TWI316515B - Functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists - Google Patents

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TWI316515B TW095131072A TW95131072A TWI316515B TW I316515 B TWI316515 B TW I316515B TW 095131072 A TW095131072 A TW 095131072A TW 95131072 A TW95131072 A TW 95131072A TW I316515 B TWI316515 B TW I316515B
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Rong-Qiang Liu
Huagang Lu
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Description

1316515 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用作cx2C腎上腺素受體激動劑之吲哚啉 化合物，製備該等化合物之方法，含有該等化合物之醫藥 組合物，及使用該等化合物及組合物治療諸如充血（包括 鼻充血）、偏頭痛、充血性心臟衰竭、心臟局部缺血、青 光眼、疼痛及精神病症之疾病病況而無與α2Α受體激動劑 治療有關之實質性不良副作用的治療及預防方法。
【先前技術】 最初將腎上腺素受體分為α-家族及β-家族係首先由 Ahlquist於 1948年（Ahlquist RP，"A Study of the Adrenergic Receptors, "Am. J. Physiol. 153:586-600(1948))描述。展示 α-腎上腺素受體在功能上與大部分激動性功能（血管收 縮、子宮刺激及瞳孔擴張）有關。β-腎上腺素受體影響血管 舒張、支氣管擴張及心肌刺激（Lands等人，"Differentiation of Receptor Systems Activated by Sympathomimetic amines, "Nature 214:597-598 (1967))。自此項早期研究以後，將a-腎上腺素受體再分為αΐ-腎上腺素受體及(x2-腎上腺素受 體。α-腎上腺素受體之選殖及表現證明存在α1-(α1Α、 αΙΒ、alD)腎上腺素受體與α2-(α2Α、α2Β、a2C)腎上腺素 受體之多個亞型（Michel 等人，"Classification of al-
Adrenoceptor Subtypes, "Naunyn -Schmiedeberg's Arch. Pharmacol，352:l-10(1995) ; Macdonald等人，"Gene Targeting-Homing in on a2-Adrenoceptor-Subtype Function, "TIPS, 113454.doc 1316515 18:211-219(1997))。 α-2腎上腺素受體藥物之當前治療用途涉及彼等藥物介 導内源性兒茶酚胺之諸多生理作用的能力。有眾多藥物對 該等受體起作用以控制高血壓、眼内壓、眼睛紅赤及鼻充 血且誘發痛覺缺失及感覺缺失。
α2腎上腺素受體可發現於延髓頭端腹外側（rostral ventrolateral medulla)，且已知可對神經傳遞素去甲腎上 腺素及抗高血壓藥可樂寧（clonidine)作出反應以減少交感 神經傳出且降低動脈血壓（Bousquet等人，"Role of the Ventral Surface of the Brain Stem in the Hypothesive Action of Clonidine, "Eur. J. Pharmacol., 34:151-156 (1975) ; Bousquet 等人，"Imidazoline Receptors :From Basic Concepts to Recent Developments, " 2 6: S1 -S6(1995))。可樂寧及其他咪唑啉亦結合至咪唑啉受體（原 先稱為味°坐琳-胍接受位點或IGRS)(Bousquet等人， "Imidazoline Receptors: From Basic Concepts to Recent Developments, ”26:S1-S6(1995))。有些研究者推測，作為 降血壓劑之咪唑啉之中心及周邊效應可能與咪唑啉受體有 關（Bousquet 等人，"Imidazoline Receptors: From Basic Concepts to Recent Developments, "26:S1-S6(1995) ； Reis 等人 ， "The Imidazoline Receptor: Pharmacology,
Functions, Ligands, and Relevance to Biology and Medicine，” Ann. N.Y. Acad. Sci·，763:1-703 (1995))。 具有腎上腺素活性之化合物已熟知於此項技術中，且描 113454.doc 1316515 述於眾夕專利及科學出版物中。普遍已知，腎上腺素活性 f用於治療哺乳動物類之動物（包括人類），治癒或減輕眾 夕疾病及病症之症狀及病狀。換言之，此項技術中已公 '、'、有腎上腺素性化合物作為活性成份之醫藥組合物適 用於療月光眼、慢性疼痛、偏頭痛、心臟衰竭及精神病 症。 舉例而言’已公開之PCT申請案wo 02/076950揭示具有 α2激動劑活性之以下通式之化合物：
美國專利第5,658,938號中揭示另一類具有α2-激動劑特 性之化合物’且其具有以下通式：
其中n= 1-2 ’ R^R3表示氫、鹵素、羥基、烷基或烷氧基， 且R5為氫或烷基。 另一類經報導具有α2受體親合力之化合物包括以下兩種 化合物（Bagley等人，Mec/· 7?以· 1994, 4:346-364):
113454.doc 1316515 =已知’具有腎上腺素活性之化合物（諸如心激動劑） 可…良副作用有關。該等副作用之實例包括高血壓及 低血壓、鎮靜作用、運動活性及體溫變化。 根據本發明已發現，選擇性且較佳甚至特異性地用作
㈣或a2B/a2c(以下稱為a2c或α2Β/2〇受體亞型（較佳）而 非似受體亞型之激動劑的腎上腺素性化合物，與為‘ 或(X2B/2C受體亞型（較佳）而非心受體亞型之功能選擇性 激動劑的月上腺素性化合物，具有與腎上腺素受體有關之 所需/〇療特性而無一或多種不良副作用，諸如血壓變化或 鎮靜作用。出於本發明之目@，若化合物對心受體之功 效為_30/〇 Emax(GTPyS檢定）且其對a2A受體之功效為$30〇/〇 Emax(GTPYS檢定），則該化合物係定義為a2(：受體亞型而非 a2A受體亞型之特異性或至少功能選擇性激動劑。 需要新穎化合物、調配物、治療及療法以治療與a2c腎 上腺素受體有關之疾病及病症而使不良副作用最小化。此 外，需要開發相對於a2A受體亞型來功能性選擇a2c：或 a2B/2C受體亞型之化合物。因此，本發明之一目的在於提 供適用於治療或預防或改善該等疾病及病症之化合物。 【發明内容】 本發明在其諸多實施例中提供一種作為功能選擇性a2c 腎上腺素受體激動劑之新穎類型之雜環化合物或其代謝 物、立體異構體、鹽、溶劑合物或多晶型物，製備該等化 合物之方法，包含一或多種該等化合物之醫藥組合物，製 備包含一或多種該等化合物之醫藥調配物的方法，及使用 113454.doc • 10 - 1316515 該等化合物或醫樂組合物治療、預防、抑制或改善一或多 種與ct2C受體有關之病狀的方法。 在一態樣中，本申請案揭示—種化合物或該化合物之醫 藥學上可接受之鹽或代謝物、溶劑合物或多晶型物，該化 合物具有式I所示之通用結構：
其中： A為含有1-3個雜原子之5員雜環，且視情況經至少一個 R5取代； J、J 及 J 獨立為-N-、-Ν(〇) -或 _c(R2)-; J4為C或N ; J5為-C(R6)-或-N(R6)-; 二:_為單鍵或雙鍵； R選自由以下各基組成之群：-(CJ^YR7、_(CH2)qNR7YRr、 _(CH2)qNR7R7、_(CH2)q〇YR7 、-(CH2)qON = CR7R7’、 -P(-0)(0R )(〇R7 )、_p( = 〇)(nr7r7_)2及 _p( = 〇)r82 ; Y選自由以下各基組成之群：一鍵、-^^^)、·^^…^- 、-C( —0)0-、-C(=NR7)_、_c(=n〇r7)、_c(=nr7)nr7、 -C( = NR7)NR7〇-、_S⑼p_、_s〇2NR'及 _c( = s)nr7_ ; 113454.doc .11 · 1316515 R2獨立地選自由以下各基組成之群：H、_〇H、鹵基、 -CN、-N〇2、-SR7、-NR7R7’、-(CH2)qYR7、_(CH2)qNR7YR7 ' -(CH2)qOYR7 > -(CH2)qON=CR7R7' . -P(=〇)(〇R7)(〇R7') 、-P(=0)NR R及-P(=〇)r82，及視情況經至少一個r5取代 之烷基、烷氧基、稀基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧 基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜 環基及雜環基烷基；
R3獨立地選自由以下各基組成之群：(=〇)，及視情 況經至少一個R5取代之烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔 基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其限制條件為當 w為3時’ R3基團中至多2個可為（=〇); R4獨立地選自由以下各基組成之群：Η及視情況經至少 一個R5取代之烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷 基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳 基烷基、雜環基及雜環基烷基； R5獨立地選自由以下各基組成之群：Η、鹵基、_0Η、 _CN ' -Ν02、-ΝR7R7> _SR7 ’ 及視情況各經函基、·〇Η、 -CN、Α02、-Ν W及-S(0)pR7取代基中至少一者取代之 烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧 基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜 環基及雜環基烷基； R獨立地選自由以下各基組成之群：Η及視情況各經鹵 基、-OH、-CN、-N〇2、-NR7R7’及-SR7取代基中至少一者 113454.doc -12· !316515 取代之烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環 燒氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷 基、雜環基及雜環基烷基，及-C( = 〇)R7、-CC = C〇OR7、 C( = 〇)NR7R7’、-so2r7及-S02NR7R7,;
R7獨立地選自由以下各基組成之群：H及視情況各經鹵 基、烷氧基、-OH、-CN、-Ν〇2、-NCR1、及-SR"取代基中 至少一者取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基 燒基、雜環基、雜芳基及雜芳基烷基； R7獨立地選自由以下各基組成之群：Η及視情況各經齒 基、-OH、-CN、-Ν〇2、-N(RU)2及-SR11取代基中至少一者 取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜 芳基及雜芳基烷基；或 R7及R7'連同其所連接之氮原子形成具有除N原子外之 1或2個選自由〇、N、_N(R9)_&S組成之群之其他雜原子 的3至8員雜環基、雜環烯基或雜芳基環，其中該等環視 情況由1至5個經獨立選取之R5部分取代； R8獨立地選自由以下各基組成之群··視情況各經鹵基、 烷氧基、-OH、-CN、-N〇2、-N(RU)2及-SR11取代基中至少 一者取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷 基、雜環基、雜芳基及雜芳基烷基； R獨立地選自由以下各基組成之群：H、_c(〇)_Ri〇、 -c(o)-〇Ri。及_s(0)p_ORl。，及視情況各經自基、_〇h、 CN N〇2、_N(R )2及-SR11取代基中至少一者取代之烧 基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜 113454.doc •13- 1316515 芳基烷基；及 R選自由以下各基組成之群：視情況各經鹵基、_〇H、 CN、-N02、_N(RU)2&_SRU取代基中至少一者取代之烷 基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜 方基燒基； R11為獨立地選自由以下各基組成之群的部分：H及烷 基燒氧基、烯基、婦氧基、炔基、環烧基、玉袁烧氧基、
芳基、芳氧基、芳基絲、雜芳基、雜芳基烧基、雜環基 及雜環基烧基； m為 1-5 ; η為 1-3 ; Ρ為 0-2 ; q為0-6 ;且 w為 1-3 ; 其限制條件如下： m ⑷若h3為-C(H)-，Rl為-(CHAOYR7，q為0且A為未經 取代之咪唑基，則Y不為一鍵； ‘ ⑻若Jl-J3為-C叫，Rl為-(CH2)qYR7, _〇且八為未經 ► 取代之咪唑基，則Y不為一鍵； (C)若 J4 為 N，則 J5 為:及 (d)若 J4為 c，則 了5為 _n(r6)_。 式I化合物可適用作a2C腎上腺素受體激動劑，且可適用 於治療及預防過敏性鼻炎、充血(包括(但不限於)鼻充 血）、偏頭痛、充W生心臟衰竭、心臟局部缺血、青光 113454.doc -14· !316515 ^應力誘發尿失禁、局部缺血所致神經元損傷及精神病 症。此外，式！化合物可適用於治療疼痛（慢性疼痛盘各性 相），諸如由炎症、神經病、關節炎（包括類風渴性關節 Μ、糖尿病（例如糖尿症或尿崩症）或未知病源所引起之疼 ' _。在其他疾病或未知病源之疾病中可治療之其他疼痛為 • 害性疼痛及源起内臟之疼痛或炎症或神_傷繼發 Φ 或者，本發明提供—種在需要治療之哺乳動物t治療充 纟的方法，該方法包含向哺乳動物投與有效劑量之且有腎 场素活性之至少一種化合物，其中該化合物為-受體 之功能選擇性激動劑。 本發明之另一實施例為一種在需要治療之哺乳動物中治 療充血的方法，該方法包含向哺乳動物投與有效劑量之且 有腎上腺素活性之至少一種化合物，其中該化合物為以 受體之功能選擇性激動劑’其中當在抓條^中檢定 時，咖受體之該選擇性激動劑具有大於或等於3
* Π1 aX r效’且其對於a2A受體之功效為㈣％KGTp0檢 定）。 本發明之另一實施例為—種在需要治療之哺乳動物中以 治療劑量治療充血而不改變血壓的方法，該方法包含向哺 乳動物投與有效劑量之具有腎上腺素活性之至少一種化合 物’其中該化合物為a2C受體之選擇性激動劑。 【實施方式】 在實施例中，本發明揭示某些由結構式〗表示之雜環 113454.doc -15· 1316515 其中各部 化合物，或#醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物 分如上所述。 隹一貫 \—/ IV 為0且A為未經取代之咪。坐基，則γ不為 鍵 在另一實施例中，若 J1_J3 為-C(H)-H(CH2)qYR7，q 為0且A為未經取代之咪唑基，則γ不為一鍵；且 在另一實施例中’若J4為N，則广為_C(R6)_ ;
在另一實施例中’若J4為C，則广為_N(R6)_ ; 在另一實施例中’广-J3各為_C(R2).; 在另一實施例中，A為含有至少一個環氮之5員雜環。 在另一實施例中，R1選自由以下各基組成之群：_(CH2)qYR7 、-(CH2)qNR7YR7·、-(CH2)qNR7R7’、-(CH2)q〇YR7、_(CH2)q〇N=CR7R7_ -P( = 0)(0R7)(0R7 ) ' -P(=〇)(NR7R7')^ _P( = 0>)R82 . 在另一實施例中，Y選自由以下各基組成之群：一鍵、 -C(=0)-、-C(=0)NR7-、-C(=0)0-、_c(=NR7)-、_c(=N0R7)-、-c(=nr7)nr7-、-c(=nr7)nr7o-、_s(0)p_、_8〇2抓7_及 -C( = S)NR7-； 在另一實施例中’ R2獨立地選自由以下各基組成之群： Η、-OH、鹵基、_CN、-N〇2、-SR7、-NR7R7'、_(cH2)qYR7 、-(CH2)qNR7YR7’、-(CH2)qOYR7、_(CH2)q〇N = CR7R7·、 -P( = 〇)(OR7)(OR7’）、-P(=〇)NR7R7’及-P(=0)R82，及視情況 經至少一個R5取代之烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔 基、環烧基、環烧氧基、芳基、芳氧基、芳基烧基、雜芳 基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基； 113454.doc •16· 1316515 在另一實施例中，R3獨立地選自Η及視情況經至少一個 R5取代之烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、 環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷 基、雜環基及雜環基烷基；
在另一實施例中，R4獨立地選自Η及視情況經至少一個 R5取代之烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、 環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷 基、雜環基及雜環基烷基； 在另一實施例中’ R5獨立地選自由以下各基組成之群： Η、_ 基、_〇H、-CN、_N02、_NR7R7’及-SR7 ,及視情況 各經 _ 基、-OH、-CN、-N〇2、-NR7R7,及-S(0)PR7取代基 中至少一者取代之烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、 環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基； 在另一實施例中’ R6獨立地選自Η及視情況各經鹵基、 •OH、、-ΝΑ、-NR7R7'及-SR7取代基中至少一者取代 之烧基、燒氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧 基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜 環基及雜環基烷基，及 _C(=〇)R7、_c(=〇)〇R7、_c( = 〇)NR7R7· 、-so2r7及-S02-NR7r7_ ; 在另一實施例中’ R7或R7’獨立地選自η及視情況各經鹵 基、烷氧基、-OH、-CN、-Ν02、-NCR’^-SR11取代基中 至少一者取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基 烧基、雜環基、雜芳基及雜芳基烷基； I13454.doc •17· Ϊ316515 在另一實施例中，R7及R7連同其所連接之N原子形成視 情況各由R5取代之氮丙啶、吖丁啶、吡咯、吡洛咬、娘 雙、η底嗪或嗎淋環。 在另一實施例中’ R8獨立地選自視情況各經鹵基、院氧 基、-OH、-CN、-N02、-N(R")2及-SR"取代基中至少一者 取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜 環基、雜芳基及雜芳基烷基；
在另一實施例中，m為1。 在另一實施例中，η為1。 在另一實施例中，ρ為0-2。 在另一實施例中’ q為0-3 » 在另一實施例中，Α為咪唑基。 在另一實施例中’ J4為N。 在另一實施例中’ J5為-N(R6)-。 在另一實施例中，本發明揭示可由結構式„々表示之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中各部 分如上所述：
式II
式III 113454.doc -18- 1316515
其中X為鹵基或Η及z為0-3。 本發明之化合物群展示如下：
113454.doc -19- 1316515
113454.doc -20- (5 ) 1316515
H»C
H3C
除非另有 應瞭解’如以上及整個本揭示案中所使用 明，否貝以下術語具有卩下意義： ”患者"包括人類與動物。 “L動物”意謂人類及其他哺乳動物。
充係才曰所有類型之充血，其包括（但*限於）：與 =性過敏性鼻炎、季節性過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、、 S舒縮性鼻炎、藥物性鼻炎、竇炎、急性鼻竇炎或慢性 竇炎有關之充血’或當充血由息肉引起或與普通感冒相 時之充血。 "炫基"意謂可為直鏈或支鏈且在鏈中包含約1至約20個 碳原子之脂族煙基團。較佳烷基在鏈中含有約1至約12個 石厌原子。更佳烷基在鏈中含有約i至約6個碳原子。支鏈意 4 一或多個諸如甲基、乙基或丙基之低碳烷基連接至直鏈 113454.doc -21- Ϊ316515 烷基鏈。"低碳烷基"意謂在可為直鏈或支鏈之鏈中具有約 1至約6個碳原子的基團。術語"經取代之烷基”意謂烷基可 由一或多個相同或不同之取代基取代的烷基，各取代基獨 立地選自由以下各基組成之群：齒基、烷基、芳基、環烷 基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、胺基、_NH(烷基）、 -NH(環烷基）、_N(烷基）2、羧基及_c(0)0_烷基。適當烷基 之非限制性實例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基及第三 丁基。 π炔基"意謂含有至少一個碳·碳三鍵且可為直鏈或支鏈且 在鏈中包含約2至約15個碳原子之脂族烴基團。較佳炔基 在鏈中具有約2至約12個碳原子；且更佳在鏈中具有約2至 約4個碳原子。支鏈意謂一或多個諸如甲基、乙基或丙基 之低碳烷基連接至直鏈炔基鏈。"低碳炔基"意謂在可為直 鏈或支鏈之鏈中有約2至約6個碳原子。適當炔基之非限制 I·生實例包括乙炔基、丙炔基、2_丁炔基及3-曱基丁炔基。 術語，，經取代之炔基"意謂可由一或多個相同或不同之取代 基取代的炔基，各取代基獨立選自由烧基、芳基及環烧基 組成之群。 ”芳基"意謂包含約6至約14個碳原子（較佳約6至約1〇個碳 原子)之芳族單環或多環系、統。芳基可視情況經一或多個 可相同或不同之"㈣統取代基”取代，且如本文中所定 義。適當芳基之非限制性實例包括苯基及蔡基。 '、芳基思明包含約5至約14個環原子（較佳約5至約1〇個 環原子)之芳族單環或多環系統，其中環原子中之一或多 113454.doc -22- 1316515 者為單獨或組合之除碳 _ 的兀素，例如氮、氧或硫。較
佳雜方基含有約5至約6個援is I 個％原子。"雜芳基”可視情況由—
或多個可相同或不同之"環系統取代基"取代，且如本文中 所定義。雜芳基詞根名前之字首氮雜、氧雜或硫雜意謂分 别存在至> -個氮、氧或硫原子作為環原子。雜芳基之氮 原子可視情況氧化為相應N_氧化物。適當雜芳基之非限制 性實例包括^基、㈣基、咬喃基、㈣基、如基、 ^惡唾基、異㈣基、°惡哇基、❹基、対基、吱D丫 基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2,4-噻二唑基、吡嗪 基^嗪^唾嗟琳基^嗓基^嗤幷^却比口定基、 咪吐幷…仲塞減、料切基、㈣基、氮雜十朵 基、苯幷㈣基、苯幷嗟吩基、㈣基、輕基、嘴吩幷 吼唆基、喹唑啉基、售吩幷哺啶基、吼洛幷吡啶基、啼唑 幷吡啶基、異喹啉基、苯幷氮雜吲哚基、H4-三嗪基、 苯幷噻唑基及其類似基團。 芳烧基或”芳基烧基”意謂芳基_烧基_基團，其中芳基 及烷基如先前所述。較佳芳烷基包含低碳烷基。適當芳烷 基之非限制性實例包括苄基、2_苯乙基及萘基甲基。至母 基團之鍵係經由烷基。 "烷基芳基"意謂烷基-芳基-基團，其中烷基及芳基如先 前所述。較佳烷基芳基包含低碳烷基。適當烷基芳基之非 限制性實例為曱苯基。至母基團之鍵係經由芳基。 環烧基”意謂包含約3至約1 〇個碳原子（較佳約5至約1 〇個 碳原子）之非芳族單環或多環系統。較佳環烷基環含有約5 113454.doc -23. 1316515 至約7個環原子。環烷基可視情況經一或多個可相同或不 同之"環系統取代基”取代，且如以上所定義。適當單環環 燒基之非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚 基及其類似基團。適當多環環烷基之非限制性實例包括 卜十氫萘基、降搐基、金剛烷基及其類似基團。 "鹵素"及"鹵基”意謂氟、氯、溴或碘。較佳為氟、氯戋 漠’且更佳為氟及氯。 "環系統取代基"意謂連接至芳族或非芳族環系統之取代 基，其（例如）可置換環系統上之可用氫。環系統取代基可 相同或不同，每一者獨立選自由以下各基組成之群：芳 基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、烷基雜芳 基鞋基經院基、烧乳基、芳氧基、芳烧氧基、醢基、 芳醯基、齒基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰 基、芳烷氡羰基、烷基磺醢基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯 基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫 基、環烷基、雜環基、ΥιΥ2Ν_、ΥιΥ2Ν-烷基_、 UNqo)-及YlY2NS〇2_，其中¥丨及¥2可相同或不同且獨 立選自由氫、烷基、芳基及芳烷基組成之群。 雜環基"意謂包含約3至約10個環原子（較佳約5至約1〇個 環原子）之非芳族飽和單環或多環系統，其中環系統_之 或多個原子為單獨或組合之除碳以外的元素，例如氮、 氧或硫。環系統中不存在鄰接之氧及/或硫原子。較佳雜 衣基3有約5至約6個環原子。雜環基詞根名前之字首氮 雜、氧雜或硫雜意謂分別存在至少一個氮、氧或硫原子作 113454.doc
• 24· 1316515 為環原子。雜環基環中之任何補可經保護而存在，諸如 乍為N(B〇c)、_N(CBz)、_N(T〇s)基團及其類似基團存在； “等又保產邛分亦視為本發明之部分。"雜環基"可視情況 由一或多個可相同或不同之”環系統取代基"取代，且如本 中所定義。雜環基之氮或硫原子可視情況氧化為相應 N-氧化物、氧化物或S，S·二氧化物。適當單環雜環基環 之非限制性實例包括哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、嗎啉 基、硫代嗎啉基、噻唑啶基、丨，4_二噁烷基、四氫呋喃 基、四氫噻吩基及其類似基團。 應注意，在含有本發明之系統的雜環基中，在鄰接n、 〇或s之碳原子上不存在羥基，且在鄰接其他雜原子之碳上 不存在N或S基團。因此，例如在以下環中：
不存在直接連接至標記為2及5之碳的-0H。 ”炔基烷基"意謂炔基-烷基-基團，其中炔基及烷基如先 前所述。較佳炔基烷基含有低碳炔基及低碳烷基。至母基 團之鍵係經由烷基。適當炔基烷基之非限制性實例包括炔 丙基甲基。 "雜芳烷基"意謂雜芳基-烷基-基團，其中雜芳基及院基 如先前所述。較佳雜芳烧基含有低碳烧基。適當芳炫^基之 非限制性實例包括吡啶基曱基及喹啉-3-基甲基。至母基團 113454.doc -25- 1316515 之鍵係經由烧基。 π雜環基烧基意谓雜壞基"*烧基-基團，其中雜環某及烧 基如先前所述。較佳雜環基烷基含有低碳烷基。適當雜環 基烷基之非限制性實例包括哌啶基甲基、哌啶基乙基、吼 咯啶基曱基、嗎啉基丙基、哌嗪基乙基、azindylmethyl、 吖丁啶基乙基、氧呒基丙基及其類似基團。至母基團之鍵 係經由烧基。 "雜環烯基"（或"雜環烯基"）意謂包含約3至約1〇個環原子 (較佳約5至約10個環原子）且含有至少一個碳_碳雙鍵或 碳-氮雙鍵之非芳族單環或多環系統，其中環系統中之一 或多個原子為單獨或組合之除碳以外的元素，例如氮、氧 或硫原子。環系統中不存在鄰接之氧及/或硫原子。較佳 =環烯基環含有約5至約6個環原子。雜環稀基詞根名前之 字首氮雜、氧雜或硫雜意謂分別存在至少—個氮、氧或硫 原子作為環原子。雜輯基可視情況由―或多個環系統取 代基取代’其中"環系統取代基”如以上所定義。雜環婦基 之氮或硫原子可視情況氧化為相應N-氧化物、s_氧化物或 s’s 一氧化物。適當單環氮雜環烯基之非限制性實例包括 1’2’3,4四氫吡啶基、12·二氫吡啶基、μ·二氫吡啶基、 1，2,3,6-四氫 η比咬 疋丞丨，4』/-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、 咯啉基2·咪唑啉基、2_吡唑啉基及其類似基團。適 ，氧雜環烯基之非限制性實例包括3,4_二氫-2H4喃、二 氫11夫喃基、氟二氫咹咗其 飞天南基及其類似基團。適當多環氧雜環 婦基之非限制性實例為 只列马7-氧雜二環幷[221]庚烯基。適當
113454.doc -26 - 1316515 單環硫雜環烯基環之非限制性實例包括二氫噻吩基、二氫 嗟喃基及其類似基團。 羥垸基"意謂表示U0-烧基-基團，其中烧基如先前所定 義。較佳經烷基含有低碳烷基。適當羥烷基之非限制性實 . 例包括羥甲基及2-羥乙基。 酿基”意謂有機酸基團’其中羧基中之_〇H由某些其他 取代基置換。適當非限制性實例包括H_C(0)_、烷基_c(0)_ _ 、環烷基-c(0)-、雜環基·(：(0)-及雜芳基_c(〇)-基團，其 中各基團如先前所述。至母基團之鍵係經由羰基。較佳醯 基合有低碳烷基。適當醯基之非限制性實例包括甲醯基、 乙酿基及丙酿基。 芳酿基"意謂芳基-C(o)-基團，其中芳基如先前所述。 至母基團之鍵係經由羰基。適當基團之非限制性實例包括 午酿基及1 -蔡曱酿基。 烧氧基"意謂烧基-〇_基團，其中烷基如先前所述。適 麵 當烷氧基之非限制性實例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基及正丁氧基。至母基團之鍵係經由醚氧。 "芳氧基"意謂芳基-〇_基團，其中芳基如先前所述。適 • 當芳氧基之非限制性實例包括苯氧基及萘氧基。至母基團 之鍵係經由醚氧。 "芳烷氧基"意謂芳烷基_〇_基團，其中芳烷基如先前所 述。適當芳烷氧基之非限制性實例包括苄氧基及卜或2_萘 甲氧基。至母基團之鍵係經由醚氧。 '•烷硫基”意謂烷基-S-基團，其中烷基如先前所述。適當 113454.doc •27· 1316515 烷硫基之非限制性實例包括甲硫基及乙硫基。至母基團之 鍵係經由硫。 "芳硫基”意謂芳基-s-基團，其中芳基如先前所述。適當 芳硫基之非限制性實例包括苯硫基及萘硫基。至母基團之 鍵係經由硫。 ”芳烷硫基"意謂芳烷基-S-基團，其中芳烷基如先前所 述。適當芳烷硫基之非限制性實例為苄硫基。至母基團之 鍵係經由硫。
"烷氧羰基"意謂烷基-ο-co-基團。適當烷氧羰基之非限 制性實例包括甲氧羰基及乙氧羰基。至母基團之鍵係經由 羰基。 π芳氧羰基”意謂芳基-o-c(o)-基團。適當芳氧羰基之非 限制性實例包括苯氧羰基及萘氧羰基。至母基團之鍵係經 由羰基。 "芳烷氧羰基”意謂芳烷基-o-c(o)-基團。適當芳烷氧羰 基之非限制性實例為苄氧羰基。至母基團之鍵係經由羰 基。 ”烷基磺醯基”意謂烷基-S(02)-基團。較佳基團為其中烷 基為低碳烷基之彼等基團。至母基團之鍵係經由磺醯基。 ”芳基磺醯基”意謂芳基-S(〇2)-基團。至母基團之鍵係經 由績醢基。 術語”經取代"意謂指定原子上之一或多個氫經所選指示 基團置換，其限制條件為在現有狀況下不超過指定原子之 正常原子價且取代反應產生穩定化合物。取代基及/或變 113454.doc -28- 1316515 ^ 、且σ僅在該等組合產生穩定化合物時才可容許。"穩 2化合物"或”穩定結構”意謂足夠穩固以經自反應混合物 分離至適用純度且經調配成有效治療劑後繼續存在之化合 物。 0 應瞭解，式I之碳可經μ個矽原子置換，其限制條件為 滿足所有原子價需求。 術^視情況經取代”意謂視情況經規定基團或部分取 代。 亦應瞭解，假定本文中之正文、流程、實例及表格中具 有:飽和原子價之任何雜原子具有滿足原子價之氫原子。 當將化合物中之官能基稱為"受保護”時，此意謂該基團 為經修飾之形式以防止在該化合物進行反應時在受保護位 置處發生不需要之副反應。適當保護基藉由普通熟習此項 技術者以及藉由參考標準教科書（諸如T W. Greene等人，
Protective Groups in organic Synthesis ( 1991), Wiley, New York)來認可。 當任何變數（例如芳基、雜環、r2等）在任何組份或式中 出現-次以上時，其每次出現時之定義與其在每次其他出 現時之定義無關。 如本文中所使用，術語"組合物”意欲涵蓋包含規定量之 規定成份的產物，以及由規定成份以規定量組合所直接或 間接產生的任何產物。 本發明之化合物之前藥及溶劑合物亦涵蓋於本文中。如 本文中所使用之術語"前藥"表示—種為藥物前驅體之化人 113454.doc -29- 1316515 物’該藥物前驅體在向受檢者投與後藉由代謝或化學方法 經歷化學轉化以產生式I化合物或其鹽及/或溶劑合物。前 藥之論述係提供於 T. Higuchi 及 V. Stella, /Vo-i/rwg·? as iVove/ 办5/6^25(1987), A.C.S. Symposium Series之 第 \4 卷 i：入反 Bioreversible Carriers in Drug Design(\9 名 7s), Edward B. Roche編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中，兩者均以引用的方式倂入本文 中。
舉例而言，若式（I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受 之鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可包含 藉由經諸如以下之基團置換酸基之氫原子所形成的酯： (Ci-Cs)炫基、（C2_Ci2)烧醯氧基曱基、具有4至9個碳原子 之1-(烷醯氧基）乙基、具有5至10個碳原子之1_曱基_丨_(烧 醯氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰氧基甲基、 具有4至7個碳原子之1-(烷氧基羰氧基）乙基、具有5至8個 碳原子之1-甲基-1-(烧氧基徵氧基）乙基、具有3至9個碳原 子之N-(烷氧羰基）胺基曱基、具有4至1〇個碳原子之 1-(N-(烧氧艘基）胺基）乙基、3-欧基、4 -巴豆酸内g旨基、 γ-丁内酯-4-基、二-NKCVCJ烷基胺基（c2_c3)烷基（諸如 β-二甲基胺基乙基）、胺甲醯基-(C^CJ烧基、N，N-二 (CVC2)炫基胺甲醯基-(CVC2)院基及旅咬基（c2_c3)烧基、 吼51各咬基（Cz-C3)烷基或嗎啉基（CyC：3)烷基及其類似基團。 類似地’若式I化合物含有醇官能基，則前藥可藉由經 諸如以下之基團置換醇基之氫原子而形成：（Ci_C6)烷醯氧 113454.doc 30· 1316515 基甲基、1-((CVC6)烷醯氧基）乙基、曱基烷醯 氧基）乙基、（CrC6)烷氧基羰氧基甲基、n_(Ci_c6)烷氧基 羰基胺基甲基、琥珀醯基、（C1_C6)烷醯基、α_胺基（C1_C4) 烷醯基、芳基醯基及α_胺基醯基或心胺基醯基_α_胺基醯基 (其中各α-胺基醯基獨立選自天然產生之L_胺基 酸）、_p(o)(oh)2、-P(0)(0(Ci-C6)烷基）2或糖基（移除由碳 水化合物之半縮醛式之羥基所產生的基團）及其類似基 團。 若式I化合物倂入諸如第一胺或第二胺之·NH_官能基， 或倂入諸如咪唾或哌嗪環之含氮雜環，則前藥可藉由經諸 如以下之基團置換胺基中之氫原子而形成：R羰基； R0-羰基；NRR’-羰基，其中R&R，各獨立為（Ci_Ci〇)烷基、 (CrC7)環烷基、苄基，或R_羰基為天然心胺基醯基或天然 a-胺基醢基；-C(0H)C(0)0Y丨，其中γ丨為η、（Ci_C6)烷基 或苄基；-c(oy2)y3，其中 Y2 為（Ci_c4)烧基且 Y^(Ci_C6) 烷基、羧基（Ci-C6)烷基、胺基（Ci_c4)烷基或單·N_或 二-NKCi-Ce)烷胺基烷基；_C(Y4)Y5，其中γ、Η或甲基 且Y5為單-N-或二-Ν,Ν^ζ^-ί：6)烷基胺基嗎啉基、哌啶_丨_基 或吡咯啶-1-基；及其類似基團。 "有效量"或"治療有效量"意欲描述本發明之化合物或組 合物對產生所需治療、改善、抑制或預防功效有效之量。 "膠囊"意欲描述由曱基纖維素、聚乙稀醇或變性明膠或 澱粉製成、用於保存或含有包含活性成份之組合物的特殊 谷器或外殼。硬设膠囊通常由相對高凝膠強度骨與豬皮明 113454.doc •31 - 1316515 膠之摻合物製成。膠囊本身可含有少量染料、遮光劑、增 塑劑及防腐劑。 "錠劑"意欲描述含有活性成份與適當稀釋劑之經壓縮或 模製之固體劑型。錠劑可藉由壓縮藉由濕式造粒、乾式造 粒或藉由壓實所獲得之混合物或顆粒來製備。 "口服膠"意欲描述分散或溶解於親水性半固體基質中之 活性成份。
"組成用粉末"係指含有活性成份及可懸於水或汁液中之 適當稀釋劑的粉末摻合物。 ”稀釋劑"係指通常構成組合物或劑型之主要部分的物 質。適當之稀釋劑包括：糖’諸如乳糖、蔗糖、甘露醇及 山梨糖醇；得自轉、玉米、稻及馬龄薯之澱粉；及纖維 素，諸如微晶纖維素。稀釋劑在組合物中之量的範圍可為 。全部組合物之約10至約90重量％，較佳為約25至約75重量 /0，更佳為約30至約6〇重量％，甚至更佳為約12至約6〇重 量％。 :解劑”係指添加至組合物中以促進其分裂(崩解)且釋 某物之物質。適當之崩解劑包括殿粉；"冷水可溶性"改 質氣粉冑如叛曱基殿粉鈉；天然及合成膠，諸如刺槐豆 刺梧桐膠、瓜爾膠、黃蓍膠及瓊脂；纖維素衍 田甘M、，，i _ 微晶纖維素及交 海藻酸鹽，諸如 及發泡混合物 劑在組合物中之量的範圍可為組合物之約2至約15 諸如甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉 晶纖維素，諸如交聯羥甲纖維素納 g文及海藻酸納；黏土，諸如膨潤土 113454.doc •32· 1316515 % ’更佳為約4至約1 〇重量〇/〇。 "黏合劑"係指將粉末黏合或，，膠合”在—起且藉由形成顆 粒而使其内聚之物質。黏合劑增強稀釋劑或填充劑中已存 在之黏聚力。適當之黏合劑包括：糖，諸如嚴糖；得自小 麥、玉米、稻及馬鈴著之殿粉；天然膠，諸如阿拉伯膠、 明膠及黃蓍膠；海蒸衍生物，諸如海藻酸、海藻酸納及海 藻酸朗；纖維素物質，諸如甲基纖維素及竣甲基纖維素 納及經丙基甲基纖維素；聚乙烯„比略D定輞；及無機物，諸 如彻紹。黏合劑在組合物中之量的範圍可為組合物之 約2至約20重量％，更佳為約3至約1〇重量％，甚至更佳為 約3至約6重量％。 "潤滑劑"意欲描述一種添加至劑型中以藉由減少摩擦或 磨損而使錠劑、顆粒等(在其經壓縮後)能夠自鑄模或沖模 釋放之物質。適當之潤滑劑包括金屬硬脂酸鹽，諸如硬脂 酸鎮、硬_或硬脂酸卸；硬脂酸；高炼點壤；及水溶 性满滑劑，諸如氯化納、苯甲酸納、乙酸納、油酸納、聚 乙一醇及#白胺酸。濁滑劑通常在壓縮前最後一步添 因為其必須存在於顆粒表面上及其與製錠機部件之 =滑劑在組合物中之量的範圍可為組合物之約0.2至5 Τ’更佳為約0.5至約2重量％ ’更佳為約。.3至約Μ重 ^ /〇 ° 意謂防止結塊且改良顆粒之流動特性以便流動 千-及均勻的物質。適當之滑動劑包括二氧化矽及产石 粉。滑動劑在組合物中之量的範 月 固』為全部組合物之約 113454.doc
•33- (S 1316515 〇·=量％至約5重量％，更佳為約〇 5至約2重量％。 "著色劑”係指向組合物或劑型提供著色之賦形劑。嗜等 3劑可包括食品級染料及吸附在適當吸附劑(諸如黏土 2氧化銘)上之食品級染料。著色劑之量的範圍可為組合 物之約0.1至約5重量％，較佳為約〇1至約1重量 」’生物利用度"係指與標準或對照相比，活性藥物成份或 ^療部分自投藥劑龍收至全身性㈣中的比率及程度。 製備錠劑之習知方法已為吾人所知。該等方法包括乾式方 法，諸如直接塵縮及壓縮藉由壓實所產生之顆粒；或谭式 方法或其他特殊程序。製備諸如膠囊、栓劑及其類似形式 之其他投藥形<的習知方法亦為吾人所熟知。 式I化合物可形成鹽，該等鹽亦屬於本發明之範•内。 應瞭解，㈣另有說明，否則本文中論及式T化合物包括 論及其鹽。如本文中所使用之術語"鹽”表示與無機酸及/或 有機酸所形成之酸式鹽，以及與無機鹼及/或有機鹼所形 成之驗式鹽。另外’當式ΠΙ化合物含有驗性部分（諸如（但 不限於）吼咬或㈣）與酸性部分（諸如（但不限於）幾酸）時， 可形成兩性離子（”内鹽"）且其包括在如本文中所使用之術 «。鹽中。醫藥學上可接受之（意即無毒、生理學上可接受 之）鹽為較佳，不過其他鹽亦適用。式〗化合物之鹽可（例 如)藉由在介質(諸如鹽可沉澱於其中之介質)中或在水性介 質中使式I化合物與適量（諸如一當量）酸或鹼反應，繼之冷 凍乾燥而形成。 例不性酸加成鹽包括：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸 H3454.doc -34· 1316515
鹽、苯續酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、擰檬酸鹽、 樟腦酸鹽、樟腦績酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫演酸 鹽、氫蛾酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲續酸鹽、萘續 酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、構酸鹽、丙酸鹽、水揚酸鹽、玻 珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯績酸鹽及其 類似鹽。另外’例如由S. Berge等人，似/ Pharmaceutical Sciences ( 1977) 66 ( 1) 1-19 ; P. Gould, International J. of Pharmaceutics ( 1986) 33 201-217 ；
Anderson 專 k，The Practice of Medicinal Chemistry (1996)，Academic Press，New York ;及在 Γ/ze Ocmge 5ook(Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)中論述一般認為適於自鹼性醫藥化合物形成 醫藥學上適用之鹽的酸。該等揭示案以引用的方式倂入本 文中。 例示性鹼式鹽包括銨鹽，鹼金屬鹽（諸如鈉、鋰及鉀 鹽）’鹼土金屬鹽（諸如鈣及鎂鹽），與諸如二環己胺、第三 丁胺之有機鹼（例如有機胺）所形乂之鹽，及與諸如精胺 酸、離胺酸及其類似物之胺基酸所形成之鹽。鹼性含氮基 團可經諸如以下之試劑加以四級化：低碳烷基_化物（例 如甲基、乙基及丁基氣化物、溴化物及碘化物）、硫酸二 院醋（例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯）、長鏈 函化物（例如癸基、月桂基及及硬脂醯基氣化物、溴化物 及埃化物）、芳烷基i化物（例如苄基及苯乙基溴化物）及其 他試劑。 113454.doc -35- 1316515 希望所有該等酸式鹽及鹼式鹽為本發
溶劑合物及前藥可以其互變異構形 式（例如作為醯胺或亞胺醚）存在。所有該等互變異構形式 作為本發明之部分涵蓋於本文中。舉例而言，
本發明化合物（包括該等化合物之鹽、溶劑合物及前藥 以及該等前藥之鹽及溶劑合物之彼等者）之所有立體異構 體（例如幾何異構體、光學異構體及其類似異構體），諸如 可因各種取代基上之不對稱碳或硫而存在的彼等者，包括 對映異構形式（其可甚至在缺少不對稱碳之情況下存在）、 餐 旋轉異構形式、滯轉異構體及非對映異構形式，均涵蓋於 本發明之範疇内。舉例而言，若式⑴化合物倂入雙鍵或稠 環，則順式與反式形式以及混合形式均包含於本發明之範 " 疇内。本發明之化合物之個別立體異構體可（例如）大體上 不含其他異構體’或可（例如）作為外消旋體或與所有其他 立體異構體或其他選定立體異構體混合。本發明之對對掌 |·生中〜可具有如/t/Mc 1 974推薦所定義之S或R組態。術語 鹽、溶劑合物”、"前藥"及其類似術語之使用意欲同樣 應用於本發明化合物之對映異構體、立體異構體、旋轉異 113454.doc -36· 1316515 外消旋體或前藥之鹽、溶劑合物及前 _子映異構體混合物可基於其物理彳 之方法(諸如藉由層析法及/或分步結晶法' 成其個別非對映異構體。可藉由使對映異構體混合物 與適當光學活性化合物（例如對掌性助劑，諸如對掌性醇 或her酉文氯化物）反應而將其轉化成非對映異構體現合 m 構體、互變異構體 藥。 物’分離非對映異構體且將個別非對映異構體轉化(例如 水解）為相應純對映異構體來分離對映異構體。又，某些 气（）化。物可為滯轉異構體（例如經取代之聯芳基）且視為 本發明之分。對映異構體亦可使用對掌性册管柱加 以分離。 希气化口物之多B曰型及式j化合物之鹽、溶劑合物及 前藥的多晶型包括在本發明中。
本發明亦涵蓋本發明之同位素標記化合物 標記化合物與本文中所述之彼等者相 多個原子由具有與通常天然存在之原 該等同位素 同，但事實上，一或 子量或質量數不同之 原子量或質量數的原子置換 同位素的實例包括氫、碳、 素，分別諸如2H、3H、13c、14c、 32P、35s、18F及 36c卜 可倂入本發明之化合物中之 氮、氧、磷、氟及氣之同位
某些式（I)之同位素標記化合物（例如標有3j^14c之彼等 者）適用於化合物及/或基質組織分佈檢定。氚化（意即3h) 同位素及碳·14(意即％)同位素因其便於製備及偵測能力 113454.doc 37 1316515 、、較佳。此外，乾諸如氣（意即2H)之更重同位素的取 代可因為代谢穩定性更強(例如活體内半衰期増加或劑量 要求減少）而提供某些治療優點，且因此可在有些情況下 為較佳。式（I)之同位素標記化合物—般可藉由按照與’下文 流程及/或實例中所揭示之彼等程序類似之程序，藉由用 適當同位素標記試劑取代非同位素標記試劑而加以製備。 根據本發明之化合物具有藥理學性質；詳言《，式I化 合物可適用作a2C腎上腺素受體激動劑。 式I化合物之較佳劑量為約〇 〇〇1至5〇〇毫克/公斤體重/ 日。式I化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑 合物之尤其較佳劑量為約〇.〇1至25毫克/公斤體重/日。 本發明之化合物亦可適用力與一或多種諸如以下之治療 训組合（共同或連續投藥）：類固醇、pDE_4抑制劑、抗簟 毒鹼劑、色甘酸鈉、Hl受體拮抗劑、5_11^激動劑、 NSAID、血管收縮素轉化酶抑制劑、i管收縮素II受體激 動劑、β-阻斷劑、β·激動劑（包括長效與短效）、白三稀拮 抗劑、利㈣㈣抗劑、離子移變劑、利尿納狀、 疼痛控制/止痛劑、抗焦慮劑、抗偏頭痛劑及適於治療心 臟病狀、精神病症及青光眼之治療劑。 適田之類固醇包括去氫皮質醇（prednis〇l〇ne)、氟替卡松 (fluticasone)(包括所有酯，諸如丙酸酯或糠酸酯）、曲安西 龍（triamcinolone)、倍氣米松（beci〇methas〇ne)、莫米松 (mometasone)(包括任何酯形式，諸如莫米松糠酸酯）、布 達沒滿（budasamine)、環索奈德（cieles〇nide)、倍他米松
113454.doc •38- 1316515 (betamethasone)、地塞米松（dexamethasone)、強的松 (prednisone)、氟尼縮松（flunisolide)及皮質酮（cortisone)。 適當之PDE-4抑制劑包括羅氟司特（roflumilast)、茶驗 (theophylline)、洛利普南（rolipram) 、 0比拉求特 (piclamilast)、西洛司特（cilomilast)及 CDP-840。 適當之抗蕈毒驗劑包括異丙托溴錢（ipratropium bromide)及嘆托溴錢（tiatropium bromide)。
適當之HI拮抗劑包括阿司咪吐（astemizole)、阿紮他定 (azatadine)、氮拉斯汀（azelastine)、阿伐斯丁 (acrivastine)、漠非尼臘明（brompheniramine)、西替利嗪 (cetirizine)、氯芬尼拉明（chlorpheniramine)、氣馬斯汀 (clemastine)、赛克利唤（cyclizine)、卡瑞斯 ί丁 (carebastine)、塞庚咬（cyproheptadine)、卡比諾沙明 (carbinoxamine)、得卡博特 °定（descarboethoxyloratidine) ' 苯海拉明（diphenhydramine)、多西拉敏（doxylamine)、二 甲0比茚（dimethindene)、依巴斯汀（ebastine)、依匹斯汀 (epinastine)、艾弗來特唤（efletirizeine)、非索非那定 (fexofenadine)、經口秦（hydroxyzine)、酮替芬（ketotifen)、 氣雷他0定（loratidine)、左卡巴司汀（levocabastine)、美克利 11 秦（meclizine)、非索非那定、經嗓、曱旅σ塞庚酮、洛拉他 定（loratadine)、左卡巴司汀、美克利唤、π米〇坐斯汀 (mizolastine)、曱喧吩嗪（mequitazine)、米安舍林 (mianserin)、謹柏斯汀（noberastine)、去甲阿司β米嗤 (norastemizole)、派香豆司特（picumast)、0比拉明 113454.doc -39- 1316515 (pyrilamine)、普敏太定（promethazine)、特非那定 (terfenadine)、曲吡那明（tripelennamine)、替美斯汀 (temelastine)、異丁嗓（trimeprazine)或曲普利咬 (triprolidine) ° 適當之消炎劑包括阿斯匹林（aspirin)、雙氣芬酸 (diclofenac)、二氟苯水楊酸（diflunisal)、依託度酸 (etodolac)、氟比洛芬（flurbiprofen)、布洛芬（ibuprofen)、
0引0朵美辛（indomethacin)、酮洛芬（ketoprofen)、酮絡酸 (ketorolac)、萘 丁美酮（nabumetone)、蔡普生（naproxen)、 0惡丙嗓（oxaprozin)、吼羅昔康（piroxicam)、舒林酸 (sulindac)及托美汀（tolmetin)。 適當之搭固_括抗劑包括螺内酯（spironolactone)。 適當之離子移變劑包括洋地黃製劑（digitalis)。 適當之血管收縮素II受體激動劑包括厄貝沙坦 (irbesartan)及洛沙坦（losartan)。 適當之利尿劑包括螺内酯、曱氯噻嗪 (methyclothiazide)、布美他尼（bumetanide)、托西邁 (torsemide)、氫氟嗟嗪（hydroflumethiazide)、三氯曱嘆嗪 (trichlormethiazide)、氫氣嗟嗓（hydroclorothiazide)、胺苯 0票口定（triamterene)、利尿酸（ethacrynic acid)、曱氯嗔口秦 (methyclothiazide)、雙氫氣喧嗪（hydrochlorothiazide)、氯 °塞酮（chlorthalidone)、0夫 南苯胺酸（furosemide)、0引達帕胺 (indapamide)、氫氯嚷。秦、胺苯嗓咬、三氯甲嘆嗓、雙氫 氯0塞嗪、鹽酸胺氯D比脉（amiloride HC1)、鹽酸胺氯n比脒、 113454.doc -40- 1316515 美托拉宗（metolazone)、三氯甲嗟嗓、苄氟雀嗪 (bendroflumethiazide)、雙氫氯 °塞 °秦、多嗟嗪 (polythiazide)、氫氟°塞嗓、氯嘆 _(chlorthalidone)及美托 拉宗。
適當之疼痛控制/止痛劑包括賽利克西（Celecoxib)、阿米 曲替林（amitriptyline)、布洛芬、萘普生、加巴喷丁 (gabapentin)、曲馬多（tramadol)、羅非考昔（rofecoxib)、 經基二氫可待因酮鹽酸鹽（oxycodone HC1)、乙酿胺苯氧可 待因酮鹽酸鹽（acetaminophenoxycodone HC1)、痛痙寧 (carbamazepine)、雙氯芬酸、雙氯芬酸、依託度酸、非諾 洛芬約（fenoprofen calcium)、氟比洛芬（flurbiprofen)、布 洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮絡酸緩血酸胺、曱滅酸 (mefenamicacid)、美洛昔康（meloxicam)、萘 丁美酮 (nabumetone)、蔡普生' °惡丙唤、》比羅昔康（piroxicarn)、 舒林酸（sulindae)、托美汀納（tolmetinsodium)、伐地考昔 (valdecoxib)、 雙氣芬酸 / 迷索前列醇 (diclofenac/misoprostol)、奥施康定（oxycontin)、維考咬 (vicodin)、 達佛賽特 （darvocet)、 硫酸嗎啡 (morphinesulfate)、二氫嗎啡酮（dilaudid)、斯塔多 (stadol)、斯塔多NS、具有可待因（codeine)之乙醯胺苯盼 (acetaminophen)、具有可待因#4之乙酿胺苯盼、 Lidoderm®貼片及帕考賽特（percocet)。 適當之β-阻斷劑包括醋丁洛爾（acebutolol)、阿替洛爾 (atenolol)、阿替洛爾/氯嗟酮、倍他索洛爾（betaxolol)、比 113454.doc -41 - 1316515 索洛爾反丁烯二酸鹽（bisoprolol fumarate)、比索洛爾 /HCTZ、拉貝洛爾（labetolol)、美托洛爾酒石酸鹽 (metoprolol tartrate)、納多洛爾（nadolol)、品多洛爾 (pindolol)、普萘洛爾 /HCTZ(propranolol/HCTZ)、索他洛 爾（sotalol)及嗔嗎洛爾（timolol)。
適當之β-激動劑包括多巴酚丁胺（dobutamine)、利妥特 靈（ritodrine)、沙 丁胺醇（salbutamol)、左沙 丁胺醇 (levalbuterol)、麥特普特羅（metaproternol)、福莫特羅 (formoterol)、非諾特羅（fenoterol)、班布特羅 (bambuterol)、布洛卡特羅（brocaterol)、克舍特羅 (clenbuterol)、特布他林（terbutaline)、妥布特羅 (tulobuterol)、腎上腺素（epinephrine)、異丙腎上腺素 (isoprenalin)及己烧雙異丙腎上腺素（hexoprenalin)。 適當之白三烯拮抗劑包括左旋咪唾（levamisole)。 適當之抗偏頭痛劑包括破珀酸洛伐曲坦（rovatriptan succinate)、鹽酸那拉曲坦（naratriptan HC1)、苯甲酸利紮 曲普坦（rizatriptan benzoate)、號拍酸舒馬曲坦 (sumatriptan succinate)、佐米曲普坦（zolmitriptan)、頻果 酸阿莫曲坦（almotriptan malate)、順丁稀二酸二曱麥角新 驗（methysergide maleate)、雙氫麥角胺甲續酸鹽 (dihydroergotamine mesylate)、酒石酸麥角胺（ergotamine tartrate)、酒石酸麥角胺/咖♦驗、Fioricet®、 Fiorninal®、Depakene® 及 Depakote® 〇 適當之抗焦慮劑及抗抑鬱劑包括鹽酸阿米曲替林 113454.doc -42- 1316515
(amitriptyline HC1)、鹽酸丁胺苯丙酮（bupropion HC1)、氫 演酸西它普蘭（citalopram hydrobromide)、鹽酸氣米帕明 (clomipramine HC1)、地昔帕明（desipramine)、費洛克汀 (fluoxetine)、順丁晞二酸氟伏沙明（fluvoxamine maleate)、鹽酸馬普替林（maprotiline HCI)、米氛平 (mirtazapine)、鹽酸奈法嗤酿I (nefazodone HC1)、去曱替林 (nortriptyline)、鹽酸帕羅西汀（paroxetine HC1)、鹽酸普羅 替林（protriptyline HC1)、鹽酸舍曲林（sertraline HC1)、多 塞平（doxepin)及順丁稀二酸三甲丙p米嗓（trimipramine maleate) 0 適當之血管收縮素轉化酶抑制劑包括卡托普利 (Captopril)、依那普利（enalapril)、依那普利/HCTZ、賴語 普利（lisinopril)、賴諾普利 /HCTZ及 Aceon®。 本發明之化合物之藥理學性質可藉由諸多藥理學檢定來 證明。隨後描述之例示性藥理學檢定使用本發明之化合物 及其鹽來進行。 本發明亦係針對包含至少一種式I化合物或該化合物之 醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種醫藥學上可接 受之載劑的醫藥組合物。 對於自本發明所述之該等化合物製備醫藥組合物而言， 惰性、醫藥學上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式 製劑包括散劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊、扁膠劑及栓 劑。散劑及錠劑可包含約5至約95%活性成份。適當之固 體載劑（例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖）已獲 113454.doc • 43 1316515 知於此項技術中。錠劑、散劑、扁膠劑及膠囊可用作適於 經口投藥之固體劑型。醫藥學上可接受之載劑之實例及各 種組合物之製備方法可在A. Gennar〇(編），心 pw則⑽"ca/心如⑽，第18版，（199〇),皿心
Publishing Co” Easton, Pennsylvania中找到。 液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液❶舉例而言，可 提及用於非經腸注射之水或水_丙二醇溶液或添加甜味劑 及遮光劑之口服溶液、懸浮液及乳液。液體形式製劑亦可 包括用於鼻内投藥之溶液或懸浮液。 適於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及散劑形式之固體， 氣溶膠製齊|可與醫藥學上可接受之載劑(諸如惰性壓縮氣 體，例如氮）組合。 亦包括意欲在使用之前立刻轉化為用於經口或非經腸投 藥之液體形式製劑的固體形式製劑。該等液體形式包括溶 液、懸浮液及乳液。 本發明之化合物亦可經皮傳遞。經皮組合物可採取乳 膏、洗劑、氣溶膠及/或乳液之形式，且出於此目的，其 可包括在如此項技術中習知之基質型或貯器型之經皮貼片 中。 、 本發明之化合物亦可經皮下傳遞。 較佳地’該化合物經口投藥。 較佳地’㈣製劑為單位劑型。在該形式中，將製劑再 分成含有適量（例如達成所需目的之有效量）活性組份之適 宜大小的單位劑量。 113454.doc -44. 1316515 根據特定應用，活性化合物在單位劑量製劑中之量的變 化或調節範圍可為約！ mg至約⑽mg，較佳為約ι叫至約 50 mg，更佳為約1 mg至約25 mg。 實際使用之劑量可視患者需要及所治療病狀之嚴重程度 :變化。特定情況之正確給藥方案係由熟習此項技術者判 定。為方便起見’每日總劑量可按照需要在日間分 部分且分若干部分投藥。 本發明之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽的投藥量 及投藥頻率將根據主治醫師考慮諸如患者之年齡、病狀及 =碼以及所治療症狀之嚴重程度等因素之判斷來調節。通 常推薦用於經口投藥之每日給藥方案可分兩至四次給藥， 範圍為約!毫克/日至約500毫克/日、較佳1毫克/日至：毫 -纵。甩聚百效 之至 >、-種式I化合物或該化合物之醫藥學上可接受之 或》谷劑合物及醫藥學匕 樂予上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。 、本發明之又-態樣為一種套組，該套組包含一定量之 少-種式I化合物或該化合物之醫藥學上可接受之 劑合物及一定量之$小—接孤〆‘ 至乂一種上述治療劑，其中該等量之麥 種或兩種以上成份產生所需治療功效。 如本文中所揭示，本發明藉由以下製備及 證，該等製備及實例不；I視A ^ ^
應視為限制本揭示案之範疇。替A 性機械路徑及類似結構對 見。 料於熟習此項技術者將係顯而易 113454.doc
45· 1316515 在呈現NMR數據之處，1Η光譜係在Varian VXR-200(200 MHz, !H) ' Varian Gemini-300(300 MHz) > Varian Mercury VX-400(400 MHz)或 Bruker-Biospin AV-500(500 MHz)上獲 得，且以ppm及附加指示之質子數及峰裂數來報導。在呈 現LC/MS數據之處，分析係使用Applied Biosystems API-100質譜儀及C18管柱、10-95% CH3CN-H20(具有 0·05% TFA)梯度進行。給定所觀測之母離子。 以下溶劑及試劑可藉由其在括號中之縮略語指代：
Me=甲基；Et=乙基；Pr=丙基；Bu=丁基；Ph=苯基，且 Ac=乙醢基 μ1 =微升
AcOEt或EtOAc=乙酸乙酯 AcOH或HOAc=乙酸 ACN=乙猜 atm=大氣壓
Boc或BOO第三丁氧羰基 DCM或CH2C12 :二氣甲烷 DIPEA=二異丙基乙胺 DMAP=4-二曱基胺基吡啶 DMF=二甲基曱醯胺 DMS =二甲基硫鍵 DMSO=二甲亞姻i EDCI=1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺 Fmoc=9-苐基甲氧幾基 113454.doc -46- 1316515 公克 h=小時 HATU=0-(7-氮雜苯幷三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν',Ν1-四甲錁六氟磷 酸鹽 HOBt=l-羥基苯幷三唑 LAH=氫化鋰鋁 LCMS =液相層析質譜分析法 min=分鐘
mg=毫克 mL=毫升 mmol=毫莫耳 MCPBA=3-氣過氧苯甲酸
MeOH :甲醇 MS=質譜分析法 NMR=核磁共振光譜法 RT或rt=室溫（周圍，約25°C) TEA或Et3N=三乙胺 TFA=三氟乙酸 THF =四氫n夫0南 TLC:薄層層析法 TMS =三甲基矽烷基
Tos或曱苯磺醯基=對曱苯磺醯基
Tr=三苯基甲基 實例 113454.doc -47- 1316515 本發明之化合物可經由流程1及2中概述之通用方法來製 備。流程1展示其中使31與S2接合在一起之方法。該等方 法之實例包括S1與親電子性S2化合物之反應。在各種實施 例中’ R'為缓駿（藉由還原性胺化作用形成偶合）、羧酸（形 成酿胺偶合）或二氯甲烷（藉由烷基化作用形成偶合）。 流程1 :
a b C 2 2 2 s s s
R，= CHO R' = C02H R，= CH2CI
S3 根據另一實施例，化合物S6藉由以85使S4烷基化來靠 備。用於合成各種s 1及S4片段之例示性程序描述於以下, 例中。 流程2 :
(R3)w S4
Η S6 用於製備所述化合物之起始物質及試劑可購自商品供 商，諸如 Aldrich Chemical Co.(Wisconsin，USA)及 Acr Organics C〇.(NeW jersey，USA)，或藉由熟習此項技術 已知之文獻方法來製備。 113454.doc -48- 1316515 式S3及S6之化合物可藉由以上所概述之通用方法製備。 例示性化合物係如以下實例中所述或由此項技術中已知之 起始物質來製備。提供該等實例以進—步說明本發明。其 僅用於說明之目的；不應認為藉此以任何方式限制本發明 之範疇。 製備性實例1
步驟1-2
1A
將吡啶（9_9 mL ’ 122 mmol)、（Boc)2〇(10 6 g，48 6 mmol)及催化性DMAP添加至6-硝基吲哚琳（8.0 g，48.8 mmol)於DCM(50 mL)中之經攪拌溶液中。將混合物物隔夜 攪拌。將反應物以鹽水洗滌’且將有機層乾燥（Na2S〇4)、 過濾且濃縮。層析（2〇% EtOAc/己院）形成i_b〇c-6-硝基吲 β朵琳（10 g，78%)。 將 10% Pd/C(700 mg)添加至 l-Boc-6-硝基吲哚淋（3.5 g， 13.2 mmol)於MeOH/EtOAc(80 mL/40 mL)中之經擾拌溶液 中。將反應物在H2( 1 atm)下隔夜攪拌。將混合物經由矽藻 土過濾且濃縮以產生1Α(3·1 g，100%)。 113454.doc •49· 1316515 步驟3-4
在 〇°C 下將 Na2C03(66 g，6·25 mmol)及 Fmoc-Cl(1.61 g， 6.25 mmol)添加至化合物 1A(1.33 g，5.68 mmol)於二 °惡烧 (36 mL)與H2O(10 mL)中之經攪拌溶液中。將反應物在0°C 下攪拌1.5 h且接著在RT下攪拌1 h。在減壓下移除溶劑且 使殘餘物溶解於在H2O(50 mL)與DCM(50 mL)之間分溶。 以DCM(50 mL)萃取水相。將經組合之有機層乾燥 (Na2S04)、過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由層析 (10-30% EtOAc/己烷）純化以產生2.31 g(90%)。將該化合 物在30% TFA/DCM(50 mL)中攪拌0.5 h。在減壓下移除溶 劑且添加飽和NaHC03溶液（50 mL)。將混合物以 DCM(3x50 mL)萃取。將經組合之有機層乾燥（Na2S04)， 過濾且濃縮以產生1Β(1·6 g，80%)。 步驟5
CHO
1C 如下製備結合樹脂之咪唑-4-羧醛（1C):將2-氯三苯甲基 氯化物樹脂（1 g，1.1至1.6毫莫耳/公克，Novabiochem， 100-200目，1% DVB)懸浮於無水DMF(5 mL)及1,2-二氯乙 烧（5 mL)中，繼之添加4-17米0坐缓路（0.28 g，3.3 mmol)及 113454.doc -50- 1316515
TEA(0.46 mL ’ 3.3毫莫耳）。將混合物隔夜震盪。將樹脂 過滤且以 DMF(3xlO mL)、MeOH(3xlO mL)及 DCM(4xlO mL)洗滌，且在高真空下隔夜乾燥。
將 NaBH(OAc)3(0.71 g，3·36 mmol)添加至樹脂 1C(0.3 g ’ 0_42 mmol)與 1Β(0·6 g，1.68 mmol)於 1，2_二氯乙烷（8 mL)與N，N-二曱基乙醯胺（2 mL)中之懸浮液中。將混合物 隔夜震盪。將樹脂過濾且以DMF(3x 10 mL)、MeOH(3x 10 mL)及DCM(4xl0 mL)洗滌以產生樹脂ID。
1D
1E 使少量樹脂1D(10 mg)在50% TFA/DCM中裂解1 h。將樹 脂過濾且在減壓下濃縮濾液並將殘餘物在LC-MS中以單+ 鑒別為所需裂解產物1E。MS m/z 437 (MH+)。 步驟6-8 113454.doc -51- 1316515
Fmoc〆
將樹脂1D(25 mg)在30%哌啶/DMF(5 mL)中震盪2 h。將 樹月旨過濾且以DMF(3xl0 mL)、MeOH(3xlO mL)及 DCM(4xl0 mL)洗滌。接著將樹脂懸浮於DCM(4 mL)中且 添加MeNCO(0.1 g)。將混合物隔夜震盪。將樹脂以 DCM(3xlO mL)、MeOH(3xlO mL)及 DCM(4xlO mL)洗滌以 產生樹脂1F。 使樹脂IF在50% TFA/DCM(10 mL)中裂解3 h且過濾。將 濾液在減壓下濃縮以產生呈TFA鹽之標題化合物1。MS m/z 272 (MH+)。 如上所述藉由使樹脂ID去保護且接著以表中所示之不同 試劑封端，類似地製備表1中之化合物。自樹脂裂解後， 最終化合物可藉由〇118〇111^1^(丫1^(：(：〇]^81?1^?008-AQ 5〇x20 mm I.D.，具有 5微米粒度，20 mL/min，10 min 梯度：10-90% ACN : H20(含 0.1% TFA))進一步純化。或 者，化合物1G及1H可按照實例4中所述程序來製備。化合 物1、II及1J亦可按照實例5中所述程序來製備。 表1
R
113454.doc -52- 1316515
步驟1
Cpd 試劑 R MS (MH+) 1G ClC02Me 0比°定 Ο H o 273 1H Ac20 257 定 w 〇 11 Me3SiNCO H2Vv 258 1J CH3S02C1 DIPEA 〇ψ° 371 製備性實例2 將濃H2S04(3 mL)添加至1H-吲哚-6-羧酸（1.5 g，9.31 mmol)於MeOH(200 mL)中之經攪拌溶液中。使反應物回流 1 5 h且冷卻至RT。將混合物以飽和NaHC03中和且在減壓 下將MeOH移除。將剩餘混合物以EtOAc(50 mLx3)萃取。 將經組合之有機層乾燥（Na2S04)、過濾且在減壓下濃縮。 層析（20% EtOAc/己烷）形成白色固體狀2Α(1·4 g，88%)。 113454.doc -53 - 1316515 步驟2
在-20°C 下以 Et3SiH(10 mL)處理 2A(1 g，5.7 mmol)於 DCM(20 mL)與TFA(10 mL)中之經攪拌溶液。將反應物缓 慢溫至RT且之後攪拌17 h。以2 N NaOH中止反應物直至 pH 8為止。將混合物以DCM(100 mLx3)萃取。將經組合之 有機層乾燥（Na2S〇4)、過渡且在減壓下濃縮。層析（20% EtOAc/己烷）形成 2B(0.5 g，49%)。 步驟3
以類似於實例1、步驟5中存在之方式，使2B及樹脂1C 轉化為樹脂2C。 步驟4
將樹脂2C(0.16 g)以8 mL藉由將KOH(7.2 g)溶解於H20(2 113454.doc -54- 1316515 mL)/MeOH(60 mL)/二噁烷（60 mL)中所製備之溶液進行處 理。將混合物隔夜震盪。將樹脂過濾且以二噁烷（3 X 10 mL)、Me〇H(3xl0 mL)、DCM(4xlO mL)洗滌且經高真空抽 汲以產生樹脂2D。
使少量樹脂2D(10 mg)在5 0% TFA/DCM中裂解1 h。將樹 脂過濾且在減壓下濃縮濾液且以LC-MS中將殘餘物鑒別為 所需裂解產物2E : MS m/z 271 (MH+)。 步驟5-6
將樹脂 2D(0.1 g，0.16 mmol)懸浮於 1:1 DCM:DMF(3 mL)中且以 MeNH2(2 M/THF，0.5 mL)、EDCI(0.16 mL，1 mmol)及HOBt(0·074 g，0.48 mmol)處理。將混合物隔夜震 盪。將樹脂過濾且以DMF(3xlO mL)、MeOH(3xlO mL)及 DCM(4xlO mL)洗滌以產生樹脂2F。 以類似於實例1、步驟8中存在之方式，使2F轉化為標題 化合物 2。MS m/z 257 (MH+)。 113454.doc -55- 1316515 如上所述以樹脂2D為起始物質，藉由與表中所示之不同 試劑偶合，類似地製備表2中之化合物。若需要，則最終 化合物可如實例1中所述進一步純化。 表2 :
Cpd 試劑 R MS (MH+) 2G NH4C1 DIPEA nh2 243 2H 1 Η 、ν〜ν〆 1 314 21 、〇^/NH2 301 2J Me2NH 271 2K 嗎淋 0 N-S- \_/ < 313
113454.doc -56- 1316515 將氯磺酸（5 g，42.9 mmol)在冰浴中冷卻且以1-(5-溴吲 13朵淋-1-基）乙酮（2.4 g，10 mmol)處理。將反應物在0°C下 攪拌20 min且接著加熱至70°C歷時7 h。冷卻後，將混合物 緩慢傾注在冰上。將沉澱物過濾、以H20洗滌且經高真空 隔夜抽汲以產生含有2:3比率（如藉由1H NMR所測定）之化 合物3 Α與起始物質的粗混合物。 步驟2
3B
將三分之一上述滬合物溶解於DCM(10 mL)中且以 MeNH2(2 M/THF，5 mL)處理。將反應物在RT下隔夜攪 拌，濃縮，且溶解於在EtOAc與水之間分溶。以 EtOAc(2xlOO mL)萃取水層。將經組合之有機層乾燥 (Na2S04)、過濾且濃縮。層析（60-100% EtOAc/己烷）形成 3B(0.39 g)。 步驟3
將 37% HC1(10 mL)添加至化合物 3B(0.39 g，1.17 mmol) 中且將混合物回流1 ·5 h。將反應物冷卻且以H20稀釋，接 113454.doc -57- 1316515 著以2 N NaOH鹼化。在以EtOAc(2x50 mL)萃取後，將有 機層乾燥（Na2S04)、過濾且濃縮以產生3C(0.26 g，76%)。 步驟4-5
以類似於實例1、步驟5及8中存在之方式，使3C轉化為 化合物3D。MS m/z 371 (MH+)。或者，如實例4、步驟1中 所述，可使3C與4-咪唑羧醛反應且轉化為3D。 步驟6 在 50 psi H2下，將 3D(0.14 g，0.37 mmol)與 10% Pd/C(20 mg)於MeOH(10 mL)中之混合物隔夜氫化且經由矽藻土過 濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由Gilson 215 HPLC(YMC COMBI PREP ODS-AQ 50x20 mm I.D.，具有 5 微米粒度，20 mL/min，10 min梯度：10-90 ACN/H2〇(含 0.1% TFA))純化以產生標題化合物3。MS m/z 293 (MH+)。 如上所述以化合物3A為起始物質，藉由與表中所示之不 同胺偶合，類似地製備表3中之化合物。 表3
113454.doc • 58 - 1316515
Cpd 試劑 Ri r2 MS(MH+) 3E NH3/MeOH nh2 H 279 3F Me2NH/THF ΝΜ!©2 Br 385 3G Me2NH/THF NM^2 H 307 製備性實例4
步驟1-2
將4-°米唾叛搭（2.9 g，30 mmol)及H0Ac(3 mL)添加至 4A(5 g，30 mmol)於1，2-二氯乙烷（100 mL)中之經攪拌溶 液中。將混合物攪拌1 h，且添加NaBH(OAc)3(13 g，61 mmol)。將反應物在RT下隔夜授拌，且以NaHC〇3及鹽水 洗滌。將有機層乾燥（MgS04)，過濾且濃縮（7 g，94%)。 以類似於實例1、步驟2中存在之方式，將所得產物氫 化，以形成4B。 步驟3 將 TEA(0.7 mL，5 mmol)及 EtCOCl(0.35 mL，4 mmol)添 加至於DCM(10 mL)中之化合物4B(0.43 g，2 mmol)中。將 混合物在RT下攪拌1.5 h。添加2 N NaOH後，將混合物以 113454.doc -59- 1316515 DCM(3x30 mL)萃取。將有機層乾燥（MgS04)、過濾且濃 縮。層析（2-5%之7 N NH3-MeOH/DCM)形成標題化合物 4(0.173 g)。MS m/z 271(MH+)。 以化合物4B為起始物質，以類似方式製備表4中之化合 物： 表4
Cpd R 光譜數據 4C MS 285 (MH+) 4D MS 285 (MH+) 4E 〇 MS 309 (MH+) 4F 0 MS319(MH+) 4G MS 300 (MH+) 4H 、。Ύ !H NMR(CD3OD): 7.61 (s, 1H), 6.96 (d, 3H), 6.80 (d, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.34 (t, 2H)? 2.85 (t, 2H) 製備性實例5 113454.doc -60- 1316515
步驟1
Boc
H2N^^，n Ό^>
1A 將吡啶（0.33 mL，4.1 m mniol)及甲磺酸酐（〇 η g，41 mmol)添加至 ia(0.96 g，4 i …1λ δ a mm〇l)於DCM(50 mL)中之經 授拌溶液中。將反應物在RT下㈣5 h。添加水且將混合 物以DCM萃取（3x50 mL)。將經组合之有機層乾燥 (NazSO4)、過濾且在減壓下濃縮。層析（3〇% Et〇Ac/己烷） 形成 5A(1.2 g，94%)。 步驟2_4
將 Mel(0.44 mL)添加至 5A(0.73 g，2·34 mmol)於 1 μ
NaOH(l〇 mL)中之經攪拌溶液中。將混合物隔夜擾拌，以 水（20 mL)稀釋且以DCM(3x30 mL)萃取。將經組合之有機 層乾燥（Na2S〇4)、過濾且在減壓下濃縮。接著以類似於實 例1、步驟4及實例4、步驟1中存在之方式，使殘餘物去保 護且轉化為 5B。MS m/z 307 (MH+)。 113454.doc • 61 - 1316515 以下化合物可藉由使化合物1A分別與氯甲酸乙酯、N，N_ 一甲基胺績醯氯或甲續酸酐反應’繼之藉由Boc_去保護作 用及還原性烷基化作用來製備。 表5
Cpd R MS (MH+) 5C 287 5D 、?f 322 5E 293 製備性實例6
6A 以類似於實例4、步驟1中存在之方式，使6-硝基吲哚啉 與1-三苯曱基咪唑-4-羧醛反應且轉化為6A。 113454.doc -62- 1316515 步驟2
、Tr 6A
將6A(3.0 g，6.2 mmol)於EtOH中之混合物以10% Pd/C處 理且在50 psi H2下氫化4 h。將反應物經由石夕藻土過濾且濃 縮以形成褐色發泡體狀6B(2_75 g，98%)。
步驟3
將6B(1.1 g，2·4 mmol)於甲酸乙酯中之溶液隔夜回流。 將反應物濃縮至三分之一體積’以CH2C12稀釋且以飽和 NaHC03水溶液洗滌。將有機層以鹽水洗滌且濃縮。層析 (30-100% EtOAc/己烷）形成黃色發泡體狀6C(0.41 g， 35%) ° 步驟4-5
6C 6D 將6C(0.17 g，〇·35 mmol)於THF(l〇 ml)中之溶液緩慢添 113454.doc -63- 1316515 加至 LAH(0.13 g，3_5 mmol)於 THF(10 ml)中之漿液中。將 反應物回流1 h，以冰浴冷卻，並以水且接著以1 0% NaOH 水溶液緩慢中止。將混合物以EtOAc稀釋，經由矽藻土過 濾且濃縮以形成棕褐色膜。接著將此物質在甲酸丁酯中隔 夜回流。層析（0-5% 7 N NH3-MeOH/CH2Cl2)形成黃色膜狀 6D(0_020 g，11%)。
將 6D(0.014 g，0.03 mmol)於 CH2C12(3 mL)中之溶液以 Et3SiH(9 μΙ>，0.03 mmol)及 TFA(28 pL，0.3 mmol)處理且 在 20°C 下攪拌2 h。層析（5% 7 N NH3-MeOH/CH2Cl2)形成 黃色膜狀標題化合物6(0.006 g，85%)。LMCS m/z 257 (MH+)。 製備性實例7
將Ac20試樣（9·71 mL，103 mmol)在0°C下冷卻且以 HC02H(3.95 mL，103 mmol)逐滴處理。將混合物在0°C下 攪拌5 min，且接著在55°C下加熱2 h。將反應物冷卻至0°C 且添加1 A(9 g，3 8.4 mmol)於THF(1 00 mL)中之溶液。將混 113454.doc -64 - 1316515 合物在0°C下攪拌30 min且在減壓下移除溶劑以產生7A。 步驟2 Η
7A
Boc H B〇c
7B
將化合物7A溶解於THF(100 mL)中，以2 M於THF(77 mL，142.8 mmol)中之BH3-SMe2處理且回流2 h。接著將反 應物以MeOH處理且回流10 min。接著將混合物冷卻至RT 且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水中，且以 EtOAc(3xl20 mL)萃取。將經組合之有機層乾燥 (Na2S04)，過濾且濃縮以產生7B(8.85 g，93%)。 步驟3-5
將 7Β(0·26 g，1.05 mmol)於 THF(1 0 mL)中之溶液以 MeNCO(0.072 g，1.26 mmol)處理，隔夜攪拌且濃縮以產 生7C。 以類似於實例1、步驟4及實例4、步驟1中存在之方式， 使7C去保護且轉化為標題化合物7。MS m/z 286 (MH+)。 表6中之化合物7D-7N可以化合物7B為起始物質，藉由 與異氰酸酯、酸氣化物或氯甲酸酯反應，繼之藉由如上所 述之去保護作用及還原性烷基化作用來製備。 113454.doc -65 - 1316515 表6
Cpd R MS (ΜΗ+) 7D "V 〇 287 7E h2n$ 0 272 7F γ 271 7G 285 7H 〇 301 71 YY 315 7J aV 348 7K 300 7L -γ 300 7M 、?f 336 7N Η 229 113454.doc -66- 1316515 Η
7Α
Boc
以類似於實例1、步驟4及實例4、步驟1中存在之方式， 使7A去保護且轉化為70。MS m/z 243 (MH+)。接著如實 例7、步驟2中所述藉由BH3-Me2S還原化合物70，以產生 化合物7N。 製備性實例8
〇 步驟1
以類似於實例4、步驟3中存在之方式，使1A與5-氣戊醯 氯反應以產生8A。 步驟2
CI
8A
Boc
將化合物8A(3_1 g，8 mmol)於THF(10 mL)中之經攪拌 溶液以5 N NaOH(100 mL)處理且隔夜攪拌。將混合物以 113454.doc •67- 1316515 DCM(2xlOO mL)萃取。將經組合之有機層乾燥（Na2S04)、 過濾且在減壓下濃縮。層析（30% EtOAc/己烷）形成8B(1.73 g，68%)且回收 8A(1.2 g)。 步驟3-5
以類似於實例1、步驟4及實例4、步驟1中存在之方式， 使8B去保護且轉化為8C(MS m/z 297 (MH+))。接著以類似 實例7、步驟2中存在之方式，使8C與BH3-THF反應，以形 成標題化合物8。MS m/z 283 (MH+)。 製備性實例9
以類似於實例4、步驟3中存在之方式，使1A與氯甲酸2-氯乙酯反應以形成9A。 步驟2-4 113454.doc -68- 1316515
將NaH(0.1 g，60%於油中）添加至化合物9Α(0·41 g，1.2 mmol)於DMF(5 mL)中之經授拌溶液中。將混合物物隔夜 攪拌。在高真空下移除溶劑且添加EtOAc(20 mL)。將混合 物以1 M HC1快速洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且在減壓下 濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析（5% MeOH/DCM)純化 以產生 9B(0.23 g)。 以類似於實例1、步驟4及實例4、步驟1中存在之方式， 使9B去保護且轉化為標題化合物9。MS m/z 285 (MH+)。 製備性實例10
步驟1-2
10B 將1 M BH3-THF(20 mL)添加至1-羥基-6-甲基磺醯基吲哚 10A(1.5 g，7·1 mmol)於TFA(20 mL)中之經擾拌溶液中。 將反應物在RT下攪拌30 min。將反應物濃縮且以1 N NaOH處理。將混合物以DCM(3x50 mL)萃取。將經組合之 113454.doc -69- 1316515 有機層乾燥（NazSO4)、過濾且在減壓下濃縮。急驟層析 (30-50% EtOAc/己烷）形成 10B(1_05 g，75%)。 以類似於實例4、步驟1中存在之方式，使10B與4_咪唑 幾·搭反應以形成標題化合物1 〇。MS m/z 278 (MH+)。 製備性實例11
11A 11B 在 〇C 下’在氬氣下，將 iia(1 g，5.1 mmol)於 THF( 10 mL)中之溶液添加至KH(3〇0/〇於礦物油中.，以己烷洗滌， 〇·68 g ’ 5.1 mm〇l)於無水THF(10 mL)中之懸浮液中。15
min後’將溶液冷卻至_78°C且以t-BuLi(1.7 Μ於戊烷中，6 mL ’ 1〇 mmol)逐滴處理。15 min(-78°C)後，逐滴添加 DMS(0,92 mL，10.2 mmol)。將溶液逐漸溫至RT且隔夜攪 拌。接著將反應物以飽和NH4C1(15 mL)小心地中止且過 據。將濾液以水稀釋且以EtOAc(3x50 mL)萃取。將經組合 之有機層乾燥（MgS04)、過濾且在真空下濃縮。將殘餘物 藉由急驟管柱層析（5_25% EtOAc/己烷）純化以產生化合物 11 B( 1 ·2 g)。 步驟2_3 113454.doc -70- 1316515
11B
以類似於實例10、步驟1及實例4、步驟1中存在之方 式，將11B以BH3-THF還原且接著轉化為11C。MS m/z 246 (MH+)。 步驟4
將MCPBA(0.63 g，2.8 mmol)添加至在0°C下經冷卻之化 合物 11C(0.69 g，2.82 mmol)於 DCM(5 0 mL)中之經攪拌溶 液中。將反應物攪拌5 min且添加1 N NaOH( 10 mL)/H2O(20 mL)。將混合物以DCM(3x50 mL)萃取。將經 組合之有機層乾燥（Na.2S04)、過濾且在減壓下濃縮。層析 (2-5%7 N NH3-MeOH/DCM)形成 11(0.183 g，25%)。MS m/z 262 (MH+)。 製備性實例12
NH h2n人 步驟1-2 113454.doc -71 1316515
12A
將1-乙醯基-6-氰基0引》朵琳（2.4 g，12.9 mmol， Tetrahedron，1967，23，3823)在含有 5 N NaOH(20 mL)、 MeOH(60 mL)及二噁烷（60 mL)之溶液中攪拌。將混合物 在RT下攪拌隔週。在減壓下移除溶劑且使殘餘物溶解於在 水（100 mL)與DCM(100 mL)之間分溶。將水層以 DCM(2x75 mL)萃取。將經組合之有機層乾燥（Na2S04)、 過濾且在減壓下濃縮。層析（10-30% EtOAc/己烷）形成6-氰 基吲哚啉（0.95 g，5 1%)，接著以類似於實例4、步驟1中存 在之方式將其轉化為12A。 步驟3
在0°C下以HC1氣體使化合物12A(0.1 g，0.45 mmol)於 MeOH(60 mL)中之經攪拌溶液鼓泡15 min。將混合物隔夜 攪拌且在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於2 N ΝΡί3/ΜεΟΙί(50 mL·)中且攪拌4 h〇將混合物濃縮且進行層 析（含有5-15%之7 N NH3/MeOH之DCM)以產生標題化合物 12(0.062 g，57%)。MS m/z 242 (MH+)。 113454.doc -72- 1316515
如下由化合物12A製備化合物12B :將NH2OH(50°/〇於 H20 中，0.5 mL，15 mmol)添加到 12A(0.197 g，0.88 mmol)於EtOH(100 mL)中之經攪拌溶液中。將反應物回流 24 h。將混合物濃縮且進行層析（含有10-15°/。之7 N NH3/MeOH之DCM)以產生 12B(0.22 g，98%產率）。MS m/z 258 (MH+)。
如下由化合物12A製備化合物12C :將化合物12A(0.1 g，0.44 mmol)溶解於EtOH(2 mL)中且添加曱胺（40%於H20 中，1 mL)。將混合物隔夜回流。在減壓下移除溶劑且將 殘餘物藉由 HPLC(使用 Waters SunFireTM Prep C18 5 μΜ， 19-100 mm管柱，梯度：5-90% H20/CH3CN)純化以產生 12C(0.028 g，25%)。MS m/z 256 (MH+)。
可如下由化合物12A製備化合物12D :在0°C下，以HC1 113454.doc -73 - 1316515 氣體使化合物 12Α(0·3 g，1.34 mmol)於 MeOH(30 mL)中之 經攪拌溶液鼓泡15 min。將混合物隔夜攪拌且在減壓下移 除溶劑。將殘餘物溶解於甲醇（30 mL)中，以TEA(3.4 mL，24 mmol)及鄰甲基經胺鹽酸鹽（2 g，24 mmol)處理， 且攪拌24 h。在減壓下移除溶劑且將殘餘物純化（逆相 HPLC)以產生 12D(0.16 g，44%)。MS m/z 272 (MH+)。 製備性實例13 :
2B 13A
以類似於實例4、步驟1中存在之方式，使2B與4-咪唑羧 醛反應以形成13A。將化合物13A(0.075 g，0.3 mmol)、 1，2-胺基乙烷（0.067 mL)及AlMe3(2 Μ於甲苯中，0.5 mL)隔 夜回流。將反應物濃縮且藉由製備性HPLC(如先前所述）純 化以產生標題化合物13。MS m/z 268 (MH+)。 製備性實例14 OH f3c
NH 113454.doc -74- 1316515 步驟1
OHC
14A
OTMS
將 TMS-CF3(0.5 M 於 THF 中，3.8 mL，1.9 mmol)及 CsF(0.61 g，4 mmol)添加至化合物 14Α(0·28 g，1_93 mmol)於THF(10 mL)中之經攪拌溶液中。將反應物在RT下 攪拌4 h。在減壓下移除溶劑且添加H2O(10 mL)。將水性 混合物以EtO Ac(3 X 1 5 mL)萃取。將經組合之有機層乾燥 (Na2S04)、過濾且濃縮以產生粗14B。19F NMR (CDC13): 78.78 (d) ° 步驟2-3
將 NaCNBH3(0.3 g，4.76 mmol)及 AcOH(0.1 mL)添加至 化合物14B(0.2 g，0.7 mmol)於DCM(25 mL)中之經攪拌溶 液中。將反應物隔夜攪拌且以飽和NaHC03中止。將水層 以EtOAc(2〇 mLx3)萃取。將經組合之有機層乾燥 (Na2S04)，過濾且濃縮以產生14C。 以類似於實例4、步驟1中存在之方式，使14C與4-咪唑 羧醛反應以形成標題化合物14。MS m/z 298 (MH+)。 113454.doc -75- 1316515 製備性實例15
步驟1
經由加料漏斗以HN〇3(90%，12 mL)及濃H2S〇4(i5 mL) 逐滴處理3-氟苯乙酸…」g，65 5 mm〇1)於濃H2S〇4(2〇 mL)中之經攪拌溶液，同時藉由水浴將溫度維持在2〇_35。〇 之間。在35 C下將反應物隔夜攪拌且接著傾注在冰上。將 况澱物過濾，以水洗滌，且接著在真空下、在8〇Qc下乾燥 5 h。將固體溶解於Me0H中且添加〇·5 mL濃H2s〇4。使反 應物回流5 h且隔夜冷卻至RT。將混合物在冰浴中冷卻且 添加SNNaOH直至達·Η = 5。將混合物在減壓下濃縮， 以水稀釋且以Et0Ac萃取。將經組合之有機層乾燥 (MgS04)、過遽且濃縮。層析（5_2〇% ε(〇α^己烷）形成 15Α(40ο/〇) ° 步驟2
F o2n
15A
Ο 15B 113454.doc -76- 1316515
將 10% Pd/C(0.68 g)添加至化合物 15Α(6·83 g，26.5 mmol)於MeOH(80 mL)中之經授拌溶液中。將反應物在 H2( 1 atm)下隔夜攪拌。使混合物經由矽藻土過濾且在減壓 下移除溶劑以產生5.05 g氫化產物（96%)。將此物質溶解於 10% HC1(50 mL)中且將混合物回流0·5 h。將反應物冷卻至 RT，以50% NaOH 鹼化至 pH=8，且以EtOAc(3xlOO mL)萃 取。將經組合之有機層乾燥（MgS04)，過濾且濃縮以產生 15B(3.92 g，93%) 〇 步驟3-4
15C
將吡啶（0.3 mL，3.68 mmol)及 ClCO2Me(0.24 mL，3.11 mmol)添加至化合物15B(0.305 g，1·84 mmol)之懸浮液 中。將反應物在RT下攪拌2 h且過濾沉澱物。將沉澱物以 DCM、飽和NH4C1、H20及3 N HC1洗滌。將DCM層乾燥 (MgS04)，過濾且濃縮，並與沉澱物（經高真空乾燥）組合 以產生0.455 g相應胺基曱酸甲酯。將固體溶解於THF(10 mL)中且添加 BH3-SMe2(2 M/THF，1.84 mL，3.68 mmol)。 接著將反應物回流3 h，以MeOH中止，且回流另外10 min。在減壓下移除溶劑且將殘餘物藉由急驟管柱層析 (10-25% EtOAc/己烷）純化以產生 15C(0.24 g，63%)。 以類似於實例4、步驟1中所述之方式使化合物15C與4- 113454.doc -77- 1316515 咪唑羧醛反應以形成標題化合物丨5。MS m/z 29丨（MH+)。
化合物15D可如先前所述藉由使用甲磺酸酐/吡啶，繼之 藉由BH3還原作用及4-咪唑羧醛之還原性烷基化作用，以 化合物15B為起始物質來製備。MSm/z311，（MH+)。
co2h
15E
可以3-氯苯乙酸為起始物質，使用與實例15中所述類似 之方法來製備化合物15E(MS m/z 3〇7，MH+)，除如下所 述使用阮尼（Raney)Ni完成步驟2(硝基還原作用）外：將阮 尼Νι添加到3-氯-4,6-二硝基苯乙酸於EtOH中之經攪拌溶液 中。將反應物在Hyi atm)下攪拌4 h。使混合物經由矽藻 土過滤且在減壓下移除溶劑。將此物質溶解於丨〇% HCr j 〇 mL)中且將混合物回流0.5 h。將反應物冷卻至，以5〇% NaOH驗化至pH = 8，且以Et〇Ac(3〇 mLx5)萃取將經組 〇之有機層乾燥（Na2S〇4)、過濾且在減壓下濃縮。將殘餘 物藉由急驟管柱層析（6〇_80% EtOAc/己烷）純化。 製備性實例16 113454.doc -78- !316515
15Β 16Α
以類似於實例15、步驟3-4中存在之方式，使15Β與氯甲 酸苄酯反應且接著以BHySMez還原以形成16Α。 步驟3-4
CbzHN F
16A
16B
Boc 以類似於實例1、步驟1 -2中存在之方式，將i 6A保護且 接著氫化以形成16B。
步驟5-7
16B
16C 將吡啶（0.11 mL，1.34 mmol)及 Ac2O(0.076 mL，0.8 )添加至化合物 16B(170 mg’ 〇·67 mmol)於 DCM( 1 〇 mL)中之經攪拌溶液中。將反應物攪拌1 h，接著添加另外 之Ac2〇(〇.〇2 mL)。將反應物隔夜攪拌且濃縮。將殘餘物 113454.doc •79- 1316515 以水稀釋且以EtOAc(3x30 mL)萃取。將經組合之有機層以 ΝΗπΐ及水洗滌。將有機層乾燥（Na2S〇4)，過濾且濃縮以 產生化合物16C(200 mg，100。/。）。以類似於實例1、来 v 4 及實例4、步驟1中存在之方式，使16c去保護且轉化為枳 題化合物 16。MS m/z 275 (MH+)。 使用異氰酸甲酯或N，N-二甲基胺磺醯氯/2,6_二甲基。比 啶，繼之藉由如上所述之Boc·去保護作用及還原性烷基化 作用，以化合物16B為起始物質，可製備化合物16〇及 16E(表7^如上所述’藉由執行4·咪唑緩搭之還原性貌基 化作用及氬化作用以移除Cbz基團，可由化合物16A製備 化合物16F(表7)。
表7
Cpd R MS(MH+) 290 16D Η 16E 1 0 340 16F Η 233 製備性實例17 113454.doc •80· 1316515
17A
步驟ι-s
以類似於實例7(步驟U)中存在之方式將16B轉化為 17A。接著以類似於實例15(步驟3)、實例κ步驟4)及實例 4(步驟〇中存在之方式，使17A與ClC02Me反應，去保護 且轉化為標題化合物17。MS m/z 3〇5 (MH+)。 下列化合物（表8)可藉由分別以Ac2〇、甲磺酸酐、N,N_ 二甲基胺磺醯氯或MeNCO處理化合物17A，繼之藉由如先 前所述之Boc-去保護作用及還原性烷基化作用來製備。 表8
Cpd R MS (MH+) 17B Y 289 17C V 325 17D 354 113454.doc -81- 1316515 17E 304 0 製備性實例18
以類似於實例16、步驟5及實例3、步驟1中存在之方 式，以Ac20及氯磺酸連續處理18A以形成18B。 步驟3-5
18B 18C 在 80°C 下將 Na2S03(1.15 g，9.15 mmol)及 Na2HCO3(0.81 g ’ 9.63 mmol)於H20(16 mL)中之經攪拌溶液中以18Β(1·33 g，4.82 mmol)處理。將混合物在80°C下攪拌1 h，且接著 讓其冷卻至RT且隔夜靜置。將反應物濃縮且接著在高真空 下乾燥殘餘物。將NaHCO3(0.77 g，9.15 mmol)及硫酸二甲 酿（0.69 mL ’ 7.33 mmol)小心添加至此殘餘物中，同時經 由加料漏斗添加水以持續攪拌反應混合物。將反應物在回 113454.doc -82 · 1316515 流溫度下加熱隔週。將混合物冷卻至75°C後，添加苯（5 mL)。將混合物短暫攪拌，冷卻至RT，且添加氨。在減壓 下移除溶劑後，使殘餘物與2 N NaOH混合且以EtOAc(3x50 mL)萃取。將有機層乾燥（MgS04)、過濾且在減壓下濃 縮。層析（0-5% MeOH/DCM)形成 18C(0.399 g，32%)。 以類似於實例3、步驟3及實例4、步驟1中存在之方式， 使18C去保護且接著轉化為標題化合物18。MS m/z 296 (MH+)。
製備性實例19
步驟1 , Η
cf3 19A
19B 將亞磺酸鈉（0.37 g，3.64 mmol)及三氟甲磺酸苯銅錯合 物（42 mg，0.083 mmol)添加至化合物 19A(0.86 g，2.76 mmol，Tetrahedron，2002，58，3605)於 DMSO( 10 mL)中 之經攪拌溶液中。將混合物攪拌5 min且添加N，N'-二甲基 伸乙基-二胺（0.32 mL，3 mmol)於DMSO(3 mL)中之溶液。 將反應物在1 l〇°C下加熱12 h且接著濃縮。將殘餘物藉由急 113454.doc -83 - 1316515 驟管柱層析（10% MeOH/DCM)純化以產生化合物19B(0_6 g，81%產率）。 步驟2
將NaH(0.08 g)添加至化合物 19B(0.1 g，0.38 mmol)於 DMF(15 mL)中之經攪拌溶液中。將混合物攪拌5 min，且 添加化合物 19C(0.1 g，J. Med. Chem. 2002，45，533)。 將反應物攪拌24 h。在高真空下移除溶劑且將殘餘物藉由 急驟管柱層析（20% EtOAc/DCM)純化以產生19D(0.08 g， 36%產率）。 步驟3 將化合物19D溶解於EtOH(10 mL)中且以10% Pd/C(10 mg)處理。將反應物在H2(l atm)下、在45°C下攪拌16 h。 使混合物經由矽藻土過濾且濃縮濾液。將殘餘物藉由急驟 管柱層析（10% MeOH/DCM)純化以產生標題化合物19(30 mg，63%)。MS m/z 344 (MH+)。 製備性實例20
C1 113454.doc -84- 20 1316515 步驟1 〇2n
Cl 20A
20B 如美國專利第5,969，155號中所述，由2 -氯-4,6-二頌基甲 苯（J. Org. Chem·，1985, 50, 1041-1045)製備化合物 2〇A。
將於丙酮（40 mL)中之化合物20A(0.8 g，4 mmol)以 19C(1.74 g，4.8 mmol)及 K2CO3(0.67 g，4.8 mmol)處理且 接著回流48 h。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於 DCM(600 mL)中且以水及鹽水洗滌。將有機層乾燥 (NaJO4) ’過濾、且濃縮。將殘餘物藉由層析（0.5%
MeOH/DCM)純化以產生黃色固體狀20B(1.9 g，91%)。4 NMR (CDC13): 8.21 (s，1H)，8.0 (d，1H)，7.53 (d，1H)，7.41 (s，1H)，7.3 - 7.0 (15H), 6.75 (s，1H)，6.65 (d，1 H)，5.26 (s, 2 H) 〇 步驟2-3
ci
20C 將 SnCl2-2H2〇(3.27 g ’ 14_48 mmol)添加至化合物 20Β(1·88 g，3.62 mmol)於 EtOH(70 mL)中之經搜拌溶液 中。將反應物回流3 h且在減壓下移除溶劑。將殘餘物以 飽和 NaHCO3(120 mL)稀釋且以 EtOAc(3x200 mL)萃取。將 113454.doc -85- 1316515 經組合之有機層以飽和NaHC03及鹽水洗滌；接著乾燥 (Na2S04)，過濾且濃縮以產生1.8 g粗化合物20C。粗物質 不經進一步純化便可進入下一反應。將一小份粗物質藉由 急驟管柱層析（含有2-4% 7 N NH3/MeOH之DCM)純化以產 生純化合物 20C。MS m/z 247 (MH+)。
將 ΤΕΑ(0·34 mL，2.46 mmol)及 ClCO2Me(0.19 mL，2.43 mmol)添加至粗化合物 20C(0.6 g，2.43 mmol)於 DCM(10 mL)中之經攪拌溶液中。將反應物在RT下隔夜攪拌且以2 N NaOH(10 mL)中止。在減壓下移除溶劑且使殘餘物在H20 與EtOAc之間分溶。將水層以EtOAc(3x30 mL)萃取。將經 組合之有機層乾燥（Na2S04)、過濾且在減壓下濃縮。將殘 餘物藉由急驟管柱層析（含有2% 7 N NH3/MeOH之DCM)純 化。將含有所需產物之溶離份藉由製備性TLC(1000微米） 進一步純化以產生純標題化合物20。MS m/z 305 (MH+)。 備性實例21
21 步驟1
如先前實例1、步驟4所述，藉由以TFA處理化合物5 A來 113454.doc -86- 1316515 製備化合物21A。 將化合物 21A(0.5 g，2.4 mmol)與化合物 21B(0.87 g， 2·4 mmol，Bioconjugate Chem. 2002，13，333)於 DMF(25
mL)中之經揽拌溶液以HATU(0.95 g，2.5 mmol)處理且隔 夜攪拌。在高真空下移除溶劑且添加水（50 mL)。將混合 物以DCM(3><5〇 mL)萃取。將經組合之有機層乾燥 (NajO4)、過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱 層析（10% MeOH/DCM)純化以產生 21C(1.2 g，89%)。 步驟2-3
將BH3-THF(2 Μ ’ 5 mL)添加至化合物 21C(1.2 g，2.1
mmol)於THF(50 mL)中之經攪拌溶液中。將混合物在8〇°C
下加熱12 h。將反應物冷卻至RT且緩慢添加MeOH(15 mL)。在減壓下移除溶劑且使殘餘物在Et〇ac與水之間分 溶。將有機層乾燥（Na2S04) ’過濾且在減壓下濃縮以產生 21D(0.85 g，74%) 〇 接著以類似於實例19、步驟3中所述之方式，將化合物 21D在80°C下氫化18 h以形成標題化合物21。MS m/z 307 (MH+) 〇 製備性實例22 113454.doc -87· 1316515
步驟1-2
22A
在〇°C下、在Ar下，將n-BuLi(2.5 Μ於己烷中，1.01 mL，2.53 mmol)添加至於 THF 中之化合物 6Β (0.38 g，0.84 mmol)中。將混合物在0°C下攪拌1 h，且接著以Mel(0.052 mL，0.84 mmol)處理。將反應物在0°C下擾拌1 h，且接著 以飽和NH4C1水溶液處理。在減壓下移除THF，且將水層 以EtOAc(3x50 mL)萃取。將有機層乾燥（MgS04)，過濾且 在減壓下濃縮。層析（2-2.5%之7 N NH3-MeOH/DCM)形成 22A(0.179 g > 44%) ° 以類似於實例6、步驟5中存在之方式，使22A去保護以 形成為標題化合物22。MS m/z 243 (MH+)。 製備性實例23
步驟1 113454.doc -88 - 1316515
以類似於實例4、步驟1中存在之方式，使 23A(Tetrahedron 1967，23，3823)與 4-咪唾叛越反應以形 成 23B。 步驟2-3
23B
將 23B(0.050 g，0.15 mmol)於 1 M NH3-MeOH(30 mL)中 之溶液以阮尼鎳處理，氫化（3 5 psi H2)2 h，且經由矽藻土 過濾。層析（3-15% 7 N NH3-MeOH/CH2Cl2)形成黃色膜狀 23C(0.029 g，85%)。LMCS m/z 271 (MH+)。
以類似於實例4、步驟3中存在之方式，使23C與AcCl反 應以形成標題化合物23。LMCS m/z 229 (MH+)。 製備性實例24
步驟1-2 113454.doc -89- 1316515
Tr 以類似於實例14(步驟2)及實例4(步驟1)中存在之方式， 將6-溴吲哚以NaCNBH3還原，且使其與1-三苯甲基咪唑-4-羧醛反應以形成24A。 步驟3-4
將 24A(0.5 g，0.96 mmol)於 DMS0(5 mL)中之漿液以亞 構酸二甲酉旨（0.2 mL，2.2 mmol)、DIPEA(0.7 mL，3.8 mmol)、1，4-雙（二苯膦基）丁烧（0.041 g，0.1 mmol)及 Pd(OAc)2(0.022 g，0.1 mmol)處理，且在 100°C 下隔夜攪 拌。將反應物傾注在水上且以EtOAc(3 x)萃取。將經組合 之有機層以鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，且濃縮。層析（Ο-ΐΟΟ% EtOAc/己烷）形成 淡黃色 固體狀24B(0_081 g ， 15%) 。 以類似於實例6、步驟5中存在之方式，使24B去保護以 形成標題化合物24。LMCS m/z 308 (MH+)。 製備性實例25 113454.doc -90- 1316515
將氯曱酸苯酯（0.29 mL，2.3 mmol)逐滴添加至化合物 10(0.24 g，0.87 mmol)於 1:1 THF-H2O(10 mL)中之經充分 攪拌的混合物中。將反應物在20°C下攪拌4 h且接著以 EtOAc稀釋。將有機層分離，經Na2S04乾燥，且濃縮。將 所得殘餘物溶解於MeOH中，以Et3N(0.6 mL，4.3 mmol)處 理，且隔夜攪拌。將溶液濃縮且進行層析（0-20% 1 N NH3-MeOH/EtOAc)以形成淺黃色固體狀標題化合物25(0.079 g，87%)。LMCS m/z 294 (MH+)。 製備性實例26
以類似於實例25中存在之方式，以氣硫代甲酸苯酯處理 10以產生化合物 26。LMCS m/z 310 (MH+)。 製備性實例27
步驟1 113454.doc -91 - 1316515
Η
Ν〇2 27Α 將 2-甲氧基-5-硝基苯胺（14.4 g，85 mmol)於 CH2C12(100 mL)中之溶液以 ClCO2Me(8.0 mL，103 mmol)及 Et3N(17.9 mL，128 mmol)處理，在20°C下隔夜攪拌，且濃縮。層析 (20-40% EtOAc/己烷）形成黃色固體狀 27A(9.21 g，48%)。 步驟2
以類似於實例6、步驟2中存在之方式，將27 A氫化以形 成 27B。 步驟3
將27Β(7·8 g，40 mmol)於 EtOH(100 mL)中之溶液以二乙 醇縮漠乙酿（6_7 mL，44 mmol)及NaHC03(3.4 g，40 mmol) 處理且加熱至回流，歷時3 d。將反應物濃縮，溶解於Et20 中，且以水洗滌。將有機層經Na2S04乾燥且濃縮。層析 (0-40% EtOAc/己烷）形成 27C(6.4 g，51%)。 113454.doc -92- 1316515 步驟4
將27C(5.3 g，17 mmol)於TFA(70 mL)中之溶液以三象乙 酸酐（90 mL)處理且隔夜加熱至回流。將反應物濃縮且進 行層析（0-40% EtOAc/己烷）以形成淺黃色固體狀27D(2.9 g，55%)。 步驟5-7 Η Η /Ν、 一々Ν 〇σ I 27D ?
27E 將27D(2.9 g，9.2 mmol)於 MeOH(20 mL)中之混合物以 飽和Na2C03水溶液（5 mL)處理且在55°C下加熱1 d。將反應 物濃縮，以CH2C12萃取，經Na2S04乾燥且濃縮。層析（20-40% EtOAc/己烷）形成 27E(1.6 g，78%)。 以類似於實例14、步驟2及實例4、步驟1中存在之方 式，將27E以NaCNBH3還原且接著轉化為標題化合物27。 LMCS m/z 303 (MH+)。 製備性實例28 113454.doc -93 1316515
步驟1
28A
將2-甲氧基-5-硝基苯胺（10.8 g，64 mmol)與DMS(10.6 mL，96 mmol)於CH3CN(100 mL)中之溶液缓慢地以亞硝酸 異戊酯（10.3 mL ’ 77 mmol)處理，且接著在45°C下加熱1 h。將反應物濃縮且進行層析（1〇% m〇Ac/己烷）以形成 28A(9.1 g，71%)。 步驟2-4
以類似於實例27、步驟2-4中存在之士上 <方式，將28A氫化、 烷基化且環化以形成28B。 步驟5-8
28B 28C
/S 113454.doc -94· 1316515 將 28Β(3·16 g，11 mmol)於 CH2C12(5 0 mL)中之溶液以脲-過氧化氫（10.3 g，109 mmol)及 Κ2ΗΡ04(17·1 g，98 mmol) 處理，且攪拌0.5 h。接著緩慢添加三氟乙酸酐（3.8 mL， 28 mmol)。將反應混合物在20°C下隔夜攪拌且經由矽藻土 墊過濾。層析（0-40% EtOAc/己烷）形成 28C(1.5 g，43%)。 以類似於實例27、步驟5-7中存在之方式，使28C去保 護、還原且接著轉化為標題化合物28。LMCS m/z 292 (MH+)。
製備性實例29 h2n
步驟1
N^\ HO
NH
29B
經由加料漏斗以S0C12(8 mL，144 mmol)於甲苯（10 mL) 中之溶液緩慢處理4-經基曱基口米。坐（15 g，111 mmol)於甲 苯（100 mL)中之懸浮液。接著將混合物回流1.5 h，冷卻， 且濃縮以形成灰色固體狀29B(15.8 g，93%)。 步驟2-3 ci N^\
29B
113454.doc -95- 1316515 將6-硝基0引0朵（3.5 g，21.8 mmol)於DMF中之混合物以 60% NaH(1.3 g，32.7 mmol)處理，在 20°C下攪拌30 min， 且以29B(4.0 g，26.2 mmol)處理。將混合物在70°C下隔夜 加熱，經由矽藻土過濾且濃縮。層析（0-7% 1 N NH3-MeOH/ EtOAc)形成黃色固體狀29C(1.7 g，32%)。
將29C(0.46 g，1.9 mmol)於EtOH中之溶液以阮尼鎳處理 且隔夜氫化（1 atm H2)。將混合物經由矽藻土過濾，且濃 縮以形成灰色固體狀化合物29(0.39 g，98%)。LMCS m/z 213 (MH+)。 製備性實例30
Η Ο
30
以類似於實例27、步驟1中存在之方式，使29與 ClC02Me反應以形成30。LMCS m/z 271 (ΜΗ+)。 製備性實例31
步驟1-2 113454.doc -96- 1316515
y^VNH N 將 29B(6.9 g，45.4 mmol)於 DMF(100 mL)中之溶液以 5-硝基吲哚（14.7 g，90.8 mmol)及KF(50 wt%於矽藻土上， 1 5.8 g，1 36 mmol)處理，且在90°C下隔夜加熱。使混合物 經由矽藻土過濾且濃縮。層析（0-10% 1 N NH3-MeOH/ EtOAc)形成黃色固體狀31A(3.72 g，34%)。 以類似於實例29、步驟3中存在之方式，將3 1A氫化為化 合物 31。LMCS m/z 213 (MH+)。 製備性實例32
以類似於實例27、步驟1中存在之方式，使3 1與 ClC02Me反應以形成32。LMCS m/z 271 (MH+)。 製備性實例33
以類似於實例14、步驟2中存在之方式，以NaCNBH3還 原 32以產生 33。LMCS m/z 273 (MH+)。 113454.doc -97- 1316515 製備性實例34 o2n
34 以類似於實例3 1、步驟1及實例29、步驟3中存在之方 式，以 29B使N-曱基-5-石肖基0引0朵（Organic Process Research & Development 2001, 5, 604)烧基化且氫化以形成化合物
34。LMCS m/z 227 (MH+)。 製備性實例35
步驟1-3
以類似於實例14(步驟2)、實例4(步驟1)及實例6(步驟2) 中存在之方式，將6-苄基氧基吲哚以NaCNBH3還原，與4-咪唑羧醛反應且氫化以形成3 5 A。 步驟4 以 MeNCO(0.035 g，0.61 mmol)逐滴處理 35Α(0· 12 g， 0.46 mmol)與 Et3N(0.20 mL，1.12 mmol)於二氯乙院（10 mL)中之溶液，且回流2 h。接著在20°C下將反應物隔夜攪 113454.doc -98- 1316515 拌且濃縮。將該物質以水處理且以CH2C12(3x)萃取。接著 將經組合之有機層濃縮。將殘餘物溶解於Et2NH( 1.5 mL) 中且隔夜攪拌。將反應物以水處理且以CH2C12(3x)萃取。 接著將經組合之有機層濃縮且進行層析（2_5% MeOH/CH2Cl2)以形成白色發泡體狀35(0.015 g，10%)。 LMCS m/z 273 (MH+) 〇 製備性實例36
o2n
以類似於實例4(步驟1)、實例29(步驟3)及實例27(步驟^ 中存在之方式，使7-硝基- l，2,3,4-四氫喹琳（美國專利第 5283336號，1994)與4-咪唑羧醛反應，氫化且接著以 ClC02Me處理以形成 36。LMCS m/z 287 (MH+)。
製備性實例37
步驟1-3 o2n
BOC
37A 113454.doc -99- 1316515 以類似於實例1(步驟1)、實例29(步驟3)及實例5(步驟J) 中存在之方式，將7-硝基-1，2,3,4-四氫喹琳（美國專利第 5283336號，1994)以（B0C)20/DMAP處理，氫化，且接著 與甲磺酸酐/Et3N反應以形成37A。 步驟4-5
將 37C(0.49 g，1·5 mmol)於 CH2C12(20 mL)中之溶液以, M HC1-二噁烷（10 mL)處理，在2(rc下攪拌丨h，且濃縮。 將混合物溶解MMeOH(10 mL)中，以二曱基胺基甲基聚 苯乙稀樹脂處理’且在抓下授拌丨h。將混合物過遽幻肩 縮以形成黃色膠狀37D(0.33 g，97%)。以類似於實例4、 步驟1中存在之方式，使37D與4_咪唾㈣反應以形成標题 化合物 37。LMCS m/z 307 (MH+)。 製備性實例38
步驟1 OMe
?Me Tos
38A 113454.doc -100- 1316515 將曱苯磺醯氯（4 g，21 mmol)及NaH(60%，1.22 g)添加 至7-甲氧基吲哚（3 g，20.4 mmol)於THF(8 0 mL)中之經攪 拌溶液中。將混合物在RT下隔夜攪拌，以水中止，且在減 壓下濃縮。使殘餘物在水（100 mL)與EtOAc(100 mL)之間 分溶。接著將有機層乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮以形成 38A(1_5 g，24%)。 步驟2
38A
將 HN03/Si02(17 g，J. Org. Chem. 1993，58，1666)添加 至38A於DCM(35 mL)中之經攪拌溶液中。將混合物超音波 降解處理10分鐘，且在室溫下攪拌1.5 h。將反應物過濾且 濃縮。管柱層析（10-40% EtOAc/己烷）形成38B(0.49 g， 29%) °
步驟3-4
以類似於實例1(步驟2)及實例15(步驟3)中存在之方式， 將3 8B氫化且接著與ClC02Me反應以形成3 8C。 步驟5-7 113454.doc -101 - 1316515
將 Mg 粉（0.14 g，5.7 mmol)添加至 38C(0.42 g，1.14 mmol)於Me〇H(14 mL)中之經攪拌溶液中。將所得懸浮液 超音波降解處理20分鐘，且藉由TLC監視反應物。起始物 質消失後，在減壓下移除溶劑。使殘餘物在DCM(50 mL) 與0·5 N HC1(40 mL)之間分溶。將有機相藉由NaHCO3(40 mL)及鹽水（40 mL)洗滌，乾燥（MgS04)，過濾且濃縮以形 成 38D(0.23 g，92%)。 以類似於實例14(步驟2)及實例4(步驟1)中存在之方式， 將38D以NaCNBH3/AcOH還原，且以咪唑-4-羧醛處理以形 成標題化合物38。MS m/z 303 (MH+)。 製備性實例39
步驟1
20A 39A 以類似於實例38(步驟1)中存在之方式，將20A以甲苯磺 113454.doc -102- 1316515 醯氯及NaH處理，以形成化合物39A。 步驟2
Tos
7os Η2Ν ^
Cl Cl 39Α 39Β
將化合物 39Α(4·56 g，13 mmol)於 EtOH(260 mL)中之溶 液以 SnCl2-2H20(11.7 g，52 mmol)處理。將反應物在 90°C 下回流3 h且接著濃縮。將殘餘物以飽和NaHC03水溶液 (100 mL)稀釋且以EtOAc(2xl50 mL)萃取。將經組合之有 機層乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發以產生棕色固體39B。 步驟3-5
Jos Η 1 Tos H2NOc N —Ά 1 1 Cl 了 Cl 39B 39C 以類似於實例7(步驟1-3)中存在之方式，將39B以 Ac20/HC02H處理，以BH3-SMe2還原，且以MeNCO處理以 產生化合物39C。 步驟6-8
39C
39D 113454.doc -103 - 1316515 將 39C(2.7 g，7.0 mmol)於 MeOH(100 mL)中之溶液以 KOH(5 g)處理，在RT下攪拌1 h，且濃縮。接著將混合物 以水處理且以EtOAc(3x5 0 mL)萃取。將經組合之有機層乾 燥（Na2S04)，過濾且蒸發以形成39D。 以類似於先前所述之方式，將39D以NaBH3CN還原（實例 14，步驟2，AcOH用作溶劑），且接著以4-咪唑羧醛處理 (實例4，步驟1)，以產生標題化合物39。MS m/z 320 (MH+)。
製備性實例40
將 10Α(0·25 g，1.3 mmol)與咪嗤-4-缓醒'(1B，0.16 g， 1.7 mmol)於 CH2C12(5 mL)中之混合物以 Ti(OiPr)4(0.75 mL，2.6 mmol)處理，在20°C下隔夜授拌，且接著以 Et2AlCN(2_6 mL，1 M/甲苯）處理。18 h後，添加 EtOAc、 H20及矽藻土。過濾及隨後層析（於CH2C12中之0-10% 7 N NH3-MeOH)形成黃色固體狀40(0.07 g，18%)。LCMSm/z 303 (MH+)。 製備性實例41
113454.doc -104- 1316515 步驟1-2
41A
Tr 41B
將 3-甲氧基丙酸（0_03 mL，0.32 mmol)於 DMF(4 mL)中 之混合物以 EDC 1(6 1 mg，0.32 mmol)及 HOBt(43 mg，0.32 mmol)處理。擾拌10 min後，添加化合物41 A(100 mg， 0.21 mmol，參見實例6、步驟4)。將反應物在RT下隔夜攪 拌，以NaHCO3(50 mL)稀釋且以 CH2C12(3x50 mL)萃取。將 經組合之有機層以H2O(2x60 mL)洗滌，經Na2S04乾燥且濃 縮以形成41B。 以類似於實例6(步驟5)中存在之方式，將41B以TFA及 Et3SiH處理以形成標題化合物41。LCMS m/z 315 (MH+)。 製備性實例42
步驟1-2
以類似於實例41中存在之方式，將42A(Boc-Nle-OH)與 41A偶合以得到42B。全面去保護（TFA/Et3SiH)及層析（逆 113454.doc -105- 1316515 相 HPLC，0-15% 梯度之 0.25°/。NH3_MeOH/ H20 及 0.25% NH3-MeOH/乙腈）形成標題化合物42。LCMS m/z 342 (MH+)。 製備性實例43
步驟1-3
HN
7B
Boc I
43A 以類似於實例7中存在之方式，將7B連續以乙醯氧基乙 醯氯、TFA且接著以4-咪唑羧醛處理，以形成43A。MS m/z 329 (MH+)。 步驟4
將醋43A(180 mg，0.55 mmol)於曱醇（20 mL)中之混合物 以LiOH(200 mg)處理，在25°C下攪拌1 h，且接著濃縮。層 析（含有5% 7 N NH3/MeOH之DCM)形成標題化合物43(80 mg，51%)。MS m/z 287 (MH+)。 製備性實例44
〇
113454.doc -106- 1316515 步驟1-2 Boc H Poc — 1A 44Α 以類似於實例7中存在之方式，將1A以乙酸酐/吡啶進行 醯化且接著以BH3-SMe2還原以形成44A。 步驟3-5
以類似於實例7中存在之方式，將44A以ClC02Me/吡啶 處理且接著轉化為標題化合物44。MS m/z 301 (MH+)。 製備性實例45
步驟1
44A
將 44A(100 mg，0.3 8 mmol)、Et3N(0.11 mL，0.76 mmol)及叛基二口米 °坐（92 mg，0·3 8 mmol)於 DCM(5 mL)中之 混合物隔夜攪拌。接著添加另外之Et3N(0.2 mL，1.43 mmol)及叛基二°米°坐（0.2 g，1.2 mmol)。1 8 h後，將反應物 濃縮且層析（50-80% EtOAc /己烷）以產生45A(155 mg)。 步驟2-4 113454.doc -107- 1316515
在密封管中將化合物45A與CH3CN(5 mL)及Mel(3 mL，
48 mmo 1)混合，且在5 5 °C下加熱3 h。移除溶劑且將殘餘物 在高真空下乾燥0_5 h。連續添加丁1^(51111〇、^^〇]^112-HC1(95 mg，1.14 mmol)及 DIPEA(0.2 mL，1.14 mmol)。將 反應物攪拌2 d，濃縮，且接著在水與DCM之間分溶。將 有機層乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發。層析（50-60% EtOAc/ 己烷）產生45B(100 mg)。 以類似於實例1(步驟4)及實例4(步驟1)中存在之方式， 使化合物45B去保護且轉化為標題化合物45。MS m/z 316 (MH+)。 製備性實例46
步驟1 〇2N^/^^N〇2 Ύ 了 °2N\/^/N02 .T 了 〜ch3 丫、ch3 Br 46A 46B 將 2,4-二硝基甲苯（46A，20 g，0.11 mol)、濃硫酸（50 mL)、水（50 mL)及預製 K2S04(K0H + 濃 H2S04，相當於 100 113454.doc -108 - 1316515 mg之K2S04)饋入裝配有冷凝器及温度計之1 L三頸圓底燒 瓶中。將混合物加熱至80°C至90°C且逐份以NaBr03(17.24 g，0.114 mol)處理，同時維持80°C至90°C之溫度。接著將 混合物在85°C下隔夜攪拌，冷卻至RT且以EtOAc(3x200 mL)萃取。將經組合之有機層以飽和NaHC03水溶液及鹽水 溶液洗滌。將有機層乾燥（MgS04)，過濾且在減壓下濃 縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析（2-5% EtOAc/己烷）純化以 產生 46Β(8·02 g，28%)。
Br Br 46B 46C
將N，N-二曱基甲醯胺二曱基縮醛（79.5 mL，533 mmol) 添加至化合物46B( 13.86 g，53.3 mmol)。將反應物加熱至 115°C之回流溫度。接著將混合物冷卻且濃縮。將粗產物 溶解於MeOH(250 mL)中，以HC1(10_5 mL)處理，且回流4 h。將反應物冷卻至RT，以水稀釋且以EtOAc(3xlOO mL) 萃取。將經組合之有機層乾燥（MgS04)，過濾且在減壓下 濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析（2.5-8% EtOAc/己烷）純 化以產生化合物46C(14.67 g，82%)。 步驟3 113454.doc -109- 1316515 o2n
Br 46C
在 60°C 下，將鐵粉（2.03 g，36.3 mmol)添加至46C(4.04 g，12,1 mmol)於冰乙酸（40 mL)中之溶液中。將反應物加 熱至110°C且攪拌40 min。接著將混合物冷卻且傾入冷水中 且過濾沉澱物。將濾液以EtOAc(3x50 mL)萃取。將經組合 之有機層乾燥（MgS04)，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物 藉由急驟管柱層析（5-15% EtOAc/己烷）純化以產生 46D(0.93 g，32%) ° 步驟4-5 o2n
Br 46D
Br 46E
以類似於先前實例中所述之方式，以TsCl保護46D(實例 38、步驟1)且以SnCl2-2H20還原（實例39、步驟2)以形成 46E。 步驟6_11
以類似於實例7中所述之方式，將46E以Ac20/HC02H處 理，以BH3還原，且以ClC02Me/°比咬處理以形成46F。 113454.doc •110· 1316515 接著以Mg使化合物46F去保護（實例38、步驟5)，以 NaBH3CN還原（實例14、步驟2，AcOH用作溶劑），且以4· 咪唑羧醛處理（實例4、步驟1)以形成46。MS m/z 365 (MH+) 〇 製備性實例47
步驟1_4
在-78°C下、在氬氣下以n_BuLi(1.6 Μ於己烷中，0.17 mL，0.28 mmol)逐滴處理 46F(121 mg，0.28 mmol)於無水 THF中之混合物，將其在_78。〇下攪拌8 min，且接著以N-氟苯磺醯亞胺（87 mg ’ 〇·28 mmol，溶解於THF中，經由插 管添加）處理。使混合物經2 h溫至〇。〇，以水中止，且以
EtOAc(3x 10 mL)萃取。將經組合之有機層乾燥（MgS〇4)、 過滤且濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析（〇_25% EtOAc/ 己烧）純化以產生化合物47A(62 mg，59%)。 以類似於先前實例中存在之方式，以Koh使47A去保護 (實例39，步驟6) ’以NaBIi3CN還原（實例μ，步驟2， AcOH用作溶劑），且以4_咪唑羧醛處理（實例4、步驟丨）以 113454.doc -111 - 1316515 產生標題化合物47。MS m/z 305 (MH+)。 製備性實例48
以類似於實例7中存在之方式，以ClC02Me/DIPEA處理 化合物46E以形成48A。 步驟2-5
在25°C下、在N2氣氛下，將中間物48A(500 mg，1.2 mmol)、Zn(CN)2(160 mg，1.3 mmol)、1，Γ-雙（二苯膦基） 二茂鐵（275 mg，0_3 mmol)及 Pd2<lba3(55 mg，0·1 mmol)之 混合物在DMF(100 mL)中攪拌，且接著在120°C下加熱12 h。將懸浮液冷卻至RT且濃縮。使殘餘物在EtOAc(3xlOO mL)與飽和NH4CI水溶液（50 mL)之間分溶。將經組合之有 機相經Na2S04乾燥且濃縮。管柱層析（DCM)形成48B(415 mg，94〇/〇)。 113454.doc -112- 1316515 以類似於先前所述之方式，以KOH使48B去保護（實例 39，步驟6)，以NaBH3CN還原（實例14，步驟2，AcOH用 作溶劑），且以4-咪唑羧醛處理（實例4、步驟1)以產生標題 化合物 48。MS m/z 298.4 (MH+)。 製備性實例49
步驟1
C02Me 49A
在〇°C下、在 Ar下，連續以NaH(0.095 g，3.95 mmol，逐 份添加）與TsCl(0.551 g，3.16 mmol，逐份添加）處理6-胺 基吲哚-4-羧酸曱酯（49A，0.5 g，2.63 mmol)於 THF(10 mL)中之經攪拌溶液中，且接著使其溫至RT。2 h後，在 〇°C下將反應物以MeOH(3.95 mmol)中止，傾注在冰冷水 (10 mL)上，且以EtOAc萃取。將有機層以鹽水洗滌，經 (Na2S04)乾燥，過濾且濃縮。層析（40% EtOAc/己烷）得到 49B(0.51 g，57%) ° 步驟2-5 113454.doc -113 - 1316515
以類似於實例7中存在之方式，以ClC02Me/吡啶處理化 合物 49B。將產物（0.45 g，1.12 mmol)溶解於 DMF(5 mL)中 且以 LiOH(0.110 g，4.48 mmol)處理。10 min後，添加硫 代乙醇酸（0.124§，1.34 111111〇1)。將所得溶液在101下攪拌 48 h，以EtOAc稀釋且以水洗滌。以EtOAc萃取水層後，將 經組合之有機層以飽和Na2C03水溶液（2X)洗滌，經硫酸鈉 乾燥，過濾且蒸發。層析（50% EtOAc/己烷）得到49C(0.15 g，54%)。 以類似於先前所述之方式，將49C以NaBH3CN還原（實例 14，步驟2，AcOH用作溶劑），且以4_咪唑羧醛處理（實例 4，步驟1)以產生化合物49。MS m/z 331 (MH+)。 製備性實例50
以類似於實例14(步驟2)中存在之方式，以NaBH3CN還 113454.doc -114- 1316515 原化合物49C。在0°C下、在Ar氣下，將產物（0.060 g， 0.24 mmol)於 THF 中之溶液以 LAH(0.027 g，0_72 mmol)處 理。在RT下2 h後，將反應物以飽和Na2S04中止且過濾。 將沉澱物以乙酸乙酯（50 mL)洗滌。將有機層以鹽水洗滌 且濃縮。層析（於DCM中之2% 7 N NH3-MeOH)產生 50A(0.030 g，57%) ° 以如實例4(步驟1)中所述之方式，將50A轉化為標題化 合物 50。MS m/z 303 (MH+)。
大體上按照與以上實例中相同之程序來製備下列化合 物0
Cpd 結構 MS (ΜΗ+) 100 r〇H Όο 215 101 Η /-ΟνΗ 丫 257 102 〇 286 103 Η γΌνΗ ΗΎΐΧ> 274 104 Η /-0ΝΗ 307 113454.doc -115- 1316515 105 H r^VNH 307 106 H rb 307 107 N=r\ V rVNH Λχ>γ 292 108 V r〇N、 292 109 Ν=^ rVNH 292 110 %P rV^ 292 111 0 r〇NH 、。Λα> 256 112 9 r〇NH 、^〇> 255 113 h r^vNH 丫 W 255 113454.doc -116- 1316515
114 1 γΌνη ΛΝια> 285 115 η r〇NH Χχ» 291 116 r〇NH 276 117 Η 256 118 Η 々 丫 Χϊί Η 255 119 Ν=Γ\ Η r^VNH 丫 χχί \ 269 120 Η / 丫 \ 285 121 1 r^vNH ^Νχχ> Η 285 113454.doc -117- 1316515
122 \ 299 123 Η rVNH XX» Η 291 124 Η γΛ^ΝΗ \ 305 125 Ν^\ ^ΝΗ V功 271 126 α Λ" 283 127 ν Λ^Η 、。^00 258 127 ι r^vNH / 丫 Cl 321 128 Hi r〇H 、丫 302 129 ι rONH 301 113454.doc -118- 1316515 130 N^\ r r^NH 314 131 N^\ 丨 ^NH 300 132 ^^YXX> 357 133 H •- 343 134 I 385 135 丄 1 r^NH ^YTX> 329 136 I 、。〜丫 Ί〇> 331 137 H /^H 、。〜丫 W 317 138 .^Cnh 〇r。〜丫 XX> 407 113454.doc -119· 1316515
139 1 /-Onh σ 丫 349 140 ^Υι〇> 363 141 349 142 1 /^Cnh 、丫 TX> 325 143 H /^VNH 、丫 XX> 311 144 1 ^NH 产丫 TX> 325 145 1 /^NH 331 146 I ^NH …ΎΧΧ> 345 147 H 〇τ〇Ύιχ> 363 113454.doc • 120· 1316515
148 399 149 1 /^Cnh 391 150 1 ί /^Όνη 369 151 I <ΤϊΝΧΧ> 353 152 [^1 i r^〇NH ^Ϊνί〇> 373 153 1 /^OnH 361 154 〇L N 以。TW 363 155 1 /^〇nh 以 1NTX> 379 156 1 /Λ^η 377 113454.doc -121 - 1316515 157 , 389 158 1 λ^νη 〇ηαΝΤΧ> 375 159 I 342 160 1 ^ΟνΗ 360 161 1 r^NH 317 162 ^〇ν-/Χ 1 /^Cnh °Υιχ> 367 163 Η 1 ^^νινί〇> 356 164 Η 1 /^Vnh ^Υτχ> 362 165 Ι^ίΐ Η 1 /^CnH Ν 丫 390 113454.doc -122- 1316515
166 Η 1 /^Vnh 〜。r 丫^) 371 167 H rx^> Cl 795036 168 Η Λ /丫^) Cl 307 169 i ^nh Cl 321 170 r Cl 335 171 I r^NK Cl 335 172 H /-OnH Cl 327 173 I Cl 341 113454.doc •123- 1316515
174 Η /^Vnh Cl 334 175 Η 1 /^Vnh 、丫 p Cl 336 176 H 1 /^Vnh /ΝιΝτ^> Br 364 177 Η 1 /^VNH CN 309 178 1 V 1 λΌνη Λ〇Υιχ> 357 179 V I r^VNH H0Vi〇> 315 180 y I 1 r^VNH 人Yw 343 181 丄 | /^〇nh H0Vi〇!> 301 113454.doc -124- 1316515
182 1 λΌνη 334 183 1 λΌνη 334 184 <fi ι /^Ομ sVi〇> 339 185 r λΌνη rtx> 285 186 Η /丫tx> 300 187 r A 315 188 X ζ 〆0« λ〇Ύί〇> 343 189 r ^H ηοΎ"〇> 301 190 丫^) Cl 305 113454.doc -125- 1316515
191 286 192 1 1 /^〇nh 301 193 1 z-VL 300 194 1 〇τ^ιΝχχ> 381 195 I 341 196 I r^NH ηοΎ^ Cl 321 197 1 314 198 一丫 345 199 Η 1 /^VNH 〜丫 1X> 312 113454.doc -126- 1316515 200 〇 1 、。〜丫^ C1 365 201 1 /^NH r^> Cl 305 檢定：
按照 Umland 等人（"Receptor reserve analysis of the human a2c -adrenoceptor using [35S] GTPyS and cAMP functional assays” European Journal of Pharmacology 2001， 411，211-221)所詳述之通用程序來測定a2A及a2C之激動劑 活性功效值（Emax，GTPyS檢定）。出於本發明之目的，若化 合物對tx2C受體之功效為230% Emax(GTPyS檢定），且其對 α2Α受體之功效為$30% Emax(GTPyS檢定），則該化合物可 定義為a2C受體亞型之特異性或至少選擇性激動劑。 基於先前所限定之定義，將下列化合物評定為a2c受體 亞型之特異性或至少選擇性激動劑：1G、1H、11、2G、 3、5C、5D、6、7、7D、7F、7G、7H、71、7N、10、 11、11C、12、12B、12D、14、15、17B、21、23C、30、 32 、 39 、 43 、 45 、 46 、 113 、 114 、 115 、 120 、 122 、 123 、 124 、 125 、 128 、 129 、 132 、 142 、 146 、 151 、 168 、 169 、 170、 171 、 174、 175、 186及187。 儘管本發明已結合上述特定實施例來描述，但其眾多替 代、修改及其他變化對於一般熟習此項技術者將顯而易 I13454.doc •127- 1316515 見。希望所有該等替代、修改及變化屬於本發明之精神及 範齊。
113454.doc -128-

Claims (1)

  1. 0^5131072號專利申請案
    請專利範圍替換本(98年7月） 十、申請專利範圍： 丨公告本 月产目傪止皋 1. 一種由以下結構式表示之化合物，
    或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： J3獨立為-N-或-C(R2)-; J1 及 J2為 C(R2); ——為單鍵或等键; R1 為-(CH2)qNR7YR7_ ; Y為選自由-C(=0)-、-C(=0)NR7-、-C(=0)0-、-C(=NR7)NR7-、-s(o)p-及-so2nr7所組成之群； R2為獨立地選自由Η、-OH、.鹵基及-CN，及視情況經 至少一個R 5取代之烷基及烷氧基所組成之群； R3為獨立地選自由Η及視情況經至少一個R5取代之烷 基及烷氧基所組成之群； R4為獨立地選自由Η及烷基所組成之群； R5為獨立地選自由 Η、i 基、-OH、-CN、-Ν〇2、-NR7R7’ 及-SR7，及視情況各經鹵基、-OH、-CN、-N〇2、-NR7R7' 及-S(0)pR7取代基中至少一者取代之烷基、烷氧基、炔 基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜 芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基所組成之群； 113454-980710.doc 1316515 R7為獨立地選自由Η及視情況各經鹵基、烷氧基、-〇H 、-CN、-N02、-N(Rn)2& -S(0)pRu取代基中至少一者取 代之烧基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、 雜芳基及雜芳基烷基所組成之群； R7為獨立地選自由Η及視情況各經鹵基、-OH、-CN、 - _Ν〇2、_N(Rl1)2及-SR11取代基中至少一者取代之烷基、 乂 炔基、環烧基、芳基'芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 所組成之群； φ Rl1為獨立地選自由H及烷基、烷氧基、炔基、環烷 基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜 ^•基烧基、雜環基及雜環基烧基所組成之群之部分； m為 1 -5 ; P為 0-2 ; q為0 ;及 w為 1-3 ; 其中：， ”燒基”為可為直鏈或支鏈且在鏈中包含^至約2〇個碳 原子之脂族烴基團； 烷氧基"為烷基基團，其中烷基係如上所述； ”環烷基"為包含約3至約10個碳原？之非芳族單環 環系統； •、”環炫氧基"為《基·◦•基團，#中料基係如上所 113454-980710.doc 1316515 "炔基"為含有至少一個碳_碳三鍵且可為直鏈或支鏈且 在鏈中包含約2至約15個碳原子之脂族烴基團； ”芳基”為包含約6至約14個碳原子之芳族單環或多環系 統； 方乳丞為芳基基團，其中芳基係如上所述； ”芳基烷基”為芳基_烷基-基團，其中芳基及烷基係如 上所述； ”雜芳基”為選自由以下各基組成之群的環：吡啶基、 吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基'異噁唑基、異噻唑 基…惡嗤基…塞唾基…基、咬。丫基各基…坐 基、二唑基、1，2,4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喏 琳基、敌嗓基、味嗤祁，㈣比咬基、味唾幷…帅塞 嗅基、本幷切基、D引嗓基、氮雜％ d朵基、苯幷味。坐 基本幷嚷吩基、噇琳基、咪°坐基、嗟吩幷η比咬基、啥 口坐琳基、嗟吩幷你吟I ,, 土 美、昱… 定基、咪唾幷°比咬 土 啉土、本幷氮雜吲哚基及1，2,4-三嗪基； 雜芳烷基"為雜芳基_烷基_基1 係如上所述； ，、中雜方基及烧基 "雜環基”為撰έ丄 吼…:自由以下各基組成之群的環、辰唆基、 比咯疋基、哌嗪基、嗎 ^ ^ 基1唾。定基、 ，‘基、四氡呋喃基及四氫噻吩基；及 雜％基烷基，，為雜環基_烷基_基團，复 基係如上所述。 〃中雜環基及烧 2.如請求項1之化合物，其由以下結構式表示： 113454-980710.doc 1316515
    或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： X為Η或鹵基； R1 為-(CH2)qNR7YR7,; Y為選自由-C(=〇)NR7-及-C(=0)0-所組成之群； R4為獨立地選自由Η及烷基所組成之群； R為獨立地選自由Η及視情況各經鹵基、烷氧基、_〇η 、-CN、-N02、-N(Rn)2及-S(0)pR"取代基中至少—者取 代之烷基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基'雜環基、 雜芳基及雜芳基烷基所組成之群； R為獨立地選自由Η及視情況各經鹵基、-OH、-CN、 -Ν〇2、取代基中至少一者取代之烷基、 炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 所組成之群； rU為獨立地選自由Η及烷基、烷氧基、炔基、環烷 基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、雜芳基、雜 芳基烧基、雜環基及雜環基烷基所組成之群之部分； m為 1 -5 ; P為0-2 ;及 q為0 〇 3·如請求項2之化合物，其中m為1，且R4為Η。 H3454-9807I0.doc -4- 1316515 4.如請求項1之化合物，其為選自由以下各物組成之群：
    113454-980710.doc 1316515
    Η,
    及
    或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 5.如請求項2之化合物，其具有下式：
    h3c m 6.如請求項2之化合物，其具有下式：
    如請求項1之化合物，其具有下式： H C /^Λ-ΝΗ ΤΊ〇0 113454-980710.doc 1316515 8.如請求項1之化合物，其具有下式
    9.如睛求項2之化合物，其具有下式
    q肢请樂殂曰籾，長巴含至少一種如請求項 :物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及至少、 樂學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。 11.如請求項10之醫藥組合物，其 治療劍。 ^3丨多種其他 如請求項W醫藥組合物’丨中該等其他治療劑 參 醇、刚_4抑制劑、抗蕈毒驗劑、色甘酸納、H 劑广AID、血管收縮素轉化酶抑制劑、血管 " 受體激動劑、"且斷劑、β·激動劑、白三烯拮 抗Μ、利尿劑、經固_结抗劍 '離子移變劑 ° 劑、抗焦慮劑及抗偏頭痛劑所植成之群。 V甬工制 13.如請求項！1之醫藥組合物，其中該 L 由5-吼激_、利尿 / ^〜療劑是選自 病症及青光眼之治療劑所組成：治療心臟病狀、精神 14·種如味求項j之化合物或其醫藥 劍合物之用途，其係用於了接受之鹽或溶 W/口療—或多種與(X2C腎上 113454-980710.doc 1316515 關之病狀之藥物，其中該病狀是選自由以下 8:=之群：過敏性鼻炎、充血、疼痛、腹濡、青光 柠隹· 臟局部缺血、躁狂症、抑鬱 症、焦慮、偏頭痛、應力誘 神經元損傷及精神分裂症。尿失禁、局部缺血所致 15·如請求項14之用途，其中該病狀為充血。 1 6.如請求項；ι 5之用涂，豆中 ” '、'^充血係與長年性過敏性g 性過敏性鼻炎、非職性鼻炎、血管舒縮㈣ :樂’〖生鼻炎、寶炎、急性鼻寶炎或慢性鼻 關。 17. 如請求項16之用途 感冒有關。 18. 如請求項14之用途 19. 如請求項18之用途 節炎、糖尿病有關 其中該充血係由息肉引起或與普通 其中該病狀為疼痛。 其中該疼痛係與神經病、炎症、關
    113454-980710.doc
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