TWI288134B

TWI288134B - Arylated furan-and thiophenecarboxamides, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical preparation comprising them

Info

Publication number: TWI288134B
Application number: TW090130471A
Authority: TW
Inventors: Stefan Peukert; Joachim Brendel; Horst Hemmerle; Heinz-Werner Kleemann
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2000-12-12
Filing date: 2001-12-10
Publication date: 2007-10-11
Also published as: AR032781A1; NO20032535D0; US6982279B2; HUP0303665A3; CN1479734A; YU42503A; HK1061850A1; PL362410A1; SK7252003A3; BR0116084A; NO329163B1; NO20032535L; WO2002048131A1; EP1349846A1; JP2004526680A; KR20030061846A; EP1349846B1; SK287464B6; MXPA03004770A; CZ20031633A3

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 128813+ 五、發明説明（發明係關於式以及化之化合物： 0

其製法及其用途，尤其是作為醫藥品， ,b 10 其中： X是氧或硫； R(l)是C(〇)〇R(9)、SO2R(10)、COR(ll)、 C(0)NR(12)R(13)或C(S)NR(12)R(13); R(9)、R(10)、R(ll)及R(12)彼此獨立地是cxh2x-r(i4广 15 x是0、 1、 2、 3或4 ; 其中X不可為0如果R(14)是〇R(15)或S〇2Me ; R(14)是含1、2、3、4、5或6個碳原子之燒基、含3、4、5 、6、7、、8、9、10或11個碳原子之環烧基、Cf3、c2f5、 C3F7、CH2F、CHF2、OR(15)、S02Me、苯基、萘基、聯 20 苯基、吱喃基、。塞吩基或含1、2、3、4、5、6、7、8或9 個碳原子之含N雜芳基，其中苯基、萘基、聯苯基、吱喃基、噻吩基及含N雜芳基是未經取代或經1、2或3個選自包括F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、N02、CN、COOMe、 CONH2、COMe、NH2、OH、含1、2、3或4個碳原子之烷〜3〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1288134 A7

$、含1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺基磺醯基、甲基磺醯基及甲基磺醯胺基之取代基取代； R(15)是含1、2、3、4或5個碳原子之烷基、含3、4、5或6 個峡原子之環烧基、C]p3或苯基，其是未經取代或經丨、2 5 或3個選自包括F、C1、Br、I、CF3、N02、CN、COOMe 、CONH2、COMe、NH2、OH、含1 2、3或4個碳原子之烧基、含1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二曱胺基、胺基基、甲基磺酸基及甲基磺醯胺基之取代基取代； R(13)是氫、含1、2、3或4個碳原子之烷基或CF3; 1〇 R(2)是氫、含1、2、3或4個碳原子之烷基或CF3; R(3)是CyH2y-R(16); y是〇、1、2、3或4，其中y不可為〇如果以16)是011(⑺或 S02Me ； R(16)是含1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基、含3、4、5 15 、6、7、8、9、1〇或11個碳原子之環烷基、CF3、C2F5、 C3P7、CH2F、CHF2、〇R(17)、S02Me、苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基或含1、2、3、4、5、6、7、8或9 個碳原子之含N雜芳基，其中苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基及含N雜芳基是未經取代或經1、2或3個選自 20 包括F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、N02、CN、COOMe、 C〇NH2、COMe、NH2、OH、含1、2、3或4個碳原子之烷基、含1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺基磺酸基、甲基磺醯基及甲基磺醯胺基之取代基取代； R(17)是氫、含1、2、3、4或5個碳原子之烷基、含3、4、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -^1· n In i #11— 1n I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288134 五、發明説明（多 A7 B7

5或6個碳原子之環烷基、CF3、苯基或2-、3-或4-吡啶基，其中苯基或2-、3-或4-吡啶基是未經取代或經丨、2或3個選自包括F、Cl、Br、I、CF3、〇CF3、N02、CN、COOMe 、CONH2、COMe、NH2、OH、含丨、2、3或4個碳原子之 5烷基、含1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺基磺醯基、甲基磺醯基及曱基磺醯胺基之取代基取代；或 R(3)是CHR(18)R(19); R(18)是氫或CZH2Z-R(16)，其中R(i6)是相同於上述之定義 10 ； z是0、1、2或3 ; R(19)是COOH、CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)或 CH2OH ； R(2〇)是氛、含1、2、3、4或5個碳原子之烷基、CvH2v-CF3 15或CWH2W-苯基，其中苯基環是未經取代或經1、2或3個選自包括F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2、OH、含1、2、3或4個碳原子之烷基、含 U 2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺基績醯基、曱基磺醯基及甲基磺醯胺基之取代基取代；經部智慧財產局員工消費合作社印 20 v是〇、1、2或3 ; w是0、1、2或3 ; R(21)是氫或含1、2、3、4或5個碳原子之烷基； R(22)是含1、2、3、4或5個碳原子之烷基； R(4)是氫、含1、2、3、4、5或6個碳原·子之烷基或CF3 ; 〜5〜本紙張从適用中國國家橾準（cns ) Μ胁（训父297公楚） 1288134 A7 B7 五、發明説明（么）或 R(3)及R(4)—起是4或5個亞甲基之鍵，其中一個亞甲基可被-〇、各、-NH-、-N(甲基)-或-N(苄基)_取代； R(5)、R(6)及R(7)彼此獨立地是F、Cl、Br、I、CF3、N〇2 5 、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、〇H、含匕 2、 3或4個碳原子之烷基、含1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺基磺醯基、甲基磺醯基及曱基磺醯胺基； R(30)及R(31)彼此獨立地是氫或含1、2或3個碳原子之烧基； 10 或 R(30)及R(31)—起是氧或2個亞甲基之鍵；及其藥學上可接受之鹽類。較佳的式la及lb化合物是其中： X是氧或硫； 15 R(l)是C(0)0R(9)、SO2R(10)、COR(ll)或 C(0)NR(12)R(13)； R(9)、R(l〇)、R(ll)及R(12)彼此獨立地是CxH2x-R(14); x是〇、1、2、3或4，其中x不可為0如果R(14)是OR(15); R(14)是含1、2、3、4個碳原子之烷基、含3、4、5、6、7 20 、8、9個碳原子之環烷基、CF3、OR(15)、苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基或含1、2、3、4、5、6、7、8或 9個碳原子之含N雜芳基，其中苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基及含N雜芳基是未經取代或經1、2或3個選自包括F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、N02、CN、COOMe 〜6〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,Ilf >-= il 1-i In. ^------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288134 A7

、CONH2、C0Me、顺2、〇H、含I 2、3或4個碳原子之，基、含1、2、3或4個碳原子之烧氧基、二曱胺基、胺基石頁醯基、甲基磺醯基及甲基磺醯胺基之取代基取代； R(i5)是含1、2、3、4或5個碳原子之烷基、含3、夂域6 5個碳原子之環烧基、CF3或笨基，其是未經取代或經κ 2 或3個選自包括F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、COOMe 、CONH2、c〇Me、NH2、OH、含1、2、3或4個碳原子之烷基、含1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺基磺醯基、甲基磺醯基及甲基磺醯胺基之取代基取代； 10 R(13)是氫、含丨、2、3或4個碳原子之烷基或CF3 ; R(2)是氫、含1、2、3或4個碳原子之烷基或CF3 ; R(3)是CyH2y-R(16); y是〇、1、2、3或4，其中y不可為0如果R(16)是OR(17)或 S02Me ； 15 R(16)是含丨、2、3、4、5或6個碳原子之烷基、含3、4、5 、6、7、8或9個碳原子之環烷基、CF3、OR(17)、S02Me 、本基、奈基、咬喃基、嗔吩基或含1、2、3、4、5、6、 7、8或9個碳原子之含N雜芳基，其中苯基、萘基、呋喃基、嗔吩基及含N雜芳基是未經取代或經1、2或3個選自 20 包括F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、COOMe、CONH2、 COMe、丽2、〇H、含1、2、3或4個碳原子之烷基、含1 、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺基磺醯基、曱基磺醯基及甲基磺醯胺基之取代基取代； R(17)是氫、含1、2、3、4或5個碳原子之院基、含3、4、本紙張尺度適用中國囷家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ‘ -I , i! I» Ills Hi ft— ii · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288134 A7 B7 五、發明説明（6 ) 5或6個碳原子之環烷基、CF3、苯基或2-、3-或4-吡啶基，其中笨基或2-、3-或4-吡啶基是未經取代或經1、2或3個選自包括F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、N02、CN、COOMe 、CONH2、COMe、NH2、OH、含1、2、3或4個碳原子之 5 烧基、含1、2、3或4個碳原子之烧氧基、二甲胺基、胺基磺醯基、甲基磺醯基及甲基磺醯胺基之取代基取代；或 R(3)是CHR(18)R(19); R(18)是氫或CzH2z-R(16)，其中R(16)是相同於上述之定義 10 ; z是0、1、2或3 ; R(19)是CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)或CH2OH ; R(2〇)是氫、含1、2、3、4或5個碳原子之烷基、CvH2v_CF3 苯基，其中苯基環是未經取代或經丨、2或3個選 15 自包括F、Cl、Br、I、CF3、〇CF3、N02、CN、COOMe 、CONH2、COMe、NH2、OH、含1、2、3或4個碳原子之烧基、含1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺基磺醯基、甲基磺醯基及甲基磺醯胺基之取代基取代； v是0、1、2或3 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 w是0、1、2或3 ; R(21)是氫或含1、2、3、4或5個碳原子之烷基； R(22)是含1、2、3、4或5個碳原子之烷基； R(4)是氫、含1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基或CF3; R(5)、R(6)及R(7)彼此獨立地是f、ci、Br、I、CF3、N02 〜8〜

1288134 A7 B7 五、發明説明（7) 、CN、COOMe、CONH2、c〇Me、NH2、〇H、含1、2、 3或4個碳原子之烷基、含1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺基磺醯基、甲基磺醯基及甲基磺醯胺基； R(30)及R(31)彼此獨立地是氫或含1、2或3個碳原子之烷 5 基；或 R(30)及R(31)—起是氧或2個亞甲基之鏈；及其藥學上可接受之鹽類。特別較佳的式la及lb化合物是其中： 10 X是氧或硫； R(l)是C(0)0R(9)、SO2R(10)、COR(ll)或 C(0)NR(12)R(13)； R(9)、R(l〇)、R(ll)及R(12)彼此獨立地是cxH2x_R(14); x是〇、1、2、3或4，其中x不可為〇如果R(14)是OR(15); 15 R(14)是含1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基、含3、4、5 、6、7、8、9、10或11個碳原子之環烷基、CF3、C2F5、 C3F7、CH2F、CHF2、OR(15)、苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基或含1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含N雜芳基，其中苯基、萘基、聯笨基、呋喃基、噻吩 20 基及含N雜芳基是未經取代或經1、2或3個選自包括F、C1 、Br、I、CF3、〇CF3、N02、CN、COOMe、CONH2、 COMe、NH2、OH、含1、2、3或4個碳原子之烷基、含1 、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺基磺醯基、甲基磺醯基及甲基磺醯胺基之取代基取代；〜9 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4*UM 21G X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288134 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

五、發明説明（（P R(15)是含1、2、3、4或5個碳原子之烷基、含3、4、5或6 個石反原子之環烧基、CF3或苯基，其是未經取代或經1、2 或3個選自包括F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、COOMe 、CONH2、COMe、NH2、OH、含1、2、3或4個碳原子之 5烧基、含丨、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺基石黃酿基、甲基磺醯基及甲基磺醯胺基之取代基取代； R(13)是氫； R(2)是氫或含1、2或3個碳原子之烷基； R(3)是CHR(18)R(19); 10 R(18)是氫或CzH2z-R(16); R(16)是含1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基、含3、4、5 、6、7、8或9個碳原子之環烷基、CF3、OR(17)、S02Me 、本基、奈基、吱喃基、π塞吩基或含1、2、3、4、5、6、 7、8或9個碳原子之含Ν雜芳基，其中苯基、萘基、呋喃 15 基、噻吩基及含Ν雜芳基是未經取代或經1、2或3個選自包括F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、COOMe、CONH2、 COMe、NH2、OH、含1、2、3或4個碳原子之烷基、含1 、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺基磺醯基、甲基磺醯基及甲基磺醯胺基之取代基取代； 20 R(17)是氫、含1、2、3、4或5個碳原子之烷基、含3、4、 5或6個碳原子之環烷基、CF3、苯基或2-、3-或4-吡啶基，其中苯基或2-、3-或4-吡啶基是未經取代或經1、2或3個選自包括F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、N02、CN、COOMe 、CONH2、COMe、NH2、OH、含1、2、3或4個碳原子之〜10〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1288134 A7 B7 五、發明説明（f) 烧基、含1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺基石黃酿基、甲基磺醯基及甲基磺醯胺基之取代基取代； z是0、1、2或3 ; R(19)是CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)或CH2OH ; 5 R(2〇)是氫、含1、2、3、4或5個碳原子之烷基、CvH2v-CF3 或CwH2w-苯基，其中苯基環是未經取代或經丨、2或3個選自包括F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、COOMe、CONH2 、（:OMe、NH2、〇H、含1、2、3或4個碳原子之烷基、含 1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二曱胺基、胺基磺醯基、 10甲基磺醯基及甲基磺醯胺基之取代基取代； v是0、1、2或3 ; w是0、1、2或3 ; R(21)是氫或含1、2、3、4或5個碳原子之烷基； R(22)是含1、2、3、4或5個碳原子之烧基； 15 R(4)是氫、含1或2個碳原子之烷基； R(5)、R(6)及R(7)彼此獨立地是F、Cl、Br、I、CF3、N02 、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、含1、2、 3或4個碳原子之烷基、含1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二曱胺基、胺基磺醯基、甲基磺醯基及曱基磺醯胺基； 20 R(30)及R(31)彼此獨立地是氫或甲基；及其藥學上可接受之鹽類。非常特別較佳的式la及lb化合物是其中： X是氧或硫； R⑴是C(0)OR(9)、SO2R(10)、COR(ll)或 11〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） l·—. I !·1 ! =1 ·1{ i in n _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288134 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（扣） C(0)NR(12)R(13)； R(9)、R(l〇)、R(ll)及R(12)彼此獨立地是CxH2x-R(14); x是0、 1、 2、 3或4 ; R(H)是含1、2、3、4、5或6個碳原子之烧基、含3、4、5 5 、6、7、8、9、10或11個碳原子之環烧基、CF3、C2F5、 C3F7、CH2F、CHF2、S02Me、苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基或含1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含N雜芳基，其中苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基及含N雜芳基是未經取代或經1、2或3個選自包括F、C1 10 、Br、I、CF3、OCF3、N〇2、CN、COOMe、CONH2、 COMe、NH2、〇H、含1、2、3或4個碳原子之烧基、含1 、2、3或4個碳原子之烷氧基、二曱胺基、胺基磺醯基、曱基磺醯基及甲基磺醯胺基之取代基取代； R(13)是氫； 15 R(2)是氫或甲基； R(3)是CyH2y-R(16); y是〇、1、2、3或4，其中y不可為0如果R(16)是〇R(17); R(16)是含1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基、含3、4、5 、6、7、8、9、10或11個碳原子之環烷基、Cf3、c2f5、 20 C3F7、CH2F、CHF2、OR(17)、S02Me、苯基、萘基、呋

喃基、噻吩基或含1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含N雜芳基，其中苯基、萘基、呋喃基、噻吩基及含n 雜芳基是未經取代或經1、2或3個選自包括f、ci、Br、I 、CF3、N02、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、〜12〜本紙張纽適用中^^標準（CNS ) Μ· ( 2i〇X297公着） * . ^-------IT------ (請先閲讀背面之注意事項再4寫木頁) 1288134 A7

〇H、含1、2、3或4個碳原子之烧基、含1、2、3或4個碳原子之烧氧基、二甲胺基、胺基磺醯基、甲基磺醯基及甲基石黃醯胺基之取代基取代； R(17)是氫、含1、2、3、4或5個碳原子之烷基、含3、4、 5 5或6個碳原子之環烷基、CF3、苯基或2-、3-或4-吡啶基，其中笨基或2-、3-或4-吡啶基是未經取代或經1、2或3個選自包括F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2、OH、含1、2、3或4個碳原子之烷基、含 U 2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺基磺醯基、 10甲基磺醯基及甲基磺醯胺基之取代基取代； R(4)是氫或含1或2個碳原子之烷基； R(5)、R(6)及R(7)彼此獨立地是f、Cl、Br、I、CF3、N〇2 、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、含1、2、 3或4個碳原子之烷基、含丨、2、3或4個碳原子之烷氧基、 15 二甲胺基、胺基磺醯基、甲基磺醯基及甲基磺醯胺基； R(30)及R(31)彼此獨立地是氫或曱基；及其藥學上可接受之鹽類。特別尤其較佳的式la及lb化合物是其中： R⑴是C(0)〇R(9)、SO2R(10)、COR(ll)或 20 C(0)NR(12)R(13)； R(9)、R(10)、R(ll)及R(12)彼此獨立地是Cxh2x_r(14); X是0、1、$或3 ; R(丨4)是含1、2、3或4個碳原子之烷基、含3、4、5、6、7 、8或9個碳原子之環烷基、CF3、苯基或咄啶基，其中苯 13〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝i. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288134 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（/)) 基及吡啶基是未經取代或經1或2個選自包括F、Cl、Br、I 、CF3、〇CF3、OH、含1、2、3個碳原子之烷基、含1或2 個碳原子之烷氧基之取代基取代； R(13)是氫； 5 R(2)是氫； R(3)是CyH2y-R(16); y是0、1或2; R(16)是含1、2或3個碳原子之烷基、含5或6個碳原子之環燒基、CF3、笨基或π比α定基，其中苯基及吼σ定基是未經取 10 代或經1或2個選自包括F、Cl、CF3、OCF3、含1、2或3個碳原子之烷基或含1或2個碳原子之烷氧基之取代基取代； R(4)是氫； R(5)、R(6)及R(7)彼此獨立地是F、Cl、CF3、CN、 CGOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、含1、2或3個碳原 15子之烧基、含1或2個碳原子之烧氧基； R(30)及R(31)彼此獨立地是氫或甲基；及其藥學上可接受之鹽類。特別地，尤其較佳的式1&及113化合物是其中： X是氧或硫； 20 R⑴是C(0)〇R(9)或COR(U); ,R(9)及R(11)彼此獨立地是〇^2厂即4); X是0、1、2或3 ; R(14)是含5或6個碳原子之環烷基或苯基，其中苯基是未經取代或經1或2個選自包括F、ci、Br、I、CF3、OCF3、 ,(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

14

( 210X2S 1288134 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（/)) OH、含1、2、3個碳原子之烷基或含丨或2個碳原子之烷氧基之取代基取代； R(2)是氫； R(3)是CyH2y-R(16); 5 y 是0、1 或2; R(16)是含1、2或3個碳原子之烷基、含5或6個碳原子之環烧基、苯基或吼啶基，其中苯基及吼啶基是未經取代或經 1、2或3個選自包括F、ci、Cf3、含丨、2或3個碳原子之烷基或含1或2個碳原子之烷氧基之取代基取代； 10 R(4)是氫； R(5)、R(6)及R(7)彼此獨立地是F、α、含丨、2或3個碳原子之烷基或含1或2個碳原子之烷氧基； R(30)及 R(31)是氫；及其藥學上可接受之鹽類。 15 根據本發明之化合物迄今未知。其作用在’Κν1·5鉀管道，且超快速活化遲發性整流劑，抑制在人類心房中所稱的鉀電流，此化合物因此非常特別合適作為新穎的抗心律不整之活性化合物，尤其是用於治療及預防心房心律不整，例如心房纖維性顫動 20 房撲動。心房纖維性顫動(AF)及心房撲動是最常見的持續性心臟=律不整，隨著年齡增加而增加發生且經轉致致命的後遺症，例如腦中風，AF每年影響約萬的美國人且在美國每年導致超過80，_個中風案例，目前慣用本紙張尺度適用中國國家棹^TCNS ) Α4· ( 21〇χ·^^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1288134 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（作）一~~ 及III型抗心律不整劑可降低AF之再發生率，但是因為其潛在的前心律不整性副作用而只有限制性的用途，因此發展較佳的藥劑用於治療心房心律不整有很大的醫療需求X(S. Nattel，Am. Heart J· 130, 1995, 1094-11〇6; “Newer 5 developments in the management of atrial fibrillation”）。經顯示大部分室上的心律不整是，，折返性，，興奮波，此折返性發生在當心臟組織有緩慢的導電性且同時有非常短的不應期，經由延長作用電位而增加心肌不應期是結束心律不整或預防其形成之公認機制(丁丄c〇iatsky et al， 10 Drug Dev. Res. 19? 1990, 129-140; ^Potassium channels as targets for antiarrythmic drug action”)，作用電位之長度實質上是經由從各種K+管道流出細胞的再極化尺+電流量測定，在此特別重要的是，遲發性整流劑，Ικ，其包含三個不同的成份IKr、IKAIKUf。 15 最熟知的第III型抗心律不整劑(例如多芬丁 (dofetilide)、E4031及d-莎大羅)主要或唯一地阻止快速活化的钟管道IKr，其可在人類心室及心房細胞中證明，作是經顯示這些化合物在低或正常心跳下有增加前心律不整之風險，觀察到稱為”torsades de pointes”之心律不整(d 20 M. Roden, Am. J. Cardiol. 72? 1993, 44B-49B; Current status of class III antiarrythmic drug therapy”），除了此在低心跳之高且有時候是致命風險以外，在心跳過速之情形下發現 IkAp制劑之活性下降，其中特別需要此活性(“負使用相依性(negative use-dependence)，，)。 (請先閲讀背面之注意事 1· 項再填」裝— >寫表頁) 訂· 〜16〜本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288134 A7 ---—-----B7_ 五、發明説明（zr) '— 雖然部份這些缺點可能經由緩慢活化成份(IKs)之抑制劑克服，其活性迄今未經證實，因為沒有使用IKs管道抑制劑之臨床研究。遲發性整流劑IKur (=超快速活化遲發性整流劑)之，，特 5別快速”活化及非常缓慢滅活化成份，其相當於Κν1·5管道，在人類心房再極化期扮演特別重要的角色，因此抑制 JKur鉀向外電流，與lKr或IKS之抑制比較，是延長心房作用電位且因此用於結束或預防心房心律不整之特別有效的方法，人類作用電位之數學模式建議IKur抑制性之正效應 10 ，尤其是在慢性心房纖維性顫動之病理情形下，應該特別明顯(M. Courtemanche，R. J. Ramirez，S. Nattel， Cardiovascular Research 1999, 42, 477-489: “Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights frpm a mathematical model”)。 15 異於也發生在人類心室之IKr及IKS，IKur實際上在人類心房而不是心室扮演重要的角色，基於此原因，在抑制 IKur電流之情形下，不同於抑制IKr或IKS，從開始就排除心室前心律不整作用之風險(Z. Wang et al，Circ. Res. 73， 1993, 1061-1076: “Sustained Depolarisation-Induced 20 Outward Current in Human Atrial Myocytes”； G.-R. Li et al， Circ. Res. 78, 1996, 689_696: “Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K+-Current in Human Ventricular Myocytes”； G· A. Amos et al，J· Physiol. 491，1996, 31-50: “Differences between outward currents of human atrial and 〜17〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1288134 A7

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ¢-18 jf * ---訂----- 1288134 A7 B7 五、發明説明（/7 ) 10 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社製成新的纖維性顫動事件之感受性(維持竇性節律，預防）。根據本發明之化合物迄今未知。如果在本發明中的討論是關於式〗化合物，在此一直是指式la及lb化合物。根據本發明，烷基及伸烧基可以是直鏈或支鏈，此也適用於式CyH2y、CzH2z、CvH2v&CwH2wi伸烷基，烷基及伸烷基也可以是直鏈或支鏈如果其經取代或含在其他基中，例如在烷氧基或氟化烷基中，烷基之實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3,3-二甲基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、—烧基、十二烧基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基，伸烷基之實例是衍生自這些基之二價基例如亞甲基、1，1_伸乙基、丨，2_伸乙基、1，1-伸丙基、1，2-伸丙基、2,2-伸丙基、ι，3-伸丙基、 U-伸丁基、1，4-伸丁基、1，5-伸戊基、2,2-二甲基-1，3-伸丙基、1，6-伸己基等。環烧基也可以是支鏈，含3至11個碳原子之環烧基實例是環丙基、環丁基、1-甲基環丙基、2-甲基環丙基、2_ 甲基環丁基、3-曱基環丁基、環戊基、環己基、2_曱基環己基、3-甲基環己基、4-甲基環己基、蓋基、環庚基、環辛基等。 ' 含1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含n雜芳基特別是1-、2-或3-吼略基、1-、2-、4-或5-味唾基、1_、 49- L—. —— —1- ! I I* ’裝 ί 11 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288134 A7 B7 五、發明説明（λΡ) 3-、4-或5-吡唑基、1，2,3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2,4-三唑-_3_或-5-基、1-或5-四唑基、2-、4-或5-畤唑基、3-、4-或5-異哼唑基、1，2,3-啐二唑-4-或-5-基、1，2,4-畤二唑-3-或-5-基、1，3,4-啐二唑-2-或-5-基、2-、4-或5-噻唑基、3-5 、4-或5-異噻唑基、1，3,4-噻二唑-2-或-5-基、1，2,4-噻二唑- 3-或-5-基、1，2,3-噻二唑-4-或-5-基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、3-或4-嗒畊基、吡畊基、1-、2-、 χ 4-、 5-、 6-或 7-吲哚基、 1-、 2-、 4-或 5-苯並咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或了-弓卜坐基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-10 喳咁基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喳咁基、2-、4、 5-、6-、7-或8-喳唑咁基、3-、4-、5-、6、7-或8-唓啉基、2-、3、5-、6-、7-或8-ϋ奎吟17林基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞畊基，也包括這些化合物之對應Ν-氧化物，例如1-氧基-2-、-3-或-4-吡啶基。 15 特別較佳的含Ν雜芳基是吡咯基、咪唑基、喳咁基、吼。坐基、吼唆基、4ΐ:σ井基、σ密σ定基及洛。井基。吡啶基是2-、3-或4-吡啶基，噻吩基是2-或3-噻吩基，吱喃基是2-或3-吱17南基。單取代之苯基可在2-、3-或4-位置取代，二取代在 20 2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-位置，或三取代在2,3,4- 、2,3,5-、2,3,6-、2,4,5-、2,4,6-或3,4,5-位置，對應地，相同情形也適用於含Ν雜芳基、噻吩基或呋喃基。在二-或三取代基之情形中，取代基可相同或不同。如果R(3)及R(4)—起是4或5個亞甲基之鏈，其中一個 20〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項-S填寫本頁) -5'贫經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288134 A7 五、發明説明（/f) - 亞甲基可被-Ο-、-S-、-NH-等取代，然後這些基與式I之氮原子形成5-或6-員氮雜環基，例如。比略唆、六氫吼淀、嗎福咁、硫嗎福咁等。如果式I化合物含一或多個酸性或鹼性基或一或多個 5驗性雜環基，本發明也包括對應的藥理上或毒理上可耐受之鹽類，尤其是藥學上可利用的鹽類，因此帶有酸性基例如一或多個COOH基的式I化合物，可以使用為例如鹼金屬鹽類，較宜是鈉或鉀鹽，或為鹼土金屬鹽類，例如鈣或鎮鹽，或為銨鹽，例如與氨或有機胺或氨基酸之鹽，帶有 10 一或多個鹼性也就是可質子化之基或含一或多個鹼性雜環之式I化合物，也可以使用為與無機或有機酸之生理上可耐叉的酸加成鹽形式，例如鹽酸鹽、麟酸鹽、硫酸鹽、甲烷磺酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、、蘋果酸鹽、葡糖酸鹽等，如果式I化合物在分子中同時含酸 15性及驗性基，除了上述鹽類形式以外，本發明也包括内鹽，甜菜鹼’，鹽類可根據慣用方法得自式〗化合物，例如在溶劑或分散劑中與酸或驗結合或經由離子交換從其他鹽類獲得。如果經適當取代，式I化合物可存在為立體異構物形 20式，如果式I化合物含一或多個不對稱中心，這些可彼此獨立地具有S組態或R組態，本發明包括全部可能的立體異構物，例如對掌異構物或非對掌異構物，及二或多種立體異構物例如對掌異構物及/或非對掌異構物在任何所要比例之混合物，本發明因此包括對掌異構物，例如對掌異 ----------.--0^-------1T------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〜21

1288134 A7 五、發明説明（Μ ) 一 '---- 構性純的形式，包括錢·及域對映體，及兩種對掌旦構物在不同比例之混合物形式或在外消旋異構物之形式'，如果需要時可製備個別的立體異構物，經由根據慣用方法將混合物分離，或例如經由立體選擇性合成，如果存在反 5應性氫原子，本發明也包括式j化合物之全部互變異構物形式。如及lb化合物可經由不同化學方法製備，其同樣也包含在本發明内，部份典型的路徑陳述於下文稱為圖式^ 4之反應序列中，如果沒有另外說明，义及玢丨)至r(7) 10 R(3〇)及R(31)基在各情形下是相同於上述之定義。、據此例如式lb化合物是得自圖式丨（方法A)或圖式2 ( 方法B)，在類似方法下，用對應的鹵化物ma(結構見圖式 4)可以製備式la化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0

1288134 A7 B7 五、發明説明（v) 〇

.----„-I^——-——— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 圖式1 製備式IVb之芳基化之呋喃-及噻吩羧醯胺可經由鈀 10 催化的Suzuki偶合(其可例如在作為觸媒之pd[(pph3)4]、作為鹼之碳酸鈉及作為溶劑之1，2-二甲氧基乙烷存在下進行) 式Illb之芳基鹵化物及式II之芳族硼酸，如果r(9)是容易解離的基，例如第三丁基或苄基，可以得到式Vb化合物，其隨後可經由與試劑R(l)-Z及/或R(2)-Y反應而轉化成式I 15 化合物，式Vb化合物與式R(l)-Z化合物之反應相當於將胺轉化成羧醯胺、磺醯胺、胺基甲酸酯、脲或硫脲衍生物之已知轉化，Z基在此是合適的親核性釋離基，例如F、C1 、Br、咪唑、0-琥珀醯亞胺等。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製對於製備式lb化合物其中R(l)是C(0)0R(9)，也就是 20 胺基甲酸酯類，是使用例如式R(l)-Z化合物其中Z是氣或 Ο-琥珀醯亞胺，也就是氯甲酸酯或琥珀醯亞胺碳酸酯。對於製備式lb化合物其中R(l)是SO2R(10)，也就是磺醯胺類，原則上是使用式R(l)-Z化合物其中Z是氣，也就是石黃酿氯。〜23〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1288134 A7 B7 五、發明説明（二> ) 對於製備式lb化合物其中R(l)是COR(li)，也就是羧醯胺，是使用例如式R(l)-Z化合物其中Z是氯、啼唑或乙 &&氧基，也就疋魏酿氯、魏酸味哇或混合的野，但是也可使用式R(l)-OH之自由態酸在合適的縮合劑例如碳化二亞胺或TFFH存在下。對於製備式lb化合物其中R(l)是CONR(12)R(13)或 C(S)NR(12)R(13)，也就是脲或硫脲，代替式R(i)-z化合物也可使用式R(12)N(=0=0)或R(12)N(=C=S)化合物，也就是異氰酸酯或異硫氫酸酯。 10 HO、/OH —泞

Vllb 〇

〇〆 ,R· Pd(PPh3)4, DME， Ν02〇〇3 [Br, I】 R' = Me,乙基等經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

例如 EDC, Et3N，例如 TFA 1.R(1)-Z, --^ IVb —Vb - HNR(3)R(4) 2· R(2)-Y 圖式2 〜24〜本紙張尺度適用中國國家標準（〇阳）八4規格（210><297公瘦了 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1288134 A7

製備式VIII之芳基化之呋喃•及噻吩綾醯胺可經由把催化的Suzuki偶合式vilb之芳族溴化物或碘化物與式芳族蝴酸，使用LiOH將酯水解而得到式IXb之自/由^酸，其可經由與胺類NHR(3)R(4)偶合而轉化成式IVb之雙^基 5化合物，如圖式1所示，不穩定的R(9)基分解後得到式vt 化合物，其可再轉化成式lb化合物，在類似的方法中，經由使用對應的鹵化物Vila (結構在圖式4)可以製備化合物匕〇式IXb化合物與式HNR(3)R(4)胺類之上述反應相當於 10 已知轉化羧酸成為羧醯胺，文獻中揭示多種進行這些反應之方法，其可經由活化羧酸例如用二環己基碳化二亞胺 (DCC)或N-乙基-Ν’ -(3 -二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽 (EDC)，如果需要時加入羥基苯並三唑(H0Bt)或二甲胺基吼啶(DMAP)而特別有利地進行，但是也可經由已知方法 15 先合成反應性酸衍生物，例如醯基氣經由式IX羧酸之反應或使用無機酸齒化物例如SOCl2，或酸咪唑經由與羰基二咪唑反應，其隨後依序與式HNR(3)R(4)之胺類反應，如果適當時加入輔助的鹼。 n· I If If I fs-!i I —i i— i n ! ^ : I ϋ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

〜25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） 1288134

五、發明説明（在方法A及B中需要的式π之芳族硼酸可從式VI之芳族化合物或芳族鹵化物經由鄰鋰化作用或鹵基_金屬交換，隨後與硼酸三曱酯（或其他硼酸三酯類)反應且隨後酸性水解而合成。 5

[Br, I] Vila 〇

OR1 UOH R(5) ROH z.B. H2S04 [Bf| |j Xa O R(5 OH NHR(3)R(4)

N I R(3) [Br, I] Ilia 〇 R(5

N I R(3) R(4) 圖式4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在方法B中使用的式Vila及b之鹵化物可經由從文獻中已知的方法合成或經由慣用的酯化方法容易得自從文獻 20中已知的式X之酸。在方法A中使用的式Ilia及b之芳族鄰鹵基醯胺可根據圖式4得自式Vila及b之酯類，水解成酸及b後，經由與胺類NHR(3)R(4)偶合，醯胺鍵之結合可根據用於式IXb與IVb化合物反應之上述方法進行。在全部方法中，在某些反應步驟中可能合適暫時保 '26〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---Ί j—J!--裝-------訂------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288134 A7 " ----------B7 五、發明説明（ :蒦刀子中的官能基，此賴基技術為從事此項技藝者 ^用於可麟轉叙賴_擇及其加人與去除紋疋揭不在文獻且如果需要時可以容易地配合各情形調整。根據本發明之式1後化化合物及其生理上可耐受之趟 =可用於動物，較宜是哺乳動物，且尤其是人類，本身風含其他化合物之混合物或以醫藥製劑形式作為醫藥品本 =侧於如及Iwt合物及其生理上可耐受之鹽類作為讀印使用，其在醫療及獅上述徵候群之_及盆用於 4造藥劑之用途及具奴，道抑制難m 、 10明還關於醫藥製劑，其活性成份含有效量至少-種式祕化合物及/或其生理上可耐受之鹽類以及慣用藥學上無毒的媒劑及賦形劑，此醫藥製劑通常含01至9G重量％的式la及lb化合物及/或其生理上可耐受之鹽類，此醫藥製劑可在本身已知的方式下製備，關於此點，將式la及IMt、合 15物及/或其生理上可耐受之鹽類與一或多種固體或液體藥 $上的媒劑及/或賦形舰合，且如果需要時，結合其他樂學活性化合物，成為合適用藥或給藥形式，其可隨後在人類醫學或獸醫學中作為藥劑使用。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製含根據本發明的式匕或化化合物及/或其生理上可耐 20受的鹽類之制可口服、不經腸道例如靜脈内、直腸内、經由吸入或局部用藥，較佳的用藥是根據個人情形決定: 例如需要治療的情形之特定臨床狀況。， +從事此項技藝者在其專業知識上熟悉合適用於所需醫藥組成物之賦形劑，除了溶劑、膠體形成劑、栓劑基質〜27'

本紙張尺度適财關家榡準（CNS ) A4規格（210"^^ 1288134 五、發明説明（^) 、=劑賦形劑及其他活性化合物載劑以外，可以使用例如抗，化劑、分散劑、乳化劑、抗發泡劑、調味劑、防腐劑、/ 谷解劑、達到儲存效應之試劑、緩衝物質或染劑。 5 式la及lb化合物也可結合其他藥學活性化合物使達到有利的醫療作用，因此在治療心血管情形時，可能有利於結合心血管活性物質，有利於心血管情形之此種形態之合適的結合夥伴是例如其他抗心律不整劑，也就是第j型、第η型或第in型抗心律不整劑，例如IKs或1&管道抑制劑 10 ，例如多芬丁，或是降血壓的物質例如ACE抑制劑(例如乙氧苯丙脯酸、巯甲丙脯酸、瑞蜜普(ramipri切、血管緊張素拮抗劑、K+管道活化劑、及與点_受體抑制劑，以及擬交感神經化合物及具有腎上腺素能活性之化合物，還有Na/HT交換抑制劑、鈣管道拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑及其他具有正影響肌收縮作用之物質例如洋地黃苷或利尿 15 劑。 20 對於口服用藥形式，活性化合物是與適用的添加劑混合，例如媒劑、安定劑或惰性稀釋劑，並經由慣用方法調製成合適的用藥形式，例如片劑、包衣片劑、硬質明膠膠囊劑、水性、醇性或油性溶液，可以使用的惰性載劑是例如阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、罐酸鉀、乳糖、葡萄糖或澱粉，尤其是玉米澱粉，在此情形下，可經由乾式或濕式顆粒進行製備，可能的油性媒劑或溶劑是例如植物或動物油，例如向日葵油或鳕魚肝油，水性或醇性溶液之可能溶劑是例如水、乙醇或糖溶液或其混合物，也用於其他用 -28- 本紙張尺度適用巾關家標準（CNS ) Α4· ( 21GX297公釐 1288134 A7 五、發明説明（V) B7 10 15 20 藥形式之其他咖劑是例如聚乙三醇及聚丙二醇。 I對於皮下或靜脈内用藥，將活性化合物及如果需要的f貝用物質例如溶解劑、乳化劑或其他賦形劑調製成溶液、，‘浮液或乳液，式ia&Ib化合物及其生理上可耐受之鹽類也y冷康乾燥並使用所得的冷絲燥物例如用於製造注射或灌輸製劑，可能的溶劑是例如水、生理食鹽水溶液或醇麵如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液例如葡萄糖或甘路醇浴液，或者是上述不同溶劑之混合物。、以氣溶膠或喷霧細彡式㈣之合適的醫藥製劑是例如式la及lb化合物及其生理上可财受之鹽類在藥學上可接受的溶劑例如尤其是乙醇或水或此種溶劑混合物中的溶液、，懸洋液魏液，如果需要時，此製劑也可另外含其他藥學上的賦形劑例如表面活性劑、乳化劑及安定劑，以及抛射劑，此種製劑通常含的活性化合物濃度是耻尤其是約0.3至3重量％。 ’ ，藥的式la或lb活性化合物或其生理上可耐受的鹽類之給藥量是決定於個別情形且根據慣用或最佳化作用^個別情形調適，因此其當錄定於㈣頻率及在各情'形下用於治療朗_化合物之功效及侧時間要的疾病之本質與嚴重度、及需要治療的人類或二= :年齡:，體重及個別回應，以及是否急性或預防性地進行治療，當用藥至體重約75公斤的病人時，通常式以或化化合物之每日給藥量是0·001毫克/公斤體重至1〇〇毫克/公體重，較宜是0.01毫克/公斤體重至2〇毫克/公斤體重，訂

I 、、、口本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公I ) 1288134 A7 B7 五、發明説明（w) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 藥量可在單一劑量或多個劑量之形式下用藥，例如2、3或 4個單一劑量，尤其是當治療心臟心律不整之急性情形時，例如在加護病房中，經由注射或灌輸而不經腸道用藥也較有利，例如經由靜脈連續灌注。 5 實驗部份縮寫名單

Boc 第三丁酯基 CDI 羰基二咪唑 DCC 二環己基碳化二亞胺 · DMAP 4-二甲胺基吡啶 DMF N，N-二甲基甲醯胺 DME 1，2-二甲氧基乙烷 EDC N-乙基-N’-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽

Eq. 克分子當量 HOBt 1-羥基-1H-苯並三唑

Me 甲基

MeLi 甲基裡(在己烷中）

BuLi 丁基裡(在己烷中） RT 室溫 RP-HPLC逆相-高效能層析 ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 THF 四氫咬喃 TFFH 四曱基氟脒鑌六氟磷酸鹽式II硼酸之合成〜30〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1288134 A7 ____________B7 五、發明説明~ ~ 根據圖式3合成硼酸-藉由多種化合物說明其合成： 2-(第三丁酯基胺基甲基)苯基硼酸(化合物〇 Η〇、/〇Η

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將N-Boc-2-溴苄基胺(5.72克，20毫莫耳)在氬氣壓下溶解在THF，將溶液冷卻至-78°C,加入13.75毫升MeLi 10 (1·6莫耳濃度於己烷中，22毫莫耳)，經1小時後加入28毫升(1·5莫耳濃度於戊烧中，42毫莫耳)之tert-BuLi，且再經 1小時後在-78°C加入硼酸三甲醋(9.0毫升，80毫莫耳)，溫熱至室溫後，在混合物中加入稀氫氯酸至pH 6，用二氯甲院萃取，並將有機層用飽和的NaCl溶液清洗並乾燥，得 15到5]克(100%)之淡黃色固體泡沫，MS (FAB，樣本經甘油處理）：m/z=308 (M+57)，252 (M+1)。弟二丁酯基胺基乙基)苯基棚酸(化合物2)

將2.2克(10毫莫耳)的N-Boc-(R)-苯乙基胺溶解在5〇毫升無水THF，將溶液冷卻至-78°C並逐滴加入14毫升(1.5莫本紙張U適用中囷囷家標準（CNS ) Α4· ( 2淑297公羡）根據一般處理步驟之醯胺III a，b 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張Uia用tug)家縣（CNS ) A4^ ( 2敝297公着 1288134 A7 ------- B7__ 五、發明説明（W ) 耳濃度於戊烷中，21毫莫耳)之第三丁基經，使混合物溫熱至-20°C經2小時，然後加入4·5毫升(40毫莫耳)獨酸三甲酯並使混合物溫熱至室溫，將溶液冷卻至〇。〇，用1〇% HC1酸化至pH 6，將水層用二氯甲烧萃取，並將合併的有 5機層用飽和的NaCl溶液清洗，乾燥並濃縮，得到2.0克(75 %)之淡黃色固體泡沫，其不再純化而使用，MS (FAB，樣本經甘油處理）：m/z=322 (M+57)，266 (M+1)。式IIIa，b芳族鹵化物之合成使用亞硫醯氣合成式VII a，b化合物之一般處理步驟 10 ：將2.5¾莫耳式X之酸與3毫升亞硫醯氯在迴流下加熱 4小時後濃縮，將粗反應產物與甲苯共同蒸發兩次，溶解在12.5毫升二氯甲烷並加入3毫莫耳胺NHR⑺R⑷及5·5毫莫耳三乙胺，將混合物攪拌過夜，用NaHC03溶液清洗， 15乾燥並濃縮，得到1·5至2_5毫莫耳所要的醯胺1；[1，其可不再純化而使用。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

1288134 A7 B7 五、發明説明U/ ) 化合物結構質譜（ES+): tn/z = 3

〇 308 (M+1) 4

C

F 364 (M+1) 5 260 (M+1)

Br

o (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6

Br

F 316 (M+1)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ~3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐) 1288134

8

10

Br 〇 N. 260 (M+1)

F 380 (M+1)

N> 324 (M+1) (請先閱讀背面之注意事 J0 -項再填- :寫本頁) 裝· 〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --11 1 —1 · 4~3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 1288134 A7 B7 五、發明説明（θ 10 經由鈀催化的Suzuki偶合至式IV a，b化合物的芳基化之吱喃-及嗟吩叛酿胺之合成一般處理步驟：將0.05當量肆三苯基膦鈀及1當量對應的溴化物III a， b在氬氣壓下添加至1，2-二甲氧基乙烷(10毫升/毫莫耳之溴化物III a，b)，經10分鐘後，加入1.5當量對應的侧酸π及最後2當量2克分子之碳酸鈉溶液，將混合物在氬氣壓下迴流加熱18小時，冷卻並用二氣甲烷稀釋，將混合物用水及飽和的氣化鈉溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥，濃縮並經由層析法純化，在RP-HPLC純化下分離鹼性化合物之三氟醋酸轉〇式IV a之芳基化噻吩羧醯胺之實例：實例1 : {2-[2-(3-甲基丁基胺基甲醯基)噻吩-3-基]苄基}胺基甲酸第三丁酯 15

----；-----,---------1T------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將10毫升1，2-二甲氧基乙烷用氬氣沖提，並加入58毫克(0·〇5毫莫耳)之Pd(PPh3)4及276毫克(1毫莫耳)之3-溴噻吩-2-羧酸3-甲基丁基醯胺，經10分鐘後，加入377毫克 (1·5毫莫耳)之2_(第主丁酯基胺基曱基)苯基硼酸及最後1毫升2莫耳濃度之碳酸鈉溶液，將混合物在氬氣壓下迴流加千公 7 29 1288134 A7 B7 5 10 五、發明説明（衫）熱18小時，冷卻後用二氯甲烷稀釋，將有機層(黑色黏稠油)乾燥，濃縮並經由RP-HPLC純化，得到51毫克(13%)之黏稠無 & &，MS(ES+):m/z=403 (M+l)，303 (M-99)iH-NMR (CDC13): δ =7.55-7.21 (5Η, m)? 6.90 (1H, d? J-4.8 Hz) 5·58 (1H，br s)，4·82 (1H，br s)，4.10 (2H，d，J=6.2 Hz)，3.18 ’ (2H，m)，1.40 (9H，s)，U6 (1H，m)，1·〇7 (2H，q，>7·〇叫 0.75 (6H，d，J=6.2 Hz)。 ’ 式IV a及式IV b之芳基化喧吩竣酿胺之其他實據方法A) : ^ 下列實例是根據上述一般處理步驟合成： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本耳j I裝 -訂' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇><297公釐） 1288134 A7 B7 五、發明説明（#) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例結構質譜（ES+): m/z = 2 459 (M+1) 3 人W: 443 (M+1) 4 火。 387 (M+1) 5 459 (M+1) 6 人 403 (M+1) 〜37' 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS M4規格（210X 297公釐） .~丨1---.~~φ裝丨— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 1288134 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

'3 8〜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1288134

、發明説明（V) 10 去除Boc保護基而得到胺類v (圖示丨及2) 一般處理步驟：將1當量之N-Boc化合物溶解在二氣甲烧/三氟醋酸 (3/^，10毫升/毫莫耳)並在室溫授拌3小時，然後在旋轉蒸务為上將混合物濃縮並將殘留物與甲苯共同蒸發，胺類v 不再純化而用於後續反應，全部化合物用質譜儀鑑定。胺類V與不同試劑反應標的化合物J 反應得到式I之胺基甲酸鹽之一般處理步驟將1當量之胺V溶解在二氣甲烷(約i 〇毫升/毫莫耳)並加入1.2當量(2.2當量當使用三氟醋酸鹽)之三乙胺及當量之碳酸琥珀醯亞胺酯(或者是對應的氯甲酸酯)並攪拌過夜，將混合物用二氯曱烷稀釋並用NaHC〇3溶液清洗，將有機層乾燥，濃縮，且如果需要時經由RP—HPLC純化。貫例11 : {2-[2-(3-甲基丁基胺基甲醯基)噻吩_3_基]苄基)胺 15 基甲酸竿酉旨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} I裝. -、1T'

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將27毫克(〇·〇9毫莫耳)之3-(2-胺基曱基苯基)噻吩-2-羧酸(3-甲基丁基)醯胺溶解在3毫升無水二氯甲烷，並在溶液中加入10毫克(0.1毫莫耳)之三乙胺及24毫克(0.1毫莫耳）之苄酯氧基琥珀醯亞胺，反應時間經18小時後，將混合物〜39' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1288134 A7 B7 五、發明説明（对）用20毫升二氣甲烷稀釋，用飽和的NaHC03溶液清洗並將有機層乾燥及濃縮，經由RP-HPLC純化後，得到27毫克 (70%)無色物質，MS(ES+》m/z=437(M+l)，iH-NMR (CDC13): 5=7.54-7.24 (10H，m)，6.90 (1H，d，J=4.8 Ηζ)，5·52 5 (1H，br s)，5.05 (3H，br s)，4·17 (2H，d，J二6.2 Hz)，3·16 (2H， m)，U4 (1H，m)，1.07 (2H，q，J=7.0 Hz)，0.73 (6H，d，J=6.2 Hz) 〇下列實例是根據一般處理步驟合成： J - Is. —II —1— - .> - I i « - I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製善本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） Π88Ι34· A7 B7 五、發明説明) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例結構質譜；（ES+): m/z = 12 or。人〇 F 493 (M+1) 13 421 (M+1) 14 F 477 (M+1) 15 437 (M+1) 16 〇r°V5。' 493 (M+1) 17 421 (M+1) 41〜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1288134 A7 _____ B7 五 '發明説明（料）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A) 將1當量之胺V溶解在二氯曱烷(約1〇毫升/毫莫耳)，加入1.2當|(2·2當；g：當使用三敗醋酸鹽)之二異丙基乙基胺及1.2當量之碳醯氣並攪拌過夜，將混合物用二氯甲烷稀釋並用NaHC〇3溶液清洗，將有機層乾燥，濃縮，且如果 15 需要時經由RP-HPLC純化。 B) 將1當量之胺V溶解在二氯曱烷(約10毫升/毫莫耳)，加入1·2當量(2·2當量當使用三氟醋酸鹽)之二異丙基乙基胺，.1·2當量之酸及1·2當量之TFFH並攪拌過夜，將混^物用二氯甲垸稀釋並用NaHCCb溶液清洗，將有機層乾燥1，濃 20 縮，且如果需要時經由RP-HPLC純化。、’ / 根據一般處理步驟A或B之實例·· 〜42〜 1288134 Δ7 Α7 Β7 五、發明説明（〆/ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物結構質譜（ES+): m/z = 20 435 (M+1) 21 491 (M+1) 22 451 (M+1) 23 507 (M+1) 24 451 (M+1) 25 507 (M+1) 26 435 (M+1) 〜43 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1288134 A7 -------— B7 五、發明説明（0)

(請先閱讀背面之注意事 • - J 1 - - J...... —^裝-- 項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 將從人類之1^1·5管道暴露在爪蟾卵母細胞，關於此點，先將卵母細胞從爪蟾分離並去除卵泡，然後將在試管内合成的RNA編碼Κν1·5注射至這些卵母細胞中，Κν1·5蛋白質暴露1 - 7天後，使用2 -微電極電壓夾技術測量在卵母細胞上的Κν1·5電流，Κν1·5管道在此情形下原則上用〇 20 mV及40 mV電壓持續500毫秒活化，使用下列組成物之溶液清洗浴皿：NaCl 96毫莫耳濃度，KC1 2毫莫耳濃度， CaChlj毫莫耳濃度，MgCbl毫莫耳濃度，HEPES5毫莫耳濃度(用NaOH滴定至pH 7.4)，在室溫下進行這些實驗，使用下列進行數據擷取及分析·· Gene夾擴大器(Ax(m 本紙張尺度適用中國國家樣隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） •Φ' - —1 -- I ΙΊ · 1288134 質之 Α7 Β7

Instruments，Foster City，USA)及MacLab D/A轉化器與軟體 (ADInstruments，Castle Hill，Australia)，根據本發明之物質經由將其在不同濃度下加入浴液而測試，物質的效應是以當沒有物質加入溶液時所得的以15對照組電流之扣I 分比計算，然後使用HiU方程式外插數據以測試】百在此方式下，測出下述化合物之下列汇如值：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例 A 丨。50 _ _—| Ex. lc50 [μΜ] 實例 [μΜ] 1 4 2 5 3 9 ' 5 3.1 6 <100 7 10 9 <100 10 <100 11 3 13 5.6 14 <100 15 1.2 17 2.2 18 5.2 19 <100 21 3.9 22 1.7 23 1.2 25 1.5 26 3.9 27 6.6 29 4.2 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）

Claims

1288134 六、申請專利範圍 8 8 8 8— A B c DI 及其藥學上可接受之鹽類。 2·根據申請專利範圍第丨項之式Ia或比化合物，其中： χ是氧或硫； R(1)是 C(o)〇R(9); 5 R(9)是 CxH2x_R(14); X 是〇、1、2、3 或 4， R(14)是含1、2、3、4個碳原子之烷基或苯基，其中苯基是未經取代或經1、2或3個選自包括含1、2、3 或4個碳原子之烷氧基之取代基取代； 10 R(2)是氫； R(3)是 CyH2y-R(16); y 是〇、1、2、3 或 4， R(16)是含1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基或苯基 ’其中苯基是未經取代或經1、2或3個F取代； 15 R(4)是氫； R(5)、R(6)及 R(7)是氫； R(30)及 R(31)是氫；或其藥學上可接受之鹽類。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3·根據申清專利範圍笫1或2項之式或化化合物，其 20 中： X是氧或硫； R(l)是 C(0)0R(9); R(9)是 CxH2x-R(14); χ 是 0、1、2、3 或 4 ; -47 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1288134 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R(14)是含1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基或苯基 ’其中苯基是未經取代或經1、2或3個選自包括含1 、2、3或4個碳原子之烷氧基之取代基取代； R(2)是氫； 5 R⑶是 CyH2rR(i6); y 是 0、1、2、3 或 4， R(16)是含1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基或苯基 ’其中苯基是未經取代或經1、2或3個F取代； R(4)是氫； 10 R(5)、R(6)及 R(7)是氫； R(30)及 R(31)是氫；或其藥學上可接受之鹽類。 4·根據申請專利範圍第1或2項之式la或lb化合物，其中： 15 R(l)是 C(0)0R(9); R(9)是 CxH2x-R(14); x 是〇、1、2 或 3 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R(14)是含1、2、3或4個碳原子之烷基或苯基，其中苯基是未經取代或經1或2個選自包括含1或2個碳 20 原子之烷氧基之取代基取代； R(2)是氫； R(3)是 CyH2y-R(16); y是0、1或2 ; R(16)是含1、2或3個碳原子之烷基或苯基，其中苯 -48 ^ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288134 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍基是未經取代或經1或2個F取代； R(4)是氫； R(5)、R(6)及 R(7)是氫； R(30)及R(31)彼此獨立地是氫或甲基； 5 或其藥學上可接受之鹽類。 5. 根據申請專利範圍第1或2項之式la或lb化合物，其中： X是氧或硫； R(l)是 C(0)0R(9); 10 R(9)及 R(ll)彼此獨立地是 CxH2x-R(14); X 是 0、1、2 或 3 ; R(14)是苯基，其中苯基是未經取代或經1或2個選自包括含1或2個碳原子之烧氧基之取代基取代； R(2)是氫； 15 尺(3)是 CyH2y-R(16); y是0、1或2 ; R(16)是含1、2或3個碳原子之烷基或苯基，其中苯基是未經取代或經1、2或3個F取代；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R(4)是氫； 20 R(5)、R(6)及 R(7)是氫； R(30)及 R(31)是氫；或其藥學上可接受之鹽類。 6. 根據申請專利範圍第1或2項之式la或lb化合物，其係作為供治療K+管道居間影響的疾病之醫藥品使用。 -49 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 8 8 8 8 A B c D 1288134 六、申請專利範圍 7. —種用於治療K+管道居間影響的疾病之醫藥組合物，其含有效量至少一種根據一或多項申請專利範圍第1 至6項之式I化合物及/或其藥學上可接受之鹽類作為活性化合物，以及藥學上可接受之媒劑及添加劑，如 5 果需要時還含一或多種其他藥理活性化合物。 8. 根據申請專利範圍第1或2項之式la或lb化合物，其用於製造具有K+管道抑制活性之醫藥品供治療K+管道居間影響的疾病。 9. 根據申請專利範圍第1或2項之式la或lb化合物，其 10 用於製造醫藥品供治療可經由作用電位延長而消除的心臟心律不整。 10. 根據申請專利範圍第1或2項之式la或lb化合物，其用於製造醫藥品供治療折返性心律不整。 11. 根據申請專利範圍第1或2項之式la或lb化合物，其 15 用於製造醫藥品供治療室上心律不整。 12. 根據申請專利範圍第1或2項之式la或lb化合物，其用於製造醫藥品供治療心房纖維性顫動或心房撲動。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13. 根據申請專利範圍第1或2項之式la或lb化合物及 /或其藥學上可接受之鹽類，其用於製造醫藥品供消 20 除心房纖維性顫動或心房撲動（心律轉復）。 -50 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） r—m^UA 公告本銻岁發明專利說明書 (本說明書格式、順序及粗體字’請勿任意更動，※記號部分請勿填寫） ※申請案號I ※申請日期XIPC分類：C^/IP今一、發明名稱：（中文/英文）久芳基化之呋喃-及噻吩羧醯胺，其製法，其作為醫藥品之用途，及含其之醫藥製劑 ARYLATED FURAN- AND THIOPHENECARBOXAMIDES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION, THEIR USE AS ? MEDICAMENTS, AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS COMPRISING THEM 二、申請人：（共1人) 姓名或名稱：（中文/英文）賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH 代表人：（中文/英文） 1·魏麥可/WEIN, ELMAR-MICHAEL 2.魯波/RUPP 住居所或營業所地址··（中文/英文）德國法蘭克福城D-65926 D-65926 Frankfurt am Main, Germany 國籍：（中文/英文）德國/GERMANY 三、發明人··（共4人) 姓名：（中文/英文） 1 裝可特/ PEUKERT，STEFAN 2·布蘭多 / BRENDEL，JOACHIM 3 ·韓莫雷/ HEMMERLE，HORST 4·克萊門 / KLEEMANN，HEINZ-WERNER 90545 J:\Daphnie(DPL)\SADG·說明書首頁-0310.doc 1 1288134 A8 專利申請案第90130471號 f B8 ROC Patent Appln. No. 90130471 C8修正後無劃線之^專奐頁一附件(二 ·) 六、申請專利範圍 Submitted on Janua领(厥2〇〇7) 1· 一種式la或lb之化合物

la x=s 或〇

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 其中： X是氧或硫； R(l)是 C(0)0R(9); R(9)是 CXH2X-R(14); x 是〇、1、2、3 或 4 ; R(14)是含1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基或苯基，其中苯基是未經取代或經1、2或3個選自包括含1 、2、3或4個碳原子之烷氧基之取代基取代； R(2)是氫； R(3)是 CyH2y-R(16); y 是 0、1、2、3 或 4， R(16)是含1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基或苯基，其中苯基是未經取代或經1、2或3個F取代； R(4)是氫； R(5)、R(6)及 R(7)是氫； R(30)及 R(31)是氫； -46 - i 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 90545B-接 2