TWI286474B

TWI286474B - Novel esters that are derived from indolealkanols and novel amides that are derived from indolealkylamines and the esters and the amides are selective COX-2 inhibitors

Info

Publication number: TWI286474B
Application number: TW089117582A
Authority: TW
Inventors: Amit S Kalgutkar; Lawrence J Marnett
Original assignee: Univ Vanderbilt
Priority date: 1999-08-30
Filing date: 2000-09-26
Publication date: 2007-09-11
Also published as: AU6929700A; ES2295049T3; CA2382296C; AU772334B2; IL148288A0; JP2003508433A; EP1225882A1; ATE375791T1; CA2382296A1; IL148288A; CN1384741A; DE60036816T2; EP1225882A4; WO2001015686A1; EP1225882B1; DE60036816D1; CN100420672C; US6306890B1; AU772334C

Description

A7 B7 丨修正 ί補充 1286474 五、發明說明（枝術領域 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明大體上係有關於各種不同吲哚類之酯類衍生物和醯胺類衍生物，更特而言之，係有關於衍生自N-(4-經取代芳醯基)-或N-(4經取代芳基)-5-烷氧基-2-烷基蚓哚-3-烷醇類和N-(4-經取代芳醯基)-或N-4-(經取代芳基)-5-烷氧基-2-烷基吲哚-3-烷基胺類之酯類和醯胺類，這些最終的酯類和醯胺類顯不出哀氧酿-2 (C0X-2)之抑制性比對環氧酶 -1 (C0X-1)更商的抑制性，同時其等亦在溫血脊椎動物，包括人類’顯不出與習知引多美新（indomethacin)(—種 NSAID)之吲哚相同的鎭痛，消炎，及/或解熱效應。縮寫表縮寫 AcOH CH2Ph C(〇)Ph BOP-C1 定義乙酸苯甲基苯甲醯基 C〇〇H C1D ICso % 雙（2-氧-3·•噁唑烷基）膦醯氯（由威斯康辛州的 Aldrich售出），亦可見於期刊論文，]^£〇-Meseguer，Palomo-Coll，Fernandez-Lizarbe，和 Zugaza-Bilbao，『活化羧基的新試劑；N，N-雙[2-氧-3-噁唑烷基]二胺基磷酸氯之製備和反應』，合成（1980)547-551 頁羧酸部分碰撞引致的解離作用引多美新(或引多美新衍生物)對COX活性有50% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1286474 A7 B7 五、發明說明（修正本丨_ 補充^ 抑制性之// Μ濃度-IC5〇愈則該藥具藥效 COX 環氧酶 CDCb 氘化氯仿 CDD 二環己基碳化二亞胺 Et2〇二乙醚 DIPEA 二異丙基乙胺 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO —^甲基亞楓 DMEM 經杜比可斯(Dulbecco ESI 電噴霧電離作用 EtOAc 乙酸乙酯 FBS 胎兒牛血清 4-BBBr 4-溴苯甲基溴 4-CBC 4-氯苯甲醯氯 DMAP 4-二甲基胺基毗啶 GI 胃腸液 HPLC 高效液體色層分析法 HOBt 羥基苯並三唑 IFN-g 干擾素r kg 公斤 LPS 脂聚醣 L1BH4 氫硼化鋰 mp 熔點 MeOH 甲醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^-------- 本紙張尺度適用中國國家標竿（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 丨修正 I補充 1286474 _B7 五、發明說明（） β L 微升 βΜ 微莫耳/升 mg 毫克 mL 毫升 NSAID 非類固醇抗發炎藥物 N 當量濃度（與酸濃度共同使用時） NMR 核磁共振 14C-AA [1-14C]-廿碳四烯酸 EDC1 H3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺· HC1 (C〇〇H)2草酸 PER 過氧化酶

Ph 苯基 PBS 以磷酸鹽緩衝的鹽水 PGD2 前列腺素d2 PGE2 前列腺素E2 PGHS 前列腺素內過氧化物合成酶 PGH2 前列腺素H2 rt 室溫(大約 72°F，22°C) SDSPAGE十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺凝膠電泳 NaH 氫化鈉 SF-9 食果性灰翅夜蛾(spodoptera frugiperda) SAR 結構-活性關係 BOC 第三丁氧基羧基 THF 四氫呋喃 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---I--I I t — — — — 111 — · · 1286474 A7 _____ B7____ 五、發明說明（）〜〜一 i補充本^年ί TLC 薄層色層分析法 -------—一^一

Et3N 三乙胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 發明背景如下文中更詳細論及者，cox酵素實際上爲二種酵素，C0X-1和C0X-2，彼等係供應不同的生理學和病理生理學功能。參見，DeWitt和Smith，『得自羊小胞腺且由互補 DNA順序決定之前列腺素g/H合成酶的主要結構』，Proc. Natl· Acad. Sci·美國（1988)卷 85，1412麵 1416 頁。如所習知者 ’在消炎性及/或鎭痛性藥劑中，引多美新，阿斯匹靈，和其他的NSAID對於可保護胃壁免於酸侵蝕之C0x-i產生極大的抑制作用，其同時對引致與關節受傷或如關節炎疾病之C0X-2具有相對少量的抑制作用。同時，一些NSAID 同時對C0X-1和C0X-2均顯示出實質相同的抑制活性。目前所有市售NSAID抑制該二同功酶至不同程度的事實被認爲引致它們的抗消淡活性和它們的GI傾向。因此，近年來設定單獨之C0X-2抑制作用已成爲藥物發展之目標，以減少或消除由C0X-1抑制作用而引起的GI刺激。更特而言之，前列腺素（特別爲前列腺素E0爲發炎的重要調節劑，其同時在胃黏膜中扮演保護細胞的角色。這些生物活性分子係將廿碳四烯酸轉化爲前列腺素压而生物合成出，此係利用前列腺素內過氧化物合成酶（PGHS 或COX)催化。參見，Mamett和Kalgutkar，『環氧酶-2之選擇性抑制劑做爲非潰瘍性消炎試劑之設計』，卷2，Curr. 〇P. Chem· Biol.，482-490(1998)。 9 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f )

COOH

0· \ 0 二十碳四烯酸、丫’

1286474 A7 __ B7 五、發明說明（）如同Smith，Garavito，和DeWitt在『D.L.前列腺素內過氧化物Η合成酶（環氧酶）-1和-2』，J· Biol. Chem.( 1996)卷271，33157-33160頁中所討論者，在前列腺素和凝血噁烷(thromboxane)的生物合成中的相關步驟涉及將廿碳四烯酸轉化爲PGH2，其係利用PGHS之COX和PER活性的連續作用催化，如在下列反應示意圖中所示： 2〇2 環氧酶 AH2 過氧化酶

0H PCHz' COX-1是結構性異構重整產物，而且主要是負責保護細胞之前列腺素在GI徑中的合成和啓動血液中血小板聚集的㈣血囉丨元的合成。另一方面，COX-2爲可誘發且短生存期的。其表現係受到內毒素，組織介素和有絲分裂原而刺激。重要地’ COX-2在發炎細胞（單核細胞/巨噬細胞）和中央神經系統中的前列腺素生物合成扮演重要的角色。

因此’ C0X]和COX-2的功能差別提供了分離NSAID 10 . _ ^"張尺度適同中國國^標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公楚1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝

— I — I 一5J I i n I n n I I

A A7 1286474 ____ 修正 i 五、發明說明（） |補充本卜年4% i ------------裝--- (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 之毒性和功效的目標，其係經由開發出做爲消炎、鎭痛及 /或解熱試劑之選擇性C0X-2抑制劑（亦即對抑制C0X-2 之專一性遠尚於抑制C0X-1)的樂物，而有最少或未存有來自C0X-1抑制性的GI和血液傾向，其困擾目前大部分市售NSAID ，其絕大部份者同時抑制C0X-1和C0X-2，且對C0X-1之抑制專一性遠大於對C0X-2之抑制性，但其中一部份對於阻抗C0X-1和C0X-2二者具有實質上相似的抑制活性。例如參見Meade，Smith，和DeWitt，『乙醯柳酸和其他非類固醇抗消淡藥物對前列腺素外過氧化物合成 (環氧酶）同功酶的不同抑制性』，J. Biol. Chem.，（1993) 卷 268，6610-6614 頁。詳細的SAR硏究已將選擇性C0X-2抑制劑（對抑制 C0X-2之專一性遠高於抑制C0X-1)整理爲二種一般結構類別（某些酸性磺醯胺和某些二芳基雜環）。這些選擇性 C0X-2抑制劑的活體內活性確認選擇性C0X-2抑制具有消炎和抗潰瘍性質的想法。特而言之，選擇性C0X-2抑制劑的二芳基雜環類在活體內之效能硏究不僅証實此假設，且致使第一種選擇性C0X-2抑制劑，即西禮可喜柏 (celecoxib)(由 Monsanto / Searle 所售，商品名爲 CELEBREX)於美國市場銷售的認可。 11 _ _ _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1286474五、發明說明（1 ) 酸性磺醯胺H、V N CHs A7 B7

N CH3 R Η、 Ν〇2 NS-398 /S、 N CHs

F

F R = O (Flosulide) R = S (L=745,337)

F (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 H2N \〇 FR115068 二芳基雜環類

----訂---------^ew—. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286474 ---B7__ 五、發明說明（）

!補充_· , I -….卜一一一-一—_______ j；雖然酸性磺醯胺和二芳基雜環已廣泛地硏glfi故爲選擇性C0X-2抑制劑，但極少的報導係關於將選擇性C0X-1 抑制劑之NSAID轉變爲選擇性C0X-2抑制劑。然而，發明人爲Ashton及其硏究同仁且讓渡給肯塔基大學硏究基金會之美國專利號5,681，964 (於1997年公告）顯示，引多美新（一種NSAID)轉變爲一些酯類衍生物時具有伴隨的GI 刺激性降低（酯類衍生物的結構參考美國專利號5,681.964 之圖1);及發明人均爲Hellberg及其硏究同仁且讓渡給 Alcon實驗室的美國專利號5,607,966 (專利）（於1997年公告）和5,812,438 (CIP)(於1998年公告）說明，各種不同的NSAID (例如引多美新）轉變爲一些酯類衍生物和醯胺類衍生物（其等可有用地做爲抗氧化劑和5-脂肪氧合酶的抑制劑）時，並未顯現出選擇性C0X-2抑制作用。而且，讓渡予加拿大Merck Frosst公司且發明人爲Black及其硏究同仁之美國專利號5,436,265 (於1995年公告）以及發明人爲Lau及其硏究同仁之5,510,368 (於1996年公告）均分別述及1-芳醯基-3-吲哚基鏈烷酸和N-苯甲基冬蚓卩呆乙酸做爲C0X-2之選擇性抑制劑。在目前的硏究中，已擴展至使用各種不同的樣板吲哚來設計選擇性C0X-2抑制劑的可能性。然而，所述及的文獻中均未教示將某些吲哚乙醇轉換爲酯類，或將某些吲哚乙胺轉換爲醯胺類，可得到對COX-2抑制作用具有選擇性的化合物。因此，希望發現某些爲選擇性C0X-2抑制劑（顯示對C0X-2的抑制作用遠高於對 13 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）丨丨丨丨丨丨丨！丨·丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - -# 1286474 五、發明說明（

丨修正丨補充本 C0X-1的抑制作用），且具有與藥物引多美新或與其他羽知NSAID相似之鎭痛、消炎及/或解熱效應的藥物。本發明槪述和標的令人驚訝地，本發明已發現各種不同吲哚的乙醇部份或乙基胺邰份衍生成前趨酯類似物或前趨醯胺類似物，接著對吲哚氮進行N-醯化作用或N-烷基化作用，製成對 C0X-2具有專一性的同功酶。而且，本發明產物之N-醯化或N-烷基化酯，或本發明之N-醯化或N·烷基化醯胺不僅是選擇性C0X-2抑制劑，同時亦具有鎭痛、消炎及/或解熱效應。因此，本發明提供一種具下式的化合物 — — — — — 裝· — I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、51· (CH2) 0 -χ

其中： R = c i至C 6烷基，C JL至C 6分枝烷基，C 4至 C 8環烷基，C1至c 6羥基烷基，分枝的c i至C 6羥基烷基，經羥基取代之c4至c8芳基，一級、二級或三 14 本紙張尺度適3中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1286474 ,，-.*·*»«*，·**·喊.丨、.'、

五、發明說明（）丨修正棒…'J |補充；級c!至c 6烷基胺基，一級、二級或三級分枝龙i c i至c 6院基胺基，一級、二級或三級C 4至c 8芳基胺基，c i至（：6烷基羧酸，分枝的C i至（：6烷基羧酸，C 1至 C (3院基酯’分枝的C 1至c 6院基酿’ C 4至c 8方基，C 4至C 8芳基殘酸，C 4至c 8芳基酯，經C 4至c 8 芳基取代之c i至（：6烷基，具有0、N或S在環中之C 4至C8雜環烷基或芳基，經烷基-取代或經芳基取代且具有〇、N或S在環中之c4至C8雜環烷基或芳基，或經鹵素取代，其中鹵素爲氯，溴，氟或碘’ R i = C i至C6烷基，C i至（：6分枝烷基，C4 至c8環烷基，C4至c8芳基，經C4至C8芳基取代之 c i至（：6烷基，C 1至（：6烷氧基，〇：1至(：6分枝烷氧基，C4至C8芳氧基，或經鹵素取代或R1爲鹵素’ 其中鹵素爲氯，氟，溴，或碘， R2 =氫，C 1至C6烷基或c i至(：6分枝烷基， R3 = c i至(3 6烷基，C4至C 8芳醯基，C4至 C8芳基，具有〇、N或S在環中之C4至C8雜環烷基或芳基，經c4至C8芳基取代之c i至(：6烷基’經烷基-取代或經芳基-取代且具有〇、N或S在環中之C4至 C8雜環烷基或芳基，經烷基取代之至c8芳醯基，或經烷基取代之c4至C8芳基，或經鹵素取代或R 1爲鹵素，其中鹵素爲氯，溴，氟或碘， n=l，2，3，或4，及 X =〇，NH，或 N-R4 ，其中 R4 = Ci 至<：6 烷 15 ^紙張尺度舶巾酬家標準（CNS)A4規格(210 X 297公爱Ί^" -------------籲裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tl:

發明說明（) 1286474 .j献〒基或C!至c 6分枝烷基，及 —~一一^-------^ 該化合物對抑制環氧酶-2具有選擇性。因此’本發明的一個標的爲提供一種使GI刺激減至最小或除去的藥物。而且，本發明的一個優點爲該藥物亦具有鎭痛、消炎及/或解熱性質。本發明的一些標的已於上文中述及，其他的標的則在參考下文中所述之實驗實施例和圖式之後更爲明顯。圖示簡沭圖1爲說明使用化合物5c、5e和9e抑制培養的 RAW264.7發炎細胞中PGD2生成的作用；圖2爲說明使用化合物5c抑制大鼠水腫腳掌的作用；及圖3爲說明使用化合物9e抑制大鼠水腫腳掌的作用。本發明詳沭本發明係有關於一種將某些卩引D朵轉變爲C0X-2選擇性抑制劑的方法，以及使用該C0X-2選擇性抑制劑來治療溫血脊椎動物的方法。因此，本發明係關於哺乳動物和鳥類〇有用於本發明中的較佳化合物爲下列式I和^之酯類和醯胺類， 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . III ^ · I------^ · I------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286474 A7 五、發明說明（丨

Ο

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R = c i至（：6烷基，c 1至(：6分枝烷基，c4至 C8環院基，C i至（：6羥基烷基，分枝的c i至(：6羥基烷基，經羥基取代之c4至c8芳基，一級、二級或三級C i至C 6烷基胺基，一級、二級或三級分枝的c i至C 6烷基胺基，一級、二級或三級c4至C8芳基胺基，C i至C 6烷基羧基，分枝的c i至C 6烷基羧基，C i至 C6院基酯，分枝的Cl至C6院基酯，C4至〇8芳基，C 4至C 8芳基羧酸，C 4至C 8芳基酯，經C 4至C 8 芳基取代之c i至（：6烷基，具有〇、N或S在環中之C 4至C8雜環烷基或芳基，經烷基-取代或經芳基-取代且具有0、N或S在環中之C4至C8雜環烷基或芳基，或經鹵素取代，其中鹵素爲氯，溴，氟或碘，

Ri = Ci至C6院基，Ci至C6分枝院基，C4 至c8環烷基，c4至c8芳基，經c4至c8芳基取代之 Cl至C6烷基，〇1至（：6烷氧基，C i至(：6分枝烷 17 本紙張尺^適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — A7 1286474 五、發明說明（）氧基’ C4至C8芳氧基，或經鹵素取代或Ri爲鹵素，其中鹵素爲氯，氟，溴，或碘，

Rz =氫，c 1至<:6烷基或c 1至c6分枝烷基，只3 = Ci至Cs院基，C4至Cg芳醯基，C4至 C8芳基，具有〇、N或S在環中之C4至C 8雜環烷基或芳基，經C4至C8芳基取代之C i至(：6烷基，經烷基-取代或經芳基-取代且具有〇、N或S在環中之C4至 C8雜環烷基或芳基，經烷基取代之C4至C8芳醯基，或經烷基取代之C4至C8芳基，或經鹵素取代，其中鹵素爲氯，溴，氟或碘， η = 1，2，3，或 4，及 R4 =氫，C i至(：6烷基或C 1至C6分枝烷基，及該化合物對抑制環氧酶-2具有選擇性。式1和2化合物對抑制環氧酶-2具有選擇性。更特而言之，有用於本發明的較佳酯類和醯胺類非限制性地分別包括酯化5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醇和醯胺化 5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙基胺的衍生物，其中吲哚的氮經 N-醯化或-烷基化。更佳者爲該等酯類非限制性地包括：N-(對氯苯甲醯基）-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙基-戊酸酯，N-( 對氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙基-(對甲基）苯甲酸酯，N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基昭丨B呆-3-乙基-(對甲氧基)苯甲酸酯，N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2_甲基吲哚 -3-乙基·(鄰甲氧基)苯甲酸酯，N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基- 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I 1— I — — — — — — -111 — — — — ^ ·11!1111· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨.修it, I航

HsCO

CHs BOP-Cl, MeOH EbN, CHsCb 1286474 A7 B7 五、發明說明（ 2-甲基吲哚-3-乙基·(對氯)苯甲酸酯’ Ν-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙基-(對溴）苯甲酸酯，N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基蚓卩朵各乙基-(對碘)苯甲酸酯，N-(對溴苯甲基)-5-甲氧基-2-甲基蚓哚-3-乙基-(對氯）苯甲酸酯，及N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲跺各乙基-(2-苯基) 乙酸酯；該等醯胺類非限制性地包括·· N-(對氯苯甲醯基)-5_甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙基-戊醯胺，N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙基-(對甲基）苯甲醯胺，N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2·甲基吲哚-3·乙基-(對甲氧基)苯甲醯胺，N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲跺-3-乙基·(鄰甲氧基)苯甲醯胺，N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙基-(對氯)苯甲醯胺，N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙基-(對溴)苯甲醯胺，N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙基-(對碘)苯甲醯胺，N-(對溴苯甲基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙基·(對氯)苯甲醯胺，及N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙基-(2-苯基）乙醯胺；及這些酯類及/或醯胺類的任何組合。製備化合物酯5a至5h的反應示意圖爲下列所述者（該示意圖亦可使用於製備化合物5i酯）：

•CO〇H 化合物1 19 --I I I I 1 1 I—------------------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公t ) 1286474 A7 B7 五、發明說明（） ί修正補充本ft年ϊ Λ C00CH3 U8H4, EfaO •XH3 ———r—> \^-N；〇β〇 H3C0

Η

r*· r> r rs 雇蕙 jim cuoi, uivi^r CHs RCOOH 化合物3

R H^OO

NaH, DMF ‘Chb 4-CBC (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------- 訂---- :化合物4a至4i

R

Cl 化合物5a至5i *4-CBC之N-醯化作用以4-BBBr之N-烷基化作用取代來製備化合物5h，其具有QKPhBr替代C(0)PhCl接至吲卩朵上的氮。其中：本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286474 A7 B7 五、發明說明（ 4a 和 5a，R: 4b 和 5b，R: 4c 和 5c，R: τα och3 4d 和 5d，R= 4e 和 5e，R= 4f 和 5f，R= ci

Sr 4g 和 5g，R= · 4h 和 5h，R: -----I----jjjj- - --------訂------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

4i 和 5i，R: 製備化合物5a至5i的一般步驟。標的物N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚烷基酯類{製備5h時係使用對溴苯甲基部份置於吲哚的氮來取代使用對氯苯甲醯基部份置於吲哚的氮丨之合成共有五個步驟，且由Aldrich (密爾瓦基，威斯康辛州）的商用5-甲氧基-2-甲基吲卩朵-3-乙酸（化合物1)起始。化合物1在存有 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公f ) 1286474 A7 B7 丨修正 1補充五、發明說明（

MeOH和B0P-C1之下，酯化成爲相對應之甲基酯（化合物 2)。化合物2還原至5-甲氧基-2·甲基吲B朵-3-乙醇（化合物3)之作用係使用在THF-Me〇H中之LiBH4進行。使用 LiBH4還原成乙醇已由Soai及其硏究同仁論及，『含有甲醇之混合溶劑在使用鋰硼氫化物的獨特化學選擇性還原反應中做爲有用的反應介質』卷51，有機化學期刊(L Org. Chem.)，4000-4005頁（1986)。化合物3的醇在合成本發明所有標的酯類中做爲前軀物。在起始羧酸衍生物的酯化作用中並無法成功地使用B0P-C1或DCC做爲活化劑。然而，前軀物酯類（化合物4a至4h)的製備在使用EDC1爲羧酸酯活化劑以及適當的RC00H時，可得到至多約84%的高產率（且可同樣地製備化合物4i)。最後，在存有NaH 下，前軀物酯化合物4a至4h的吲哚氮使用4-CBC進行N-醯化作用（但在化合物4h使用4-BBBr進行N-烷基化作用成爲化合物5h)以得到最終的本發明化合物5a至5h酯（及可使用同樣的N-醯化作用得到化合物5i)。可能醯胺的製備：替代5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醇（化合物3)之相對應醯胺可爲習知的化合物且可簡易地合成或可購得，亦即在化合物3之0H部份可使用NH2部份替代，是以起始物質可爲5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙基胺，然後繼續其餘的反應而製得具有與化合物5a至5i產物酯相同R部份的產物醯胺。然而，化合物9e和9i之製備使用於下文中一般性論 22 本紙張尺度適用中國國家標竿（CNS)A4規格（210 X 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝丨丨丨 ·-1 I---- — I . 1286474 A7 B7 五、發明說明（丨補充本㈣、! 及且將於實施例Π中進一步詳述，使用由化合物Γ起始之反應示意圖。化合物9a、9h和9i之醯胺製備的一般性反應示意圖 (該示意圖亦可使用於化合物9a至9d、9f和9g的醯胺製備）如下： H3CC.

COOH * EDCI, ΗΟΒί CH3------ DIPEA, NH4CI, DMF 化合物1 ΝΗ2 H3C0

UA1H4, THF

0 °C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂.--------· 化合物6

Εί2〇 'CH3 (C00H)2 化合物7 23 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1286474 A7 B7 五、發明說明（

化合物7之草酸鹽 RCOOH 補充本抑年

R HaCO

NaH, DMF

CH3 4-CBC :化合物8a至8i

R

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物9a至9i *4-CBC之N-醯化作用以4-BBBr之N-烷基化作用取代來製備化合物9h，其具有CHaPhBr來替代C(0)PhCl接至蚓哚上的氮。其中： ‘ 8a 和 9a，R= 8b 和 9b，R: CH. 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286474 A7 B7 五、發明說明（ _正 1補充本和气以叫 8c 和 9c，R: OCFb 8d 和 9d，R:

HoCO 8e 和 9e，R:

Cl 8f 和 9f，R= 8g 和 9g，R=

Br (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8h 和 9h，R:

8i 和 9i，R: ci

製備化合物9a至9i的一般步驟。標的N-(對氯苯甲醯基)-5_甲氧基-2-甲基吲卩朵烷基醯胺類9a至9d和9f至9h之合成如下文中所述地共有五個步驟，且由Aldrich (密爾瓦基，威斯康辛州）的商用5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸（化合物1)起始，及更特而言之！ N-(對氯苯甲醯基)-5_甲氧基甲基吲哚-3-乙基-(對氯)苯甲醯胺（化合物9e)，N-(對溴苯甲基)-5-甲氧基-2-甲基吲D朵 -3-乙基-(對氯)苯甲醯胺（化合物9h)，及N-(對氯苯甲醯基）-5-甲氧基-2·甲基吲哚-3-乙基-(2_苯基）乙基醯胺（化合 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公1 ) _ — I----^------1 — 1286474 A7 _ B7___ 五、發明說明（） K本1W'_ _-^-——-〜 j 物9i)之合成可依下列所述者達成。您化合物1與氯化銨在存有EDC1，HOBt，及DIPEA下反應可得到一級醯胺（化合物6)。此種由COOH形成 CONH2之反應討論於Wang及其硏究同仁，『用於製備一級醯胺之選擇性方法：Fmoc-L-4-羧醯胺基苯基丙胺酸和其他化合物之合成』，卷40，Tett· Lett·，2501-2504頁 (1999)。使用氫化鋁鋰還原化合物6可得到一級胺（化合物7)，其可使用（<：0011)2和Et20處理成爲穩定的草酸鹽。使用適當的RC00H (亦即在化合物8e時爲4-氯苯甲酸 )進行化合物7草酸鹽之保護EDC1偶合作用可得到前軀醯胺（化合物8a至8i)，其在存有NaH和DMF下使用4· CBC進行N-醯化作用（但在製備化合物9h時使用4-BBBr 進行N-烷基化作用）以得到標的化合物9a至9i。溫血脊椎動物之治療·_ 本發明範圍爲治療哺乳動物，例如人類，以及由於瀕臨絕種而具重要性的哺乳動物（例如西伯利亞（Sibenan)虎），具有經濟重要性之哺乳動物（在農場中飼養供爲人類食用之動物）及/或具有社會重要性之哺乳動物（以寵物眷養或在動物園中之動物），例如除人以外之食肉動物（如貓和狗），豬類（肉豬，山豬，和野豬），反芻動物(如肉牛；乳牛，羊，長頸鹿，鹿，山羊，野牛，和駱駝），及馬。亦爲本發明範圍者爲治療鳥類，包括治療瀕臨絕種的，眷養於動物園中的所有鳥類，以及家禽，且更特別地爲亦屬於對人類有經濟重要性的畜養家禽，亦即家禽，例如火雞， 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I I I--I ^ ·11111111 1286474 玉、發明說明（ A7 B7 !修正丨補充雞，鴨，鵝，珠雞，及類似者。因此，本發明範圍爲治療牲畜，其等非限制性地包括畜養的豬（肉豬和山豬），反舞動物，馬，家禽，及類似者。更特而言之，係將治療有效量之本發明酯或本發明醯胺給藥至溫血脊椎動物。因此，本發明包含投予已計算濃度的酯或醯胺，以提供欲治療動物適當的鎭痛，消炎，或解熱情況。本發明酯及/或本發明醯胺可以內部或非經腸方式投予的栓劑或流體補充物，例如營養液如靜脈注射之蔗糖溶液而投予動物。此外，口腔內（例如頰或舌下)給藥或經皮 (例如利用皮膚插管）給藥至動物亦爲本發明範圍。口腔內給藥的完整討論可參見發明人爲Porter且於1980年十月 21日公告的美國專利號4,229,447號，及發明人鳥 Ellinwood和Gupta且於1996年四月2日公告之美國專利號5,504,086。經皮給藥的完整討論可參見發明人爲R0Se 和Jarvik且於1991年五月21日公告之美國專利號 5,016,652 〇除此之外，亦可藉由各種不同的口服方法給藥至動物，例如可呑服的錠劑，膠囊，或粉劑（結晶形式）。同時，口服給藥亦可包含將本發明酯及/或本發明醯胺與其適當的流體載劑混合，因此其可做爲飲用式的液體（溶液或懸浮液)給藥。當酯及/或醯胺混合於流體載劑中時，適當流體非限制性地包括水，再水化溶液（亦即含有例如檸檬酸鉀和氯化鈉之電解質的水，如可得自由Wyeth實驗室所 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -^ ill----^ -------I · . 1286474 A7 B7 丨修jL· 補充五、發明說明（售且商品名爲RESOL®者），營養液（亦即牛乳，果汁），及其等之組合。因此，該種口服給藥亦可做爲日常飲食的成份，例如人類食物，動物飼料，及其等之組合。除了口服給藥，例如經嘴方式，本發明範圍亦爲以溶液或懸浮液藉由例如強飼法，亦即利用餵食管給藥至食道 '胃及/或十二指腸。強飼法類型的給藥係在該動物病重且無法再利用口部吞食食物、藥物等等時特別有用。因此’亦爲本發明範圍者爲除了本發明酯及/或本發明酸胺之外，無論所存有之酯及/或醯胺爲何瘇型式，其亦存有額外的成份，例如各種不同賦形劑，載劑，界面活性劑.，營養劑，及類似者，以及各種不同的藥物。除了酯及/或醯胺以外，藥物還可非限制性地包括滲透性多元醇和滲透性胺基酸（亦即肌醇，山梨醣醇，甘胺酸’丙胺酸，榖胺醯胺，榖胺酸鹽，天門冬胺酸鹽，脯胺酸’和牛磺酸），強心劑（亦即胍基乙酸），止痛劑，抗生素’電解質（亦即例如鹽之類的有機或無機電解質），和該等的組合。給藥至動物的本發明酯及/或本發明醯胺之適當劑量範圍爲每公斤動物體重每日由約〇·5毫克至約7.0毫克，更佳爲每公斤動物體重每日由約1.5毫克至約6.0毫克，· 及更佳爲每公斤動物體重每日由約2.0毫克至約5.0毫克 °給藥可爲每日一或多次以達到所需的總每日劑量。當然 ’該數量可依據疾病的嚴重性及/或動物的年紀而有所變化〇 28 t，’氏张尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1286474 A7 ____ B7 五、發明說明（）本發明說明本發明酯和本發明醯胺對C0X-2具有同功酶專一性，因此可有效地生成效價及做爲選擇性C0X-2抑制劑。實驗實施例下列係有關於上述物質及步驟之敘述。所製得之本發明酯及其等之選擇性C0X-2抑制性質列於下列之表1，及總共八種不同之N-醯化或N-烷基化酯已實際製備而得且稱之爲1。可製得之本發明醯胺列於下列之表2，及所列者爲總共九種不同之N-醯化或N-烷基化醯胺（及於其中化合物9e，9h，及9i已實際地於下文中實施例Π所述者製備而得）。物質和儀器廿碳四烯酸可購自Nu Chek Prep (Elysian，明尼蘇達州）。[1J4C]-廿碳四烯酸（〜55-57 mCi/毫莫耳）可購自美國放射性化學品之NEN杜邦（SRC，聖路易斯，密蘇里州）。羥高鐵血紅素則購自Sigma化學品公司（聖路易斯，密蘇里州）。C0X-1可由公羊精囊中純化（牛津生物醫療硏究公司，牛津城，密西根州）。蛋白質的比活性爲 20 ( //M02/min)/晕;克，及全蛋白質(holoprotein)的百分率爲13.5%〇Ap〇COX-l之製備係利用將羥高鐵血紅素加至分析混合物中進行再生而得。人類C0X-2係利用PVL 1393表現媒介物（Pharmingen)在SF-9昆蟲細胞（ GIBCOBRL)中表現，並利用離子-交換和凝膠過濾色層分析法純化。所有經純化的蛋白質經由7.5%SDS PAGE凝膠 29 本纸張尺度適用國家W(CNS)A4規格(210>< 297公釐） ~ ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^--------- A7 1286474 |___B7_____ 五、發明說明（） If本 I補充 .j· 比重掃瞄，顯示其係> 80 %之純度。熔點則使用 Gallenkamp熔點儀器測定且未經校正。化學產率爲非最佳化的製備特定實施例。NSAID係購自Sigma (聖路易斯，密蘇里州）。其他的所有化學品則購自Aldrich (密爾瓦基，威斯康辛州）。二氯甲烷是爲購自Alddch的『無水級』且直接使用。其他的所有溶劑爲HPLC級。分析TLC ( Analtech uniplstesTM)使用於反應。矽凝膠（Fisher，60-1〇〇網目）用於管柱色層分析法。在CDC13中的1H NMR 和】3C NMR光譜係由Bruker WP-360光譜儀或AM-400光譜儀測得；化學位移係相對於四甲基矽烷的內部標準，以每百萬部份表示（ppm，d)。自旋多重性以s (單峰），d (雙峰），dd (雙峰的雙峰），t (三重峰），q (四重峰)，和m (多重峰）表示。偶合常數（J)以赫（Hz)表示。正離子電噴霧(electrospray)電離作用（ESI)和撞擊引致之解離作用（CID)質子光譜可得自Finnigan TSQ 7000質子光譜儀。CID片段與所預期結構一致。使用薄層色層分析（TLC)測定羊COX-1和人類COX-2 與時間和濃度有關之抑制作用

羊C0X-1 ( 44 nM)或人類C0X-2 ( 88 nM)之環氧酶活性由TLC分析出。200微升之反應混合物係由以羥高鐵血紅素再生之蛋白質組成且在酸鹼値爲8.0之100 mM Tris-HCn，500//M 酚，及[1-]4C]-廿碳四烯酸（50#Μ ;〜 55-57 mCi/毫莫耳）。在與時間有關之抑制作用分析中，以羥高鐵血紅素再生之C0X-1 (44πΜ)或COX-2 (88 nM 30 本紙張尺及適用Ti國家標革(CNS)A4規格（210—X 297公釐) ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

--------^-------I 1286474 A7 B7 五、發明說明（修正 |補充本_,、丨, )先在室溫下使用在DMSO中的各種不同抑制劑'濃度預先培養20分鐘，然後在37°C及30秒期間加入[iJ4^廿碳四烯酸（50/zM)。反應利用在Et20/CH30H/1M檸檬酸鹽的溶劑，酸鹼値4·0 (30:4:1)中萃取而中止。各相利用 2000 g離心2分鐘而分離出，及有機相點在購自J. Τ. Baker ( Phillipsburg，新澤西州）的TLC板上。該极在4°C 下於 EtOAc/CH2Cl2/冰 AcOH (75··25··1)中發展。放射性標記的前列腺素產物數量使用購自Bioscan公司（華盛頓特區）的放射性掃描器測定。在不同抑制劑_度下所觀察到的總產物百分率除以在相同時間下以DMSO‘預先培養的蛋白質樣本所觀察至的產物百分率〜酶學測試化合物對已純化的人類COX-:2或羊COX-1抑制作用IC5Q値係以TLC分析測得。在酸鹼値爲8.0且含有 500// Μ 酚之 100 mM Tris-HCl 中的全(holo)COX-l ( 66 nM )或全COX-1 (44 nM)在25°c下使用數種不同濃度之抑制劑處理20分鐘。因爲再生COX-2比羊COX-1的比活性更低，因此將蛋白質濃度調整至使用兩種異構重整產物進行廿碳四烯酸的催化作用而得到的總產物百分率具有競爭性。環氧酶反應可藉由在37t及30秒期間加入[1-14C]-廿碳四烯酸（50//M)而起始。在未存有抑制劑的控制實驗說明脂肪酸物質大約25-30%轉化至產物，該產物爲足以評估於該硏究所述及之所有測試化合物抑制性質者。在這些條件之下，引多美新（比較物）顯示出對COX-1與時間 31 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 厂裝 1J· · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 B7 1286474 五、發明說明（及濃度有關的選擇性抑制性〔（IC5G(C0X-1)〜〇·〇5// Μ ; IC5g(COX-2)〜〇·75//Μ)〕’及 NS-398 (比較物）顯不出對COX-2的選擇性抑制性〔NS〜398 ; (IC5G(COX-2)〜0.12 β Μ ； IC5〇(COX-1)> 66 β Μ ] 0 實施例I (製備本發明酯標的化合物5a至5i的步驟）醇（化合物3)的製備含有5_甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸（化合物1，800毫克，3.64毫莫耳）和BOP-C1 ( 926毫克，3.64毫莫耳）且在10毫升無水CH2C12中的反應混合物使用Et3N ( 735毫克，7.28毫莫耳）處理，並且在室溫下攪拌5分鐘。然後，混合物使用無水甲醇（0.5毫升）處理，且在室溫下攪拌隔夜。在使用CH2C12 ( 30毫升）稀釋後，有機溶液以水清洗（2x25毫升），乾燥（MgS04)，過濾，且溶劑在真空中濃縮。粗的酯化產物（化合物2)使用矽膠的色層分析法純化（EtOAc :己烷；25:75 )，得到淺黃色油狀物（648 毫克，76% ) 。4 NMR (、CDC13 ) (5 67.75 (寬 s，1H， NH)，7.13-7.16 (d，1H，：Ν8·7 Hz，ArH)，6.98-6.99 ( d，1H，J=2.2 Hz，ArH)，6.75-6.79 ( dd，1H，J=8.7 Hz & 2.3 Hz，ArH )，3.85 ( s，3H，OCH3 )，3.66 ( s，2H ，CH2)，2.39 ( s，3H，CH3) 〇然後，含有5_甲氧基I甲基吲哚冬(甲基)乙酸酯（化合物2，648毫克，2.78毫莫耳）且在無水乙醚（20毫升 )和無水甲醇（150微升）中的反應混合物在下使用 LiBH4 ( 122毫克，5.6毫莫耳）處理。該混合物置於室溫 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS)A4規格（210 χ 297^57 -----------裝--------訂--------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 1286474 五、發明說明（丨修正 ί補充本％竹打U| 下且於該溫度中攬拌5小時。混合物以水稀釋且以乙醚（ 2x30毫升）萃取。合倂的有機溶液以水（2x25毫升）清洗，乾燥（MgS04)，過濾，及溶劑在真空中濃縮。粗的醇類，即爲5_甲氧基-2-甲基蚓哚_3-乙醇（化合物3)，使用 CH2C12/己烷再結晶，得到晶狀體（ 384毫克，67%)。熔點= 102-103°C。（需註明者爲Aixhibalk及其硏究同仁，於『苯甲醯胺呃啶基乙基吲哚的合成和降血壓活性』，卷 14, J· Med· Chem·，1054-1059 頁（1971)中指出111卩=98-lorc。）巾 NMR (CDC13) (5 7.72 (寬 S，1H，NH)， 7.15-7.18 ( d，1H，J=8.7 Hz，ArH) ，6.97-6.98 ( d，1H ，J=2.3. Hz，ArH) ，6.76-6.80 ( dd，1H，8·7 Hz&2.3 Hz ，ArH )、，3.83-3.85 ( m，5H，CH2 & 〇CH3 )，2·92-2·97 (t，2H，J=6.4 Hz，CH2 )，2.39 ( s，3H，CH3 ) 〇化合物3酯化作用之步驟（化合物4a至4i的製備）在5毫升無水CH2C12中的適當羧酸RCOOH ( 2·18毫莫耳）溶液中加入EDC1 (2.44毫莫耳），DMAP (0.244 毫莫耳）和化合物3 (2.44毫莫耳），然後反應混合物在室溫下攪拌隔夜。以水稀釋之後，水性溶液以CH2C12萃取 (2x20毫升）。合倂的有機相以水清洗（2x25毫升），乾燥（MgS04)，過瀘，且溶劑在真空中濃縮。殘餘物進行矽膠的色層分析（EtOAc :己烷；10:90-25:75 )，得到化合物4a至4h之前軀物酯（且可得到化合物4i)，該等化合物由於不穩定的性質，其直接於下一步驟中使用（即吲 B呆氮之N-醯化作用或N-烷基化作用）而無需進一步的純 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^ --------- 1286474 A7 B7 五、發明說明（ :修正丨補充本化。進行矽膠的色層分析法，得到之淺黃色固體（化合物扣）5-甲氧基-2-甲基β師士乙基_(4_戊基)戊酸酯。因爲化合物4a並不穩定，無法進行NMR分析，取而代之者爲化合物4a直接使用至下一個步驟來製備化合物5a。 (化合物4b) 5-甲氧基甲基搏丨哚-3_乙基_(4-甲基苯基) 苯甲酸酯在進行矽膠的色層分析法後得到（EtOAc :己烷 ;10:90)，爲淺黃色固體且產率爲59%。4 NMR ( DMSO-d6) 5 10.59 (寬 s，1H，NH) ，7·73-7·76 ( d，IH ，J=6.7 Hz& 1.8 Hz，ArH)，7.30-7.44 ( m，lH，ΑγΗ ) ，7.23-7.30 ( m，2H，ArH) ，7.08-7· 11 ( d，1H，J=8.7 Hz，ArH) ，6·96-6·97 ( d，1H，J=2.0 Hz，ArH) ，6·58‘ 6·62 ( dd，ΙΗ，J=8.7 Ηζ&2·3 Hz，ArH)，4.33-4.37 ( t， 2H，J=6.8 Hz，CH2) ，3.67 ( s，3H，OCH3) ，3·01-3·05 (t，2H，J=6.8 Hz，CH2 )，2.44 ( s，3H，CH3 ) ，2·29 (s，3H，CH3) 〇 (化合物4c) 5-甲氧基-2-甲基β丨D朵-3_乙基-(4_甲氧基苯基 )苯甲酸酯在進行矽膠的色層分析法後得到（EtOAc :己烷 ;20:80 )，爲淺黃色油狀體且產率爲84%。NMR ( CDC13) 6 7·60-7·99 ( m，4H，ArH)，7.39 ( s，1Η，NH )，7.15-7.17 ( d，2H，J=8.7 Hz，ArH)，7.02-7.03 ( d ? IH，J=2.1 Hz，ArH)，6.88-6.91 ( d，1H，J=9.0 Hz，ArH )，6-75-6.79 ( dd，IH，J=8.7 Ηζ&2·1 Hz，ArH)，4·42-4·47 ( t，2H，J=7.2 Hz，CH2)，3.83 ( s，3H，OCH3 )， 3.70 ( s，3H，OCH3)，3.09-3.14 (t，2H，J=7.2 Hz，CH2 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----I I--^ · I-------. :修正補充 1286474 _B7 五、發明說明（) )，2.40 ( s，3H，CH3)。 (化合物4d) 甲氧基甲基吲哚_3_乙基-(2_甲氧基苯基 )苯甲酸酯在進行矽膠的色層分析法後得到，爲淺黃色固體。因爲化合物4d並不穩定，無法進行NMR分析，取而代之者爲化合物4d直接使用至下一個步驟來製備化合物5d 〇 (化合物4e) 5_甲氧基甲基吲哚-3-乙基-(‘氯苯基)苯甲酸酯在進行矽膠的色層分析法後得到（EtOAc :己烷； 10:90)，爲白色固體且產率爲73%。熔點=il9-12(TC ; 】H NMR ( CDC13) 5 7.92-7.97 ( d，2H，J=6.7 Hz& 1.8 Hz ，ArH)，7.70 (寬 s，1H，NH) ，7.37-7.41 ( d，2H， J=8.8 Hz& 1.9 Hz，ArH) ，7.14-7· 19 ( d，1H，J=8.7 Hz， ArH) ，7·0-7·02 ( d，1H，J=2.0 Hz，ArH) ，6.75-6.80 ( dd，1H，J=8.7 Hz&2.3 Hz，ArH)，4.43-4.51 (t，2H， J=7.2 Hz，CH2)，3.83 ( s，3H，0CH3)，3.09-3.16 ( t， 2H，J=7.2 Hz，CH2)，2.39 ( s，2H，CH3)。 (化合物4f) 5·甲氧基-2_甲基1«丨哚-3-乙基-(4-溴苯基)苯甲酸酯在進行矽膠的色層分析法後得到（EtOAc :己烷；5:95 )，爲淺黃色固體且產率爲72%。熔點= 122-123°C ; 4 NMR ( CDC13 ) 5 7.92-7.97 ( d，2H，J=6.7 Hz& 1.8 Hz ; ArH ) ，7.70 (寬 s，1H，NH ) ，7.37-7.41 ( d，2H， J=6.8 Hz& 1.9 Hz，ArH)，7· 14-7· 19 ( d，1H，J=8.7 Hz， ArH)，7.01-7.02 ( d，1H，J=2.0 Hz，ArH)，6,75-6.80 (dd，1H，J=8.7 Hz，ArH ) ，4.43-4.51 ( t，2H，J=7.2 35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）請先閱背面之注意事項再填寫本頁

X% A7 1286474 ___B7_—___ 五、發明說明（） ^:正〜 |

j補充本和♦ ^ P U

Hz，CH2 )，3·83 ( s，3H，OCH3 ) ，2H， J=7.2 Hz，CH2 )，2.40 ( s，3H，CH3 ) 〇 (化合物4g) 5-甲氧基-2_甲基蚓跺-3-乙基_(4_碘苯基)苯甲酸酯在進行矽膠的色層分析法後得到（EtOAc :己丨完； 5:95)，爲淺黃色固體且產率爲71%。熔點二^-丨^它；】H NMR ( CDC13) (5 7·73-7.76 ( m，4H，ArH) ，7·14· 7.19 ( d，1H，J=8.7 Hz，ArH ) ，7.01-7.02 ( d，1H， J=2.0 Hz，ArH) ，6.75-6.80 (dd，1H，】=8·7 Ηζ&2·3 Hz ，ArH) ，4.43-4.51 ( t，2H，J=7.2 Hz，CH2)，3.83 ( s ，3H，OCH3) ，3.09-3.16 ( t，2H，J=7.2 Hz，CH2)， 2.39 ( s，3H，CH3) 〇 (化合物4h)與化合物4e相同。 (化合物4i) 5_甲氧基·2_甲基吲哚_3_乙基-(2-苯基)乙酸酯。該化合物可使用類似方式得到且由NMR鑑定。化合物4a至4i前軀物酯之Ν-醯化作用（或Ν-烷基化作用來製備5h)步驟（化合物5a至5i標的酯的製備）在〇°C下，在5毫升無水DMF中的適當酯（1.57毫莫耳）溶液在氬氣中加入NaH ( 1.88毫莫耳）。反應混合物在〇°C下攪拌20分鐘，然後以4-CBC ( 1.88毫莫耳）處理並進行吲卩朵氮的N-醯化作用，除了製備化合物5h時使用 4-BBBr來進行吲哚氮的N-院基化作用來。將反應混合物攪拌隔夜，然後以水稀釋。水性溶液以乙醚萃取（2x2G毫升）。合倂的有機相以水清洗（2x25毫升）’乾燥（ MgS04)，過濾，且溶劑在真空中濃縮。殘餘物進行砂膠 36 本紙張尺度適3中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之江意事項再填寫本頁) - - - -----^ ·11!1111« . 1286474 A7 B7 _修五、發明說明（的色層分析（EtOAc :己烷；5:95-10:90)，得到本發明標的化合物5a至5h之酯（且化合物51可使用相似之方法製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 備）。 (化合物5a) N-(對氯苯甲醯基)-5_甲氧基_2_甲基吲哚_3· 乙基-戊酸酯之得到爲無色油狀體，產率爲34%。4 NMR (CDC13 ) <5 7.47-7.5 ( d，2H，J=8_4 Hz，ArH )，7·29-7·32 ( d，2H，J=8.4 Hz，ArH ) ，6.80-6.81 ( d，1H， J=2.4 Hz，ArH) ，6·58-6·71 ( d，1H，J=9.0 Hz，ArH )， 6.48-6.51 ( d，1H，J=8.9 Hz，ArH)，4.07-4.11 (t，2H， J=7.2 Hz，CH2)，3.66-3.71 ( s，3H，CH3)，2:80-2.85 ( t，2H，J=7.2 Hz，CH2)，2.21 ( s，3H，CH3)，2·10-2·15 ( t，2H，J=7.2 Hz，CH2)，1.39-1.46 ( m，4H，CH2 )，0.70-0.76 ( t，3H，CH3)。 (化合物5b) N-(對氯苯甲醯基)_5_甲氧基-2_甲基吲哚_3_ 乙基-(對甲基)苯甲酸酯之得到爲使用CH2C12/己烷再結晶，爲絨毛狀白色固體且產率爲31%。熔點=127-128°C ; NMR ( CDC13) 5 7.83-7.86 ( d，1H，J=8.7 Hz，ArH) ，7.62-7.65 ( d，2H，8.4 Hz，ArH) ，7.37-7.45 ( m，3H ，ArH) ，7·19-7·26 ( m，2H，ArH) ，7.00-7.01 ( d ，J=2.2 Hz，ArH) ，6.90-6.93 ( d，1H，J=Hz，ArH) ! 6·65-6.69 (dd，1H，J=8.9 Ηζ&2·3 Hz，ArH)，4.47-4.52 (t，2H，J=6.9 Hz，CH2 ) ，3.80 ( s，3H，OCH3 )， 3·11，3.15 ( t，2H，J=6.9 Hz，CH2)，2.56 ( s，3H，CH3 )，2.36 ( s，3H，CH3) 。ESI-C1D462 (MH+) ，m/z 326 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1286474 __B7 ___ 五、發明說明（) ^----1 丨補充本，139 〇 ——-— ---------1 -------------孀裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (化合物5c) N_(對氯苯甲醯基)-5_甲氧基-2_甲基吲哚-3-乙基-(對甲氧基)苯甲酸酯之得到爲使用CH2C12/己烷再結晶，爲淺黃色固體且產率爲28%。熔點= 95-97°C ;咕 NMR ( CDC13 ) 5 7.95-7.97 ( d，2H，J=8.7 Hz，ArH )， 7.62-7:64 ( d，2H，J=8.4 Hz，ArH)，7.42-7.44 ( d，2H ，J=8.3 Hz，ArH) ，7.01-7.02 ( d，1H，J=2.2 Hz，ArH ) ，6.89-6.93 ( m，3H，ArH) ，6.66-6.69 ( dd，1H，J=8.9 Hz&2.3 Hz，ArH)，4.47-4.51 ( t，2H，J=6.9 Hz，CH2 ) ，3·86 ( s，3H，OCH3) ，3.82 ( s，3H，OCH3 ) ，3·10- 3.14 ( t，2H，J=6.9 Hz，CH2) ，2·36 ( s，3H，CH3 )。 ESI-CID 478 ( MH+) ，m/z 326，308，188，139。 (化合物5d) N_(對氯苯甲醯基)_5_甲氧基-2-甲基吲跺_3· 乙基-(鄰甲氧基)苯甲酸酯之得到爲使用CH2C12/己烷再結晶，爲白色固體且產率爲28%。熔點= 88-90°C ; 4 NMR (CDCls) ^ 7.95-7.97 (d，2H，J=8.7Hz，ArH)，7.62-7.66 (m，2H，ArH) ，7.41-7.45 ( m，3H，ArH ) ，6·89-7.01 ( m，5H，ArH ) ，6.66-6.69 ( dd，1H，J=8.9 Hz& 2·3 Hz，ArH)，4.47-4.51 ( t，2H，J=6.9 Hz，CH2)，3.87 ( s，3H，OCH3)，3.80 ( s，3H，OCH3)，3.10-3.14 ( t，· 2H，J=6.9 Hz，CH2)，2.36 ( s，3H，CH3 )。ESI-CID 478 ( MH+)，m/z 326，139。 (化合物5e) N_(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3_ 乙基-(對氯)苯甲酸酯之得到爲使用CH2C12/己烷再結晶， 38 尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公ί Γ 1286474 A7 B7 充五、發明說明（

爲淺黃色固體且產率爲35%。熔點=i〇2-1〇4°C ; ]Η NMR (CDCl3)(5 7.91-7.96(d，2H，J=8.5Hz，ArH)，7.62-7.66 ( d，2H，J=8.5 Hz，ArH)，7.38-7.46 ( m，4H，ArH )’ 7·00·7·01 ( d，1H，J=2.3 Hz，ArH)，6·86·6·91 ( d， 1H ’ J=9.0 Hz，ArH)，6.66-6.70 (dd，1H，J=9.0 Hz & 2.4 Hz ’ ArH)，4.47.4.54 ( t，2H，J=7 〇 jjz，CH2)， 3.82 ( s，3H，OCH3)，3 1〇-3 17 ( t，2H，J=7 〇 Hz，CH2 )’ 2.38 ( s，3H，CH3 )。ESI-CID 482 ( MH+)，326， 188 ， 139 。 ' (化合物5f) N-(對氯苯甲醯基)_5-甲氧基I甲基吲哚士乙基-(對溴)苯甲酸酯之得到爲使用CH2C12/己烷再結晶，爲锋黃色固體且產率舄41%。熔點= 97-99°C ;NMR ( CDC13 ) (5 7.84-7.88 ( m，3H，ArH)，7.54-7.66 ( m，3H ，ArH )，7.42-7.46 ( m，2H，ΑιΉ )，6.99-7.00 ( d，1H ’ J=2.4 Hz，ArH)，6.86-6.91 ( d，1H，J=9.0 Hz，ArH ) ，6.69-6.70 ( dd，1H，J=9.0 2.4 Hz，ArH)，4·47- 4.54 ( t，2H，J=7.0 Hz，CH2)，3.82 ( s，3H，OCH3 )， 3.09-3.16 ( t，2H，J=7.0 Hz，CH2) ，2·37 ( s，3H，CH3 (化合物5g) N-(對氯苯甲醯基)_5_甲氧基-2-甲基吲哚-3.- 乙基-(對碘)苯甲酸酯之得到爲使用CH2C12/己烷再結晶，爲淺黃色固體且產率爲40%。熔點= 128-129t： ; 4 NMR (CDC13 ) 5 7.84-7.88 ( m，3H，ArH ) ，7.54-7.66 ( m， 3H，ArH) ，7.42-7.46 ( m，2H，ArH) ，6.99-7.00 ( d， 39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）裝--------IT--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286474 A7 B7 五、發明說明（ 1H，J=2.4 Hz，ArH) ，6.86-6.91 ( d，1H，9.0 Hz，ArH )，6·69_6_70 ( dd，1H，J=9.0 Ηζ&2·4 Hz，ArH) ^ 4.47-4.54 ( t，2H，J=7.0 Hz，CH2)，3·82 ( s，3H，OCH3 )， 3.09-3.16 ( t，2H，J=7.0 Hz，CH2) ，2.37 ( s，3H，CH3 (化合物5h) N-(對溴苯甲基)-5-甲氧基-2-甲基吲B朵-3-乙基-(對氯)苯甲酸酯之得到爲使用CH2C12/己烷再結晶，爲白色固體且產率爲14%。熔點= 96-98 °C ;咕NMR ( CDC13 ) 5 7.89-7.93 ( d，2H，J=9.0 Hz，ArH ) ^ 7.33- 7.38 ( m，4H，ArH)，7.04-7.07 ( d，1H，J=9-0 Hz，ArH )，6·76·6·79 ( dd，1H，J=9.0 Ηζ&2·1 Hz，ArH)，5.20 (s，2H :，CH2)，4.46-4.51 ( t，2H，J=7.0 Hz，CH2)， 3.82 ( s，3H，OCH3) ，3· 14-3· 19 ( t，2H，J=7.0 Hz，CH2 ，2.24 ( s，3H，CH3 ) 。ESI-CID 512 ( MHh m/z 358 ， 187 ， 171 。(化合物5i) N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基蚓BS_3_ 乙基-(2-苯基)乙酸酯係以相類似之方法得到。本發明標的化合物5a至5i的結構和IC5Q値列於下文之表1中。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝

ϋ an n n u^〔OJ· n I t— n n n n I 1286474 A7 B7 五、發明說明（表1 本發明酯類對C0X-2之選擇性抑制作£_ 化合物 IC5〇(/zM) 選擇性COX-2 C0X-1

0.65 >66 >1015 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Hz 0.05 >66 >1320 ·111!111 ^ · I-----I I .

CH3 0.04 >66 >1466 41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ 297公釐） [286474 A7 B7 五發明說明（¾0)

0,05 >66 >1320 5e

H^CO

Cl

Cl 0^05 >66 >1320 ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

0.04 >66 Cl >1466 42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286474 A7 B7 五、發明說明

0.05 >66 >1320 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -♦裝

<2.0 >66 >33 —訂------ 5! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

HsCO

not prepared 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286474 A7 _ — .^__B7 ------------------------—----------- ' " 修正~ -11 ：—" 五、發明說明（）！補充本〗^年$ >J <71_ — ____——^^^ 1__ IC5〇値表示與時間有關之抑制作用。羊cox-1 (44 nM)在 25°C下與共同與抑制劑預先培養15分鐘，接著在37°C及30秒期間加入[l-14c]-廿碳四嫌酸（50〆M)。所有分析均進行兩次。如在表1中所示者，所有的N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基甲基吲哚_3_乙酯化合物5a至5g ，以及N-(對溴苯甲基)-5-甲氧基-2-甲基-3-乙酯化合物5h，顯示出COX-2 之效力及選擇性抑制作用。這些化合物對COX-2抑制作用的IC5G値爲極低的毫微莫耳(nanomolar)範圍，且具有極局的COX-2選擇性比率。 · 實施例Π (製備本發明標的醯胺化合物9a至9i的步驟）所教示化合物9a至9d和9f至9h之結構，以及所製備化合物9e，9h，和9i結構示於下文中之表2。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公t ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

·!1111--^ · I----II

[286474 A7 B7 五、發明說明（tf0 表2 (所教示化合物9a至9d和9f至9h之結構，以及實際製備之化合物9e，9h，和9i結構）化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9b

HsCO 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

45

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286474 A7 B7 五、發明說明（纶I )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286474 A7 B7 五、發明說明（ψΥ)

------------1^·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286474

五、發明說明 9i

5"·甲氧基_2_甲基略丨晚_3-乙醯胺（化合物6)之製備含有化合物1 ( 800毫克，4.02毫莫耳），EDC1 ( M6克，6_04毫莫耳），HOBt (816毫克，6.04毫莫耳） ’ DIPEA (2.8毫升，16.08毫莫耳），氯化銨（ 430毫克 ’ 8·〇4毫莫耳）且在10毫升無水DMF (4毫升，DMF/1 毫莫耳）中的反應混合物在室溫下攪拌5小時。反應物以水稀釋後使用EtOAc萃取（3x10毫升）。合倂的EtOAc 萃取液以飽和NaHC03 (2x10毫升）和水淸洗，乾燥（ MgSCU)，過濾，且溶劑在真空中濃縮至殘餘最少量的。冷卻時，所需要的一級醯胺結晶出且爲白色晶形固體，產率爲64%，熔點= 146-148°C。需註明者爲， Shaw，『合成與色瑞同尼(serat〇nin)有關的色胺』，卷77 ’美國化學學會期刊(J· Amer· Chem. Soc.)，4319-4324 頁 (1955 )報導其熔點=147-150°C。巾 NMR ( DMSO-d6) 占 10.56 ( s，1H，NH ) ，7.34 (寬 s，1H，CONH )， 6·96_7·22 ( m，1H，ArH)，6.81 ( s，1H，ArH)，6.74 ( 寬 s，ih，CONH)，6.58-6.62 ( m，1H，ArH)，3.79 ( s 48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286474 A7 B7 五、發明說明（丨修正補充年公; ，3H，CH3)，3.34 (s，2H，CH2) ，CH3 )〇 ESI-CID 219 ( MH+)，m/z 187，174，148 〇 5-甲氧基-2-甲基D引B朵-3-乙基胺（化合物7)的製備

在0°C下，在氬氣下將5_甲氧基甲基吲哚-3-乙醯胺 (化合物6) ( 760毫克，3.38毫莫耳）加至在無水THF (80毫升）中的LiAH4 ( 370毫克，9.74毫莫耳）懸浮液。反應混合物在室溫及氬氣下攪拌60小時。該反應藉由小心地加入冰冷的水（約1〇〇毫升）進行驟冷，然後使用 Et20萃取（3x25毫升）。合倂的乙醚萃取液以、N HC1清洗（2x25毫升）。合倂的酸性萃取液以Et20 ( 50毫升）清洗一次，然後使用IN NaOH中和。中和之後，水性溶液以Et20萃取（3x25毫升）。合倂的有機溶液以水清洗，乾燥（MgS04)，過濾，且溶劑在真空中濃縮而得到黃色的油狀體（ 530毫克，73%)。一部份的油狀體使用在 Et20中含有一當量草酸的溶液處理而得到化合物7的草酸鹽，其可由Me0H/Et20中再結晶得到淺棕色的結狀固體。熔點= 176-178。C;IHNMR(CD3OD)(5 7·12-7·16(d， 1H，J=8.7 Hz，ArH ) ，6·94-6·95 ( d，1H，J=2.3 Hz， ArH) ，6.67-6.71 ( dd，1H，J=8.7& 2·3 Hz，ArH)， 3.80-3.84 ( s，3H，OCH3 ) ，3.01-3.11 ( dd，4H，J=8-3 Hz，CH2 )，2.36 ( s，3H，CH3 )。ESI-CID 205 ( MH+ ) ，m/z 188，173，158，145，130 〇 N-(對氯苯甲醯基)-S甲氧基甲基吲哚冬乙基對氯)苯甲醯胺（化合物9e)的製備 49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ 297公1〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 1286474 A7 ____B7_______ 五、發明說明（^t) 含有化合物7草酸鹽（ 520毫克，2.55毫莫耳） EDC1 ( 489 毫克，2.55 毫莫耳），DMAP ( 31 毫克，0.255 毫莫耳），及4-氯苯甲酸（ 354毫克，2.26毫莫耳）且在無水二氯甲烷（15毫升）中的反應混合物在室溫下攪拌3 小時。使用Et20萃取（3x25毫升）。合倂的乙醚萃取液以IN HC1淸洗（2x25毫升）。反應混合物以水稀釋且使用CH/h萃取（2x15毫升）。合倂的CH2C12萃取液以水淸洗，乾燥（MgS04)，過濾，且溶劑在真空中濃縮。粗醯胺進行矽膠的色層分析（EtOAc :己烷；25:75然後 60:40)而得到醯胺化合物8e前軀物且爲黃色油狀體（390 毫克’45%)，由於其不穩定性是以直接使用至下一步驟而未進行進一步的鑑定。在0°C下，含有於無水DMF (3毫升）中的化合物8e ( 390毫克，1.14毫莫耳）之反應混合物在氬氣下加入氫化鈉（在礦物油中的60%懸浮液）（56毫克，1.4毫莫耳 )。攪拌20分鐘之後，該反應使用4-CBC ( 180毫升， I·4毫莫耳）處理來進行吲哚氮的N-醯化作用，且反應在室溫下攪拌隔夜。反應混合物使用水驟冷，且使用Et20萃取（3x10毫升）。合倂的Et2〇萃取液以飽和NaHC03 ( 3x10毫升）和水淸洗，乾燥（MgS〇4)，過濾，且溶劑在真空中濃縮而得到黃色的殘餘物。進行矽膠的色層分析（ EtOAc :己烷；20:80然後40:60)而得到所需的產物且爲淺黃色固體（由EtOAc/己烷中再結晶）（371毫克，67 % )。熔點=165- 166°C ; 4 NMR ( CD30D) 5 7.58-7.65 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286474 A7 五、發明說明（ •B7 補充·ς八! —·————j (m，4H，ArH) ，7.43-7.47 ( d，2H，J=8.6 Hz，ArH ) ，7.36-7.39 ( d，2H，J=8.6 Hz，ArH)，6·96-6·97 ( d， 1H，J=2.4 Hz，ArH )，6.88-6.90 ( d，1H，J=9.0 Hz， ArH)，6·65·6·69 ( dd，1H，J=9.〇 Hz&2.5 Hz，ArH)， 6.17 (寬 t，1H，CONH)，3.76 ( s，3H，〇CH3 ) ^ 3.67-3.71 ( q，2H，J=6.6 Hz，CH2 ) ，2.99-3.04 ( t，2H， J=6.75 Hz，CH2)，2.33 ( s，3H，CH3)。 N-(對氯苯甲基)-5-甲氧基-2-甲基1¾丨除乙基-(對氯)苯甲醯胺（化合物9h)的製備除了下列所述者，其餘爲重複製備化合物96的步驟。在處理化合物8e時，使用4-溴苯甲基溴進行N-烷基化作用來取代使用4-CBC的N-醯化作用，是以最終產物爲9h 而非9e。製備N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3·乙基-(2-苯基）乙基醯胺（化合物9i) 除了下列所述者，其餘爲重複製備化合物9e的步驟。在處理化合物7時，使用苯基乙酸來取代4-氯苯甲酸，是以最終產物爲8i而非8e。然後，8i的處理方法與處理8e者相同，是以得到9i 而非9e。本發明標的化合物9e和9i所測得之IC5Q値係爲下列所示。 51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公犛） ·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1286474 B7 —— …-…" . ~ -….---—一- 五、發明說明（）修正^^ 補充本㈣以_ 本發明醯胺對C0X-2之選屬化合物 _IC5〇(/z M)__ 選擇性 COX-2 C0X1 9e 0.050 4.0 80 9h 0.040 >66 >1650 9i 〜0.040 〜17 〜425 實施例Π (使用酯化合物5c和醯胺化合物9e做爲抑制劑進行因鹿角菜苷(carrageenan)導致的大鼠足掌水腫分析）所有步驟之施行均依據合法的動物協定（#M/98/251， Vanderbilt大學關心動物委貝會）。雄的Spragtie Dawley 鼠（Harian Sprague Dawley，Indianapolis，印弟安那州） ( 50-175克）禁食18小時在右後足掌注射入λ-鹿角菜苷 (0.1毫升在〇·85%食鹹水中之1%懸浮液，售自Fluka BioChemika，Milwarrkee，威斯康辛州）。1個小時之後，將在DMSO中的抑制劑（化合物5c或化合物9e) 90微升加至6毫升玉米油之內，且大鼠強飼以含有DMSO或含有 DMSO與抑制劑之玉米油0.5毫升。在注射3小時後使用水置換器官充滿度測量器(water displacement plethysmometer) ( Ugo Basile，義大手l[，由 Stoelting公司代理，Wood Dale，伊利諾州）度量同側的足掌體積，並與開始時未注射的足掌體積比較。不同的抑制劑濃度示於圖2 (化合物5c)和圖3 (化合物9e)，其中每組6隻動物進行重複實驗。實施例IV (成丨瞄鏈烷醇酯化合物5c，吲跺鏈烷醇酯化合物 52 本紙張尺度適3中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·1111111 ^ ·1111111 _%· 1286474 A7 __B7____ 1111 111 ...... .W —.雄·" ' - a 五、發明說明（），lff本爾无 5e，和蚓哚鏈烷醇醯胺化合物9e對完整經活化R4W264.7 細胞中C0X-2活性的抑制作用）這些化合物對完整細胞中的C0X-2抑制能力分析係進行於經活化的RAW 264·7巨噬細胞，其中cox_2活性係使用病理學刺激方式引致。這些巨噬細胞使用脂聚醣（5〇〇毫克/毫升）和r-干擾素〇0 U/毫升）處理5小時來誘導 COX-2，然後使用幾種不同濃度的本發明化合物5c，5e，和9e處理。更特而言之，低通過性（passage number)鼠科RAW 264·7細胞在含有1〇%%熱不活化FBS之DMEM中成長。細胞（6.2x 106細胞/T25燒瓶）使用在無血清DMEM中的500毫微克/毫升LPS和10單位/毫升IFN-r活化7 小時。在37°C及30分鐘期間加入載劑（ DMSO)或在 DMSO (0-1//M)中的抑製劑（本發明化合物5c，5e，或 9e)。廿碳四烯酸外生代謝的抑制作用或PGD2合成的抑制作用之測定爲分別與20#M [1-14C]-廿碳四烯酸在25°C 下培養細胞15分鐘。移出等份試樣（ 200微升）至中止溶液內，而且總產品使用於上文中所述之TLC分析來做定量測定。結果簡述於圖1。因此，除了已純化COX-2的抑制作用，這些化合物對於在培養的發炎細胞中之COX-2爲有效的抑制劑。實施例V (式I和Π的代表性化合物）於表3中所示者爲具有代表性r，Ri，r2，R3 53 ί5氏張尺度適用+國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公髮) " ---------------I----^ --------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286474 A7 B7 五、發明說明（丨修^正丨補充本_ «飞、_ 和R4取代基之式π醯胺化合物，且於表™示者爲具有代表性R’Ri，R2，113和只4取代基之式〗酯化合物。_-H: N_(經取代)-5邊2-烷基口g丨哚-3-乙基醯胺__

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,xya 54 本紙張尺度適票準(CNS)A4規格(巧X 297公玄7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [286474五、發明說明（^) 9i och3 9j 〇CH3 9k 〇CH3 9i OCHg 9m OCH3 A7 B7

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CH, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） [286474五、發明說明（Γ| och3 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9x 9y 9z 9aa 9bb See Sdd 9θθ 9ff9gg 9hh 9ii 9j! 9kk 911 9mm 9nn OCHa OCH3 OCH3 OCH0 OCH3 OCH〇 OCH3 OCH3och3och3 OCH3 OCH3 0CH3 OCH3och3

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o 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9ρρ Sqq 9rr 9$s 9tt 9uu 9w 9ww 9xx9yy 9Z29aaa 9bbb 9c^c 〇CH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH〇 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3〇CH3 och3

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cf3 CH2COOCH3 CH2COOCH3 ch2cooh (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286474 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明 9ddd 〇CH0 ^ί1^ΒΓ 9eee OCH3 9fff OCH3

9ggg OCH3 v〇r>Br CH3 ch3 ch3 ch3 9hhh 〇CH3 CHs 〇ch3 广1)^ CH3 9(1! 9JJJ 9KKk 9111 9m mm 9nnn 9〇〇〇 9PPP 9qqq 9rrr Ssss OCH3 OCH3 〇CH3 OCH3 OCH3 Br Br Br Br Br 、Ίί>'^0

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\八丨 o ch2cooch3 CH2COOCH3 gh2oooh ch2co〇h gh2cooh ------------裝—-----訂---------^___w (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 58 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） [286474 A7 B7 五、發明說明（#) 9Ctt

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------------裝--------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286474 A7 B7 —--- 五、發明說明（

表4 : N-(經取代)-5-經取代-2-烷基吲哚-3-乙基酯 R4 R> Λ / 0 53

Compd % OCH3 5〇 OCH^ 5c 〇CH3 5d 〇CH3 R〇

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T.i 本纸張尺度適罔中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1286474五、發明說明（^) 5j 〇CH, A7 B7

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CH, CH, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） [286474 A7 B7 五、發明說明（ 5y 5Z 5 aa 5bb 5CC 5dd 5 〇〇 5 ff5gg ocw3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 0CHs

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62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 286474五、發明說明（@) 〇ch3 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5〇〇 5PP5qq 5ΓΓ 5SS 5tt 5UU 5W 5WW 5XX 5yy 5ZZ 5 aaa 5bbb 5 οςο och3 och3 0CH3 0CH3 0CH3 0CH3 OCH〇 OCHs OCHa och3 OCH3' 0CH3 0CH3 0CH3

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ϋ n .- > ϋ ϋ 1_1 -I φ 63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） [286474 A7 B7 五、發明說明（ 5ddd 5 eoe 5 fff 00¾ och3 och3

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XO CH2C〇0CH3 CH2COOCH3 ch2cooh ch2cooh CW^COOH -------------Awl ^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 64 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286474 A7 B7 五、發明說明（0

5ttl Br ch3 H 5UUU 8γ ch3 H 5VVV Βγ CH3 l·! 5 WWW Br ch3 H 5XXX Βγ '^0 ch3 H 5yyy Br ^>Br ch3 H 5ZZZ Βγ '^0. ch3 H CH2N(CH3}〇CH2N(CH3)2

Η \八 ο ------------· I-------訂·--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟邹智慧財產局員工消費合作社印製 65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） A7 1286474 —__B7__ 五、發明說明（έ丨）可理解者爲本發明可改變其中的各種不同敘述而不偏離本發明範圍。此外，上文中所敘述者僅用爲說明之目的，而非爲了限制於申請專利範圍所定義之本發明。政府利益本發明有部分係靠美國國家衛生協會（United States National Institutes of Health)所授與許可號 CA47479 之政府援助完成。美國政府在本發明中有當然權利。 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) ·. ---訂---------線丨---- 66 本紙張中國國家標準（CNS)A4規^-(21〇 χ 297公爱）鹏6綱 *；： A5 B5 四、中文發明摘要（發明之名稱衍生膀烷醇類之新穎酯類及衍牛自蚓跺烷某胺類之新穎醯胺類及該酯類和醯胺類爲潠擇件C0X-2抑制劑一種具下式的化合物 (〇η2)Γχ

(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁各攔)

_>、R 其中： R = C 1至Ce院基’ Ci至C6分枝院基’ C4至 C 8環烷基，C 1至C 6羥基烷基，分枝的c 1至C 6羥英文發明摘要（發明之名稱：）線 NOVEL ESTERS THA丁 ARE DERIVED FROM 1ND0LEALKAN0LS AND NOVEL AMIDES THAT ARE DERIVED FROM IND0LEALKYLAM1NES AND THE ESTERS AND THE AMIDES ARE SELECTIVE COX-2 INHIBITORS ^ A compound of the formula (CH2)n

>、R

X 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐）

Claims

1286474 I D8 六、申請專利範圍 .修正 ί補先 1. 一種具下式的化合物，

其中： R = c i至c 6烷基；C 1至c 6羥基烷基，·一級、二級或三級C !至C 3烷基胺基；C 1至C 3烷基羧酸；C i 至c3烷基酯；未經取代之苯基或具有〇、N或S在環中之 C4至c6雜環芳基；經C 1至c3烷基-取代且具有〇、 N或S在環中之c4至C6雜環烷基，經取代之苯基或具有〇、N或S在環中之C4至C6雜環芳基，其中取代基爲C 1至C3烷基、C i至(：3烷氧基、cf3、鹵素或C 1 至C 3烷基苯基； R 1 = C i至(：3烷氧基或鹵素； Rz =氫或c i至C3烷基； R3 =具有〇、N或S在環中之C4至C6雜芳烷基 ;經取代或未經取代之苯甲醯基或苯甲基，其中取代基爲鹵素； η = 2 ; Χ = 〇，ΝΗ或NR4，其中R4爲烷基；及本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1286474 1 D8 六、申請專利範圍該化合物對抑制環氧酶-2具有選擇性。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： R係選自包含戊基、甲基-苯基、苯乙基、甲氧基-苯基、氯苯基、溴苯基及碘苯基的群組； R i爲甲氧基； R2爲甲基； R3係選自包含氯苯甲醯基、溴苯甲醯基、碘苯甲醯基、氯苯甲基、溴苯甲基及碘苯甲基的群組；及 .X爲〇。 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物係選自包含下列的群組： N-(對氯苯甲醯基)_5_甲氧基-2-甲基吲D朵-3-乙基-戊酸酯， N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基D引哚乙基-(對甲基)苯甲酸酯，N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基甲基蚓B朵_3_乙基-( 對甲氧基)苯甲酸酯，N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲 B朵-3-乙基-(鄰甲氧基)苯甲酸酯，N-(對氯苯甲醯基)·5·甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙基-(對氯)苯甲酸酯，N-(對氯苯甲醯基 )_5_甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙基_(對溴)苯甲酸酯，N-(對氯苯甲醯基)_5_甲氧基·2_甲基吲B朵-3-乙基-(對碘)苯甲酸酯，Ν·( 對溴苯甲基)-5-甲氧基-2-甲基蚓Β朵-3-乙基-(對氯)苯甲酸酯，及N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基冬甲基蚓哚·3_乙基苯基）乙酸酯。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： R係選自包含戊基、甲基-苯基、苯乙基、甲氧基-苯 2 ____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) € 訂：線 A8B8C8D8 1286474 六、申請專利範圍基、氯苯基、溴苯基及碘苯基的群組； R i爲甲氧基； Rz爲甲基； R3係選自包含氯苯甲醯基、溴苯甲醯基、碘苯甲醯基、氯苯甲基、溴苯甲基及碘苯甲基所組成的群組；及 X 爲 NH。 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中該化合物係選自包含下列的群組： N-(對氯苯甲醯基)_5·甲氧基-2-甲基蚓哚冬乙基-戊醯胺， N-(對氯苯甲醯基)-5_甲氧基-2-甲基吲卩朵乙基-(對甲基)苯甲醯胺，N_(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基甲基蚓哚冬乙基_( 對甲氧基)苯甲醯胺，N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2·甲基吲 B朵-3-乙基-(鄰甲氧基)苯甲醯胺，N-(對氯苯甲醯基)-5_甲氧基-2-甲基口3丨BS_3-乙基-(對氯)苯甲醯胺，N-(對氯苯甲醯基 )-5-甲氧基-2_甲基吲哚-3-乙基-(對溴)苯甲醯胺’ N-(對氯苯甲醯基)-5_甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙基-(對碘)苯甲醯胺，N-( 對溴苯甲基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚乙基-(對氯)苯甲醯胺，及N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基·2_甲基吲哚乙基苯基）乙醯胺。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物’其中該化合物具有式I或Π: 3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公變) (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂線 AH B8 C8 D8

1286474 式I 式II 其中R、R i、R2、R3和n係如申請專利範圍第 1項中所定義者，而R4爲氫或心至c3烷基。 7.根據申請專利範圍第6項之化合物，其中該化合物具有選自於下表中所列R、R i、R2、R3及R4的取代基：化合物 Ri r3 r2 r4 R 9a och3 ..¾ ch3 H 9b och3 ..¾ ch3 H ch3 'p 9c 〇ch3 ch3 H och3 9d och3 ..¾ ch3 H Hch3 9e och3 ch3 H Cl 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1286474 六、申請專利範圍 9f 〇ch3 ch3 H Br 9g 〇ch3 ch3 H -Φ 、' 9h 〇ch3 ch3 H Cl .....P 9i 〇ch3 ch3 H 9j 〇ch3 ch3 H ch3 9k 〇ch3 H H ch3 91 〇ch3 H H ch3 9m 〇ch3 ch3 H CH2CH3 9u 〇ch3 ch3 H Cl ......P 9v och3 '<Xxci ch3 H 9w 〇ch3 Ία ch3 H ch3 9x 〇ch3 ch3 ch3 ch3 9y 〇ch3 ch3 H CH2CH3 9z 〇ch3 ......<XXCI ch3 ch3 CH2CH3 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1286474 1 D8 六、申請專利範圍 9aa och3 ch3 H CH2COOCH3 9bb 〇ch3 ..¾ ch3 H CH2COOCH3 9cc 〇ch3 ch3 H CH2COOH 9dd och3 ch3 H CH2COOH 9ee 〇ch3 ch3 ch3 CH2COOH 9ff 〇ch3 ch3 H CH2N(CH3)2 9gg 〇ch3 ch3 H ch2n(ch3)2 9hh 〇ch3 ch3 H Ίν 9ii 〇ch3 ch3 H 9jj 〇ch3 ...¾ ch3 H 9kk 〇ch3 ch3 H 911 〇ch3 ch3 H > 9mm och3 ch3 H .(〇 9nn och3 ..¾ ch3 H ...°o (請先閱讀背面之注意事項再Ifk本頁) 訂：線本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1286474 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 9〇〇 och3 ch3 H (CH2)2〇H 9pp 〇ch3 ch3 H (ch2)2oh 9qq 〇ch3 ch3 H /VrCH3 N-N 9rr och3 ch3 H N-N 9ss 〇ch3 ch3 H 9tt 〇ch3 ch3 H 9uu 〇ch3 ch3 H 9vv 〇ch3 ch3 H 9ww 〇ch3 ch3 H X〇N^CF3 N=/ 9xx 〇ch3 ch3 H X〇N^CFs N=/ 9yy 〇ch3 ch3 H N-0 9zz 〇ch3 ch3 H VWCF3 N-0 9aaa 〇ch3 N ch3 H CH2COOCH3 9bbb 〇ch3 ......<^!rr ch3 H CH2COOCH3 9ccc 〇ch3 N ch3 H CH2COOH (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 、言線 7 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1286474 六、申請專利範圍 9ddd och3 、.<Xr ch3 H CH2COOH 9eee och3 N ch3 ch3 ch2cooh 9fff 〇ch3 N ch3 H ch2n(ch3)2 9ggg och3 ch3 H CH2N(CH3)2 9hhh och3 N ch3 H 9iii och3 '◊CrBr ch3 H 9jjj och3 N ch3 H 9kkk 〇ch3 gh3 H 9111 〇ch3 N ch3 H 9mmm 〇ch3 N ch3 H 9nnn 〇ch3 ......<Xr ch3 H '"•〇0〇 8.—種製備具下式之吲哚烷基酯的方法，

(CH2)n

其中： 8 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1286474 1 D8 六、申請專利範圍 R = C i至C 6烷基；C 1至C 6羥基烷基；一級、二級或三級C i至C 3烷基胺基；C 1至C 3烷基羧酸；C 1 至c3烷基酯；未經取代之苯基或具有〇、N或S在環中之 C4至C6雜環芳基；經c 1至C3烷基-取代且具有Ό、 N或S在環中之C4至C6雜環烷基，經取代之苯基或具有〇、N或S在環中之C4至C6雜環芳基，其中取代基爲C 1至C3烷基、C :至(：3烷氧基、CF3、鹵素或C i 至C 6院基苯基； .R i = C 1至C3烷氧基或鹵素； Rz =氫或C i至(：3烷基； R3 =具有〇、N或S在環中之C4至C6雜芳烷基 ;經取代或未經取代之苯甲醯基或苯甲基，其中取代基爲鹵素；及 η = 2 ;該方法包含： (a) 提供5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，並在存有甲醇和雙(2-氧-3-噁唑烷基)膦醯氯之下酯化該酸成爲相對應之甲基酯； (b) 在乙醇存在下使用氫硼化鋰將所得之甲基酯還原成 5_甲氧基甲基U5丨卩呆-3-乙醇； (c) 使用1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺· HC1做爲羧酸酯活化劑，將所得到之乙醇轉變爲具有未進行醯化作用及烷基化作用之吲哚氮之前驅酯； (d) 使用具有〇、N或S在環中之C4至C6雜芳烷基、經取代或未經取代之苯甲醯基或苯甲基（其中該取代基 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 1286474 六、申請專利範圍爲鹵素）的鹵鹽將該前驅酯中的吲哚氮進行N-醯化作用或 N-烷基化作用；及 (e)得到該吲哚烷基酯，其中該蚓哚烷基酯對抑制環氧酶-2具有選擇性。 9. 根據申請專利範圍第8項之方法，其中該昭D朵院基酯係選自包含下列的群組：N-(對氯苯甲醯基)-5_甲氧基-2-甲基蚓卩朵-3-乙基-戊酸酯，N-(對氯苯甲醯基l·5-甲氧基-2-甲基®丨卩朵_3·乙基-(對甲基)苯甲酸酯，Ν·(對氯苯甲醯基)_5-甲氧基甲基吲卩朵乙基-(對甲氧基)苯甲酸酯，Ν_(對氯苯甲醯基)-5_甲氧基甲基吲ϋ朵乙基_(鄰甲氧基)苯甲酸酯，Ν-(對氯苯甲醯基)_5-甲氧基甲基吲哚_3_乙基-(對氯) 苯甲酸酯，Ν-(對氯苯甲醯基)_5_甲氧基甲基吲哚乙基 -(對溴)苯甲酸酯，Ν-(對氯苯甲醯基)_5_甲氧基甲基吲哚 -3-乙基-(對碘)苯甲酸酯，Ν-(對溴苯甲基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚乙基-(對氯)苯甲酸酯，及N-(對氯苯甲醯基甲氧基-2-甲基吲哚乙基-(2_苯基）乙酸酯。 10. 根據申請專利範圍第8項之方法，其中該蚓哚烷基酯具有選自申請專利範圍第7項中之表之R取代基。 11. 一種製備具下式之吲哚烷基醯胺的方法’ 10 $1^尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再續寫本頁) ,¾ 訂：線 1286474 六、申請專利範圍

其中：尺=〇1至(：6烷基；Cl至c6羥基烷基；一級、二級或三級C i至C 3烷基胺基；C 1至C 3烷基羧酸；C i 至c3烷基酯；未經取代之苯基或具有〇、N或S在環中之 C4至C6雜環芳基；經c 1至c3烷基-取代且具有〇、 N或S在環中之C4至C6雜環烷基，經取代之苯基或具有〇、N或S在環中之C4至C6雜環芳基，其中取代基爲C 1至C3烷基、C i至（：3烷氧基、CF3、鹵素或C i 至c6烷基苯基； R 1 = C i至(：3烷氧基或鹵素； R2 =氣或C 1至C3院基； R3 =具有〇、N或S在環中之C4至C6雜芳烷基 ;經取代或未經取代之苯甲醯基或苯甲基，其中取代基爲鹵素； R4 = c 1至C3烷基；及 η = 2 ;該方法包含： ⑷提供5_甲氧基_2·甲基D引D朵-3_乙酸，並在存有1-(3- 二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺· HC1、羥基苯並三唑、氯化銨及二異丙基乙胺之下轉變該酸成爲相對應之一級 11 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1286474 六、申請專利範圍醯胺； (b) 使用氫化鋁鋰將所得之一級醯胺還原爲相對應之一級胺，及經由使用草酸和乙醚處理而將該一級胺轉變成爲其草酸鹽； (c) 使用1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺· HC1偶合所得到的草酸鹽，因而得到具有未進行醯化作用及烷基化作用之吲哚氮之前驅醯胺； (d) 使用具有〇、N或S在環中之C4至Ce雜芳烷基、經取代或未經取代之苯甲醯基或苯甲基（其中該取代基爲鹵素）的鹵鹽將該前驅醯胺中的吲哚氮進行N-醯化作用或N-烷基化作用；及 (e) 得到該吲哚烷基醯胺，其中該吲哚烷基醯胺對抑制環氧酶_2具有選擇性。 12.根據申請專利範圍第11項之方法，其中該吲哚烷基醯胺係選自包含下列的群組：N-(對氯苯甲醯基)_5-甲氧基-2-甲基吲卩朵乙基-戊醯胺，N-(對氯苯甲醯基)_5_甲氧基-2-甲基吲哚乙基_(對甲基)苯甲醯胺，N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基甲基吲哚-3_乙基-(對甲氧基)苯甲醯胺，N_( 對氯苯甲醯基)_5·甲氧基甲基蚓II呆冬乙基-(鄰甲氧基)苯甲醯胺，N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基甲基吲B朵冬乙基_( 對氯)苯甲醯胺，N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基昭〇朵-3-乙基_(對溴）苯甲醯胺，N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基口5丨哚乙基-(對碘)苯甲醯胺，N·(對溴苯甲基甲氧基 -2-甲基蚓哚_3_乙基_(對氯)苯甲醯胺，及Ν·(對氯苯甲醯基 12 i紙張國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1286474 A8 C8 D8 六、申請專利範圍 )_5_甲氧基_2_甲基吲fl朵_3_乙基_(2_苯基）乙基醯胺。 13. 根據申請專利範圍第11項之方法，其中該吲哚烷基醯胺係選自申請專利範圍第7項中的表所示者。 14. 一種用於治療溫血脊椎動物之鎭痛、消炎或解熱的醫藥組成物，其包含醫療有效數量之下式化合物：

其中： R = C 1至C 6烷基；C 1至C 6羥基烷基；一級、二級或三級<：1至03烷基胺基；C 1至C3烷基羧酸；C i 至C3烷基酯；未經取代之苯基或具有〇、N或S在環中之 C4至(：6雜環芳基；經C 1至C3烷基-取代且具有〇、 N或S在環中之C4至C6雜環烷基，經取代之苯基或具有〇、N或S在環中之C4至C6雜環芳基，其中取代基爲C i至（：3烷基、C 1至C3烷氧基、CF3、鹵素或C i 至C6烷基苯基； R i = C 1至C3烷氧基或鹵素； Rz =氫或C i至(：3烷基； 13 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1286474 六、申請專利範圍 R3 =具有〇、N或S在環中之C4至C6雜芳烷基 ;經取代或未經取代之苯甲醯基或苯甲基，其中取代基爲鹵素； η = 2 ; Χ = 〇，ΝΗ或NR4 ，其中R4爲烷基，及該化合物對抑制環氧酶-2具有選擇性。 15. 根據申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其中足以產生鎭痛、消炎或解熱效果之治療有效數量範圍爲每公斤動物體重每日由0.5毫克至7.0毫克。 16. 根據申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其中足以產生鎭痛、消炎或解熱效果之治療有效數量範圍爲每公斤動物體重每日由1.5毫克至6.0毫克。 17. 根據申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其中足以產生鎭痛、消炎或解熱效果之治療有效數量範圍爲每公斤動物體重每日由2.0毫克至5.0毫克。 18. 根據申請專利範圍第14項之醫藥組成物’其中該化合物係選自包含下列的群組：N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基_2_甲基蚓哚-3-乙基-戊酸酯，N-(對氯苯甲醯基)-5_甲氧基-2-甲基蚓B朵-3-乙基-(對甲基)苯甲酸酯，N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲D朵-3-乙基_(對甲氧基)苯甲酸酯，N-( 對氯苯甲醯基)-5_甲氧基-2-甲基蚓B朵乙基-(鄰甲氧基)苯甲酸酯，N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基甲基吲卩朵乙基_( 對氯)苯甲酸酯，N-(對氯苯甲醯基)_5_甲氧基甲基吲哚_ 14 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公管) AH B8 C8 D8 1286474 六、申請專利範圍 3-乙基-(對溴）苯甲酸酯，N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基蚓哚I乙基-(對碘)苯甲酸酯，N-(對溴苯甲基)_5_甲氧基 -2-甲基蚓B朵乙基_(對氯)苯甲酸酯’ N_(對氯苯甲醯基甲氧基甲基吲哚乙基_(2_苯基）乙酸酯；N_(對氯苯甲醯基)_5_甲氧基甲基吲B朵乙基·戊醯胺，N_(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基甲基明丨卩呆_3·乙基(對甲基)苯甲醯胺，N-( 對氯苯甲醯基)_5_甲氧基-2-甲基昭丨B呆-3-乙基-(對甲氧基)苯甲醯胺，N-(對氯苯甲醯基l·5-甲氧基甲基昭丨時-3_乙基_( 鄰甲氧基)苯甲醯胺，N-(對氯苯甲醯基l·5-甲氧基-2-甲基吲 U朵-3-乙基-(對氯)苯甲醯胺，N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙基-(對溴)苯甲醯胺，N-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基蚓!1朵-3-乙基-(對碘)苯甲醯胺’ N_(對溴苯甲基 )-5-甲氧基-2-甲基吲哚冬乙基_(對氯)苯甲醯胺，及Ν·(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基甲基吲哚_3-乙基-(2_苯基）乙醯胺，及其等之組合。 19.根據申請專利範圍第14項之醫藥組成物’其中該化合物具有式I或Π = (請先閲讀背面之注意事項再_寫本頁) 訂：線 Vr Ο. R (CH2)n-NR4 (CH2)n—〇

R2 式

r2 15 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1286474 A8 B8 C8 D8

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐)