TWI306858B

TWI306858B - Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of duloxetine and intermediates thereof

Info

Publication number: TWI306858B
Application number: TW094146391A
Authority: TW
Inventors: Santiago Ini; Anita Liberman
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2004-12-23
Filing date: 2005-12-23
Publication date: 2009-03-01
Also published as: EP1730132A2; IL183245A; IL183245A0; US20060194869A1; WO2006071868A3; WO2006071868A2; JP2007523213A; TW200635913A

Description

1306858 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明提供製備度洛西汀中間體的方法。本發明也提供將此等度洛西汀中間體轉化成醫藥上可接受的度洛西、汀鹽的方法。此申請聲請分別於2004年I2月23日及2005年1〇月3曰歸標的美國臨時專利申請案60/638,779及60/723,492號之利益，今附上其全部内容供參考。【先前技術】度洛西汀鹽酸鹽為神經傳遞質血清緊張素及去甲腎上腺素之雙重再吸收抑制劑。其係用於治療緊張性尿失禁 (SUI)、壓抑及痛處置。度洛西汀鹽酸鹽之化學構造及命名如下：

(S)-( + )-N-甲基-3-(1-萘基氧基）_3_(2_噻吩基）丙烷胺鹽酸鹽。美國專利5,023,269號（US ,269)揭示度洛西汀鹼及其製備方法。歐洲專利457559號及美國專利5,49 1,243號（US '243) 及6,54 1，668號提供製備度洛西汀鹼改良的改良的合成途徑。US ’269說明以N，N-二曱基_3_(2_噻吩基）_3_羥基丙烷胺與氟萘反應（步驟a)反應，再以氯曱酸苯酯或氯甲酸三氯乙 107478.doc 1306858 s曰去甲基化（步驟b)及行驗性水解（步的方法，如下方案所示：驟勾製備度洛西汀鹼

DLX-HCI DNT-鹼度洛西汀烷基胺基甲酸酯

HC1/溶劑步驟d ^ DLX/鹼

苯基，三氣乙基 J· Label. Cpds. 西汀轉化成其鹽酸醋醆乙酯內完成，率為45%。 US’ 243 及 wheeler, W.J., et al 心心印/^;^，1995，36，312說明將度洛鹽。於此二文獻中’轉化反應都是於 Wheeler，W.J. et al文獻所載方法之產出 EP’ 559揭示將N，N-二曱基_3_(1_萘基氧基）_3_(2_嗟吩基）丙烷胺草酸鹽（DNT-Oxal)以氫氧化鈉轉化成N,N_二甲基 -3-(1-萘基氧基）-3-(2-噻吩基）丙烷胺（1^丁_鹼）。於US’ 243中步驟b所述之方法是於氯曱酸苯酯/二異基乙 107478.doc 1306858 . 基内於55 C進行，而於國際專利申請案公告w〇 04/056795 所述方法中此步驟是在有氯甲酸氯乙醋之存 . 在下於60°C進行。 - 上述專利及公告所述方法的缺點是於梦驟b中使用三氣氣曱&L笨S曰，於步驟(^中產生很毒的物質如酚及三氣乙醇。此外，此等方法需高於55t的溫度。美國專利5,023,269號（US，269)及美國專利5,362,886號 φ (US’886)揭室步驟〇;反應的方法，分別使用丙二醇/氫氧化鈉系統及二甲基亞砜/氫氧化鈉系統。所以此技藝需要製備度洛西；丁中間體的改良的合成方法’最終轉化成度洛西汀HC1時減少有毒的的副產物並增加產出率。本發明即提供此種方法。【發明内容】本發明概述於一具體實施例中’本發明提供製備DNT-鹼的方法，其 φ 包括：合併DNT-Oxal、水、氫氧化銨溶液、及有機溶劑成為含DNT-驗的有機溶液。 DNT_0xal 較佳是（S)-( + )-DNT-Oxal，所得 DNT-鹼是 (S)-DNT-鹼。本發明還提供製備醫藥上可接受的度洛西汀鹽的方法，其包括製備上述的DNT-驗’並將DNT-驗轉化成醫藥上可接受的度洛西汀鹽。較佳是將DNT-鹼轉化成度洛西汀鹽酸鹽。較佳是’ DNT-驗為（S)-DNT-鹼而度洛西汀鹽酸鹽是 '07478.doc 1306858 , (s)-(+)-度洛西汀鹽酸鹽。於另一具體實施例中，本發明提供製備度洛西 - 基甲酸㈣方法’其包括：將贿-驗溶於有機溶劑中了於 - 約5°C至低於加氯甲酸烷基酿或氣甲酸齒烷基酿（不是氯甲酸氣烷基酯），回收度洛西汀烷基胺基甲酸酯。較佳是，DNT-鹼為（S)-DNT-鹼而所得度洛西汀烷基胺基甲酸S旨是（S)-度洛西汀烷基胺基甲酸酯。鲁本發明還提供製備醫藥上可接受的度洛西汀鹽的方法，其包括：製成上述度洛西汀烷基胺基甲酸酯並將度洛西汀烧基胺基甲酸酯轉化成醫藥上可接受的度洛西灯鹽。較佳是將度洛西汀烷基胺基曱酸酯轉化成度洛西汀鹽酸鹽。較佳是，度洛西汀烷基胺基甲酸酯是（s)_度洛西汀烷基胺基甲酸酯而度洛西汀鹽酸鹽是（s)_(+)_度洛西汀鹽酸鹽。於另一具體實施例中，本發明提供製備度洛西汀烷基胺 • 基甲酸_的方法，其包括：合併DNT-鹼、有機溶劑及質子阱（proton trap);加氯甲酸烷基酯或氣甲酸_烷基酯（不是氯甲酸氯烷基酯），及回收度洛西汀烷基胺基甲酸酯。較佳是，DNT-鹼為（S)-DNT-鹼而所得度洛西汀烷基胺基甲酸酯是（S)-度洛西汀烷基胺基甲酸酯。本發明還k供製備醫藥上可接受的度洛西丨丁鹽的方法，匕括.製成上述度洛西汀烧基胺基曱酸自旨並將度洛西汀烧基胺基甲酸酯轉化成醫藥上可接受的度洛西汀鹽。較佳是將度洛西汀烷基胺基甲酸酯轉化成度洛西汀鹽酸 107478.doc

1306858 酸鹽。較佳是，度洛西汀烷基胺基甲酸酯是（s)_度洛西汀烷基胺基曱酸酯而度洛西汀鹽酸鹽是（s)_(+)_度洛西汀鹽酸鹽。於另—具體實施例中，本發明提供製備度洛西汀_鹼的方法，其包括：合併度洛西汀烷基胺基甲酸酯及選自脂肪醇、醚及芳香族烴屬的有機溶劑及選自KOH與Na0H的鹼。較佳是，度洛西汀烷基胺基甲酸酯是（s)_度洛西汀烷基胺基甲酸酯而所得度洛西汀-鹼是（S)-度洛西汀-鹼。本發明還提供製備醫藥上可接受的度洛西汀鹽的方法，，包括：製成上述度洛西汀·驗，並將度洛西；τ_驗轉化成醫藥上可接受的度洛西汀鹽。較佳是將胺基甲酸度洛西汀-鹼轉化成度洛西汀鹽酸鹽。 :交佳是’度洛西汀-鹼是⑻_度洛西汀_鹼而度洛西汀鹽酸鹽是（SH+)-度洛西汀鹽酸鹽。於另-具體實施例中，本發明提供製備度洛西㈣酸越的方法’其包括合併度洛西㈣及溶劑，而此溶劑是選：由水、芳香族烴屬、Cl_4醋但非醋酸乙酿、C2__、c ' 3及騎構成的群；加足以使阳成約i至約5的鹽酸8 仔度洛西汀鹽酸鹽’並回收度洛西汀鹽酸鹽。又較佳是’度洛西汀-驗邮)_度洛西》鹼而所得度洛鹽酸鹽是（s)-(+)_度洛西汀鹽酸鹽。彳於另一具體實施例中，本發明提的方法，其包括·· 裏備度洛西鳴鹽 a) 合併 DNT-Oxal、水、氫氧化録溶液、及有機溶劑製 i07478.doc -10- 1306858 得有機溶液，内含DNT-鹼； b) 將DNT-鹼溶於第二有機溶劑内；烷 c) 於約5t至約低於阶加氣曱酸燒基酿或氯甲酸南基酿（但非氣曱酸氣烷基酯）； d) 回收度洛西汀烷基胺基甲酸酯； e) 合併度洛西汀烷基胺基甲酸酯及有機溶劑，此有— 劑係選自由脂肪醇、醚及芳香族烴屬所構成的、合鹼金屬鹼；及此溶劑係選自由 C2-8 喊、（^.8 醇、芳香鵝烴乙腈及酉同 0回收度洛西汀-鹼； g)合併度洛西汀-鹼及溶劑屬、C,·4酯但非醋酸乙酯所構成的群； h)加足以使pH成約1至約5的鹽酸；丨）保持反應混合物以得固體殘餘物；及 j)回收度洛西汀鹽酸鹽。於另一具體實施例中的方法，其包括：本發明提供製備度洛西汀鹽酸鹽 a) 合併DNT-Oxa卜水、氫氧化銨溶液、有機溶液，内含DNT-鹼；及有機溶劑製得 b)c) d)e) 合併DNT-鹼、第二有機溶劑及質子畔；加氣甲酸烷基酯或氣甲酸鹵烷基醋（但基醋）；回收度洛西汀烧基胺基曱酸酯；合併度洛西汀烷基胺基甲酸酯及有機溶非氣甲酸氯烷劑，此有機溶 I07478.doc 1306858 劑係選自由脂肪醇鹼金屬鹼； f) 回收度洛西汀_驗； g) 合併度洛西、;T k 又四叮_鹼及溶劑屬、Ci.4酯但非醋酸乙酯所構成的群； h)加足以使阳成約1至約5的鹽酸；

〇保持反應混合物以得固體殘餘物，·及 j)回收度洛西汀鹽酸鹽。本發明詳述如此處所述，娜0xal—詞是指n，n•二甲基基Η例吩基Μ胺草《，而贿HUM 一曱基-3-(1-奈基氧基）_3_(2_嘆吩基）丙烷胺。本發明提供製備DNT·驗、將DNT_驗轉化成胺基甲酸度洛

此溶劑係選自由 C2-8醚、CN8醇、芳香族烴乙腈及剩西>丁中間體、及轉化胺基曱酸度西汀中間體成度洛西；丁_驗及度洛西汀鹽酸鹽的方法。於一具體實施例中，本發明提供製備DN丁-鹼的方法，其包括：合併DNT-Oxa卜水、氫氧化敍溶液、及有機溶劑成為含DNT-驗的有機溶液。上述方法所用DNT-Oxaj及所得DNT-驗較佳是外消旋或對映體。較佳是，DNT-Oxal是（S)-( + )-DNT-Oxal，而所得〇ΝΤ-鹼是（S)-DNT-鹼。合併DNT-Oxal及水、氫氧化銨溶液及有機溶劑的溫度較 '07478.doc -12 - 1306858 佳是約室溫，即約18°C至約⑽，更佳是約2crc至約说。有機浴劑較佳是選自由芳香族烴屬、C"醇、酉同、醋及鍵冓成的群。更佳是有機溶劑是醇’如丁醇，或芳香族煙屬如苯、甲笑、_田# _ , 本、乙基本、丙基苯，或醚如二乙醚、一丙基醚、二丁基醚。有機溶劑更佳是曱苯。豆勺I月還提供製備醫藥上可接受的度洛西汀鹽的方法，二舌製成上述之DNT_鹼並WDNT-鹼轉化成醫藥上可接受的度洛西汀鹽。較佳是將DNT-驗轉化成度洛西、;丁鹽酸鹽。 4是DNT-鹼是（s)-DNT-鹼而度洛西汀鹽酸鹽是 (SM + )-度洛西汀鹽酸鹽。娜驗之製傷是用氫氧化銨完成，其可防止及前此技藝用虱乳化鈉所見到的不必要的沉殿及副產品之生成。於另-具體實施例中’本發明提供製備度洛西汀烷基胺土甲k S日的方法’其包括：將DNT_驗溶於有機溶劑中；於，5 c至低於8(rc加氯曱酸院基g|或氣甲酸_院基酿（不是虱甲酸氯烷基酯)，並回收度洛西汀烷基胺基甲酸酯。上述方法所用娜鹼及所得度洛西，汀烷基胺基甲酸醋可為外消旋或對映體。匕隨-驗較佳是（S)_DNT_驗及所得度洛西；丁燒基胺基甲酸面曰疋（S)-度洛西汀烷基胺基曱酸酯。較佳是’胺I甲酸醋之烧基殘基為C18分支的或不分支的烧基’如乙基或異丁基。烷基最佳是乙基。有機溶劑較佳是選自由C“經取代的或不經取代的脂肪 107478.doc 1306858 族或芳香族烴屬’c“線性或分支的酿及乙腈。〇 +的&肪％煙屬是庚烧。較佳的芳香族烴屬是苯、甲本及-曱本。最佳的芳香族烴屬是甲苯。較佳的。丨_6酯是醋 ^ f S曰、醋酸乙酯、醋酸正-丙酯、醋酸異-丙酯、醋酸正_ U、醋酸第二·'丁酯、醋酸第三-丁酯、醋酸苄酯及醋酸苯酯。最佳的酯是醋酸乙酯。鼠甲酸院基酉旨較佳是於約50°c加入。。較佳是除去反應混合物内的水。水之除去是以此技藝任 " 方法進行，如於高溫共沸蒸餾除去或以適宜的乾燥劑除去。立本1明還提供製備醫藥上可接受的度洛西〉、丁鹽的方法，其包括：製成上述之度洛西〉、丁烷基胺基甲酸醋，及將度洛西：烷基胺基甲酸酯轉化成醫藥上可接受的度洛西汀鹽。是度洛西/丁烷基胺基甲酸酯轉化成度洛西汀鹽酸。較佳是，度洛西汀烧基胺基曱酸醋是（s)•度洛西汀燒基胺基甲酸S旨而度洛西〉'丁鹽酸鹽是⑻-(+)-度洛西汀鹽酸鹽。於另-具體實施例中，本發明提供製備度洛西汀烷基胺基甲酸賴的方法，其包括：合併斯_鹼、有機溶劑、及質子，’加氯甲酸烷基酯或氯甲酸自烷基酯(不是氯甲酸氯烷基賴）’並回收度洛西汀烷基胺基尹酸_。述方法所用DNT-鹼及所得度洛西汀烷基胺基甲酸酯可為外消旋或對映體。謝-驗較佳是⑻_DNT_驗及所得度洛西；丁烧基胺基甲酸 *〇7478.doc -14 - 1306858 s旨是（s)_度洛西汀烷基胺基甲酸酯。較佳是，胺基曱酸酯之烷基殘基及有機溶劑如前述。 • 質子阱是與酸生成鹽的鹼，存在於反應中作 ’ I- +卞擾反 - 應。較佳的質子拼是選自由C3-C8三烷基胺、碳酸氫鹽、

NaaCC»3及K：2C〇3所構成的群。更佳是，質子阱是選自由_ 異丙基乙基胺、三丁基胺及KAO3所構成的群。質子阱最佳疋 K2 C 〇3。 Φ 較佳是除去反應混合物中的水。水之除去法如上述。 /艮據任一上述方法製得的度洛西汀胺基甲酸酯可以此技藝所知任何方法回收，如分離各相，濃縮有機相至生成乾燥殘餘物。分離前可將胺基甲酸酉旨洗過以除去無機或_ 雜質。進-步純化胺基甲酸醋中間體時可用水或弱驗如 NH^OH及酸的水溶液如HC1水溶液洗。本發明還提供製#冑藥上可接受的度洛西；丁鹽的方法，其包括：製成上述之度洛西汀燒基胺基甲酸^將度洛西 ·>丁烷基胺基甲酸酿轉化成醫藥上可接受的度洛西汀鹽。較佳是將胺基甲酸烧基醋轉化成度洛西〉'丁鹽酸鹽= 較佳是，度洛西㈣基胺基甲酸龍是（s)_度洛西㈣基胺基甲酸醋而度洛西汀鹽酸鹽是⑻科度洛西;丁鹽酸鹽。胺基甲酸中間體之製備是使用胺基甲酸烧基_進=，在胺基甲酸酉旨水解成度洛西料醇副產物為院基醇。烧基醇的清理與前此技藝方法所產生的醇如酉分相比更為方便與安〇於另一具體實施例中，本發明提供製備度洛西^驗的方 107478.doc Ϊ306858 矿、括δ併度，各西叮烧基胺基甲酸酯及選自由脂肪 • _峻及芳香知文坐屬所構成的群中的有機：；容劑與驗金屬 • 鹼，及回收度洛西汀-鹼。 ’ ι述方法所用度洛西；丁烧基胺基甲酸酿及所得度洛西汀驗可為外消旋或對映體。 t車又佳疋’月女基甲酸烧基醋是⑻-度洛西打炫基胺基曱酸酉曰，而所得度洛西汀-鹼是（s)-度洛西汀-鹼。 • 有機溶劑較佳是選自由EtOH、IPA、乙二醇二乙醚、丙二醇甲基喊、DMS0、及甲苯所構成的群。有機溶劑較佳是甲苯。鹼較佳是KOH。車乂佳是，於合併度洛西汀烷基胺基甲酸酯、有機溶劑及驗後’將反應混合物維持於約6〇t至約溶劑回流溫度約工至4小時。本發明還提供製備醫藥上可接受的度洛西汀鹽的方法， _ m製成上述之度洛西汀·驗，並將度洛西汀·鹼轉化成 %藥上可接受的度洛西汀鹽。幸父佳是將度洛西汀_鹼轉化成度洛西汀鹽酸鹽。較佳是，度洛西汀-鹼是（S)-度洛西汀-鹼而度洛西汀鹽酸鹽是（S)-( + )_度洛西汀鹽酸鹽。度洛西汀-驗之製備是用甲苯/K0H溶劑/鹼偶進行，此可增加產出比，如與前此技藝使用丙二醇/氫氧化鈉系統所觀察到者相比。此外’使用曱苯/KOH可容許直接用製備度洛西’丁燒基胺基曱酸酯所用的反應混合物以相同的溶劑製備 107478.doc 16 1306858 度洛西汀-鹼，這在工業於另一且體眘&生態學上都是有益的。的方法’其包括：合併 '、U西汀鹽酸蓮自由水、芳香族炉屬、=’丁驗及洛劑’而此溶劑是選醇、乙腈及嗣所構成的群；加二c2亦Ci8 以製得度洛西汀睫酸趟 P成約1至約5的鹽醆上法所用/收度洛西>、丁鹽酸鹽。〆所用度洛西汀_鹼是及消旋或對映體。又彳叮鹽酸鹽可為外較佳是，度洛西_驗是（外度洛西㈣而所得、、鹽酸鹽為（S)-(+)_度洛西汀鹽酸鹽。又/西；^丁溶劑較佳是選自由水、甲笨、異丙醇

基乙基_、二乙_、MTBE或其混混合物鋼、T 最佳是丙酮。成的群。溶劑也可用一鍋反應（one_pot reacti〇n)，发酸與度洛西汀合併。 ’谷劑而以鹽上法所用溶劑可以高產出比生產度落西汀鹽酸鹽。於另一具體實施例中，本發明提供製備度的方法，其包括： X / >丁鹽酸鹽 a) 合併DNT-〇xa卜水、氫氧化銨溶液、有機溶液，内含DNT-鹼； ^ &劑製得 b) 將DNT-鹼溶於第二有機溶劑内； c) 於約5°C至約低於80°C加氯曱酸烷基舻+& 基酯（但非氣曱酸氯烷基酯）； 3氧*曱^ il燒 d) 回收度洛西汀烧基胺基曱酸酯； 107478.doc •17- I3〇6858 e) 合併度洛西㈣基胺基甲酸賴及有機溶劑係選自由脂肪醇、醚及芳香族 ^有機溶鹼金屬鹼；工所構成的群，及 f) 回收度洛西汀-鹼； §)合併度洛西汀-鹼及溶劑屬、C,·4酯但非醋酸乙酯所構成的群；

此溶劑係選自 C2-8喊、r ^ ^1-8 醇由芳香族烴 '乙腈及酮 h)加足以使pH成約1至約5的鹽酸；〇保持反應混合物以得固體殘餘物；及 j)回收度洛西汀鹽酸鹽。

於另一具體實施例中的方法，其包括：本發明提供製備度洛西汀鹽酸鹽 a) b)c) 合併DNT-〇xa卜水、氫氧化銨溶液、有機溶液’内含DNT-鹼；及有機溶劑製得合併DNT-鹼、第二有機溶劑及質子阱丨加氣甲酸烷基畴或氯甲酸_烷基酿（但非氯甲酸氯烷 d)回收度洛西汀烷基胺基甲酸醋；此有機溶的群，及 e)合併度洛西汀烷基胺基甲酸酯及有機溶劑係選自由脂肪醇、醚及芳香族烴屬所鹼金屬鹼； f)回收度洛西汀-鹼； g)合併度洛西汀-鹼及溶劑屬、C!_4酯但非醋酸乙酯，此溶劑係選自由芳香族烴、C2-8醚、醇、乙腈及酮 l07478.d， -18- Ϊ306858 所構成的群； h)加足以使]：^1成約〗至約5的鹽酸； 0保持反應混合物以得固體殘餘物，·及 j)回收度洛西汀鹽酸鹽。务明已以特定具體實施例作了說明，精於此技藝者會由此說明了解到其他的具體實施例。今進—步以下述組合物的製備及使用方法的實例 κ 1歹J 〇平、、·田6兒明本發明。精於此技藝

者會了解在物料及方法上還丄遇」作δ午多修改而仍不離本發明範圍。【實施方式】實例 (s)-度洛西汀乙基胺基甲酸酯之製備實例1 機械㈣ϋ、溫度計、迪安斯達克（deanstark)、

_縮器的100毫升的二頸燒瓶内載入5克（S)-DNT-鹼及25 毫升曱苯。將此澄清溶液加熱並共沸約30至約60分鐘。冷至至’皿後，用i至2小時加46毫升氯甲酸乙酯，將此反應混合物於室溫攪拌過夜。將稀NH4〇H加於反應混合物中，再將其搜拌3〇分鐘。分離各相後，有機相用水（3x20毫升）洗，於Na2S〇4上乾燥， k濾/辰縮至乾，得5 .2克棕色油體（化學產出率8 8〇/〇)。實例2 於裝有機械攪拌器、溫度計、迪安_斯達克（dean stark)、及展細益的100亳升的三頸燒瓶内载入4克（3)_〇]^丁_鹼及2〇 107478.doc 19 1306858 毫升曱苯。將此澄清溶液加熱並共沸約3〇至約分鐘。糸至鳴’用丨小時加3.7毫升氯甲酸乙醋，此反應混合：於同一溫度再攪拌4.5小時。所得反應混合物用稀Η α、水、稀N H 4 〇 H及水洗。分離各相後’有機溶液於叫⑽4上乾燥，過遽'，濃縮至乾，得3 59 克棕色油體（化學產出率76〇/〇)。實例3 :裝有機«拌器、溫度計、迪安_斯達克（dean咖叫、及濃縮器的100毫升的三頸燒瓶内載入4克⑻-DNT-驗及20 笔升甲苯。將此澄清溶液加熱並共沸約3〇至6〇分鐘。冷卻後力3 .4毫升一異丙基乙基胺，將此反應混合物加熱至 °C、。再用i小時加3.7毫升氣甲酸乙錯，此反應混合物於同一溫度再攪拌1.5小時。所付反應混合物用稀HC1及水洗，再用稀NH4〇h及水稀釋：分離各㈣，有機溶液於Na2S〇4上乾燥，過濾，濃縮至乾，得4.17克棕色油體（產出率88%)。實例4 於震有機械攪拌器、溫度計、及濃縮器的1〇〇毫升的三頸燒瓶内載入4克（S)-DNT_驗、2〇毫升正_庚&、及以毫升二異丙基乙基胺。將此混合物加熱至6〇<t ^用丨小時加3.7毫升氯曱酸乙酯，此反應混合物於同一溫度再攪拌2.5小時。實例5 為於裝有機械攪拌器、溫度計、及濃縮器的1〇〇毫升的三頸燒槪内载入6克（S).DNT-鹼、3〇毫升乙腈、及UK2C〇3。將 I07478.doc -20· 1306858 此混合物加熱至60〇c 〇用 j時加6.3克氯甲酸乙酯，此反應處合物於同一溫度再攪拌視件1丨、日·^。所得反應混合物用水洗’用60毫升Et〇Ac稀釋，丹用稀HC1及鹽水洗。有機溶液

NhSO4上乾燥，過濾，澧 -辰縮至乾’得2.75克棕色油體（產出率 38.67%)。 (S)-度洛西汀異丁基胺基甲酸酯之製備於裝有機械攪拌器、溫度計、由曲 1 迴女-斯達克（dean stark)、

及漠縮器的⑽毫升的三頸燒瓶内載人6克（_ΝΤ·驗、2.01 克2 〇3及30毫升曱苯。將此混合物加熱並共沸約％至分鐘。冷卻後至6〇t：後，冉用】, , 丹用1/2小時加3·7毫升氯甲酸里丁 S旨’此反應混合物於同一溫度再攪拌2.5小時。 '、所得反應混合物用稀Ηα、水、洗，稀随叫、叫⑽ 及水稀釋。分離各相後，有機溶液於Na2S〇4上乾燥，過遽，濃縮至乾，得5.71克棕色油體（產出率74 54%)。 ^ (S)-度洛西驗之製備實例7 於裝有機械攪拌器、溫度計、及濃縮器的1〇〇毫升的三頸燒瓶内載人2.5克（S)_度洛西、;丁乙基胺基甲酸§旨及2〇毫升甲苯。將此混合物攪拌，分批加4.8克尺〇11，繼之回流3小時冷卻後加30毫升水，繼之加2〇毫升甲苯，所得有機相用水（3x20毫升）洗，於NhSO4上乾燥’過濾，濃縮至乾，得 1.70克油體產物（產出率85.31%)。兮鹽酸（S)-(+)-度洛西汀之製備實例8 I07478.doc 21 1306858 於2克（S)-度洛西汀於15毫升水内的混合物中緩慢加32% 的鹽酸溶液至pH達3至4。將此混合物攪拌至由黃色油體變成白色固體。過濾所得固體，用水洗，用真空爐乾燥，得 1.3 0克（S)-(+)-度洛西汀鹽酸鹽，為白色固體，純度99.60〇/〇，以HPLC面積百分比表示，產出率57.94 %。實例9 於1.9克（S)-度洛西汀於20毫升甲苯内的溶液中緩慢加 2.4毫升10%的鹽酸溶液或加至pH達3至4。將此混合物授掉一小時’至由黃色油體變成固體。過濾所得固體，用2〇毫升甲苯洗，用真空爐乾燥，得1·2〇克（S)-( + )-度洛西汀鹽酸鹽。（產出率56.34%)。實例1 0 於2克（S)-度洛西汀於20毫升曱苯内的溶液中緩慢加7毫升飽和HC1/曱苯溶液或加至pH達3。將此混合物攪拌至變成白色固體。過濾所得固體，用曱苯洗，用真空爐乾燥，得 1.3 0克（S)-( + )-度洛西汀鹽酸鹽。（產出率57.94〇/。）。實例11 於1.95克（S)-度洛西；丁於2〇毫升異丙醇内的溶液中緩慢加3毫升飽和hC1/異丙醇溶液或加至pHitl。將此混合物^ 拌至變成白色固體。過渡所得固體，用異丙醇洗，用真= 爐乾燥，得1.3S克（SH + )·度洛西汀鹽酸鹽。（產出' : 61.64°/。）。、實例1 2 於2克（S)-度洛西、;丁於20毫升丙g同内的溶液中緩慢加2毫 107478.doc •22· 1306858 升飽和HC1/丙酮溶液或加至pH達1。將此混合物授拌至變成白色固體。過濾所得固體，用丙酮洗，用真空爐乾燥，得 1.24克（S)-( + )-度洛西汀鹽酸鹽。（產出率55 21〇/〇)。實例13 於2克（S)-度洛西汀於2〇毫升二乙醚内的溶液中緩慢加2 毫升飽和HCI/一乙醚溶液或加至pH達2。將此混合物攪拌至變成白色固體。過濾所得固體，用二乙醚洗，用真空爐乾燥’得丨.82克（S)-(+)_度洛西汀鹽酸鹽。（產出率81.10%)。實例I 4 於1克（S)-度洛西汀於丨〇毫升異丙醇内的溶液中緩慢加 0.32毫升37%鹽酸溶液。將此混合物攪拌至變成白色固體。過濾所得固體，用真空爐乾燥，得〇98克（8)_(+)_度洛西汀鹽酸鹽。（產出率8 7.5 ◦/〇)。實例1 5 於1克（S)-度洛西汀於丨〇毫升MTBE内的溶液中緩慢加 0.32毫升37%的鹽酸溶液。將此混合物攪拌至變成固體。過濾所得固體，用真空爐乾燥，得1〇3克（SH+)·度洛西汀鹽酸鹽。（產出率91.96%)。實例1 6 於1克（s)-度洛西汀於10毫升曱醇内的溶液中緩慢加〇 32 毫升37°/。的鹽酸溶液。將此混合物攪拌至少1小時，加醚過據產物’再用真空爐乾燥，得0.70克（S)-( + )-度洛西汀鹽酸鹽。（產出率62.50%)。實例1 7 3 07478.doc -23- 1306858 於1克（s)-度洛西汀於1 〇毫升MEK内的溶液中緩慢加〇 32 毫升37%的鹽酸溶液。將此混合物攪拌至變成故固體。過濾所得固體，再用真空爐乾燥，得〇.5〇克（3)_(+)_度洛西汀鹽酸鹽。（產出率94.64%)。 (S)-DNT-鹼之製備實例1 8 於裝有機械攪拌器的2公升反應器内載入ι〇〇克 (S)-( + )-DNT-〇xai、6〇(3毫升水、96毫升22%的氫氧化錢溶液、及1公升曱苯。此混合物於25°C攪拌20至30分鐘，分離有機相，用300毫升水洗三次，得（S)-DNT-鹼的曱苯溶液，直接用於實例1 9，不必蒸發。 (S)-度洛西汀乙基胺基甲酸酯之製備於裝有機械攪拌器、溫度計、迪安-斯達克、及濃縮器的 1公升的反應器内載入溶於1020毫升曱苯内的實例18所製得的（S)-DNT-鹼及13克〖/〇3。將此混合物加熱，得284毫升共沸混合物。冷至5(TC後，以半小時加47.46毫升氯甲酸乙酯，再將此混合物於相同溫度攪拌2小時。冷至室溫後，反應混合物用230毫升水、130毫升5%的HC1溶液、13〇毫升水、130毫升5%的^^化(：〇3溶液、及13〇毫升水洗。所得胺基曱酸（S)-度洛西汀乙酯之甲苯溶液用於實例2〇，不必蒸發。 (S)-度洛西汀鹼之製備實例20 於裝有機械揽拌器、溫度計、及濃縮器的1公升的反應器 107478.doc • 24- 1306858

内載入實例19所製備的胺基曱酸（S)_度洛西汀乙_於甲苯内的溶液。將此混合物加熱，得268毫升共沸混合物。★至 60°C後，加82.丨8克85%的K0H溶液，再將此混合物加:至 94 C 4小時。冷至6(TC後加270毫升水，所得有機相用2川毫升水洗三次，用4.6克活性碳（SX1)處理υ分鐘，用超流床（hyperflow bed)過濾，用60毫升甲苯洗。將溶液於汕至3〇毫米汞柱下於30至4(TC蒸餾至1至2甲苯容積。所得（s)_度洛西》丁之曱本溶液用於實例2 1。鹽酸（s)-(+)_度洛西汀之製備實例2 1 於裝有機械攪拌器、溫度計、及濃縮器的丨公升的反應器内載入實例20所製備的（S)_度洛西汀鹼之甲笨内的溶^。冷至室溫後，加670毫升丙酮，再將此溶液加熱至30〇c。通入氣化氫氣於此溶液内，直至混合物pH調整至3至5，此混合物於相同溫度攪拌i小時。冷至室溫後過濾出所得固體，用刚毫升丙嗣洗三二欠。於真空爐内於价乾燥…、時後，製得47.5克（SH+)度洛μ鹽酸鹽，為灰白色粉，純度 99.42〇/0’以HPLC面積百分比測定，總產出率雖然此處所揭示之本發明充分滿足上述目的，但應了解到，精於此技藝者還可建議作多處修改及具體實施。所以，後附申請專利範圍包括所有本發明精神及範圍内的此類修改及具體實施。 l〇7478.do, -25-

Claims

十、申請專利範圍： I 一種製備DNT-鹼的方法，氫氧化於、— ，、包括：合併DNT-Oxal、水、化釦洛液、及有機溶 2. 根據請求、 ⑷Λ &侍含DNT-鹼的有機溶液。 Oxal而所，其中該DNT_〇xal 是（S)-( + )-DNT- 向所侍DNT-鹼是⑻ 3. 根據請求項i之方法，复中h驗度進行。，、Y此法是於約18°C至約3(TC之溫 4·根據請求項3之方法，度進行。 ’、T此法是於約20。(：至約25〇C之溫 5. 根據請求項丨之方法，装属、Γ _ ” Τ邊有機溶劑是選自由芳香族烴屬醇、酮、酯及醚 6. 根據請求項5之方法，、群。审坫八Τ δ亥有機溶劑是選自由丁醇、苯、 Τ本、二曱苯、丁趟所構成的群。土、丙基苯、二乙鍵、二丙謎及二 7. 根據请求項6之方法， # " Τ该有機溶劑是選自由丁醇及甲本所構成的群。 8，一種製備醫藥上 a 、要又的度洛西丁（dul〇xetine)鹽的方法，其包括： a.製備根據請求項1項之DNT_驗；及將》亥DNT-驗轉化成醫藥上可接受的度洛西>、丁鹽。 9.根據請求項8之方、本 # , 々汝’其中於步驟b)中是將DNT-鹼轉化成度洛西汀鹽酸鹽。 H). -種製備度洛西汁统基胺基他旨的方法，其包括： a.將DNT-驗溶於有機溶劑中； 107478.doc 1306858 b. 於約5 °C至低於80°C的溫度下加入氯甲酸烷基酯或氣曱酸i烷基酯（但非氣曱酸氯烷基酯）；及 c. 回收度洛西丁烧基胺基甲酸酯。 11 ·根據請求項10之方法，其中該DNT_鹼是（S)_DNT_鹼而所得度洛西汀烷基胺基曱酸酯是（S)-度洛西汀烷基胺基甲酸酯。 12. 根據请求項1〇之方法，其中該胺基曱酸酯之烷基殘基是 φ Cl_8分支的或不分支的選自由乙基及異丁基所構成的群中的烷基。 13. 根據請求項12之方法，其中該院基殘基是乙基。 14. 根據研求項1〇之方法，其中該有機溶劑是選自由經取代的或未經取代的脂肪族或芳香族烴屬、c丨—6線性或分支的酿及乙腈所構成的群。 1 5 .根據請求項1 4之方·、、表 ^ 貝之方法’其中邊有機溶劑是選自由庚烷、 : 笨一曱笨、醋酸曱酯、醋酸乙酯、醋酸正-丙酯、籲 \ _ '、丙^、醋酸正-丁酯、醋酸第二-丁酯、醋酸異-丁 s馱第二-丁酯、醋酸苄酯及醋酸苯酯所構成的群。 1 6.根據請求項丨5 ' 方去’其中該有機溶劑是選自由曱苯及醋酸乙酯所構成的群。其中該氯曱酸烷基酯是於約50。(： I7·根據請求項10之方法溫度加入。 18.根據請求項ι〇之方法，豆 ,,^ = ” T任何存在於該反應混合物中的水疋於高溫以共沸蒗 ! 9 一锸制振 “、' 餾除去或以適宜的乾燥劑除去。 19·種製備醫藥上可接受的声n 的度/各西汀鹽的方法，其包括： 107478.doc 1306858 a. 製備根據請求項1 0項之度洛西汀燒基胺基甲酸g旨；及 b. 將該度洛西汀烷基胺基甲酸酯轉化成醫藥上可接受的 • 度洛西汀鹽。 . 2 0 ·根據請求項1 9之方法，其中於步驟b)中是將度洛西、汀烧基胺基甲酸酯轉化成度洛西汀鹽酸鹽。 2 1 · —種製備度洛西汀烷基胺基甲酸酯的方法，其包括： a.合併DNT-驗、有機溶劑及質子拼； . b ·加入氯甲酸烷基酯或氯甲酸鹵烷基酯（但非氯甲酸氣炫基酯）；及 c. 回收度洛西汀烷基胺基曱酸酿。 22.根據請求項21之方法，其中該出^^鹼是（S)_DNT_鹼及所得度洛西汀烷基胺基甲酸酯是（s)_度洛西汀烷基胺基甲酸酯。 23. 根據請求項2丨之方法，其中該胺基甲酸§旨之烷基殘基是 (：卜8分支的或不分支的選自由乙基及異丁基所構成的群中的烷基。 24. 根據請求項23之方法，其中該烷基殘基是乙基。 25. 根據請求項21之方法’其中該有機溶劑是選自由c“經取代的或未經取代的月旨肪族或芳香族煙屬、〇】.6線性或分支的酯及乙腈所構成的群。 26. 根據請求項25之^法，其中該有機溶劑是選自由庚貌、苯、甲苯、二甲本、酷酸甲酉旨、醋酸乙酉旨、醋酸正-丙酉旨、醋酸異-丙酿、醋酸正-丁酿、醋酸第二-丁醋、醋酸異-丁酿、醋酸第三-丁略、醋酸节鳴及醋酸苯醋所構成的群。 107478.doc 1306858 其中該有機溶劑是選自由甲苯及 27·根據請求項26之方法，醋酸乙酯所構成的群。 28. 根據請求項21之方法，其中該質子啡是選自由基胺、碳酸氫鹽、Na2CC^K2CQ3所構成的群。3 8一兀 29. 根據請求項28之方法，其中該質子味是乙基胺、三丁基胺及KWh所構成的群。一、土 3〇·根據請求項29之方法，其中該質子阱是K2C…。

3】.根據請求項21之方*，其中任何存在㈣反聽合物中的水是於高溫以共沸蒸餾除去或以適宜的乾燥劑除去。 32. —種製備醫藥上可接受的度洛西汁鹽的方法，其包括： a·製備根據請求項21之度洛西汀烷基胺基甲酸酯；及 b_將度洛西汀烷基胺基曱酸酯轉化成醫藥上可接受的度洛西汀鹽。

根據請求項32之方法，其中於步驟b)中是將度洛西汀烷基胺基曱酸酯轉化成度洛西汀鹽酸鹽。 —種製備度洛西汀-驗的方法，其包括： a•合併度洛西汀烷基胺基甲酸酯、選自由脂肪醇、醚及芳香族烴屬所構成的群中的有機溶劑及鹼金屬；及 b.回收度洛西汀-鹼。 35.根據請求項34之方法，其中該度洛西汀烷基胺基甲酸酯是（S)-度洛西汀烷基胺基甲酸酯而所得度洛西汀-鹼是 (S)-度洛西汀-驗。 3 6 ’根據請求項34之方法，其中該有基溶劑是選自由EtOH、 IpA、乙二醇二乙醚、丙二醇曱基醚、DMSO及甲苯所構 l〇7478.do, 1306858 成的群。 3 7.根據請求項36之方法，其中該有機溶劑是曱苯。 3 8.根據請求項34之方法，其中該鹼是KOH。 3 9.根據請求項34之方法，其中於步驟a)後將該反應混合物維持於約601至約溶劑回流溫度之溫度下約}至4小時。 4 0 · —種製備醫藥上可接受的度洛西汀鹽的方法，其包括： a. 製備根據請求項34之度洛西汀-鹼；及 b. 將該度洛西汀-鹼轉化成醫藥上可接受的度洛西汀鹽。 41. 根據請求項4〇之方法，其中於步驟b)中是將該度洛西汀_ 鹼轉化成度洛西汀鹽酸鹽。 42. 根據請求項41之方法，其中該度洛西汀過之轉化西>丁鹽酸鹽包括加足量的鹽酸使阳成為約i至約5以= 度洛西汀鹽酸鹽。 I件 ι· 口併度洛西汀_鹼及選自由水、芳香族烴但非踏醆乙酿，C憂Cl_8醇、H 中的溶劑；猜及明所構成的群 b.加入足量的鹽酸使pH成為約丨至約5，鹽酸鹽；及製得度洛西汁回收度洛西汀鹽酸鹽。 44·根據請求項 ’ j之方法，其中該度洛西汀〉丁-驗而戶斤锃盘 7'驗是〇；#、力于度洛西汀鹽酸鹽是（s)-(+)戶）度洛西 45·根據請求度洛西汀鹽萨貝43之方法，其中該溶南丨曰π 观· &鹽。異丙醇、甲醇$ ^疋違自由水、甲！ T 0子、丙酮、甲基乙基酮、_ 甲本、、Wbe、或 43. 一種製備度洛西汀鹽酸鹽的方法，其包括： 1306858 其混合物所構成的群。 46.根據請求項45之方法，其中該溶劑是丙酮。 47· 一種製備度洛西汀鹽酸鹽的方法，其包括： > a•合併DNT_〇Xal、水、氫氧化鈷、，六波士虱軋化鉍各液、及有機溶得有機溶液，内含DNT_鹼；版 b. 將DNT-鹼溶於第二有機溶劑内； c. 於約5。。至約低於8。。。下加入氯曱酸烧基 φ 鹵烷基酯（但非氯甲酸氣烷基酯）；、酸 d. 回收度洛西汀烷基胺基甲酸酯； e. 合併度洛西、汀烧基胺基甲酸酿、選自由脂肪芳香族煙屬所構成的群之有機溶劑，及驗金屬驗.、及 f·回收度洛西汀-鹼； ’ g·合併度洛西、;丁 .驗及溶劑，此溶劑係選自由屬、C,.4酯但非醋酸乙酯、C"醚、c : 所構成的群；腈及_ • 加A足以使pH成約i至約5的鹽酸以製得度洛西踏酸鹽；及 '1 1 ·回收度洛西汀鹽酸鹽。 48.根據請求項47之方法，其中該DNT_〇xai是⑻·⑴挪το⑽ ，㈣Ντ_ 驗是（外_丁_驗，該度洛西；丁烧基胺基〒 I酯是（s)-度洛西汀烷基胺基甲酸酯，該度洛西汀-鹼是 (s)度洛西叮-鹼，而該度洛西汀鹽酸鹽是（s)_(+)度洛西汀鹽醆鹽。 49. 一種製備度洛西汀鹽酸鹽的方法，其包括： 107478.doc 1306858 a·合併DNT_〇xal、水、氫氧化銨溶液、及有機得有機溶液，内含！^丁_鹼； “从製 b.合併DNT-鹼、第二有機溶劑及質子阱； ' C•加入氯曱酸烷基酯或氣曱酸鹵烷基酯（但非备院基酿)； -'氣甲酸氣 d回收度洛西汀烷基胺基甲酸酯； e. 合併度洛西汀烷基胺基曱酸酯、選自由脂肪 ^ ^ _ •子、峻及 # 方香私烴屬所構成的群之有機溶劑，及鹼金屬鹼. f. 回收度洛西汀-鹼； ’ g·合併度洛西汀-鹼及溶劑，此溶劑係選㈡田方香族烴屬、Cb4酯但非醋酸乙酯、c2 8醚、Cu醇、 τ Q騎及_ 所構成的群； h·加入足以使pH成約丨至約5的鹽酸以製得度洛西汀趟酸鹽；及 1 1.回收度洛西汀鹽酸鹽。鲁50·根據請求項49之方法，其中該DNT_0xal是（s)_(+)_Dnt_ 〇xal ’ δ亥DNT-驗是（S)-DNT-驗，該度洛西汀烧基胺基曱酉文知疋（S)-度洛西汀烷基胺基曱酸酯，該度洛西汀-鹼是 (S)-度洛西汀-鹼，而該度洛西汀鹽酸鹽是度洛西汀鹽酸鹽。 I07478.doc