NO329163B1 - Arylerte furan- og tiofenkarboksylsyreamider med kaliumkanalblokkerende virkning, anvendelse av forbindelsene samt farmasoytiske preparater inneholdende disse - Google Patents

Description

Arylerte furan- og tiofenkarboksylsyreamider med kaliumkanalblokkerende virkning, anvendelse av forbindelsene samt farmasøytiske preparater inneholdende disseForeliggende oppfinnelse vedrører arylerte furan- og tiofenkarboksylsyreamider med kaliumkanalblokkerende virkning, anvendelse av forbindelsene samt farmasøytiske preparater inneholdene disse.

Foreliggende oppfinnelse angår følgelig forbindelser med formel Ia og Ib

hvori

X betyr oksygen eller svovel;

R(l) betyr C(0)OR(9) eller COR(l 1);

R(9) og R(ll) betyr

uavhengig av hverandre CXH2X-R(14);

x betyr 0,1,2 eller 3;

R(14) betyr alkyl med 1,2, 3,4, 5 eller 6 C-atomer eller fenyl,

hvorved fenyl er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I eller

alkoksy med 1 eller 2 C-atomer;

R(2) betyr hydrogen;

R(3) betyr CyH2y-R(16);

y betyr 0, 1 eller 2;

R(16) betyr alkyl med 1,2 eller 3 C-atomer eller fenyl,

hvorved fenyl og pyridyl er usubstituert eller er substituert med 1,2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br eller I; R(4) betyr hydrogen;

R(5), R(6) og R(7) betyr hydrogen;

R(30) og R(31) betyr hydrogen;

samt deres farmasøytisk akseptable salter.

Foretrukket er ifølge oppfinnelsen de ovenfor nevnte forbindelsene samt deres farmasøytisk akseptable salter for anvendelse som loegemidler.

Oppfinnelsens forbindelser er til nå ikke kjent. De virker på den såkalte Kvi .5-kaliumkanal og inhiberer en som "ultra-rapidly activating delayed rectifier" betegnet kaliumstrøm i humant hjerteforkammer. Forbindelsene er derfor ganske spesielt egnet for nye antiarytmiske aktive stoffer, særlig for terapi og profylakse av forkammer-arytmier, for eksempel forkammerflimmer (atrial fibrillering, AF) eller forkammerflutter (atrial flutter).

Forkammerflimring (AF) og forkammerflutter er de hyppigste vedvarende hjertearytmier. Opptreden øker med tiltagende alder og fører hyppig til fatale følgefenomener, som for eksempel hjerneslag. AF rammer ca. 1 million amerikanere hvert år og fører til mer enn 80.000 slagtilfeller hvert år i USA. De i dag hyppigst benyttede antiarytmika av klasse I og III reduserer graden av gjenopptreden av AF, men finner på grunn av potensielle proarytmiske bivirkninger kun begrenset anvendelse. Derfor foreligger det et stort medisinsk behov for utvikling av bedre medikamenter for behandling av ateriale arytmier (S. Nattel, Am. Heart J. 130,1995,1094- 1106; "Newer developments in the management of atrial fibrillation").

Det er vist at de fleste superaventrikulære arytmier underligger såkalte "Reentry" aktiveringsbølger. Slike reentries opptrer når hjertevevet har en langsom ledningsevne og samtidig meget korte refraktærperioder. Økningen av den myokardiale refraktærtid på grunn av forlengelse av virkningspotensialet, er en anerkjent mekanisme for å avslutte arytmier, henholdsvis å forhindre at de oppstår (T.J. Colatsky et al., Drug Dev. Res. 19, 1990,129 - 140; "Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action"). Lengden av virkningspotensialet bestemmes i det alt vesentlige ved graden av repolariserende K<+->strømmer som via forskjellige K<+->kanaler strømmer ut av cellen. En særlig stor betydning tilskrives herved den såkalte "delayed rectifier" IK som består av tre forskjellige komponenter: IKr, JXS og IKur.

De fleste kjente klasse III-antiarytmika (for eksempel Dofetilide, E4031 og d-Sotalol) blokkerer overveiende eller utelukkende den hurtige aktiverende kaliumkanal UCr som kan påvises både i celler fra human ventrikkel og også i forkammeret. Det har dog vist seg at disse forbindelser ved lave eller normale hjertefrekvenser oppviser en øket, proarytmisk risiko hvorved det særlig ble observert arytmier som er betegnet som torsades de pointes (D.M. Roden, Am. J. Cardiol. 72,1993,44B-49B; "Current status of class III antiarrythmic drug therapy"). Ved siden av denne høye og delvis dødelige risiko ved lav frekvens, kunne man for iKr-blokkeren påvise en svekning av virkningen under tachykardi-betingelser, altså nettopp der virkningen trenges ("negative use-dependence".

Mens enkelte av disse mangler muligens kan overvinnes ved blokkere av den langsomt aktiverende komponent (DCS) er deres virksomhet til nå ikke bevist da det ikke er kjent noen klinisk undersøkelse med DCs-kanalblokkere.

Den særlig hurtig aktiverende og meget langsomt inaktiverende komponent av den "delayed Rectifier" IKur (=ultra-rapidly activating delayed rectifier), som tilsvarer Kv 1,5-kanalen, spiller en særlig stor rolle for repolariseringsvarigheten i det humane forkammer. En inhibering av IKur-kaliumutoverstrømmer utgjør derved sammenlignet med inhibering av IKr> henholdsvis IKS, en særlig effektiv metode for å forlenge det atriale virkningspotensiale og derved for å avslutte henholdsvis forhindre atriale arytmier. Matematiske modeller for det humane virkningspotensiale antyder at den positive effekt av en blokkering av IKur nettopp skulle være spesielt utpreget under de patologiske betingelser for en kronisk, atrial fibrillering (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999,42,477 - 489; "Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a methematical modell").

I motsetning til IKr og DCS som også forekommer i den humane ventrikkel, spiller ncur riktignok en betydelig rolle i det humane forkammer, men dog ikke i ventrikkelen. Av denne grunn er ved inhibering av IKur-strømmen risikoen for en proarytmisk virkning på ventrikkelen i utgangspunktet utelukket i motsetning til blokkering av IKr eller IKS (Z. Wang et al., Circ. Res. 73,1993,1061 - 1076: "Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes"; G.-R. Li et al, Circ. Res. 78,1996, 689-696: "Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K<+->Current in Human Ventricular Myocytes"; G.J. Amos et al, J. Physiol. 491,1996,31-50: "Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes"). Antiarytmika som virker via en selektiv blokkering av IKur-strømmen, henholdsvis Kvi .5-kanalen, er imidlertid til nå ikke tilgjengelig på markedet. For tallrike farmasøytiske aktivbestanddeler (som tedisamil, bupivacain eller sertindol) er det riktignok beskrevet en blokkerende virkning på Kvl.5-kanalen, men Kvi.5-blokkeringen utgjør her kun en bivirkning ved siden av andre hovedvirkninger for substansen.

IWO 98/04 521 og WO 99/37 607 er det beskrevet aminoindaner og aminotetrahydronaftaliner som kaliumkanalblokkere som blokkerer Kv 1.5-kanalen. I WO 00/12 077 beskrives det, også som Kv 1.5-blokker, strukturelt beslektede aminokromaner. I WO 99/62 891 beskrives det tiazolidinoner som likeledes blokkerer kaliumkanalen. I WO 98/18 475 og WO 98/18 476 beskrives anvendelsen av forskjellige pyridazinoner og fosfinoksider som antiarytmika og som skal virke via en blokkering av rKur. De samme forbindelsene ble opprinnelig dog beskrevet også som immunsuppressiva (WO 96/25 936). Alle de forbindelser som er beskrevet i søknadene ovenfor er strukturelt helt forskjellig fra oppfinnelsens forbindelser. Deke for noen av forbindelsene som beskrives i søknadene ovenfor er det kjent noen kliniske data.

Det er nå overraskende funnet at de her beskrevne, arylerte furan- og tiofenkarboksylsyreamider er potente blokkere av den humane Kvi .5-kanal. De kan derfor anvendes som nye antiarytmika med særlig fordelaktig sikkerhetsprofil. Særlig egner forbindelsene seg for behandling av supraventrikulære arytmier, for eksempel forkammerflimmer eller forkammerflutter.

Forbindelsene kan anvendes for avslutning av bestående forkammerflimring eller -flutter for å komme tilbake til sinusrytmen (kardioversjon). Utover dette reduseres ofte tilbøyeligheten til at det oppstår nye flimmerhendelser (opprettholdelse av sinusrytmen, profylakse).

Oppfinnelsens forbindelser er til nå ikke kjent.

Når det dreier seg om forbindelser med formel I i foreliggende søknad, menes derved alltid forbindelser med formel Ia og Ib.

I henhold til oppfinnelsen kan alkylrestene og alkylenrestene være rette eller forgrenet. Dette gjelder også for alkylenrestene med formlene CxH2x, CyH2y, CzH2z, CyH2v og CwH2w. Alkyl- og alkylenrester kan også være rette eller forgrenet når de er substituert eller inneholdes i andre rester, for eksempel i en alkoksyrest eller i en fluorert alkylrest. Eksempler på alkylrester er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-heksyl, 3,3-dimetylbutyl,. Toverdige rester som avledes fra disse rester, for eksempel metylen, 1,1-etylen, 1,2-etylen, 1,1-propylen, 1,2-propylen, 2,2-propylen, 1,3-propylen, 1,1-butylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 2,2-dimetyl-l,3-propylen, 1,6-heksylen, osv., er eksempler på alkylenrester.

Cykloalkylrester kan også være forgrenet. Eksempler på cykloalkylrester med 3 til 11 C-atomer er cyklopropyl, cyklobutyl, 1-metylcyklopropyl, 2-metylcyklopropyl, 2-metylcyklobutyl, 3-metylcyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, 2-metylcykloheksyl, 3-metylcykloheksyl, 4-metylcykloheksyl, mentyl, cykloheptyl, cyklooktyl, osv.

Monosubstituerte fenylrester kan være substituert i 2-, 3- eller 4-posisjonen, disubstituerte i 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3,5-posisjonen eller trisubstituerte i 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- eller 3,4,5-posisjonen.

Ved di- henholdsvis trisubstituering av en rest kan substituentene være like eller forskjellige.

Hvis forbindelsene med formel I inneholder en eller flere sure eller basiske grupper, hører også de tilsvarende fysiologisk eller toksikologisk godtagbare salter til oppfinnelsen, særlig de farmasøytisk anvendelige salter. Således kan forbindelsene med formel I, som bærer sure grupper, for eksempel en eller flere COOH-grupper, for eksempel anvendes som alkalimetallsalter, fortrinnsvis natrium- eller kaliumsalter, eller som jordalkalimetallsalter, for eksempel kalsium- eller magnesiumsalter, eller som ammoniumsalter, for eksempel som salter med ammoniakk eller organiske aminer eller aminosyrer. Forbindelser med formel I som inneholder en eller flere basiske, dvs. protonerbare grupper, kan også anvendes i form av de fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, for eksempel som hydroklorider, fosfater, sulfater, metansulfonater, acetater, laktater, maleinater, fumarater, malater, glukonater, osv.. Hvis forbindelsene med formel I samtidig inneholder sure og basiske grupper i molekylet, hører også, ved siden av de nevnte saltformer, de indre salter, såkalte betainer, til oppfinnelsen. Salter kan oppnås fra forbindelser med formel I i henhold til vanlige metoder, for eksempel ved å forene forbindelsen med en syre eller en base i et oppløsnings- eller dispergeirngsmiddel eller også ved ionebytting fra andre salter.

Forbindelsene med formel I kan ved tilsvarende substitusjon foreligge i stereoisomere former. Hvis forbindelsene med formel I inneholder ett eller flere asymmetrisentra, kan disse uavhengig av hverandre oppvise S- eller R-konfigurasjon. Til oppfinnelsen hører alle mulige stereoisomerer, for eksempel enantiomerer eller diastereomerer, og blandinger av to eller flere stereoisomere former, for eksempel enantiomerer og/eller diastereomerer, i hvilke som helst forhold. Enantiomerer omfattes altså av oppfinnelsen i enantiomerren form, både som venstre- og som høyredreiende antipoder, og også i form av blandinger av disse to enantiomerer i forskjellige forhold eller i form av racemater. Fremstillingen av de enkelte stereoisomerer kan, hvis ønskelig, skje ved separering av en blanding i henhold til vanlige metoder eller for eksempel ved stereoselektiv syntese. Når det foreligger bevegelige hydrogenatomer, omfatter oppfinnelsen også alle tautomere former av forbindelsene med formel I.

Forbindelsene med formel I a og Ib kan fremstilles ved forskjellige kjemiske metoder.. Enkelte typiske reaksjonsveier er skissert nedenfor som reaksjonsskjemaene 1 til 4. X og restene R(l) til R(7), R(30) og R(31) er i hvert tilfelle definert som ovenfor, hvis ikke noe annet er angitt nedenfor.

Således oppnår man for eksempel en forbindelse med formel Ib i henhold til Skjema 1 (Metode A) eller Skjema 2 (Metode B). På analog måte kan forbindelser med formel Ia fremstilles under anvendelse av de tilsvarende halogenider Illa (se Skjema 4 for strukturen).

Arylerte furan- og tiofenkarboksylsyreamider med formel IVb kan fremstilles ved palladiumkatalysert Suzuki-kobling (som for eksempel kan gjennomføres i nærvær av Pd[(PPh3)]4 som katalysator, natriumkarbonat som base og 1,2-dimetoksyetan som oppløsningsmiddel) av et aromatisk halogenid med formel mb med en aromatisk borsyre med formel TJ. Når R(9) betyr en lett avspaltbar rest, for eksempel tert.-butyl eller benzyl, kan forbindelsene med formel Vb oppnås og disse kan så overføres ved omsetning med reagenser R(l)-Z og/eller R(2)-Y til forbindelser med formel I. Omsetningen av forbindelsene med formel Vb med forbindelsene med formel R(l)-Z tilsvarer den kjente omdanning av et amin til et karboksylsyreamid-, sulfonsyreamid-, karbamat-, urinstoff- eller tiourinstoffderivat. Resten Z betyr herved en egnet, nukleofug avspaltbar gruppe som for eksempel F, Cl, Br, Imidazol, O-succinimid, osv.. For fremstilling av forbindelser med formel Ib der R(l) betyr C(0)OR(9), altså karbamater, anvendes for eksempel forbindelser med formel R(l)-Z, der Z betyr klor eller O-succinimid, også klorformater eller succinimidokarbonater.

For fremstilling av forbindelser med formel Ib der R(l) er SO2R(10) altså sulfonamider, anvendes som regel forbindelser med formel R(l)-Z der Z betyr klor, altså sulfonsyreklorider.

For fremstilling av forbindelser med formel Ib der R(l) betyr COR(l 1), altså karboksylsyreamider, anvendes for eksempel forbindelser med formel R(l)-Z der Z betyr klor, imiazol eller acetoksy, altså karboksylsyreklorider, karboksylsyreimidazolider eller blandede anhydrider. Det kan imidlertid også anvendes frie syrer med formel R(l)-OH i nærvær av egnede kondensasjonsmidler som karbodiimider eller TFFH.

For fremstilling av forbindelser med formel Ib der R(l) betyr CONR(12)R(13) eller C(S)NR(12)R(13), altså urinstoffer eller tiourinstoffer, kan man i stedet for forbindelsene med formel R(l)-Z også anvende forbindelser med formel R(12)N(=C=0), henholdsvis R(12)N(=C=S), altså isocyanater eller tioisocyanater. Arylerte furan- og tiofenkarboksylsyreamider med formel VUJb kan fremstilles ved palladiumkatalysert Suzuki-kobling av et aromatisk bromid eller jodid med formel VITb med en aromatisk borsyre med formel II. Hydrolyse av esteren med LiOH gir den frie syre med formel IXb som ved kobling med aminer NHR(3)R(4) kan overføres til bisaryler med formel IVb. Som beskrevet i Skjema 1, gir avspalting av den labile Gruppe R(9) forbindelser med formel Vb som kan omsettes videre til forbindelser med formel Ib. På analog måte kan forbindelsene Ia fremstilles ved anvendelse av de tilsvarende halogenider Vila (struktur i Skjema 4).

De ovenfor nevnte omsetninger av forbindelser med formel IXb med aminer med formelen HNR(3)R(4) tilsvarer den kjente omdanning av en karboksylsyre til et karboksylsyreamid. For gjennomføring av denne reaksjonen er det i litteraturen beskrevet tallrike metoder. Spesielt fordelaktig kan de oppnås ved aktivering av en karboksylsyre, for eksempel med dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid (EDC), eventuelt under tilsetning av hydroksybenzotriazol (HOBt) eller dimetylaminopyridin (DMAP). Man kan imidlertid også først syntetisere reaktive syrederivater i henhold til kjente metoder, for eksempel syreklorider ved omsetning av karboksylsyre med formel DC eller med uorganiske syrehalogenider som for eksempel SOCI2, eller syreimidazolider ved omsetning med karbonyldiimidazol, som så deretter, eventuelt ved tilsetning av en hjelpebase, omsettes med aminer med formelen HNR(3)R(4).

De i metode A og B nødvendige aromatiske borsyrer med formel II kan syntetiseres fra aromatene eller aromatiske halogenider med formel VI ved ortolitiering henholdsvis halogen-metallutbytting, fulgt av omsetning med borsyretrimetylester (eller en annen borsyretriester) og etterfølgende sur hydrolyse.

De i Metode B anvendte halogenider med formel Vila og VUb kan syntetiseres i henhold til litteraturkjente forskrifter, henholdsvis oppnås ved gjengse forestringsmetoder, fra de litteraturkjente syrer med formel X. De i Metode A anvendte aromatiske ortohalogenamider med formel Ula og JJIb kan oppnås i henhold til Skjema 4 fra estere med formel Vila og VUb etter hydrolyse til syrene Xa og Xb ved kobling med aminer NHR(3)R(4). Tildannelse av amidbindingen kan skje på den måte som er beskrevet for omsetning av forbindelser med formel IXb etter IVb.

Ved allé metodegjennomføringer kan det være på sin plass, ved spesielle reaksjonstrinn, fra tid til annen å beskytte funksjonelle grupper i molekylet. Slike beskyttelsesgruppeteknikker er velkjente for fagmannen. Valget av denne beskyttelsesgruppen for funksjonelle grupper som kommer i betraktning og også metodene for deres innføring og avspalting er beskrevet i litteraturen og kan eventuelt tilpasses enkelttilfelle uten vanskeligheter.

Oppfinnelsens forbindelser med formel Ia og Ib og deres fysiologisk godtagbare salter kan anvendes på dyr, særlig pattedyr og spesielt på mennesker som legemidler per se, i blandinger seg imellom eller i form av farmasøytiske preparater. Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også forbindelser med formel Ia og Ib og deres fysiologisk godtagbare salter for anvendelse som legemidler, deres anvendelse i terapi og profylakse av de nevnte sykdomsbilder og deres anvendelse for fremstilling av medikamenter for disse og medikamenter med K<+->kanalblokkerende virkning. Ytterligere gjenstander for oppfinnelsen er farmasøytiske preparater som som aktiv bestanddel, inneholder en virksom dose av minst en forbindelse med formel Ia og Ib og/eller et fysiologisk godtagbart salt derav ved siden av vanlige, farmasøytisk godtagbare bærere og hjelpestoffer. De farmasøytiske preparater inneholder normalt 0,1 til 90 vekt-% av forbindelser med formel Ia og Ib og/eller deres fysiologisk godtagbare salter. Fremstillingen av de farmasøytiske preparater kan skje på i og for seg kjent måte. For dette formål blir forbindelsene med formel Ia og Ib og/eller deres fysiologisk godtagbare salter sammen med en eller flere faste eller flytende galeniske bærere og/eller hjelpestoffer og hvis ønskelig i kombinasjon med andre legemiddelaktive bestanddeler, brakt til en egnet administreringsform henholdsvis doseringsform som så kan anvendes som legemiddel i human medisinen eller veterinærmedisinen.

Legemidler som inneholder oppfinnelsens forbindelser med formel Ia og Ib og/eller deres fysiologisk godtagbare salter, kan administreres oralt, parenteralt, for eksempel intravenøst, rektalt, ved inhalering eller topisk, hvorved den foretrukne administreirngsformen avhenger av hvert enkelt tilfelle, for eksempel det angjeldende sykdomsbildet.

Hvilke hjelpestoffer som egner seg for den ønskede legemiddelformuleringen er velkjent for fagmannen på grunnlag av dennes faglige viten. Ved siden av oppløsningsmidler, geldannere, suppositoirebaser, tabletthjelpestoffer og andre aktive bestanddelsbærere kan det for eksempel anvendes antioksidanter, dispergeringsmidler, emulgatorer, anti-skummemidler, smakskorirgerende midler, konserveringsmidler, oppløsningsformidlere, formidlere for å oppnå en depotvirkning, buffere eller fargestoffer.

Forbindelsene med formel Ia og Ib kan også kombineres med andre aktive legemiddelstoffer for å oppnå en fordelaktig terapeutisk virlcning. Således er det ved behandling av hjerte-kretsløpssykdommer mulig med fordelaktige kombinasjoner med hjerte-kretsløpaktive stoffer. Som slike, for hjertet-kretsløpssykdommer fordelaktige kombinasjonspartnere kan særlig nevnes andre antiarytmika, for eksempel klasse I-, klasse II- eller klasse III antiarytmika som for eksempel UCS- eller IKr-kanalblokkere, for eksempel dofetilid eller videre blodtrykkssenkende stoffer som ACE-inhibitorer (for eksempel enalapril, kaptopril, ramipril) angiotensin-antagonister, K<+->kanalaktivatorer samt a- og P-reseptorblokkere, videre også sympatomimetiske og adrenergt virkende forbindelser samt Na<+>/H<+->utbyttingsinhibitorer, kalsiumkanalantagonister, fosfodiesterrasehemmere og andre positivt inotropt virkende stoffer som digitaliske glykosider, eller diuretika.

For en oral anvendelsesform blir de aktive forbindelsene blandet med de egnede tilsetningsstoffer som bærere, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler og så ved hjelp av vanlige metoder brakt til egnede administreringsformer som tabletter, drageer, stikkpiller, vandige, alkoholiske eller oljeaktige oppløsninger. Som inerte bærere kan man anvende for eksempel gummiarabikum, magnesium, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse og særlig maisstivelse. Derved kan tilberedningen skje både som tørr- eller som fuktig granulat. Som oljeaktige bærere eller som oppløsningsmidler kommer for eksempel vegetabilske eller animalske oljer i betraktning, for eksempel solsikkeolje og levertran. Som oppløsningsmidler for vandige eller alkoholiske oppløsningsmidler kommer for eksempel vann, etanol eller sukkeroppløsninger eller blandinger derav i betraktning. Ytterligere hjelpestoffer, også for andre administreirngsformer, er for eksempel polyetylenglykoler og polypropylenglykoler.

For subkutan eller intravenøs administrering blir de aktive forbindelsene, eventuelt med de for dette vanlige stoffer som oppløsningsformidlere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer, brakt i oppløsning, suspensjoner eller emulsjoner. Forbindelsene med formel Ia og Ib og deres fysiologisk godtagbare salter kan også lyofiliseres og de oppnådde lyofilisater for eksempel anvendes for fremstilling av injeksjons- eller infusjonspreparater. Som oppløsningsmiddel kommer for eksempel vann, fysiologisk koksaltoppløsning eller alkoholer, for eksempel etanol, propanol eller glycerol, i betraktning, i tillegg imidlertid også sukkeroppløsninger som glukose- eller mannittoppløsninger, eller også blandinger av de forskjellige nevnte oppløsningsmidler.

Som farmasøytisk formulering for administrering i form av aerosoler eller spray egner seg for eksempel oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner av de aktive bestanddeler med formel Ia og Ib eller deres fysiologisk godtagbare salter i et farmasøytisk problemfritt oppløsningsmiddel, særlig etanol eller vann, eller en blanding av slike oppløsningsmidler. Formuleringen kan etter behov også inneholde andre farmasøytiske hjelpestoffer som tensider, emulgatorer og stabilisatorer samt en drivgass. En slik tilberedning inneholder den aktive bestanddel vanligvis i en konsentrasjon på fra rundt 0,1 til 10 og særlig fra rundt 0,3 til 3 vekt-%.

Doseringen av den aktive bestanddel med formel Ia eller Ib, henholdsvis deres fysiologisk godtagbare salter, avhenger av hvert enkelt tilfelle og tilpasses som vanlig for en optimal virkning av de foreliggende faktorer. Således avhenger dosen naturlig av admimstreringshyppighet, virkningsstyrke og virkningsvarighet for forbindelsen som anvendes for terapi eller profylakse, videre også av type og grad av sykdommen som behandles samt pasientens kjønn, alder, vekt og individuelle respons og videre er det hele avhengig av om det skjer en akutt eller profylaktisk terapi. Vanligvis utgjør den daglige dose av en forbindelse med formel Ia og Ib ved administrering til en ca. 75 kg tung pasient 0,001 mg/kg kroppsvekt til 100 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,01 til 20 mg/kg kroppsvekt. Dosen kan administreres i form av en enkeltdose eller deles opp i flere, for eksempel to, tre eller fire enkeltdoser. Særlig ved behandling av akutte tilfeller av hjerterytmeforstyrrelser, for eksempel på en intensivavdelingen, kan det imidlertid være fordelaktig med en parenteral administrering ved injeksjon eller infusjon, for eksempel en intravenøs permanent infusjon.

Forsøksdel

Liste over forkortelser

Boe tert.-butyloksykarbonyl

CD1 karbonyldiimidazol

DCC dicykloheksylkarbodiimid

DMAP 4-dimetylaminopyridin

DMF N,N-dimetylformamid

DME 1,2-dimetoksyetan

EDC N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimidhydroklorid

Eq. molekvivalent

HOBt 1-hydroksy-lH-benzotriazol

Me metyl

MeLi metyllitium (i heksan)

BuLi butyllitium (i pentan)

RT romtemperatur

RP-HPLC reversfase-høyytelseskromatografi

THF tetrahydrofuran

TFFH tetrametylfluoramidiniuimheksafluorfosfat.

Syntese av borsyre med formel II

Borsyrene ble syntetisert i henhold til Skjema 3 og syntesen skal demonstreres ved hjelp av flere forbindelser:

2-(tert-butoksykarbonylamino-metyl)-fenylborsyre (Forbindelse 1)

N-Boc-2-brombenzylamin (5,72 g, 20 mmol) ble oppløst i THF under argon, avkjølt til -78°C og det ble tilsatt 13,75 ml MeLi (1,6 M i heksan, 22 mmol) etter 1 time ble 28 ml (1,5 M i pentan, 42 mmol) tert. BuLi og etter en ytterligere time ved -78°C ble borsyretrimetylester (9,0 ml, 80 mmol) tilsatt. Etter oppvarming til romtemperatur ble det tilsatt fortynnet saltsyre til pH 6, så ekstrahert med diklormetan hvoretter den organiske fase ble vasket med mettet NaCl-oppøsning og tørket. Man oppnådde 5,1 g (100%) av et lysegult, fast skum.

MS (FAB, prøve tilsatt glycerol): m/z = 308 (M + 57), 252 (M+l).

(R)-2-(l-tert-butoksykarbonylaminoetyl)-fenylborsyre (Forbindelse 2)

2,2 g (10 mmol) N-Boc-(R)-fenetylamin ble oppløst i 50 ml vannfritt THF, avkjølt til

-78°C og det ble så dråpevis tilsatt 14 ml (1,5 M løsning i pentan, 21 mmol) tert. butyllitium. I løpet av 2 timer ble det så varmet opp til -20°C, deretter tilsatt 4,5 ml (40 mmol) borsyretrimetylester og så oppvarmet til romtemperatur. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C, surgjort til pH 6 med 10% HC1, den vandige fasen ble så ekstrahert med diklormetan, de forente organiske faser vasket med mettet NaCl-oppløsning, tørket og

dampet inn. Man oppnådde 2,0 g (75%) av et lysegult, fast skum som ble anvendt uten ytterligere rensing.

MS (FAB, prøve tilsatt glycerin): m/z = 322 (M+57), 266 (M+l).

Syntese av aromatiske halogenider med formel III a, b.

Generell arbeidsforskrift for syntese av forbindelser med formel Vila, b med tionylklorid: 2,5 mmol syre med formel X ble oppvarmet i 4 timer til tilbakeløp med 3 ml tionylklorid og deretter dampet inn. Det urene reaksjonsprodukt ble kofordampet to ganger sammen med toluen, tatt opp i 12,5 ml diklormetan og tilsatt 3 mmol av aminet NHR(3)R(4) og 5,5 mmol trietylamin. Blandingen ble omrørt over natten, vasket med NaHC03-oppløsning, tørket og dampet inn. Man oppnådde 1,5 til 2,5 mmol av det ønskede amid III som kan anvendes videre uten ytterligere rensing.

Amider III a, b ifølge den generelle arbeidsforskrift

Oppbygning av de arylerte furan- og tiofenkarboksylsyreamider ved palladiumkatalysert Suzuki-kobling til forbindelsene med formel IV a, b.

Generell arbeidsforskrift

Til 1,2-dimetoksyetan (10 ml/mmol bromid Ula, b) gassbehandlet med argon, ble det tilsatt 0,05 eq. tetrakis-trifenylfosfin-palladium og 1 eq. av det tilsvarende bromid III a, b. Etter 10 minutter ble det tilsatt 1,5 eq. av den tilsvarende borsyre II og tilslutt 2 eq. av en 2 molar natriumkarbonatoppløsning. Man oppvarmet det hele i 18 timer til tilbakeløp under argon, avkjølte og fortynnet med metylenklorid. Blandingen ble vasket med vann og mettet koksaltoppløsmng, tørket over natriumsulfat, dampet inn og renset kromatografisk. Ved rensing ved RP-HPLC isolerte man basiske forbindelser som trifluoracetater.

Eksempel på et arylert tiofenkarboksylsyreamid med formel IVa:

Eksempel 1: {2-[2-(3-metylbutylkarbamoyl)-tiofen-3-yl]-benzyl} -karbaminsyre-tert- butylester 10 ml 1,2-dimetoksyetan ble gassbehandlet med argon, 58 mg (0,05 mmol) Pd(PPh3)4 og 276 mg (1 mmol) 3-bromtiofen-2-karboksylsyre-3-metylbutylamid ble tilsatt. Etter 10 minutter tilsatte man 377 mg (1,5 mmol) 2-(tert-butoksykarbonylamino-metyl)-fenylborsyre og tilslutt 1 ml av en 2M natriumkarbonatoppløsning. Blandingen ble oppvarmet under argon i 18 timer til tilbakeløp, fortynnet med diklormetan etter avkjøling og vasket med vann. Den organiske fase (sort, seig olje) ble tørket, dampet inn og renset kromatografisk ved RP-HPLC. Man oppnådde 51 mg (13%) av en seig, fargeløs olje.

MS(ES+): m/z = 403 (M+l), 303 (M-99).

<l>H-NMR (CDC13): 8 = 7,55 - 7,21 (5H, m), 6,90 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,58 (1H, br s), 4,82 (1H, br s), 4,10 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,18 (2H, m), 1,40 (9H, s), 1,16 (1H, m), 1,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 0,75 (6H, d, J = 6,2 Hz).

Ytterligere eksempler på arylerte furan- og tiofenkarboksylsyreamider med formel IVa og IVb (i henhold til Metode A).

Tilsvarende den ovenfor angitte generelle arbeidsforskrift, syntetiserte man følgende forbindelser:

Avspaltning av Boc-beskyttelsesgruppen til aminene V (Skjema 1 og 2)

Generell arbeidsforskrift

1 eq. av N-Boc-forbindelsen ble oppløst i 10 ml/mmol diklormetan/tirfluoreddiksyre 3/1 og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Deretter dampet man det hele inn på en rotasjonsfordamper og kofordampet sammen med toluen. Aminene V ble anvendt uten ytterligere rensing for videre reaksjoner. Alle forbindelser ble karakterisert ved massespektroskopi.

Omsetning av aminene V med forskjellige reagenser til målforbindelsene I.

Generell arbeidsforskrift for omsetning av karbamater med formel I

1 eq. av aminer V ble oppløst i diklormetan (ca. 10 ml/mmol) og det ble tilsatt 1,2 eq.

(2,2 eq. ved anvendelse av trifluoracetater) trietylamin og 1,2 eq. av succinimidylkarbonater (eller eventuelt det tilsvarende klorformiat) og det hele så omrørt over natten. Det hele ble fortynnet med diklormetan og vasket med NaHC03-oppløsning. Den organiske fasen ble tørket, dampet inn og hvis nødvendig, renset ved

RP-HPLC.

Eksempel 11: {2-[2-(3-metyl-butylkarbamoyl)-tiofen-3-yl]-benzyl}-karbaminsyrebenzylester 27 mg (0,09 mmol) 3-(2-aminometylfenyl)-tiofen-2-karboksylsyre (3-metyl-butyl)-amid ble oppløst i 3 ml tørr diklormetan og det ble tilsatt 10 mg (0,1 mmol) Metylamin og 24 mg (0,1 mmol) benzyloksykarbonyloksysuccinimid. Etter 18 timers reaksjon ble det hele fortynnet med 20 ml diklormetan, vasket med mettet NaHC03-oppløsmng hvoretter den organiske fase ble tørket og dampet inn. Etter rensing ved RP-HPLC oppnådde man 27 mg (70%) av en fargeløs substans.

MS(ES+): m/z = 437 (M+l), lH-NMR (CDCI3): 8 = 7,54 - 7,24 (10H, m), 6,90 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,52 (1H, br s), 5,05 (2H, br s), 4,17 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,16 (2H, m), 1,14 (1H, m), 1,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 0,73 (6H, d, J = 6,2 Hz).

Ytterligere eksempler som ble fremstilt tilsvarende denne arbeidsforskrift er:

Generell arbeidsforskrift for omsetning av amider med formel I

A) 1 eq. av aminet V ble oppløst i dikormetan (ca. 10 ml/mmol) med 1,2 eq. (2,2 eq. ved anvendelse av trifluoracetat) diisopropyletylamin og 1,2 eq. av syreklorid og omrørt over natt. Man fortynnet med diklormetan og vasket med NaHC03-oppløsning. Den organiske fasen ble tørket, dampet inn og hvis nødvendig, renset ved RP-HPLC. B) 1 eq. av aminet V ble oppløst i diklormetan (ca. 10 ml/mmol) med 1,2 eq. (2,2 eq. ved anvendelse av trifluoracetat) diisopropyletylamin så 1,2 eq. av syren og 1,2 eq. TFFH og det hele ble omrørt over natten. Man fortynnet med diklormetan og vasket med NaHC03-oppløsning. Den organiske fasen ble tørket, dampet inn og hvis nødvendig renset ved RP-HPLC.

Eksempler i henhold til den generelle arbeidsforskrift A eller B:

Farmakologiske undersøkelser

Kvi .5-kanaler fra mennesker ble uttrykt i Xenopus Oozytter. For dette formål ble først Oozytter fra Xenopus laevis isolert og defollikulert. Deretter injiserte man in vitro-syntetiserte Kvi.5 kodende RNA i disse Oozytter. Etter 1 til 7 dagers Kvi.5-proteinekspresjon målte man på Oozyttene Kvl.5-strømmene med to-mikroelektrode-spenningsklemmeteknikk. Kvi .5-kanalene ble herved aktivert som regel med 500 ms varende spenningssprang til 0 mV og 40 mV. Badet ble spylt med en oppløsning med den følgende sammensetning: NaCl 96 mM, KC12 mM, CaCl2,1,8 mM, MgCl2,1 mM, HEPES 5 mM (titrert med NaOH til pH 7,4). Disse forsøk ble gjennomført ved romtemperatur. For å oppnå data og etterfølgende analyse anvendte man: Geneclamp forsterker (Axon Intruments, Foster City, USA) og MacLab D/A-konverter og program (ADInstruments, Castle Hill, Australia). Oppfinnelsens stoffer ble testet idet de ble tilsatt i forskjellige konsentrasjoner til badoppløsningen. Virkningen av substansene ble beregnet som prosentvis inhibering av Kvl.5-kontrollstrømmer som ble oppnådd når oppløsningen ikke var tilsatt noen substans. Disse data ble deretter ekstrapolert ved hjelp av Hill-likninger for å bestemme inhiberingskonsentrasjonen IC50 for de angjeldende substanser.

På denne måten kunne man for de nedenfor anførte forbindelser oppnå følgende IC50-verdier:

Claims (11)

1. Forbindelser, karakterisert ved formel Ia og Ib hvori X betyr oksygen eller svovel; R(l) betyr C(0)OR(9) eller COR(l 1); R(9) og R(ll) betyr uavhengig av hverandre CXH2X-R(14); x betyr 0,1,2 eller 3; R(14) betyr alkyl med 1,2, 3,4, 5 eller 6 C-atomer eller fenyl, hvorved fenyl er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I eller alkoksy med 1 eller 2 C-atomer;

R(2) betyr hydrogen;

R(3) betyr CyH2y-R(16); y betyr 0,1 eller 2; R(16) betyr alkyl med 1,2 eller 3 C-atomer eller fenyl, hvorved fenyl og pyridyl er usubstituert eller er substituert med 1,2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br eller I;

R(4) betyr hydrogen;

R(5), R(6) og R(7) betyr hydrogen; R(30) og R(31) betyr hydrogen; samt deres farmasøytisk akseptable salter.

2. Forbindelser med formel Ia og Ib i henhold til krav 1 samt deres farmasøytisk akseptable salter for anvendelse som legemidler.

3. Farmasøytisk preparat, som inneholder en virksom mengde av minst en forbindelse med formel I i henhold til krav 1 og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som aktiv bestanddel, sammen med farmasøytisk godtagbare bærere og tilsetningsstoffer og eventuelt sammen med en eller flere andre farmakologiske aktive bestanddeler.

4. Anvendelse av en forbindelse med formel Ia og Ib ifølge krav 1 og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for terapi eller profylakse av hjerterytmeforstyrrelser som kan avhjelpes ved aksjonspotensialforlengelse.

5. Anvendelse av en forbindelse med formel Ia og Ib ifølge krav 1 og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for terapi eller profylakse av reentry-arytmier.

6. Anvendelse av en forbindelse med formel Ia og Ib ifølge krav 1 og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for terapi eller profylakse av supraventrikulære arytmier.

7. Anvendelse av en forbindelse med formel Ia og Ib ifølge krav 1 og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for terapi eller profylakse av atrial fibrillering eller atrial flutter.

8. Anvendelse av en forbindelse med formel Ia og Ib ifølge krav 1 og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for avslutning av atrial fibrillering eller atrial flutter (kardioversjon).

9. Farmasøytisk preparat, som inneholder en virksom mengde av minst en forbindelse med formel Ia og Ib ifølge krav 1 og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav samt en IKr-kanalblokker som aktive bestanddeler sammen med farmasøytisk godtagbare bærere og tilsetningsstoffer.

10. Farmasøytisk preparat, som inneholder en virksom mengde av minst en forbindelse med formel Ia og Ib ifølge krav 1 og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav samt en IKS-kanalblokker som aktive bestanddeler sammen med farmasøytisk godtagbare bærere og tilsetningsstoffer.

11. Farmasøytisk preparat, som inneholder en virksom mengde av minst en forbindelse med formel Ia og Ib ifølge krav 1 og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav samt en beta-blokker som aktive bestanddeler sammen med farmasøytisk godtagbare bærere og tilsetningsstoffer.