PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI e PGJ de acordo com a estrutura da unidade de anel de cinco membros, e ainda classificadas nos seguintes três tipos de acordo com número e posição da ligação insaturada na unidade de cadeia de carbono: 3

Subscrito 1: 13,14-insaturada-15-OH

Subscrito 2: 5,6- e 13,14-di-insaturada-15-OH

Subscrito 3: 5,6-, 13,14- e 17,18-tri-insaturada-15-OH.

Além disso, as PGF são classificadas, de acordo com a configuração do grupo hidroxilo na posição 9, em tipo α (o grupo hidroxilo é de uma configuração a) e tipo β (o grupo hidroxilo é de uma configuração β) .

Sabe-se que as PGEi e PGE2 e PGE3 têm actividades de vasodilatação, hipotensão, diminuição da secreção gástrica, melhoramento do movimento do aparelho intestinal, contracção uterina, diurética, broncodilatação e antiulcerosa. Sabe-se que as PGF ic PGF 2a e PGF3c( têm actividades de hipertensão, vasoconstrição, melhoramento do movimento do aparelho intestinal, contracção uterina, atrofia do corpo de luteína e broncoconstrição.

No entanto, não se sabe como os compostos de prostaglandina actuam na obesidade. A Patente US 3888919 descreve compostos de prostaglandina de tipo Ei e tipo Fi possuindo subst ituintes alquilo nas suas posições 11 e 15 que são referidos como sendo úteis para os mesmos fins farmacológicos que as prostaglandinas não substituídas.

Polis et al. (Physiol. Chem. & Physics, 12 (1980), 564) descrevem a redução dependente da dose da obesidade hereditária no ratinho não diabético pela prostaglandina polimérica PGBx. 4 0 Pedido de Patente Europeia EP 0410646 A2 descreve a utilização de um composto de 15-cetoprostaglandina para o fabrico de um medicamento para o tratamento de hiperlipidemia. O Pedido Internacional de Patente WO 99/53927 AI descreve um método de tratamento e prevenção de resistência à insulina e distúrbios relacionados, método esse que envolve a utilização de determinados compostos de prostaglandina.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona as seguintes formas de realização: 1. Composto de prostaglandina mostrado pela fórmula geral (II) seguinte:

em que L e M são hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, alquilo Ci-6 linear ou ramificado, hidroxi-alquilo (Ci_6 linear ou ramificado), alcanoiloxilo Ci-6 linear ou ramificado ou oxo, em que pelo menos um de L e M é um grupo diferente de 5 hidrogénio, e o anel de cinco membros pode ter uma ou mais ligações duplas; A é -CH3, ou -CH2OH, -COCH2OH, -COOH ou um sal, éter, éster ou amida do mesmo; B é uma ligação simples, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2-ch2-, -ch=ch-ch2-, -ch2-ch=ch-, —C=C—CH2— ou -CH2-C=C-; Z é

C O .

Xi e X2 sao hidrogénio, alquilo Ci_6 linear ou ramificado ou halogéneo;

Ri é um resíduo bivalente de hidrocarboneto alifático Ci_i4 saturado ou insaturado, linear ou ramificado, o qual está não substituído ou substituído com halogéneo, alquilo, hidroxilo, oxo, arilo ou grupo heterocíclico, e pelo menos um átomo de carbono no hidrocarboneto alifático está opcionalmente substituído com oxigénio, azoto ou enxofre; R2 é uma ligação simples ou alquileno Ci_6 linear ou ramificado; e R3 é alquilo C1-6 linear ou ramificado, alcoxilo C1-6 linear ou ramificado, alcanoiloxilo C1-6 linear ou ramificado, 6 cicloalquilo (C3_6) r cicloalquiloxilo (C3_6) , arilo, ariloxilo, grupo heterocíclico ou grupo heterocíclico-oxilo para utilização no tratamento de obesidade. 2. Composto como descrito na cláusula 1 para utilização no tratamento de obesidade, em que o referido composto de prostaglandina é um composto de 16-mono ou di-halogéneo-prostaglandina. 3. Composto como descrito na cláusula 1 para utilização no tratamento de obesidade, em que o referido composto de prostaglandina é um composto de 13,14-di-hidro-15-ceto-16-mono ou di-halogéneo-prostaglandina. 4. Composto como descrito na cláusula 1 para utilização no tratamento de obesidade, em que o referido composto de prostaglandina é um composto de 13,14-di-hidro-15-ceto-16-mono ou difluoro-prostaglandina. 5. Composto como descrito na cláusula 1 para utilização no tratamento de obesidade, em que o referido composto de prostaglandina é um composto de 13,14-di-hidro-15-ceto-16-mono ou di-halogéneo-prostaglandina E. 6. Composto como descrito na cláusula 1 para utilização no tratamento de obesidade, em que o referido composto de prostaglandina é um composto de 13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-prostaglandina E. 7. Composto como descrito na cláusula 1 para utilização no tratamento de obesidade, em que o referido composto de 7 prostaglandina é 13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-prostaglandina Ei ou um sal, éster ou amida do mesmo ou 13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-18-metil-prostaglandina Ei ou um seu sal, éster ou amida.

Composto como descrito na cláusula 1 para utilização no tratamento de obesidade, em que o composto é administrado por via sistémica 1-4 vezes por dia ou por administraçao continua numa quantidade de 0,01-100 pg/kg por dia. Composto como descrito na cláusula 8 para utilização no tratamento de obesidade, em que a administraçao é numa quantidade de 0,1-10 pg/kg por dia. Composto como descrito na cláusula 1 para utilização no tratamento de obesidade, em que o referido composto de prostaglandina é 13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-prostaglandina Ei ou 13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-18-metil-prostaglandina Ei.

Composto como descrito na cláusula 7 para utilização no tratamento de obesidade, em que o referido composto de prostaglandina é 13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-prostaglandina Ei ou um seu sal, éster ou amida.

Composto como tratamento de prostaglandina prostaglandina descrito na cláusula 11 para utilização no obesidade, em que o referido composto de é 13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-Ei.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 representa resultados do exemplo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A nomenclatura dos compostos de PG baseia-se no sistema de numeração do ácido prostanóico representado na fórmula (A) acima. A fórmula (A) mostra um esqueleto básico dos átomos de carbono C-20, mas a presente invenção não está limitada àqueles que possuem o mesmo número de átomos de carbono. Na fórmula (A), a numeração dos átomos de carbono que constituem o esqueleto básico dos compostos de PG começa no ácido carboxílico (numerado 1) e os átomos de carbono na cadeia cx são numerados de 2 a 7 na direcção do anel de cinco membros, aqueles no anel são 8 a 12 e aqueles na cadeia ω são 13 a 20. . Quando o número de átomos de carbono é menor na cadeia a, o número é apagado da ordem a partir da posição 2; e quando o número de átomos de carbono é maior na cadeia a, os compostos sao designados como compostos de substituição possuindo os respectivos substituintes na posição 2 em vez do grupo carboxilo (C-l). Analogamente, quando o número de átomos de carbono é menor na cadeia ω, o número é apagado da ordem a partir da posição 20; e quando o número de átomos de carbono é maior na cadeia ω, os átomos de carbono além da posição 20 são designados como substituintes. A estereoquímica dos compostos é a mesma que a da fórmula (A) acima salvo indicação em contrário. 9

Em geral, cada um dos termos PGD, PGE e PGF representa um composto de PG possuindo grupos hidroxilo nas posições 9 e/ou 11, mas na presente descrição, estes termos também incluem aqueles que possuem substituintes diferentes do grupo hidroxilo nas posições 9 e/ou 11. Tais compostos são referidos como compostos de 9-desidroxi-PG substituídos na posição 9 ou compostos de 11-desidroxi-PG substituídos na posição 11. Um composto de PG possuindo hidrogénio em vez do grupo hidroxilo é simplesmente designados como composto de 9- ou 11-desidroxi-PG.

Como especificado acima, a nomenclatura dos compostos de PG baseia-se no esqueleto de ácido prostanóico. No entanto, no caso do composto ter uma estrutura parcial semelhante à de uma prostaglandina, pode utilizar-se a abreviatura de "PG". Assim, um composto de PG cuja cadeia α é prolongada por dois átomos de carbono, isto é, possuindo 9 átomos de carbono na cadeia α é designado como composto de 2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-PG. Analogamente, um composto de PG possuindo 11 átomos de carbono na cadeia α é designado como composto de 2-descarboxi-2-(4-carboxibutil)-PG. Além disso, um composto de PG cuja cadeia ω é prolongada por dois átomos de carbono, isto é, possuindo 10 átomos de carbono na cadeia ω é designado como composto de 20-etil-PG. No entanto, estes compostos também podem ser designados de acordo com as nomenclaturas IUPAC.

Exemplos dos análogos (incluindo derivados substituídos) ou derivados incluem um composto de PG cujo grupo carboxilo na extremidade da cadeia α está esterifiçado; um composto cuja cadeia α está prolongada; seu sal fisiologicamente aceitável; um composto possuindo uma ligação dupla na posição 2-3 ou uma ligação tripla na posição 5-6, um composto possuindo substituinte (s) na posição 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 e/ou 20; e um 10 composto possuindo um grupo alquilo inferior ou hidroxi-alquilo (inferior) na posição 9 e/ou 11 em vez do grupo hidroxilo. A estereoquimica das PG possuindo um substituinte hidroxilo, alquilo inferior ou hidroxi-alquilo(inferior) na posição 9 e/ou 11 pode ser a, β ou uma sua mistura.

Além disso, os análogos ou derivados acima podem ser compostos possuindo um grupo alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquiloxilo, fenoxilo ou fenilo na extremidade da cadeia ω, em que a cadeia é mais curta do que as PG primárias.

Na fórmula acima, o termo "insaturado" nas definições de Ri destina-se a incluir pelo menos uma ou mais ligações duplas e/ou ligações triplas que estão presentes isoladamente, separadamente ou em série entre átomos de carbono das cadeias principal e/ou laterais. De acordo com a nomenclatura corrente, uma ligação insaturada entre duas posições em série é representada indicando o número menor das duas posições e uma ligação insaturada entre duas posições distais é representada indicando ambas as posições. A expressão "hidrocarboneto alifático inferior ou médio" refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo 1 a 14 átomos de carbono (para uma cadeia lateral são preferidos 1 a 3 átomos de carbono) e de um modo preferido 1 a 10, especialmente 1 a 8 átomos de carbono. A expressão "átomo de halogéneo" cobre flúor, cloro, bromo e iodo. 11 0 termo "inferior" ao longo da descrição destina-se a incluir um grupo possuindo 1 a 6 átomos de carbono salvo especificação em contrário. A expressão "alquilo inferior" refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono e inclui, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo e hexilo. A expressão "alquileno inferior" refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado bivalente de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono e inclui, por exemplo, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, t-butileno, pentileno e hexileno. 0 termo "alcoxilo inferior" refere-se a um grupo alquil inferior-O-, em que alquilo inferior é como definido acima. 0 termo "hidroxi-alquilo(inferior)" refere-se a um alquilo inferior como definido acima, o qual está substituído com pelo menos um grupo hidroxilo tais como hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo e 1-metil-l-hidroxietilo. A expressão "alcanoiloxilo inferior" refere-se a um grupo representado pela fórmula RCO-O-, em que RCO- é um grupo acilo formado por oxidação de um grupo alquilo inferior como definido acima, tal como acetilo. 0 termo "cicloalquilo(inferior)" refere-se a um grupo cíclico formado por ciclização de um grupo alquilo inferior como definido acima mas contém três ou mais átomos de carbono, e 12 inclui, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. 0 termo "cicloalquiloxilo(inferior)" refere-se ao grupo cicloalquil(inferior)-0-, em que cicloalquilo(inferior) é como definido acima. 0 termo "arilo" pode incluir anéis de hidrocarbonetos aromáticos não substituídos ou substituídos (de um modo preferido grupos monocíclicos), por exemplo, fenilo, tolilo, xililo. Exemplos dos substituintes são átomo de halogéneo e haloalquilo(inferior) , em que átomo de halogéneo e alquilo inferior são como definidos acima. 0 termo "ariloxilo" refere-se a um grupo representado pela fórmula ArO-, em que Ar é arilo como definido acima. A expressão "grupo heterocíclico" pode incluir grupo heterocíclico mono- a tricíclico, de um modo preferido monocíclico, o qual é um anel de 5 a 14, de um modo preferido 5a 10 membros possuindo opcionalmente átomos de carbono substituídos e 1 a 4, de um modo preferido 1 a 3, de 1 ou 2 tipos de heteroátomos seleccionados de átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre. Exemplos do grupo heterocíclico incluem furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, furazanilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, 2-pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidino, piperazinilo, morfolino, indolilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, purinilo, quinazolinilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, benzimidazolilo, benzimidazolinilo, 13 benzotiazolilo, fenotiazinilo. Os exemplos de substituinte neste caso incluem halogéneo e grupo alquilo inferior substituído com halogéneo, em que o átomo de halogéneo e o grupo alquilo inferior são como descritos acima. A expressão "grupo heterocíclico-oxilo" significa um grupo representado pela fórmula HcO-, em que Hc é um grupo heterocíclico como descrito acima.

Os "sais farmaceuticamente aceitáveis" adequados incluem os sais não tóxicos convencionalmente utilizados, por exemplo um sal com uma base inorgânica tais como um sal de metal alcalino (tais como sal de sódio e sal de potássio) , um sal de metal alcalino-terroso (tais como sal de cálcio e sal de magnésio) , um sal de amónio; ou um sal com uma base orgânica, por exemplo, um sal de amina (tais como sal de metilamina, sal de dimetilamina, sal de ciclo-hexilamina, sal de benzilamina, sal de piperidina, sal de etilenodiamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de tris(hidroximetilamino)etano, sal de monometil-monoetanolamina, sal de procaína e sal de cafeína), um sal de aminoácido básico (tais como sal de arginina e sal de lisina), sal de tetraalquilamónio e semelhantes. Estes sais podem ser preparados por um processo convencional, por exemplo a partir do ácido e base correspondentes ou por permuta de sal.

Os exemplos de éteres incluem éteres de alquilo, por exemplo, éteres de alquilo inferior tais como éter metílico, éter etílico, éter propílico, éter isopropílico, éter butílico, éter isobutílico, éter t-butílico, éter pentílico e éter 1-ciclopropil-etílico; e éteres de alquilo médio ou inferior tais como éter octílico, éter dietil-hexílico, éter laurílico e éter cetílico; éteres insaturados tais como éter oleílico e éter 14 linolenílico; éteres de alcenilo inferior tais como éter vinilico, éter alílico; éteres de alcinilo inferior tais como éter etinilico e éter propinilico; éteres de hidroxi-alquilo(inferior) tais como éter hidroxietílico e éter hidroxiisopropílico; éteres de alcoxi inferior-alquilo(inferior) tais como éter metoximetilico e éter 1-metoxietílico; éteres de arilo opcionalmente substituído tais como éter fenílico, éter tosílico, éter t-butilfenílico, éter salicílico, éter 3,4-di-metoxifenílico e éter benzamidofenílico; e éteres aril-alquilo(inferior) tais como éter benzílico, éter tritílico e éter benzidrílico.

Os exemplos de ésteres incluem ésteres alifáticos, por exemplo, ésteres de alquilo inferior tais como éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster t-butílico, éster pentílico e éster 1-ciclopropiletílico; ésteres de alcenilo inferior tais como éster vinilico e éster alílico; ésteres de alcinilo inferior tais como éster etinilico e éster propinilico; éster de hidroxi-alquilo(inferior) tal como éster hidroxietílico; ésteres de alcoxi inferior-alquilo(inferior) tais como éster metoximetilico e éster 1-metoxietílico; e ésteres de arilo opcionalmente substituído tais como, por exemplo, éster fenílico, éster tolílico, éster t-butilfenílico, éster salicílico, éster 3,4-di-metoxifenílico e éster benzamidofenílico; e éster de aril-alquilo(inferior) tais como éster benzílico, éster tritílico e éster benzidrílico. A amida de A significa um grupo representado pela fórmula -CONR'R", em que cada de R' e R" é hidrogénio, alquilo inferior, arilo, alquil- ou aril-sulfonilo, alcenilo inferior e alcinilo inferior, e incluem por exemplo amidas de alquilo inferior tais 15 como metilamida, etilamida, dimetilamida e dietilamida; arilamidas tais como anilida e toluidida; e alquil- ou aril-sulfonilamidas tais como metilsulfonilamida, etilsulfonilamida e tolilsulfonilamida.

Os exemplos preferidos de L e M incluem hidroxilo e oxo, e especialmente, M é hidroxilo e L é oxo, o qual tem uma estrutura de anel de 5 membros do, assim chamado, tipo PGE. 0 exemplo preferido de A é -COOH, o seu sal farmaceuticamente aceitável, éster ou amida. 0 exemplo preferido de X2 e X2 é flúor, assim chamado, por exemplo, tipo 16,16-difluoro. 0 Ri preferido é um resíduo de hidrocarboneto contendo 1-10 átomos de carbono, de um modo preferido 6-10 átomos de carbono. Além disso, pelo menos um átomo de carbono no hidrocarboneto alifático está opcionalmente substituído com oxigénio, azoto ou enxofre.

Os exemplos de Ri incluem, por exemplo, os seguintes grupos: -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-0-CH2-, -ch2-ch=ch-ch2-o-ch2-, -CH2-CsC-CH2-0-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-, 16 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-, -ch2-c^c-ch2-ch2-ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch (CH3) -ch2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-ch (CH3) -ch2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-, -ch2-ch=ch-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch=ch-, -CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, e -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch(CH3)-ch2-. A configuração do anel e das cadeias α e/ou ω na fórmula (II) acima pode ser a mesma ou diferente daquela das PG primárias. No entanto, a presente invenção também inclui uma mistura de um composto possuindo uma configuração de tipo primária e um composto de uma configuração de tipo não primária.

Na presente invenção, o composto de PG que é di-hidro entre 13 e 14, e ceto(=0) na posição 15 pode estar em equilíbrio ceto-hemiacetal por formação de um hemiacetal entre o hidroxilo na posição 11 e o ceto na posição 15.

Por exemplo, foi revelado que quando Xi e X2 são ambos átomos de halogéneo, especialmente, átomos de flúor, o composto contém um isómero tautomérico, composto bicíclico.

Se estiverem presentes esses isómeros tautoméricos como acima, a proporção de ambos os isómeros tautoméricos varia com a estrutura do resto da molécula ou o tipo de substituinte presente. Por vezes um isómero pode estar predominantemente presente em comparação com o outro. No entanto, é para ser entendido que a presente invenção inclui ambos os isómeros. 17

Além disso, embora os compostos utilizados na invenção possam estar representados por uma fórmula ou nome com base no tipo ceto independentemente da presença ou ausência dos isómeros, é de assinalar que essa estrutura ou nome não pretende excluir o composto de tipo hemiacetal.

Na presente invenção pode ser utilizado qualquer dos isómeros tais como os isómeros tautoméricos individuais, a mistura destes, ou isómeros ópticos, a sua mistura, uma mistura racémica, e outros isómeros estéricos com o mesmo fim.

Alguns dos compostos utilizados na presente invenção podem ser preparados pelo método divulgado nos documentos USP n° 5073569, 5166174, 5221763, 5212324, 5739161 e 6242485.

Um indivíduo mamífero pode ser tratado administrando o composto utilizado na presente invenção. O indivíduo pode ser qualquer indivíduo mamífero incluindo um humano. O composto pode ser aplicado por via sistémica ou por via tópica. Geralmente, o composto pode ser administrado por administração oral, injecção intravenosa (incluindo infusão), injecção subcutânea, administração intrarrectal, administração intravaginal, administração transdérmica e semelhantes. A dose pode variar dependendo da espécie do animal, idade, peso corporal, sintoma a ser tratado, efeito terapêutico desejado, via de administração, termo do tratamento e semelhantes. Pode ser obtido um efeito satisfatório por administração sistémica 1-4 vezes por dia ou por administração contínua numa quantidade de 0,001-1000 pg/kg por dia, de um modo mais preferido 0,01-100 pg/kg, de um modo muito preferido 0,1-10 pg/kg. 18

De um modo preferido, o composto pode ser formulado numa composição farmacêutica adequada para administração de um modo convencional. A composição pode ser aquelas adequadas para administração oral, injecção ou perfusão, assim como pode ser um agente externo, supositório ou pessário. A composição da presente invenção pode conter ainda aditivos fisiologicamente aceitáveis. Os referidos aditivos podem incluir os ingredientes utilizados com o composto de prostaglandina tais como um excipiente, diluente, enchimento, resolvente, lubrificante, adjuvante, aglutinante, desintegrante, agente de revestimento, agente de encapsulação, base para pomada, base para supositório, agente de aerolização, emulsionante, dispersante, agente de suspensão, espessante, agente de tonicidade, agente tamponizante, agente calmante, conservante, antioxidante, agente corrector, aroma, corante, um material funcional tais como ciclodextrina e polímero biodegradável, estabilizante. Os aditivos são bem conhecidos na técnica e podem ser seleccionados daqueles descritos em livros de referência geral em farmácia. A quantidade do composto definido acima na composição da invenção pode variar dependendo da formulação da composição, e pode ser geralmente 0, 00001-10,0% em peso, de um modo mais preferido 0,0001-1,0% em peso, de um modo muito preferido 0,001-0,1%.

Exemplos de composições sólidas para administração oral incluem comprimidos, trociscos, comprimidos sublinguais, cápsulas, pílulas, pós, granulados e semelhantes. A composição sólida pode ser preparada misturando um ou mais ingredientes activos com pelo menos um diluente inactivo. A composição pode 19 conter ainda aditivos diferentes dos diluentes inactivos, por exemplo, um lubrificante, um desintegrante e um estabilizante. Os comprimidos e as pílulas podem ser revestidos com uma película entérico ou gastroentérica, se for necessário. Estas podem estar revestidas com duas ou mais camadas. Estas também podem estar adsorvidas num material de libertação prolongada ou microencapsuladas. Além disso, as composições podem ser encapsuladas por meio de um material facilmente degradável tal como gelatina. Estas podem estar ainda dissolvidas num solvente apropriado tal como um ácido gordo ou o seu mono-, di- ou triglicérido para formar uma cápsula mole. Pode ser utilizado um comprimido sublingual quando se necessita de uma propriedade de acção rápida.

Os exemplos de composições líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires e semelhantes. A referida composição pode conter ainda diluentes inactivos convencionalmente utilizados, e. g., água purificada ou álcool etílico. A composição pode conter aditivos diferentes dos diluentes inactivos tais como adjuvantes, e. g., humectantes e agentes de suspensão, edulcorantes, aromas, fragrâncias e conservantes. A composição utilizada de acordo com a presente invenção pode estar na forma de composição para pulverização, a qual contém um ou mais ingredientes activos e pode ser preparada de acordo com um método conhecido.

Os exemplos de composições injectáveis utilizadas de acordo com a presente invenção para administração parentérica incluem soluções, suspensões e emulsões aquosas ou não aquosas estéreis. Os diluentes para a solução ou suspensão aquosa podem incluir, 20 por exemplo, água destilada para preparação injectável, soro fisiológico e solução de Ringer.

Os diluentes não aquosos para a solução e suspensão podem incluir, por exemplo, propilenoglicol, polietilenoglicol, óleos vegetais tal como azeite, álcoois tais como etanol e polissorbato. A composição pode compreender ainda aditivos tais como conservantes, humectantes, emulsionantes, dispersantes e semelhantes. Estas podem ser esterilizadas por filtração através de, e. g., um filtro retentor de bactérias, formulação com um esterilizador, ou por meio de esterilização com gás ou irradiação com radioisótopo. A composição injectável também pode ser proporcionada como uma composição em pó esterilizada para ser dissolvida num solvente para injecção esterilizado antes da utilização. 0 presente agente externo inclui todas as preparações externas utilizadas nos campos de dermatologia e otorrinolaringologia, as quais incluem pomadas, cremes, loções e formulações para pulverização.

Outra forma utilizada de acordo com a presente invenção é um supositório ou pessário, o qual pode ser preparado misturando os ingredientes activos numa base convencional, tal como manteiga de cacau que amolece à temperatura do corpo, e podem ser utilizados tensioactivos não iónicos possuindo temperaturas de amolecimento adequadas para melhorar a absorvibilidade. 0 termo "tratamento" aqui utilizado inclui quaisquer meios de controlo tais como prevenção, tratamento, alivio do estado, atenuação do estado e paragem da progressão. 21 A composição farmacêutica utilizada de acordo com a presente invenção pode conter ainda outros ingredientes farmacológicos desde que não se oponham ao objecto da presente invenção.

Seguir-se-ão outros detalhes da presente invenção por referência aos exemplos de ensaio, os quais, contudo, não se destinam a limitar a presente invenção.

Exemplo 13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEi foi utilizada como a substância de ensaio. Foram preparadas cápsulas de ensaio para administração oral contendo 24 yg da substância de ensaio e cápsulas de placebo feitas a partir de ingredientes inertes que eram idênticos aos da cápsula de ensaio.

Os voluntários foram divididos em 4 grupos. Os grupos de ensaio receberam 24, 48 e 72 yg da substância de ensaio por dia respectivamente e o grupo de controlo recebeu o placebo. Todos os voluntários foram instruídos para tomar uma cápsula antes de cada refeição (de manhã, ao meio-dia e à noite) todos os dias durante 21 dias. 0 grupo de ensaio I (27 voluntários) recebeu 24 yg da substância de ensaio por dia tomando a cápsula de ensaio de manhã e a cápsula de placebo ao meio-dia e à noite; o grupo de ensaio II (32 voluntários) recebeu 48 yg da substância de ensaio por dia tomando a cápsula de ensaio de manhã e à noite e a cápsula de placebo ao meio-dia; o grupo de ensaio III (32 voluntários) recebeu 72 yg da substância de ensaio tomando a cápsula de ensaio três vezes por dia. 0 grupo de controlo (33 voluntários) recebeu a cápsula de placebo de todas as vezes. 22

Os voluntários foram instruídos para tomar cada cápsula com 8 onças de água antes de comer uma refeição. 0 peso corporal foi medido antes e 3 semanas após o início da administração. A Fig.l mostra as alterações de peso corporal a partir dos pré-valores em cada grupo, às 3 semanas após o início da administração. Como se mostra na Fig.l foram observadas reduções de peso corporal em todos os grupos de ensaio enquanto foi observado um aumento no grupo de controlo. 0 peso corporal dos grupos de ensaio diminuiu de um modo dependente da dose.

Lisboa, 22 de Março de 2012 23

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto de prostaglandina mostrado pela fórmula geral (II) seguinte:

em que L e M são hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, alquilo Ci-6 linear ou ramificado, hidroxi-alquilo (Ci_6 linear ou ramificado) , alcanoiloxilo C2_6 linear ou ramificado ou oxo, em que pelo menos um de L e M é um grupo diferente de hidrogénio, e o anel de cinco membros pode ter uma ou mais ligações duplas; A é -CH3, ou -CH2OH -COCH2OH, -COOH ou um seu sal, éter, éster ou amida; B é ligação simples, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=c-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C=c-CH2- ou -CH2-C^C-; Z é 1 : o . Xi e X2 são hidrogénio, alquilo Ci_6 linear ou ramificado, ou halogéneo; Ri é um resíduo bivalente de hidrocarboneto alifático Ci_i4 saturado ou insaturado, linear ou ramificado, o qual está não substituído ou substituído com halogéneo, alquilo, hidroxilo, oxo, arilo ou grupo heterocíclico, e pelo menos um átomo de carbono no hidrocarboneto alifático está opcionalmente substituído com oxigénio, azoto ou enxofre; R2 é uma ligação simples ou alquileno C1-6 linear ou ramificado; e r3 é alquilo Ci_6 linear ou ramificado, alcoxilo Ci-β linear ou ramificado, alcanoiloxilo Ci_6 linear ou ramificado, cicloalquilo (C3_6) , cicloalquiloxilo (C3_6) , arilo, ariloxilo, grupo heterocíclico ou grupo heterocíclico-oxilo para utilização no tratamento de obesidade.
2. Composto como descrito na Reivindicação 1 para utilização no tratamento de obesidade, em que o referido composto de prostaglandina é um composto de 16-mono ou di-halogéneo-prostaglandina.
3. Composto como descrito na Reivindicação 1 para utilização no tratamento de obesidade, em que o referido composto de 2 prostaglandina é um composto de 13,14-di-hidro 15 ceto-16-mono ou di-halogéneo-prostaglandina.
4. Composto como descrito na Reivindicação 1 para utilização no tratamento de obesidade, em gue o referido composto de prostaglandina é um composto de 13,14-di-hidro-15-ceto-16-mono ou difluoro-prostaglandina.
5. Composto como descrito na Reivindicação 1 para utilização no tratamento de obesidade, em gue o referido composto de prostaglandina é um composto de 13,14-di-hidro-15-ceto-16-mono ou di-halogéneo-prostaglandina E.
6. Composto como descrito na Reivindicação 1 para utilização no tratamento de obesidade, em que o referido composto de prostaglandina é um composto de 13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-prostaglandina E.
7. Composto como descrito na Reivindicação 1 para utilização no tratamento de obesidade, em que o referido composto de prostaglandina é 13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-prostaglandina Ei ou um seu sal, éster ou amida ou 13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-18-metil-prostaglandina Ex ou um seu sal, éster ou amida.
8. Composto como descrito na Reivindicação 1 para utilização no tratamento de obesidade, em que o composto é administrada por via sistémica 1-4 vezes por dia ou por administração continua numa quantidade de 0,01-100 pg/kg por dia. 3
9. Composto como descrito na Reivindicação 8 para utilização no tratamento de obesidade, em que a administração é numa quantidade de 0,1-10 pg/kg por dia.
10. Composto como descrito na Reivindicação 1 para utilização no tratamento de obesidade, em que o referido composto de prostaglandina é 13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro- prostaglandina Ei ou 13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-18-metil-prostaglandina Ei.
11. Composto como descrito na Reivindicação 7 para utilização no tratamento de obesidade, em que o referido composto de prostaglandina é 13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro- prostaglandina Ei ou um seu sal, éster ou amida.
12. Composto como descrito na Reivindicação 11 para utilização no tratamento de obesidade, em que o referido composto de prostaglandina é 13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro- prostaglandina Ei. Lisboa, 22 de Março de 2012 4