ES2295049T3 - Nuevos esteres inhibidores selectivos de la cox-2 derivados de indolalcanoles y nuevas amidas derivadas de indolalquilaminas. - Google Patents
Nuevos esteres inhibidores selectivos de la cox-2 derivados de indolalcanoles y nuevas amidas derivadas de indolalquilaminas. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto de fórmula donde R = alquilo C1 a C6, alquilo ramificado C1 a C6, cicloalquilo C4 a C8, hidroxialquilo C1 a C6, hidroxialquilo ramificado C1 a C6, arilo C4 a C8 hidroxisustituido, alquilamino C1 a C6 primario, secundario o terciario, alquilamino ramificado C1 a C6 primario, secundario o terciario, arilamino C4 a C8 primario, secundario o terciario, ácido alquilcarboxílico C1 a C6, ácido alquilcarboxílico C1 a C6 ramificado, alquiléster C1 a C6, alquiléster C1 a C6 ramificado, arilo C4 a C8, ácido arilcarboxílico C4 a C8, ariléster C4 a C8, alquilo C1 a C6 aril-C4-C8-substituido, heterociclo alquilo o arilo C4 a C8 con O, N o S en el anillo, heterociclo alquilo o arilo C4 a C8 alquil-substituido o aril-substituido con O, N o S en el anillo o versiones halosubstituidas de éstas, donde halo es cloro, bromo, flúor o yodo; R1 = alquilo C1 a C6, alquilo ramificado C1 a C6, cicloalquilo C4 a C8, arilo C4 a C8, alquilo C1 a C6 arilo C4 a C8 substituido, alcoxi C1 a C6, alcoxi C1 a C6 ramificado, ariloxi C4 a C8 o versiones halo substitutidas de éstas o R1 es halo donde halo es cloro, bromo, flúor o yodo; R2 = metilo; R3 = clorobenzoilo, bromobenzoilo, yodobenzoilo, clorobencilo, bromobencilo o yodobencilo; n = 1, 2, 3 ó 4; X = O ó NH, y el compuesto posee selectividad para la inhibición de la ciclooxigenasa-2 para utilizar en medicina.
Description
Nuevos ésteres inhibidores selectivos de la
COX-2 derivados de indolalcanoles y nuevas amidas
derivadas de indolalquilaminas.
En general, la presente invención se refiere a
derivados éster y derivados aminda de diferentes indoles, más
específicamente, derivados de ésteres y amidas a partir de
N-(4-aroil substituido)- o
N-(4-aril
substituido)-5-alcoxi-2-alquilindol-3-alcanoles
y de N-(4-aroil sustituido)- o
N-(4-aril
sustituido)-5-alcoxi-2-alquilindol-3-alquilaminas,
cuyos ésteres y amidas resultantes muestran inhibición de
ciclooxigenasa-2 (COX-2) lejos de
superar la inhibición de la ciclooxigenasa-1
(COX-1), y también, que todavía muestran un efecto
analgésico, antiinflamatorio y/o anipirético como el del indol
conocido como indometacina (un AINS), en animales vertebrados de
sangre caliente que incluyen los humanos.
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Tal y como se describirá con más detalle a
continuación, la enzima COX se trata realmente de dos enzimas,
COX-1 y COX-2, que muestran
diferentes funciones fisiológicas y patofisiológicas. Véase, DeWitt
y Smith, "Primary Structure of Prostaglandin G/H Synthase from
Sheep Vesicular Gland Determined from the Complementary DNA
Séquense", Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1988) Vol. 85,
pp. 1412-1416. Es bien sabido que a dosis
analgésicas y/o antiinflamatorias, la indometacina, aspirina y
otros AINS producen una gran inhibición de COX-1,
que protege el revestimiento del estómago del ácido, junto con una
inhibición relativamente pequeña de COX-2, que
provoca una inflamación en respuesta a una lesión por movimiento o
una enfermedad tipo artritis. También, determinados AINS muestran
esencialmente la misma actividad inhibidora tanto contra
COX-1 como contra COX-2. El hecho de
que todos los inhibidores AINS actualmente en el mercado inhiben
tanto isozimas a diferentes grados se cree que es debido a su
actividad antiinflamatoria además de sus problemas GI. Así, la diana
de la inhibición de COX-2 únicamente ha sido la
meta del fármaco desarrollado durante muchos años con el fin de
reducir o eliminar la irritación Gl provocada por la inhibición de
COX-1.
Más específicamente, las protaglandinas
(especialmente la protaglandina E_{2}) son importantes mediadores
de la inflamación y están también implicadas en una función
citoprotectora en la mucosa gástrica. Estas moléculas bioactivas se
biosintetizan por la conversión del ácido araquidónico a la
prostaglandina H_{2}, catalizada por la
Prostaglandina-Endoperóxido Sintasa (PGHS o COX).
Véase, Marnett y Kalgutkar, "Design of Selective Inhibitors of
Cyclooxygenase-2 as Nonulcerogenic Antiinflammatory
Agents", Vol.2, Curr. Op. Chem. Biol., pág.
482-490 (1998).
Tal y como describe Smith, Garavito y DeWitt, en
"Prostaglandin Endoperoxide H Synthases
(Ciclooxygenases)-1 y -2", J. Biol. Chem.,
(1996) Vol. 271, pág.33157-33160, la etapa
pertinente en la biosíntesis de la prostaglandina y el tromboxano
conlleva la conversión del ácido araquidónico a PGH_{2},
catalizada por la acción secuencial de las actividades COX y PER
del PGHS, tal y como se muestra en el siguiente esquema de
reacción:
La COX-1 es la isoforma
constitutiva y la principal responsable de la síntesis de las
prostaglandinas citoprotectoras en el tracto GI y de la síntesis
del tromboxano, que activa la agregación de plaquetas en los
trombocitos. Por un lado, la COX-2 es inducible y
efímera. Su expresión se estimula en respuesta a las endotoxinas,
citoquinas y mitógenos. De forma destacada, la
COX-2 juega el papel principal en la biosíntesis de
la prostaglandina en células inflamatorias (monocitos/macrófagos) y
en el sistema nervioso central.
Por lo tanto, la diferencia en la función de la
COX-1 y la COX-2 proporciona un
objetivo para la separación de la toxicidad a partir de la
eficiencia de los AINS mediante el desarrollo de fármacos que sean
inhibidores selectivos de la COX-2 (es decir,
especificidad para la inhibición de COX-2 lejos de
superar la inhibición de la COX-1) como agentes
antiinflamatorios, analgésicos y/o antipiréticos con mínimos o sin
problemas GI y hematológicos de la inhibición de la
COX-1 que fastidia la mayoría de los AINS
actualmente en el mercado, la mayoría de los cuales inhiben tanto
la COX-1 como la COX-2, con
especificidad para la inhibición de la COX-1
ampliamente superada a la de la inhibición de la
COX-2, a pesar de tener algunos actividad inhibidora
esencialmente parecida tanto contra la COX-1 como
contra la COX-2. Véase, por ejemplo, Meade, Smith y
DeWitt "Differential Inhibition of Prostaglandin Indoperoxide
Synthase (Cyclooxigenase) Isozymes by Aspirin and Other
Non-Steroidal Antiinflammatory Drugs", J.
Biol. Chem., (1993) Vol. 268, páginas 6610-6614.
Se han descrito distintos estudios de la SAR
para dos clases de estructuras generales (ciertas sulfonamidas
ácidas y ciertos diarilheterocíclicos) de inhibidores selectivos de
la COX-2 (especificidad para la inhibición de la
COX-2 lejos de superar la inhibición de la
COX-1). Las actividades in vivo de estos
inhibidores selectivos de la COX-2 convalidan el
concepto sobre que la inhibición selectiva de la
COX-2 es antiinflamatoria y no ulcerogénica.
Concretamente, los estudios de eficacia in vivo con la clase
diarilheterociclos de inhibidores selectivos de la
COX-2 no sólo han convalidado la hipótesis, sino que
también han proporcionado la prueba del primer inhibidor selectivo
de la COX-2, denominado celecoxib (vendido bajo la
marca denominada CELEBREX por Monsanto/Searle en el mercado de
EE.UU.
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Aunque las sulfonamidas ácidas y los
diarilheterocíclicos han sido ampliamente estudiados como
inhibidores selectivos de la COX-2, existen muy
pocos informes sobre la conversión de los AINS que son inhibidores
selectivos de la COX-1 en inhibidores selectivos de
la COX-2. Sin embargo, la patente americana
US-5.681.964 (publicada en el 1997) de Ashton y
otros, de la Universidad de Kentucky Research Foundation, muestra la
conversión de la indometacina (un AINS) en ciertos derivados
ésteres con reducción concomitante de irritación GI (véase, Figura
1 de la patente americana US-5.681.964 para la
estructura de los derivados ésteres); y las patentes americanas
US-5.607.966 (patente madre) (publicada en el 1997)
y US-5.811.438 (patente de
continuación-CIP) (publicada en el 1998), ambas de
Helberg y otros, propiedad de Laboratorios Alcon, muestran la
conversión de distintos AINS (tal como la indometacina) en
determinados derivados ésteres y derivados amida (que son útiles
como antioxidantes e inhibidores de la
5-lipoxigenasa), pero no tratan la inhibición
selectiva de la COX-2. Además, las patentes
americanas US-5.436.265 (publicada en 1995) de Black
y otros y US-5.510.368 (publicada en 1996) de Lau y
otros, ambas patentes propiedad de Merck Frosst Canada, Inc.,
describen, respectivamente, ácidos
1-aroil-3-indolilalcanoicos
y ácidos
N-bencil-3-indolacéticos
como inhibidores selectivos de la COX-2.
En la revista de Med. Chem., volumen 41, número
20, 1998, páginas 3831-3844, las estructuras de
derivados indol AI-8 y AI-14
describen que incluyen un grupo 2-metilo. Sin
embargo, en estas realizaciones el grupo R1 (correspondiente a R3 en
la presente invención) es hidrógeno.
En Biomedicine Express (1980), 33 (7),
226-8 (& base de datos CA, XP002302727, número
de acceso 1981:
437436) se describen estructuras basadas en indoles, las cuales tienen un átomo de hidrógeno en la posición 2 del anillo indol.
437436) se describen estructuras basadas en indoles, las cuales tienen un átomo de hidrógeno en la posición 2 del anillo indol.
Lo mismo ocurre en Life Sciences, volumen 27,
número 22, 1980, pág. 2043-2046, donde las
estructuras descritas cada una tiene un hidrógeno en la posición 2
del anillo indol.
En AT-B-328.433,
los substituyentes R1 de los derivados indol no incluyen
clorobenzoilo, bromobenzoilo, yodobenzoilo, clorobencilo,
bromobencilo o yodobencilo.
El compuesto 15c descrito en la revista Med.
Chem., volumen 22, número 1, 1979, páginas 63-69,
tiene un substituyente metilo en la posición 2 del anillo indol.
Sin embargo, en el compuesto 15c la parte que corresponde a R3 en la
presente invención es un hidrógeno.
En la patente US-3470203,
ejemplo 27, se describe un compuesto intermedio
(1-p-clorobenzoil-2-metil-5-metoxiindolil-3-etil-acetato).
Sin embargo, el compuesto sólo se describe como intermedio y no se
describe ningún efecto de este compuesto en la patente. En
particular, no se describe que este compuesto posea selectividad
para la inhibición de la COX-2.
En la presente investigación, se exploró la
posibilidad de diseñar inhibidores selectivos de la
COX-2 utilizando como plantilla diferentes
indoles.
Sin embargo, nada en la literatura descrita
sugiere que la conversión de ciertos etanoles de indol en ésteres o
ciertas etilaminas de indol en amidas darían compuestos selectivos
para la inhibición de la COX-2. Por lo tanto, sería
deseable encontrar ciertos fármacos que sean inhibidores selectivos
de la COX-2 (muestran una inhibición para la
COX-2 que supera de lejos la inhibición de la
COX-1), así como poseen un efecto analgésico,
antiinflamatorio y/o antipirético parecida a la que posee el fármaco
indometacina u otros AINS bien conocidos.
Sorprendentemente, con la presente invención se
ha encontrado que la derivatización de la mitad etanol o la mitad
etilamina de distintos indoles a análogos precursores de ésteres o a
análogos precursores de amida, seguido de la
N-acilación o N-alquilación del
nitrógeno en el indol, crea especificidad de la isozima para la
COX-2. Además, el resultante inventivo éster
N-acilado o N-alquilado o inventiva
amida N-acilada o N-alquilada no es
sólo un inhibidor selectivo de la COX-2, sino que
también posee un efecto analgésico, antiinflamatorio y/o
antipirético.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
un compuesto de fórmula
donde:
R = alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo
ramificado C_{1} a C_{6}, cicloalquilo C_{4} a C_{8},
hidroxialquilo C_{1} a C_{6}, hidroxialquilo ramificado C_{1}
a C_{6}, arilo C_{4} a C_{8} hidroxisustituido, alquilamino
C_{1} a C_{6} primario, secundario o terciario, alquilamino
C_{1} a C_{6} ramificado primario, secundario o terciario,
arilamino C_{4} a C_{8} primario, secundario o terciario, ácido
alquilcarboxílico C_{1} a C_{6}, ácido alquilcarboxílico
C_{1} a C_{6} ramificado, alquiléster C_{1} a C_{6},
alquiléster C_{1} a C_{6} ramificado, arilo C_{4} a C_{8},
ácido arilcarboxílico C_{4} a C_{8}, ariléster C_{4} a
C_{8}, alquilo C_{1} a C_{6}
aril-C_{4}-C_{8}-substituido,
heterociclo alquilo o arilo C_{4} a C_{8} con O, N o S en el
anillo, heterociclo alquilo o arilo C_{4} a C_{8}
alquil-substituido o
aril-substituido con O, N o S en el anillo o
versiones halosubstituidas de éstas, donde halo es cloro, bromo,
flúor o yodo;
R_{1} = alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo
ramificado C_{1} a C_{6}, cicloalquilo C_{4} a C_{8}, arilo
C_{4} a C_{8}, alquilo C_{1} a C_{6} arilo C_{4} a C_{8}
substituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6}
ramificado, ariloxi C_{4} a C_{8} o versiones halo substitutidas
de éstas o R_{1} es halo donde halo es cloro, bromo, flúor o
yodo;
R_{2} = metilo;
R_{3} = clorobenzoilo, bromobenzoilo,
yodobenzoilo, clorobencilo, bromobencilo o yodobencilo;
n = 1, 2, 3 ó 4;
X = O ó NH, y el compuesto posee selectividad
para la inhibición de la ciclooxigenasa-2 para
utilizar en medicina.
Por lo tanto, es objeto de la presente invención
proporcionar un fármaco que minimice o suprima la irritación GI.
Además, es una ventaja de la presente invención que el fármaco sea
también analgésico, antiinflamatorio y/o antipirético.
Algunos de los objetivos de la presente
invención se han citado más arriba, otros se harán evidentes a
medida que se prosiga con la descripción, en vistas a los Ejemplos
de Laboratorio y las Figuras tal y como se describen a
continuación.
La figura 1 es un gráfico que muestra la
inhibición de la producción de la PGD_{2} en células cultivadas
inflamatorias RAW264.7 mediante los compuestos 5c; 5e; y 9e;
La figura 2 es un gráfico que muestra la
inhibición del edema en las patas de rata mediante el compuesto 5c;
y
La figura 3 es una gráfica que muestra la
inhibición del edema en las patas de rata mediante el compuesto
9e.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de conversión de ciertos indoles en inhibidores
selectivos de la COX-2 así como la utilización de
dichos inhibidores selectivos de la COX-2 para el
tratamiento de un animal que es un vertebrado de sangre caliente.
Por lo tanto, la invención se refiere mamíferos y aves.
Los compuestos preferidos inventivos útiles en
la presente invención son ésteres y amidas de las siguientes
fórmulas I y II,
donde:
R = alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo
ramificado C_{1} a C_{6}, cicloalquilo C_{4} a C_{8},
hidroxialquilo C_{1} a C_{6}, hidroxialquilo ramificado C_{1}
a C_{6}, arilo C_{4} a C_{8} hidroxisustituido, alquilamino
C_{1} a C_{6} primario, secundario o terciario, alquilamino
C_{1} a C_{6} ramificado primario, secundario o terciario,
arilamino C_{4} a C_{8} primario, secundario o terciario, ácido
alquilcarboxílico C_{1} a C_{6}, ácido alquilcarboxílico
C_{1} a C_{6} ramificado, alquiléster C_{1} a C_{6},
alquiléster C_{1} a C_{6} ramificado, arilo C_{4} a C_{8},
ácido arilcarboxílico C_{4} a C_{8}, ariléster C_{4} a
C_{8}, alquilo C_{1} a C_{6}
aril-C_{4}-C_{8}-substituido,
heterociclo alquilo o arilo C_{4} a C_{8} con O, N o S en el
anillo, heterociclo alquilo o arilo C_{4} a C_{8}
alquil-sustituido o
aril-substituido con O, N o S en el anillo o
versiones halosubstituidas de éstas, donde halo es cloro, bromo,
flúor o yodo;
R_{1} = alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo
ramificado C_{1} a C_{6}, cicloalquilo C_{4} a C_{8}, arilo
C_{4} a C_{8}, alquilo C_{1} a C_{6}
aril-C_{4} -C_{8}-substituido,
alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi ramificado C_{1} a C_{6},
ariloxi C_{4} a C_{8} o versiones halo substitutidas de éstas o
R_{1} es halo donde halo es cloro, bromo, flúor o yodo;
R_{2} = metilo;
R_{3} = clorobenzoilo, bromobenzoilo,
yodobenzoilo, clorobencilo, bromobencilo o yodobencilo;
n = 1, 2, 3 ó 4;
R_{4} = hidrógeno;
y el compuesto posee selectividad para la
inhibición de la ciclooxigenasa-2.
Los compuestos de fórmula I y II poseen
selectividad para la inhibición de la
ciclooxigenasa-2.
Más específicamente, los ésteres y amidas
preferidos útiles en la presente invención incluyen, pero no son
limitativas, derivados de
5-metoxi-2-metilindol-3-etanol
esterificado y
2-metoxi-2-metilindol-3-etilamina
amidada, respectivamente, donde el nitrógeno del indol está
N-acilado o N-alquilado. Todavía más
preferidos son los ésteres que incluyen, pero no se limitan a,
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-valerato,
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-metil)-benzoato,
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-metoxi)-benzoato,
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(o-metoxi)-benzoato,
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)-benzoato,
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-bromo)-benzoato,
N-(p-clorobenzoilo)-5-
metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-iodo)-benzoato, N-(p-bromobencilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)-benzoato,
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(2-fenil)-acetato; las amidas incluyen, pero no se limitan a, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-valeramida, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-metil)-benzamida, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-metoxi)-benzamida, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(o-metoxi)-benzamida, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)-benzamida, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-bromo)-benzamida, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-iodo)-benzamida, N-(p-bromobencilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)-benzamida y N-(p-clorobenzoi-
lo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(2-fenil)etilamida; y cualquier combinación de estos ésteres y/o amidas.
metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-iodo)-benzoato, N-(p-bromobencilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)-benzoato,
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(2-fenil)-acetato; las amidas incluyen, pero no se limitan a, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-valeramida, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-metil)-benzamida, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-metoxi)-benzamida, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(o-metoxi)-benzamida, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)-benzamida, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-bromo)-benzamida, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-iodo)-benzamida, N-(p-bromobencilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)-benzamida y N-(p-clorobenzoi-
lo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(2-fenil)etilamida; y cualquier combinación de estos ésteres y/o amidas.
El esquema de reacción general para la
preparación éster de los compuestos 5a hasta 5h (cuyo esquema puede
también utilizarse para la preparación éster del compuesto 5i) fue
como sigue:
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* En lugar de 4-CBC
para la N-acilación, se utilizó
4-BBBr para la N-alquilación para
dar el compuesto 5h que tiene CH_{2}PhBr en lugar de
C(O)PhCl unido al nitrógeno del
indol.
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En donde:
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Los ésteres
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindolalquilo
objetivo {en lugar de poner la mitad p-clorobenzoilo en el
nitrógeno del indol, se puso la mitad p-bromobencilo en el
nitrógeno del indol para dar el compuesto 5h} se sintetizaron en 5
etapas empezando con el ácido
5-metoxi-2-metilindol-3-acético
disponible comercialmente (compuesto I) distribuido por Aldrich
(Milwaukee, Wisconsin). El compuesto 1 se esterificó al
correspondiente éster metílico (compuesto 2) en presencia de MeOH y
BOP-Cl. La reducción del compuesto 2 a
5-metoxi-2-metilindol-3-etanol
(compuesto 3) se llevó a cabo con LiBH_{4} en
THF-MeOH. La utilización de LiBH_{4} para la
reducción a un alcohol se describe en Soai et al., "Mixed
solvents containing methanol as useful reaction media for unique
chemoselective reductions with Lithium Borohydride", vol. 51, J.
Org. Chem., páginas 4000-4005 (1986). El compuesto
3, que es un alcohol, sirvió de precursor en la síntesis de todos
los ésteres inventivos objetivo. Los intentos iniciales en la
esterificación de derivados de ácido carboxílico que utilizaron
BOP-Cl o DCC como agentes activadores fueron
infructuosos. Sin embargo, los ésteres precursores (compuestos 4a
hasta 4h) se prepararon con buenos rendimientos de hasta
aproximadamente el 84% (y los compuestos 4i pueden prepararse de
forma similar) cuando se utilizó EDCI como agente activador
carboxilado, conjuntamente con el RCOOH apropiado. Finalmente, la
N-acilación del nitrógeno del indol en los
compuestos 4a hasta 4h ésteres precursores con 4-CBC
(pero con 4-BBBr para la
N-alquilación de los compuestos 4h en el compuesto
5h) en presencia de NaH proporcionó los compuestos 5a hasta 5h
ésteres inventivos objetivo (y puede utilizarse de forma semejante
para proporcionar el compuesto 5i).
En lugar de
5-metoxi-2-metilindol-3-etanol
(compuesto 3), la correspondiente amina es un compuesto conocido y
podría sintetizarse fácilmente o probablemente podría adquirirse, es
decir, la mitad OH en el compuesto 3 en lugar de ser una mitad
NH_{2}, de manera que el compuesto de partida sería
5-metoxi-2-metilindol-3-etilamina
y, a continuación, el resto del esquema de reacción se seguiría
para dar las amidas resultantes con la misma mitad R como los
compuestos éster resultantes 5a hasta 5i.
Sin embargo, los compuestos 9e y 9i en realidad
se obtuvieron utilizando un esquema de reacción que empieza con el
compuesto 1, como se describe de forma general inmediatamente a
continuación y en detalle más adelante en el Ejemplo II que
sigue.
El esquema de reacción general para la
preparación amida de los compuestos 9e, 9h y 9i (cuyo esquema
también puede utilizarse para la preparación amida de los compuestos
9a hasta 9d, 9f y 9g) es como sigue:
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* En lugar de 4-CBC
para la N-acilación, se utilizó
4-BBBr para la N-alquilación para
dar el compuesto 9h que tiene CH_{2}PhBr unido al nitrógeno del
indol en lugar de
C(O)PhCl.
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En donde:
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Las amidas objetivo
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindolalquil
9a hasta 9d, y 9f hasta 9h pueden sintetizarse en 5 etapas
empezando con el ácido
5-metoxi-2-metilindol-3-acético
disponible comercialmente (compuesto 1), distribuido por Aldrich
(Milwaukee, Wisconsin), como sigue y, más específicamente, la
síntesis de
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)
benzamida (compuesto 9e),
N-(p-bromobencilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil(p-cloro)benzamida
(compuesto 9h) y
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(2-fenil)etilamida
(compuesto 9i) se obtuvieron como sigue.
Se llevó a cabo la reacción del compuesto 1 con
cloruro de amonio en presencia de EDCl, HOBt y DIPEA para
proporcionar una amida primaria (compuesto 6). Estas reacciones de
COOH para formar CONH_{2} se describen en Wang et al.,
"A selective method for the preparation of primary amides:
Synthesis of
Fmoc-L-4-carboxamidophenylalanine
and other compounds", Vol. 40, Tett. Lett., páginas
2501-2504 (1999). La reducción del hidruro de
aluminio de litio del compuesto 6 proporcionó una amina primaria
(compuesto 7) que se caracteriza por el tratamiento con
(COOH)_{2} y Et_{2}O, como su sal oxalato estable. El
acoplamiento EDCl-protegido de la sal oxalato
compuesto 7 con el apropiado RCOOH (es decir, el ácido
4-clorobenzoico en el caso del compuesto 8e)
proporcionó una amida precursora (compuestos 8a hasta 8i), que
después de N-acilación con 4-CBC
(pero con 4-BBBr para la
N-alquilación para dar el compuesto 9h) en presencia
de NaH y DMF suministró los compuestos objetivo 9a hasta 9i.
Se propone el tratamiento de mamíferos como los
humanos, así como aquellos mamíferos de importancia debido a que
están en peligro (como los tigres de Siberia), de importancia
económica (animales crecidos en granja para el consumo humano) y/o
de importancia social (animales de cría domésticos o en zoológicos)
para humanos, por ejemplo, carnívoros distintos de los humanos
(como gatos y perros), porcinos (cerdos, puercos, jabalí),
rumiantes (como bovinos, bueyes, ovinos, jirafas, ciervos, cabras,
bisonte y camellos) y caballos. También se propone el tratamiento
de aves, incluyendo el tratamiento de aquellos tipos de aves en
peligro, mantenidas en zoológicos, así como volatería y más
especialmente gallinas domésticas, es decir, aves de corral como
pollos, patos, gansos, pintadas y semejantes puesto que también son
de importancia para los humanos. Así, se propone el tratamiento de
ganado, que incluye pero no se limita a, porcino doméstico (cerdos y
puercos), rumiantes, caballos, aves y semejantes.
Más particularmente, se administra una cantidad
efectiva de tratamiento del éster inventivo o la amida inventiva a
un animal vertebrado de sangre caliente. Así, la invención comprende
la administración del éster o amida en concentraciones calculadas
para proporcionar el animal a tratar con el medio apropiado para
proporcionar un efecto analgésico, antiinflamatorio o
antipirético.
El éster inventivo y/o la amida inventiva puede
administrarse al animal en forma de supositorio o como un
suplemento a los fluidos que se administran internamente o
parentalmente, por ejemplo fluidos nutrientes tales como las
soluciones de sacarosa intravenosa. Además, también se propone la
administración intraoral (tal como bucal o sublingual) o
administración transdérmica (tal como con un parche de
recubrimiento). Puede encontrase una buena descripción de la
administración intraoral en la Patente americana US 4.229.447
publicada el 21 de octubre de 1980 por Porter y la Patente
americana US 5.504.086 publicada el 2 de abril de 1996 por Ellinwood
y Gupta. Una buena descripción de la administración transdérmica
puede encontrase en la patente americana US 5.016.652 publicada el
21 de mayo de 1991 por Rose y Jarvik.
Adicionalmente, la administración al animal
puede ser por varios métodos orales, por ejemplo en forma de
comprimido, cápsula o polvo (forma cristalina) que es ingerida.
También, la administración oral puede incluir que el éster
inventivo y/o la amida inventiva se mezcle en un fluido portador
apropiado del mismo de manera que sea administrado en forma líquida
(solución o suspensión) que es bebida. Cuando el éster y/o la amida
se mezcla en un fluido portador, los fluidos apropiados incluyen,
pero no se limitan a, agua, soluciones de rehidratación (por
ejemplo, agua con electrolitos tales como citrato potásico y
cloruro sódico, por ejemplo, la solución disponible bajo la marca
RESOL® de Laboratorios Wyeth), fluidos nutricionales (por ejemplo,
leche, jugos de frutas) y combinaciones de los mismos. Así, la
administración oral puede ser como un componente de la dieta, tal
como el alimento humano, la comida animal y combinaciones de las
mismas.
Además de la administración oral tal como
mediante la boca, se propone también la administración de una
solución o una suspensión al esófago, estómago y/o duodeno, tal
como la alimentación forzada, es decir, por medio de un tubo de
alimentación. El tipo de alimentación forzada es útil cuando el
animal está muy enfermo y no puede ingerir ya alimentos,
medicamentos, etc..., por la boca.
En la invención, también se contempla que los
ingredientes adicionales tales como varios excipientes, portadores,
tensioactivos, nutrientes y semejantes, así como varios
medicamentos, distintos del éster inventivo y/o amida inventiva,
pueden estar presentes sea cual sea la forma en la que esté el éster
y/o la amida.
Los medicamentos distintos del éster y/o la
amida pueden incluir, pero no se limitan a estos, polioles
osmolíticos y ácidos amino osmolóticos (por ejemplo,
mio-inositol, sorbitol, glicina, alanina, glutamina,
glutamato, aspartato, prolina, y taurina), cardiotónicos (por
ejemplo, glicociamina), analgésicos, antibióticos, electrolitos (por
ejemplo, electrolíticos orgánicos o minerales como las sales) y
combinaciones de los mismos.
Una cantidad de dosis adecuada del éster
inventivo y/o amida inventiva para la administración al animal debe
estar en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente
7,0 mg por kilo de peso del animal por día, más preferiblemente de
aproximadamente 1,5 mg a aproximadamente 6,0 mg por kilo de peso del
animal por día, e incluso más preferible de aproximadamente 2,0 mg
a aproximadamente 5,0 mg por kilo de peso del animal por día. La
administración puede ser en una o más veces por día para conseguir
la dosis diaria total deseada. Naturalmente, la cantidad puede
variar dependiendo de la severidad de la enfermedad y/o de la edad
del animal.
La presente invención muestra que los ésteres
inventivos y/o las amidas inventivas revelan especificidad isozima
para la COX-2 y, por lo tanto, presentan una
estrategia eficaz para la generación de inhibidores
COX-2 potentes y selectivos.
A continuación se muestran conjuntamente con los
materiales y procedimientos.
Los ésteres inventivos que se obtuvieron y sus
propiedades de inhibición selectiva de la COX-2 se
muestran en la Tabla 1 que sigue, y un total de 8 diferentes
ésteres N-acilados o N-alquilados en
efecto se prepararon y el 1 se aconseja. Las amidas inventivas que
pueden prepararse se listan en la tabla 2 que sigue, y un total de
9 diferentes amidas N-aciladas y
N-alquiladas se listan (y de estos, los compuestos
9e, 9h, y 9i en efecto se prepararon tal y como se prueba en el
Ejemplo II que sigue).
El ácido araquidónico se adquirió de Nu Ckek
Prep (Elysian, Minesota). El ácido
araquidónico-[1-^{14}C]
(\sim55-57 mCi/mmol) se adquirió de NEN Dupont of
American Radiolabeled Chemicals (ARC, St. Louis, Missouri). La
hematina se adquirió de Sigma Chemical Co. (St. Louis, Missouri). La
COX-1 se purificó de vesícula seminal (Oxford
Biomedical Research, Inc., Oxford, Michigan). La actividad
específica de la proteína fue 20 (\muMO_{2}/min)/mg, y el
porcentaje de holoproteína fue del 13,5%. La
ApoCOX-1 se preparó por reconstitución mediante la
adición de hematina a las mezclas de ensayo. La
COX-2 humana se expresó en células de insecto
SF-9 (GIBCO BRL) mediante el vector de expresión
pVL 1393 (Pharmingen), y se purificó por intercambio iónico y
cromatografía sobre gel. Todas las proteínas purificadas se
mostraron por exploración por densitometría de un gel PAGE SDS 7,5%
para ser > 80% puro. Los puntos de fusión se determinaron
utilizando un aparato de punto de fusión Gallenkamp y no se
corrigieron. Los rendimientos de los productos químicos fueron
ejemplos específicos no optimizados de una preparación. Los AINS se
adquirieron de Sigma (St. Louis, Missouri). Los otros productos
químicos se adquirieron de Aldrich (Milwaukee, Wisconsin). El
cloruro de metileno se adquirió como "anhidro" de Aldrich y se
utilizó tal como se recibió. Todos los otros solventes eran de grado
HPLC. Se utilizó CCF (cromatografía de capa fina) de análisis
(Analtech uniplates^{TM}) para seguir el curso de las reacciones.
El gel de sílice (Fisher, 60-100 mesh) se utilizó
para la cromatografía de columna. El espectro de RMN^{1} y
C^{13} en CDCl_{3} se midió en un espectrómetro Bruker
WP-360 o un espectrómetro AM-400;
los desplazamientos de los productos químicos se expresaron en
partes por millón (ppm, d) relativos a tetrametilsilano como patrón
interno. Las multiplicidades espín se proporcionan como s
(singlete), d (doblete), dd (doblete de dobletes), t (triplete), q
(cuarteto), y m (multiplete). Las constantes de acoplamiento (J) se
midieron en Hercios (Hz). El espectro de masas de la ionización por
electropulverización de iones positivos (ESI) y de la disociación
por colisión inducida (CID) se obtuvo por un espectrómetro de masas
Finnigan TSQ 700. Las fragmentaciones CID se correspondían con las
estructuras asignadas.
La actividad ciclooxigenasa de la
COX-1 ovina (44 nM) o COX-2 humana
(88 nM) se ensayó por TLC. Las mezclas de reacción de 200 \muL
consistentes en proteína reconstituida con hematina en 100 mM
Tris-HCl, pH 8,0, 500 \muM fenol, y ácido
araquidónico [1-^{14}C] (50 \muM,
\sim55-57 mCi/mmol). Durante el ensayo de
inhibición en función del tiempo, la COX-1
reconstituida con hematina (44 nM) o COX-2 (88 nM)
se preincubó a temperatura ambiente durante 20 minutos con
distintas concentraciones inhibidoras en DMSO seguido de la adición
de ácido araquidónico [1-^{14}C] (50 \muM)
durante 30 segundos a 37ºC. Finalizaron las reacciones mediante
extracción por disolvente en Et_{2}O/CH_{3}OH/citatro 1 M, pH
4,0(30:4:1). Las fases se separaron por centrifugación a
2000 g por minuto y la fase orgánica se ubicó en un plato de TLC
disponible por J.T. Baker (Phillipsburg, New Jersey). El plato se
desarrolló en EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/AcOH glacial (75:25:1) a 4ºC.
Los productos prostanoides radioidentificados se determinaron
cuantitativamente con un escáner de radiactividad disponible por
Bioscan, Inc, (Washinton, D.C.). El porcentaje de productos totales
observado a diferentes concentraciones inhibidoras se dividió por
el porcentaje de los productos observados para las muestras de
proteínas preincubadas durante el mismo tiempo con DMSO.
Los valores de IC_{50} para la inhibición de
la COX-2 humana o COX-1 ovina
purificada por el compuesto de prueba se determinaron mediante el
ensayo por TLC. Se trataron holoCOX-2 (66 nM) o
holoCOX-1 (44 nM) en 100 mM
Tris-HCl, pH 8,0, conteniendo 500 \muM fenol, con
distintas concentraciones de inhibidores a 25ºC durante 20 minutos.
Puesto que la COX-2 recombinante tenía una actividad
específica inferior a la COX-1 ovina, las
concentraciones de proteína se ajustaron tal que fueron comparables
los porcentajes de productos totales obtenidos seguido de la
catálisis del ácido araquidónico por las dos isoformas. La reacción
de la cicloxigenasa se inició mediante la adición de ácido
araquidónico [1-^{14}C] (50 \muM) a 37ºC durante
30 segundos. Los experimentos control en ausencia de inhibidor
indicaron \sim25-30% de la conversión del sustrato
de ácidos grasos a productos que fue suficiente para alcanzar las
propiedades inhibidoras de todos los compuestos de prueba descritos
en este estudio. Bajo estas condiciones, la indometacina
(comparación) mostró inhibición en función de la concentración y el
tiempo selectiva de la COX-1 [IC_{50}
(COX-1) \sim0,05 \muM; IC_{50}
(COX-2) \sim 0,75 \muM)], y
NS-398 (comparación) mostró inhibición selectiva de
la COX-2 [NS-398: IC_{50}
(COX-2) \sim 1,12 \muM; IC_{50}
(COX-1) > 66 \muM].
Una mezcla de reacción conteniendo ácido
5-metoxi-2-metilindol-3-acético
(Compuesto 1, 800 mg, 3,64 mmol) y BOP-Cl (926 mg,
3,64 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro se trató con
Et_{3}N (735 mg, 7,28 mmol) y se dejó en agitación a temperatura
ambiente durante 5 minutos. A continuación, la mezcla se trató con
MeOH anhidro (0,5 ml) y se dejó en agitación durante toda la noche
a temperatura ambiente. A continuación, dilución con
CH_{2}Cl_{2} (30 ml), la solución orgánica se lavó con agua (2 x
25 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y el solvente se concentró
al vacío. El crudo esterificado resultante (compuesto 2) se purificó
por cromatografía en gel de sílice (EtAc:hexanos; 25:75) para dar
un aceite amarillo pálido (648 mg, 76%). RMN^{1} (CDCl_{3})
\delta 7,75 (bs, 1H, NH), 7,13-7,16 (d, 1H,
J = 8,7 Hz, ArH), 6,98-6,99 (d, 1H, J
= 2,2 Hz, ArH), 6,75-6,79 (dd, 1H, J = 8,7
Hz & 2,3 Hz ArH), 3,85 (s, 3H, OCH_{3}), 3,66 (s, 2H,
CH_{2}), 2,39 (s, 3H, CH_{3}).
A continuación, se trató una mezcla de reacción
conteniendo
5-metoxi-2-metilindol-3-(metil)acetato
(compuesto 2, 648 mg, 2,78 mmol) en éter anhidro (20 ml) y MeOH
seco (150 \mul) con LiBH_{4} (122 mg, 5,6 mmol) a 0ºC. La
mezcla de reacción se dejo llegar a temperatura ambiente y se agitó
a dicha temperatura durante 5 horas. La mezcla se diluyó con agua y
se extrajo con éter (2 x 30 ml). La solución orgánica combinada se
lavó con agua (2 x 25 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y el
solvente se concentró al vacío. El alcohol crudo, es decir
5-metoxi-2-metilindol-3-etanol
(compuesto 3) se purificó por recristalización en
CH_{2}Cl_{2}/hexanos para proporcionar agujas blancas (384 mg,
67%). El pf = 102-103ºC. (Se destaca que Archibald
et al., "Síntesis and Hipotensive activity of
Benzamidopiperidylethylindoles", Vol. 14, J. Med. Chem., páginas
1054-1059 (1971) indicó el pf =
98-101ºC. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,72
(bs, 1H, NH), 7,15-7,18 (d, 1H, J = 8,7 Hz,
ArH), 6,97-6,98 (d, 1H, J = 2,3 Hz, ArH),
6,76-6,80 (dd, 1H, J = 8,7 Hz & 2,3 Hz
ArH), 3,83-3,85 (m, 5H, CH_{2} & OCH_{3}),
2,92-2,97 (t, 2H, J = 6,4, CH_{2}), 2,39 (s, 3H,
CH_{3}).
A una solución de ácido carboxílico apropiado
RCOOH (2,18 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro se añadió
EDCl (2,44 mmol), DMAP (0,244 mmol) y el compuesto 3 (2,44 mmol) y
después la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a
temperatura ambiente. Después de la dilución con agua, la solución
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml). El orgánico
combinado se lavó con agua (2 x 25 ml), se secó (MgSO_{4}), se
filtró y el disolvente se concentró al vacío. El residuo se
cromatografió en gel de sílice (EtOAc:hexanos;
10:90-25:75) para proporcionar los compuestos éster
precursores 4a hasta 4h (y podrían proporcionar el compuesto 4i),
que se utilizó en la siguiente etapa (es decier,
N-acilación o N-alquilación del
nitrógeno del indol) sin purificación adicional, debido a su
naturaleza inestable.
El (Compuesto 4a)
5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(4-fenil)valerato
se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido sobre cromatografía
en gel de sílice. Como el Compuesto 4a era inestable, no se llevó a
cabo la caracterización por RMN y en su lugar el compuesto 4a se
utilizó directamente en la siguiente etapa para la preparación del
compuesto 5a.
El (Compuesto 4b)
5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(4-metilfenil)benzoato
se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido sobre cromatografía
en gel de sílice (EtOAc:hexanos; 10:90) con un 59% de
rendimiento.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 10,59 (bs, 1H, NH),
7,73-7-76 (d, 1H, J = 6,7 Hz
& 1,8 Hz ArH), 7,30-7,44 (m, 1H, ArH),
6,96-6,97 (d, 1H, J = 2,0, ArH),
6,58-6,62 (dd, 1H, J = 8,7 Hz & & 2,3 Hz
ArH), 4,33-4,37 (t, 2H, J = 6,8 Hz,
CH_{2}), 3,67 (s, 3H, OCH_{3}), 3,01-3,05 (t,
2H, J=6,8, CH_{2}), 2,44 (s, 3H, CH_{3}) 2,29 (s, 3H,
CH_{3}).
El (Compuesto 4c)
5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(4-metoxifenil)benzoato
se obtuvo en forma de aceite amarillo brillante sobre cromatografía
en gel de sílice (EtOAc:hexanos; 20:80) con un 84% de
rendimiento.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
7,60-7,99 (m, 4H, ArH), 7,39 (s, 1H, NH),
7,15-7,17 (d, 2H, J = 8,7 Hz, ArH),
7,02-7,03 (d, 1H, J = 2,1 Hz, ArH),
6,88-6,91 (d, 1H, J = 9,0 Hz, ArH),
6,75-6,79 (dd, 1H, J = 8,7 Hz & 2,1 Hz
ArH), 4,42-4,47 (t, 2H, J = 7,2, CH_{2}),
3,83 (s, 3H, OCH_{3}), 3,70 (s, 3H, OCH_{3}),
3,09-3,14 (t, 2H, J = 7,2 Hz, CH_{2}), 2,40
(s, 3H, CH_{3}).
El (Compuesto 4d)
5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(2-metoxifenil)benzoato
se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido sobre cromatografía
en gel de sílice. Como el Compuesto 4d era inestable, no se llevó a
cabo la caracterización por RMN y, en su lugar, el compuesto 4d se
utilizó directamente en la siguiente etapa para la preparación del
compuesto 5d.
El (Compuesto 4e)
5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(4-clorofenil)benzoato
se obtuvo en forma de un sólido blanco sobre cromatografía en gel
de sílice. (EtOAc:hexanos; 10:90) con un 73% de rendimiento. Punto
de fusión 119-120ºC. RMN H^{1}
(CDCl_{3})d 7,92-7,97 (d, 2H, J =
6,7 Hz & 1,8 Hz, ArH), 7,70 (bs, 1H, NH),
7,37-7,41 (d, 2H, J = 6,8 Hz & 1,9 Hz,
ArH), 7,14-7,19 (d, 1H, J = 8,7 Hz, ArH),
7,01-7,02 (d, 1H, J = 2,0 Hz, ArH),
6,75-6,80 (dd, 1H, J = 8,7 Hz & 2,3 Hz,
ArH), 4,43-4,51 (t, 2H, J = 7,2 Hz,
CH_{2}), 3,83 (s, 3H, OCH_{3}), 3,09-3,16 (t,
2H, J = 7,2 Hz, CH_{2}), 2,39 (s, 2H, CH_{3}).
El (Compuesto 4f)
5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(4-bromofenil)benzoato
se obtuvo en forma de un sólido amarillento pálido sobre
cromatografía en gel de sílice. (EtOAc:hexanos; 5:95) con un 72% de
rendimiento. Punto de fusión 122-123ºC. RMN H^{1}
(CDCl_{3})d 7,92-7,97 (d, 2H, J =
6,7 Hz & 1,8 Hz, ArH), 7,70 (bs, 1H, NH),
7,37-7,41 (d, 2H, J = 6,8 Hz & 1,9 Hz,
ArH), 7,14-7,19 (d, 1H, J = 8,7 Hz, ArH),
7,01-7,02 (d, 1H, J = 2,0 Hz, ArH),
6,75-6,80 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, ArH),
4,43-4,51 (t, 2H, J = 7,2 Hz, CH_{2}), 3,83
(s, 3H, OCH_{3}), 3,09-3,16 (t, 2H, J = 7,2
Hz, CH_{2}), 2,40 (s, 3H, CH_{3}).
El (Compuesto 4g)
5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(4-yodofenil)benzoato
se obtuvo en forma de un sólido amarillento pálido sobre
cromatografía en gel de sílice. (EtOAc:hexanos; 5:95) con un 71% de
rendimiento. Punto de fusión 131-132ºC. RMN H^{1}
(CDCl_{3})d 7,73-7,76 (m, 4H, ArH),
7,01-7,02 (d, 1H, J = 2,0 Hz, ArH),
6,75-6,80 (dd, 1H, J = 8,7 Hz & 2,3 Hz,
ArH), 4,43-4,51 (t, 2H, J = 7,2 Hz,
CH_{2}), 3,83 (s, 3H, OCH_{3}), 3,09-3,16 (t,
2H, J = 7,2 Hz, CH_{2}), 2,39 (s, 3H, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
El (Compuesto 4i)
5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(2-fenil)acetato.
Este se obtuvo de forma similar y se caracterizó por RMN.
A una solución del éster apropiado (1,57 mmol)
en 5 ml de DMF anhidro se añadió NaH (1,88 mmol) a 0ºC bajo
atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20
minutos y, a continuación, se trató con 4-CBC (1,88
mmol) para la N-acilación del nitrógeno del indol, y
se utilizó 4-BBBr para la
N-alquilación del nitrógeno del indol para preparar
el compuesto 5h. La mezcla de reacción se agitó durante toda la
noche y a continuación se diluyó en agua. La solución acuosa se
extrajo con éter (2 x 20 ml). La parte orgánica combinada se lavó
con agua (2 x 25 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró
el solvente en vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice
(EtOAc:hexanos; 5:95-10:90) para proporcionar los
compuestos objetivo éster inventivos 5a hasta 5h (y el compuesto 5i
puede prepararse de forma similar).
El (Compuesto 5a)
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-valerato
se obtuvo en forma de un aceite incoloro con un 34% de rendimiento.
RMN H^{1} (CDCl_{3})\delta 7,47-7,50
(d, 2H, J = 8,4 Hz, ArH), 7,29-7,32 (d, 2H,
J = 8,4 Hz, ArH), 6,80-6,81 (d, 1H, J
= 2,4 Hz, ArH), 6,68-6,71 (d, 1H, J = 9,0
Hz, ArH), 6,48-6,51 (d, 1H, J = 8,9 Hz, ArH),
4,07-4,11 (t, 2H, J = 7,2 Hz, ArH),
3,66-3,71 (s, 3H, CH_{3}),
2,80-2,85 (t, 2H, J = 7,2 Hz, CH_{2}), 2,21
(s, 3H, CH_{3}), 2,10-2,15 (t, 2H, J = 7,2
Hz, CH_{2}), 1,39-1,46 (m, 4H, CH_{2}),
0,70-0,76 (t, 3H, CH_{3}).
El (Compuesto 5b)
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-metil)benzoato
se obtuvo en forma de un sólido blanco esponjoso sobre
recristalización con CH_{2}Cl_{2}/hexanos con un 31% de
rendimiento. Punto de fusión = 127-128ºC; RMN
H^{1} (CDCl_{3})\delta 7,83-7,86 (d,
1H, J = 8,4 Hz, ArH), 7,62-7,65 (d, 2H,
J = 8,4 Hz, ArH), 7,37-7,45 (m, 3H, ArH),
7,19-7,26 (m, 2H, ArH), 7,00-7,01
(d, 1H, J = 2,2 Hz, ArH), 6,90-6,93 (d, 1H,
J = Hz, ArH), 6,65-6,69 (dd, 1H, J =
8,7 Hz & 2,3 Hz, ArH), 4,47-4,52 (t, 2H,
J = 6,9 Hz, CH_{2}), 3,80 (s, 3H, OCH_{3}),
3,11-3,15 (t, 2H, J = 6,9 Hz, CH_{2}), 2,56
(s, 3H, CH_{3}), 2,36 (s, 3H, CH_{3}). ESI-CID
462 (MH^{+}), m/z 326, 139.
El (Compuesto 5c)
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-metoxi)benzoato
se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido sobre
recristalización con CH_{2}Cl_{2}/hexanos con un 28% de
rendimiento. Punto de fusión = 95-97ºC; RMN H^{1}
(CDCl_{3})\delta 7,95-7,97 (d, 2H,
J = 8,4 Hz, ArH), 7,62-7,64 (d, 2H, J
= 8,4 Hz, ArH), 7,42-7,44 (d, 2H, J = 8,3 Hz,
ArH), 7,01-7,02 (d, 1H, J = 2,2 Hz, ArH),
6,89-6,93 (m, 3H, ArH), 6,66-6,69
(dd, 1H, J = 8,7 Hz & 2,3 Hz, ArH),
4,47-4,51 (t, 2H, J = 6,9 Hz, CH_{2}),
3,86 (s, 3H, OCH_{3}), 3,82 (s, 3H, OCH_{3}),
3,10-3,14 (t, 2H, J = 6,9 Hz, CH_{2}), 2,36
(s, 3H, CH_{3}). ESI-CID 478 (MH^{+}), m/z 326,
308, 188, 139.
El (Compuesto 5d)
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(o-metoxi)benzoato
se obtuvo en forma de un sólido blanco sobre recristalización con
CH_{2}Cl_{2}/hexanos con un 28% de rendimiento. Punto de fusión
= 88-90ºC; RMN H^{1} (CDCl_{3})\delta
7,95-7,97 (d, 2H, J = 8,7 Hz, ArH),
7,62-7,66 (m, 2H, ArH), 7,41-7,45
(m, 3H, ArH), 6,89-7,01 (m, 5H, ArH),
6,66-6,69 (dd, 1H, J = 8,9 Hz & 2,3 Hz,
ArH), 4,47-4,51 (t, 2H, J = 6,9 Hz,
CH_{2}), 3,87 (s, 3H, OCH_{3}), 3,80 (s, 3H, OCH_{3}),
3,10-3,14 (t, 2H, J = 6,9 Hz, CH_{2}), 2,36
(s, 3H, CH_{3}). ESI-CID 478 (MH^{+}), m/z 326,
139.
El (Compuesto 5e)
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)benzoato
se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido sobre
recristalización con CH_{2}Cl_{2}/hexanos con un 35% de
rendimiento. Punto de fusión = 102-104ºC; RMN
H^{1} (CDCl_{3})\delta 7,91-7,96 (d,
2H, J = 8,5 Hz, ArH), 7,62-7,66 (d, 2H,
J = 8,5 Hz, ArH), 7,38-7,46 (m, 4H, ArH),
7,00-7,01 (d, 1H, J = 2,3 Hz, ArH),
6,86-6,91 (d, 1H, J = 9,0 Hz, ArH),
6,66-6,70 (dd, 1H, J = 9,0 Hz & 2,4 Hz,
ArH), 4,47-4,54 (t, 2H, J = 7,0 Hz,
CH_{2}), 3,82 (s, 3H, OCH_{3}), 3,10-3,17 (t,
2H, J = 7,0 Hz, CH_{2}), 2,38 (s, 3H, CH_{3}).
ESI-CID 482 (MH^{+}), m/z 326, 188, 139.
El (Compuesto 5f)
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-bromo)benzoato
se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido sobre
recristalización con CH_{2}Cl_{2}/hexanos con un 41% de
rendimiento. Punto de fusión = 97-99ºC; RMN H^{1}
(CDCl_{3})\delta 7,84-7,88 (m, 3H, ArH),
7,54-7,66 (m, 3H, ArH), 7,42-7,46
(m, 2H, ArH), 6,99-7,00 (d, 1H, J = 2,4 Hz,
ArH), 6,86-6,91 (d, 1H, J = 9,0 Hz, ArH),
6,69-6,70 (dd, 1H, J = 9,0 Hz & 2,4 Hz,
ArH), 4,47-4,54 (t, 2H, J = 7,0 Hz,
CH_{2}), 3,82 (s, 3H, OCH_{3}), 3,09-3,16 (t,
2H, J = 7,0 Hz, CH_{2}), 2,37 (s, 3H, CH_{3}).
El (Compuesto 5g)
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-yodo)benzoato
se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido sobre
recristalización con CH_{2}Cl_{2}/hexanos con un 40% de
rendimiento. Punto de fusión = 128-129ºC; RMN
H^{1} (CDCl_{3})\delta 7,84-7,88 (m,
3H, ArH), 7,54-7,66 (m, 3H, ArH),
7,42-7,46 (m, 2H, ArH), 6,99-7,00
(d, 1H, J = 2,4 Hz, ArH), 6,86-6,91 (d, 1H,
J = 9,0 Hz, ArH), 6,69-6,70 (dd, 1H,
J = 9,0 Hz & 2,4 Hz, ArH), 4,47-4,54 (t,
2H, J = 7,0 Hz, CH_{2}), 3,82 (s, 3H, OCH_{3}),
3,09-3,16 (t, 2H, J = 7,0 Hz, CH_{2}), 2,37
(s, 3H, CH_{3}).
El (Compuesto 5h)
N-(p-bromobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)benzoato
se obtuvo en forma de un sólido blanco sobe recristalización con
CH_{2}Cl_{2}/hexanos con un 14% de rendimiento. Punto de fusión
= 96-98ºC; RMN H^{1} (CDCl_{3})\delta
7,89-7,93 (d, 2H, J = 9,0 Hz, ArH),
7,33-7,38 (d, 2H, J = 9,0 Hz, ArH),
7,33-7,38 (m, 4H, ArH), 7,04-7,07
(d, 1H, J = 9,0 Hz, ArH), 6,76-6,79 (dd, 1H,
J = 9,0 Hz & 2,1 Hz, ArH), 5,20 (s, 2H, CH_{2}),
4,46-4,51 (t, 2H, J = 7,0 Hz, CH_{2}), 3,82
(s, 3H, OCH_{3}), 3,14-3,19 (t, 2H, J =
7,0 Hz, CH_{2}), 2,24 (s, 3H, CH_{3}). ESI-CID
512 (MH^{+}), m/z 358, 187, 171.
El (Compuesto 5i)
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(2-fenil)acetato
puede obtenerse de forma similar.
Las estructuras y los valores IC_{50} para los
compuestos objetivo inventivos 5a hasta 5i se muestran en la Tabla 1
que sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
| \begin{minipage}[t]{140mm} Los valores IC_{50} representan la inhibición en función del tiempo. La COX-1 ovina (44 nM) se preincubó con inhibidores a 25^{o}C durante 15 minutos seguido de la adición de [1-^{14}C]-ácido araquidónico (50 \mu M) a 37^{o}C durante 30 segundos. Todos los ensayos se realizadon en duplicado.\end{minipage} |
Como puede verse en la Tabla 1, todos los
compuestos
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil
éster 5a hasta 5g y el compuesto
N-(p-bromobenzoilo)-5-metoxi-2-metil-3-etil
éster 5h mostraron inhibición potente y selectiva de la
COX-2. Estos compuestos mostraron valores IC_{50}
para la inhibición de la COX-2 en el bajo rango
nanomolar con valores de selectividad de COX-2 muy
elevados.
A continuación se muestran en la Tabla 2 las
estructuras que se sugieren para los compuestos 9a hasta 9d y 9f
hasta 9h y, también las estructuras para los compuestos 9e, 9h y
9i.
\newpage
Una mezcla de reacción que contiene el compuesto
1 (880 mg, 4,02 mmol), EDCl (1,16 g, 6,04 mmol), HOBt (816 mg, 6,04
mmol), DIPEA (2,8 ml, 16,08 mmol), cloruro de amonio (430 mg, 8,04
mmol) en DMF anhidra 16 ml (4 ml DMF/ 1 mmol) se agitó a
temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se diluyó con agua
y se extrajo con EtOAc (3 X 10 ml). Los extractos de EtOAc
combinados se lavaron con NaHCO_{3} saturado (2 x 10 ml), agua,
se secó (MgSO_{4}), se filtró y el solvente se concentró al vacío
hasta que quedó un volumen mínimo de EtOAc. Después de enfriar, la
amida primaria deseada cristalizó en forma de un sólido blanco
cristalino, en 64% de rendimiento. Punto de fusión =
146-148ºC. Se destaca que Shaw, "The Synthesis of
Tryptamines Related to Seratonin", Vol. 77, J. Amer. Chem. Soc.,
páginas 4319-4324 (1955) describió un punto de
fusión de 147-150ºC. RMN H^{1}
(CDCl_{3})\delta 10,56 (s, 1H, NH), 7,34 (bs, 1H, CONH),
6,96-7,22 (m, 1H, ArH), 6,81 (s, 1H, ArH), 6,74
(bs, 1H, CONH), 6,58-6,62 (m, 1H, ArH), 3,78 (s, 3H,
CH_{3}), 3,34 (s, 2H, CH_{2}), 2,29 (s, 3H, CH_{3}).
ESI-CID 219 (MH^{+}), m/z 187, 174, 148.
A una suspensión de LiAH_{4} (370 mg, 9,74
mmol) en THF anhidro (80 ml) se añadió
5-metoxi-2-metilindol-3-acetamida
(Compuesto 6) (760 mg, 3,38 mmol) bajo atmósfera de argón a 0ºC. La
mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente en
atmósfera de argón durante 60 horas. La reacción se enfrió
cuidadosamente mediante la adición de agua
fría-helada (\sim 100 ml) y, a continuación, se
extrajo con Et_{2}O (3 x 25 ml). Los extractos de éter combinado
se lavaron con HCl 1 N (2 x 25 ml). El extracto ácido combinado se
lavó una vez con Et_{2}O (50 ml) y, a continuación, se neutralizó
con NaOH 1 N. Después de la neutralización, la solución acuosa se
extrajo con Et_{2}O (3 x 25 ml). La solución orgánica combinada se
lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el solvente se
concentró al vacío para proporcionar un aceite amarillo (530 mg,
73%). Una porción del aceite se trató con una solución que contenía
un equivalente de ácido oxálico en EtO_{2} para proporcionar la
sal de oxalato del compuesto 7, que se recristalizó a partir de
MeOH/Et_{2}O para proporcionar un sólido cristalino marrón claro.
Punto de fusión = 176-178ºC; RMN H^{1}
(CD_{3}OD) \delta 7,12-7,16 (d, 1H, J =
8,7 Hz, ArH), 6,94-6,95 (d, 1H, J = 2,3 Hz,
ArH), 6,67-6,71 (dd, 1H, J = 8,7 Hz & 2,3
Hz, ArH), 3,80-3,84 (s, 3H, OCH_{3}),
3,01-3,11 (dd, 4H, J = 8,3 Hz, CH_{2}),
2,36 (s, 3H, CH_{3}). ESI-CID 205 (MH^{+}), m/z
188, 173, 158, 145, 130.
Una mezcla de reacción que contenía la sal
oxalato del Compuesto 7 (520 mg, 2,55 mmol), DMAP (31 mg, 0,255
mmol) y ácido 4-clorobenzoico (354 mg, 2,26 mmol) en
cloruro de metilo anhidro (15 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 15 ml). Los extractos
CH_{2}Cl_{2} combinados se lavaron con agua, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y el solvente se concentró al vacío. La
amida cruda se cromatografió en gel de sílice (EtOAc:hexanos; 25:75
y a continuación 60:40) para proporcionar el compuesto amida
precursor compuesto 8e en forma de aceite amarillo (390 mg, 45%),
que se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna otra
caracterización propia a su naturaleza inestable.
A la mezcla reacción que comprende el compuesto
8e (390 mg, 1,14 mmol) en DMF anhidro (3 ml) se añadió hidruro
sódico (dispersión al 60% en aceite mineral)(56 mg, 1,4 mmol) a 0ºC
en atmósfera de argón. Después de agitar durante 20 minutos, la
mezcla de reacción se trató con 4-CBC (180 \mul,
1,4 mmol) para la N-acilación del nitrógeno del
indol y la reacción se dejó en agitación durante toda la noche a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió con agua y se
extrajo con Et_{2}O (3 x 10 ml). Los extractos de éter combinado
se lavaron con NaHCO_{3} (3 x 10 ml), con agua, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y el solvente se concentró al vacío para
proporcionar un residuo amarillo. La cromatografía en gel de sílice
(EtOAcH:hexanos; 20:80 y, a continuación, 40:60) proporcionó el
producto deseado en forma de un sólido amarillo pálido (se
recristalizó a partir de EtOAc/hexanos) (371 mg, 67%). Punto de
fusión = 165-166ºC; RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta 7,58-7,65 (m, 4H, ArH),
7,43-7,47 (d, 2H, J = 8,6 Hz, ArH),
7,36-7,39 (d, 2H, J = 8,6 Hz, ArH),
6,96-6,97 (d, 1H, J = 2,4 Hz, ArH),
6,88-8,90 (d, 1H, J = 9,0 Hz, ArH),
6,65-6,69 (dd, 1H, J = 9,0 Hz & 2,5 Hz,
ArH), 6,17 (bt, 1H, CONH), 3,76 (s, 3H, OCH_{3}),
3,67-3,71 (q, 2H, J = 6,75 Hz, CH_{2}),
2,33 (s, 3H, CH_{3}).
Se repitió el procedimiento utilizado para la
preparación del compuesto 9e, excepto en lo siguiente. En el
tratamiento del compuesto 8e, se utilizó bromuro de
4-bromobencilo para la N-alquilación
en lugar del 4-CBC para la
N-acilación, de manera que el resultado fue 9h en
lugar de 9e.
Se repitió el procedimiento utilizado para la
preparación del compuesto 9e, excepto en lo siguiente. En el
tratamiento del compuesto 7, se utilizó ácido fenilacético en lugar
del ácido 4-clorobenzoico, de manera que el
resultado fue 8i en lugar de 8e.
A continuación, 8i se trató de la misma forma
que 8e para proporcionar 9i en lugar de 9e.
El valor IC_{50} para los compuestos objetivo
inventivos 9e y 9i se determinó que era el que se muestra a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los procedimientos se llevaron a cabo
según los protocolos para animales permitidos (#M/98/251, Vanderbilt
University Animal Care Committee). Las ratas albinas de laboratorio
machos (Ratas Sprague-Dawley) (Harlan Sprague
Dawley, Indianápolis, Indiana) (150-175 gramos)
guardaron ayuno durante 18 horas y después fueron inyectadas con
\lambda-carragenano (0,1 ml de una suspensión al
1% en suero fisiológico al 0,85%, Fluka Biochemika, Milwaukee,
Wisconsin) en la pata posterior derecha. Depués de 1 hora, se añadió
90 \mul de inhibidor (compuesto 5c o compuesto 9e) en DMF a 6 ml
de aceite de maíz y las ratas se alimentaron por sonda gástrica con
0,5 ml de aceite de maíz que contenía DMSO o DMSO e inhibidor.
El volumen de la pata isolateral se midió con un
pletismómetro de desplazamiento de agua (Ugo Baslle, Italia,
distribuido pro Stoelting Co., Wood Dalem, Illinois) a las 3 horas
después de la inyección y se comparó con el volumen de la pata
antes de la inyección. Las concentraciones de inhibidor se
modificaron tal y como se muestra en la Figura 2 (compuesto 5c) y
Figura 3 (compuesto 9e), con n=6 animales por grupo en experimentos
duplicados.
\vskip1.000000\baselineskip
La habilidad de estos compuestos para inhibir
COX-2 en células intactas se ensayó en macrófagos
RAW 264,7 activadas en los cuales la actividad de
COX-2 se indujo por estimulación patológica. Los
macrófagos se trataron con lipopolisacáridos (500 mg/ml) y
\gamma-interferones (10 U/ml) durante 7,5 horas
para inducir COX-2 y a continuación se trataron con
distintas concentraciones de cada uno de los compuestos inventivos
5c, 5e y 9e.
Más específicamente, las células RAW 264,7
murinas de bajo número de paso se hicieron crecer en DMEM que
contenía FBS al 10% inactivado por calentamiento. Las células (6,2
x 10^{6} células/T25 matraz) se activaron con 500 ng/ml LPS y 10
unidades/ml IFN-\gamma en suero libre de DMEM
durante 7 horas. El vehículo (DMSO) o inhibidor (Compuesto
inventivo 5c, 5e o 9e) en DMSO (0-1 \muM) se
añadió durante 30 minutos a 37ºC.
Se determinó la inhibición del metabolismo del
ácido araquidónico exógeno o la inhibición de la síntesis de la
PGD_{2} por incubación de células con 20 \muM de ácido
[1-^{14}C]-araquidónico,
respectivamente, durante 15 minutos a 25ºC. Partes alícuotas
(200\mul) se retiraron en la solución final y se determinaron
cuantitativamente los productos totales mediante el ensayo de TLC
como se ha descrito anteriormente.
Los resultados se incluyen en el gráfico de la
Figura 1. Por tanto, además de inhibir la COX-2
purificada, estos compuestos son potentes inhibidores de la
actividad de la COX-2 en células inflamatorias en
cultivo.
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 3 que sigue muestra compuestos amida
representativos de fórmula II que tiene grupos sustituyentes R,
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} representativos, y la Tabla 4
muestra compuestos éster representativos de fórmula I que tiene
grupos sustituyentes R, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}
representativos de acuerdo con la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Debe entenderse que distintos detalles de la
invención pueden cambiarse sin apartarse del alcance de la
invención. Además, la descripción anterior es sólo a título
ilustrativo y no limitativo de la invención, estando esta definida
por las reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es sólo para conveniencia del lector. No forma parte del
documento de Patente Europea. Aunque se haya tenido un gran cuidado
en recoger las referencias, no puede excluirse la presencia de
errores u omisiones y por ello la EPO declina cualquier
responsabilidad a este respecto.
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Claims (17)
1. Compuesto de fórmula
donde
R = alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo
ramificado C_{1} a C_{6}, cicloalquilo C_{4} a C_{8},
hidroxialquilo C_{1} a C_{6}, hidroxialquilo ramificado C_{1}
a C_{6}, arilo C_{4} a C_{8} hidroxisustituido, alquilamino
C_{1} a C_{6} primario, secundario o terciario, alquilamino
ramificado C_{1} a C_{6} primario, secundario o terciario,
arilamino C_{4} a C_{8} primario, secundario o terciario, ácido
alquilcarboxílico C_{1} a C_{6}, ácido alquilcarboxílico C_{1}
a C_{6} ramificado, alquiléster C_{1} a C_{6}, alquiléster
C_{1} a C_{6} ramificado, arilo C_{4} a C_{8}, ácido
arilcarboxílico C_{4} a C_{8}, ariléster C_{4} a C_{8},
alquilo C_{1} a C_{6}
aril-C_{4}-C_{8}-substituido,
heterociclo alquilo o arilo C_{4} a C_{8} con O, N o S en el
anillo, heterociclo alquilo o arilo C_{4} a C_{8}
alquil-substituido o
aril-substituido con O, N o S en el anillo o
versiones halosubstituidas de éstas, donde halo es cloro, bromo,
flúor o yodo;
R_{1} = alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo
ramificado C_{1} a C_{6}, cicloalquilo C_{4} a C_{8}, arilo
C_{4} a C_{8}, alquilo C_{1} a C_{6} arilo C_{4} a C_{8}
substituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6}
ramificado, ariloxi C_{4} a C_{8} o versiones halo substitutidas
de éstas o R_{1} es halo donde halo es cloro, bromo, flúor o
yodo;
R_{2} = metilo;
R_{3} = clorobenzoilo, bromobenzoilo,
yodobenzoilo, clorobencilo, bromobencilo o yodobencilo;
n = 1, 2, 3 ó 4;
X = O ó NH,
y el compuesto posee selectividad para la
inhibición de la ciclooxigenasa-2 para utilizar en
medicina.
2. Compuesto según la reivindicación 1, donde:
R se selecciona entre el grupo que consiste en valerilo,
metil-fenilo, fenetil, metoxi-fenil,
clorofenil, bromofenil y yodofenil;
R_{1} es metilo;
X es O.
3. Compuesto según la reivindicación 2, donde el
compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-valerato,
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-metil)-benzoato,
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-metoxi)-benzoato,
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-
metilindol-3-etil-(o-metoxi)-benzoato, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)-benzoato, N-(p-
cloro-benzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-bromo)-benzoato, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-iodo)-benzoato, N-(p-bromobencilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)-benzoato, y N-(p-clorobenzoilo)-5-
metoxi-2-metilindol-3-etil-(2-fenil)-acetato.
metilindol-3-etil-(o-metoxi)-benzoato, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)-benzoato, N-(p-
cloro-benzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-bromo)-benzoato, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-iodo)-benzoato, N-(p-bromobencilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)-benzoato, y N-(p-clorobenzoilo)-5-
metoxi-2-metilindol-3-etil-(2-fenil)-acetato.
4. Compuesto según la reivindicación 1,
donde:
R se selecciona entre el grupo que consiste en
valerilo, metil-fenilo, fenetil,
metoxi-fenil, clorofenil, bromofenil y
yodofenil;
R_{1} es metilo;
X es NH.
5. Compuesto según la reivindicación 4, donde el
compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-valeramida,
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-metil)-benzamida,
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-metoxi)-benzamida,
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(o-metoxi)-benzamida,
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)-benzamida,
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-bromo)-benzamida,
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-iodo)-benzamida,
N-(p-bromobencilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)-benzamida
y
N-(p-clorobenzoi-
lo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(2-fenil)etilamida.
lo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(2-fenil)etilamida.
6. Compuesto según la reivindicación 1, donde el
compuesto tiene sustituyentes seleccionados entre R, R_{1}, y
R_{3} que se listan en la Tabla 3.
7. Procedimiento de fabricación de un éster
indolalquil según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
donde:
R = alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo
ramificado C_{1} a C_{6}, cicloalquilo C_{4} a C_{8},
hidroxialquilo C_{1} a C_{6}, hidroxialquilo ramificado C_{1}
a C_{6}, arilo C_{4} a C_{8} hidroxisustituido, alquilamino
C_{1} a C_{6} primario, secundario o terciario, alquilamino
ramificado C_{1} a C_{6} primario, secundario o terciario,
arilamino C_{4} a C_{8} primario, secundario o terciario, ácido
alquilcarboxílico C_{1} a C_{6}, ácido alquilcarboxílico C_{1}
a C_{6} ramificado, alquiléster C_{1} a C_{6}, alquiléster
C_{1} a C_{6} ramificado, arilo C_{4} a C_{8}, ácido
arilcarboxílico C_{4} a C_{8}, ariléster C_{4} a C_{8},
alquilo C_{1} a C_{6}
aril-C_{4}-C_{8}-substituido,
heterociclo alquilo o arilo C_{4} a C_{8} con O, N o S en el
anillo, heterociclo alquilo o arilo C_{4} a C_{8}
alquil-substituido o
aril-substituido con O, N o S en el anillo o
versiones halosubstituidas de éstas, donde halo es cloro, bromo,
flúor o yodo;
R_{1} = alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo
ramificado C_{1} a C_{6}, cicloalquilo C_{4} a C_{8}, arilo
C_{4} a C_{8}, alquilo C_{1} a C_{6} arilo C_{4} a C_{8}
substituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6}
ramificado, ariloxi C_{4} a C_{8} o versiones halo substitutidas
de éstas o R_{1} es halo donde halo es cloro, bromo, flúor o
yodo;
R_{2} = metilo;
R_{3} = clorobenzoilo, bromobenzoilo,
yodobenzoilo, clorobencilo, bromobencilo o yodobencilo;
n = 1, 2, 3 ó 4;
comprendiendo dicho procedimiento:
(a) proporcionar ácido
5-metoxi-2-metilindol-3-acético
y esterificación de dicho ácido, en presencia de alcohol metílico y
cloruro de
bis(2-oxo-3-oxazolindinil)fosfónico
al correspondiente metiléster;
(b) reducir el metiléster resultante a
5-metoxi-2-metilindol-3-etanol
con borohidruro de litio;
(c) convertir el etanol resultante con
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida\cdotHCl
como agente activador carboxilato a un éster precursor que tiene un
nitrógeno del indol libre de acilación y alquilación;
(d) N-acilación o
N-alquilación del nitrógeno del indol en el éster
precursor con una sal halo de aroilo C_{6} o arilo C_{6}, donde
halo es cloro, bromo o yodo; y
(e) obtener dicho éster indolalquilo, donde
dicho éster indolalquilo posee selectividad para la inhibición de la
ciclooxigenasa-2.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
donde dicho éster indolalquil se selecciona entre el grupo que
consiste en
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-valerato,
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-metil)-benzoato,
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-metoxi)-benzoato,
N-(p-clorobenzoilo)-5-
metoxi-2-metilindol-3-etil-(o-metoxi)-benzoato, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)-benzoato, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-bromo)-benzoato, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilin-
dol-3-etil-(p-iodo)-benzoato, N-(p-bromobencilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)-benzoato y N-(p-cloroben-
zoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(2-fenil)-acetato.
metoxi-2-metilindol-3-etil-(o-metoxi)-benzoato, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)-benzoato, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-bromo)-benzoato, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilin-
dol-3-etil-(p-iodo)-benzoato, N-(p-bromobencilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)-benzoato y N-(p-cloroben-
zoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(2-fenil)-acetato.
9. Procedimiento según la reivindicación 7,
donde dicho éster indolalquilo tiene sustituyentes seleccionados
entre R, R_{1}, y R_{3} que se listan en la Tabla 4.
10. Procedimiento de obtención de una amida
indolaquilo según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
donde:
R = alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo
ramificado C_{1} a C_{6}, cicloalquilo C_{4} a C_{8},
hidroxialquilo C_{1} a C_{6}, hidroxialquilo ramificado C_{1}
a C_{6}, arilo C_{4} a C_{8} hidroxisustituido, alquilamino
C_{1} a C_{6} primario, secundario o terciario, alquilamino
ramificado C_{1} a C_{6} primario, secundario o terciario,
arilamino C_{4} a C_{8} primario, secundario o terciario, ácido
alquilcarboxílico C_{1} a C_{6}, ácido alquilcarboxílico C_{1}
a C_{6} ramificado, alquiléster C_{1} a C_{6}, alquiléster
C_{1} a C_{6} ramificado, arilo C_{4} a C_{8}, ácido
arilcarboxílico C_{4} a C_{8}, ariléster C_{4} a C_{8},
alquilo C_{1} a C_{6}
aril-C_{4}-C_{8}-substituido,
heterociclo alquilo o arilo C_{4} a C_{8} con O, N o S en el
anillo, heterociclo alquilo o arilo C_{4} a C_{8}
alquil-substituido o
aril-substituido con O, N o S en el anillo o
versiones halosubstituidas de éstas, donde halo es cloro, bromo,
flúor o yodo;
R_{1} = alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo
ramificado C_{1} a C_{6}, cicloalquilo C_{4} a C_{8}, arilo
C_{4} a C_{8}, alquilo C_{1} a C_{6} arilo C_{4} a C_{8}
substituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6}
ramificado, ariloxi C_{4} a C_{8} o versiones halo substitutidas
de éstas o R_{1} es halo donde halo es cloro, bromo, flúor o
yodo;
R_{2} = metilo;
R_{3} = clorobenzoilo, bromobenzoilo,
yodobenzoilo, clorobencilo, bromobencilo o yodobencilo;
n = 1, 2, 3 ó 4;
comprendiendo dicho procedimiento:
(a) proporcionar ácido
5-metoxi-2-metilindol-3-acético
y conversión de dicho ácido, en presencia de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida\cdotHCl,
hidroxibenzotriazol y diisopropiletilamina a la correspondiente
amida primaria;
(b) reducir la amida primaria resultante a la
correspondiente amina primaria con aluminio hidruro de litio y
convertir la amina primaria a su sal oxalato mediante tratamiento
con ácido oxálico y dietiléter;
(c) acoplamiento de la sal de oxalato resultante
con
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida\cdotHCl
para proporcionar una amida precursor que tiene un nitrógeno del
indol libre de acilación y alquilación;
(d) N-acilación o
N-alquilación del nitrógeno del indol en la amida
precursor con una sal halo de aroilo C_{6} o arilo C_{6}, donde
halo es cloro, bromo o yodo; y
(e) obtener dicha amida indolalquilo, donde
dicha amida indolalquilo posee selectividad para la inhibición de la
ciclooxigenasa-2.
\newpage
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
donde dicha amida indolalquilo se selecciona entre el grupo que
consiste en
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-valeramida,
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-metil)-benzamida,
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-metoxi)-benzamida,
N-(p-cloroben-
zoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(o-metoxi)-benzamida, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-
cloro)-benzamida, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-bromo)-benzamida, N-(p-clorobenzoilo)-5-
metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-iodo)-benzamida, N-(p-bromobencilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)-benzamida y N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(2-fenil)etilamida.
zoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(o-metoxi)-benzamida, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-
cloro)-benzamida, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-bromo)-benzamida, N-(p-clorobenzoilo)-5-
metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-iodo)-benzamida, N-(p-bromobencilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)-benzamida y N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(2-fenil)etilamida.
12. Procedimiento según la reivindicación 10,
donde dicha amida indolalquilo tiene los sustituyentes seleccionados
entre R, R_{1} y R_{3} que se listan en la Tabla 3.
13. Utilización de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R = alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo
ramificado C_{1} a C_{6}, cicloalquilo C_{4} a C_{8},
hidroxialquilo C_{1} a C_{6}, hidroxialquilo ramificado C_{1}
a C_{6}, arilo C_{4} a C_{8} hidroxisustituido, alquilamino
C_{1} a C_{6} primario, secundario o terciario, alquilamino
ramificado C_{1} a C_{6} primario, secundario o terciario,
arilamino C_{4} a C_{8} primario, secundario o terciario, ácido
alquilcarboxílico C_{1} a C_{6}, ácido alquilcarboxílico C_{1}
a C_{6} ramificado, alquiléster C_{1} a C_{6}, alquiléster
C_{1} a C_{6} ramificado, arilo C_{4} a C_{8}, ácido
arilcarboxílico C_{4} a C_{8}, ariléster C_{4} a C_{8},
alquilo C_{1} a C_{6}
aril-C_{4}-C_{8}-substituido,
heterociclo alquilo o arilo C_{4} a C_{8} con O, N o S en el
anillo, heterociclo alquilo o arilo C_{4} a C_{8}
alquil-substituido o
aril-substituido con O, N o S en el anillo o
versiones halosubstituidas de éstas, donde halo es cloro, bromo,
flúor o yodo;
R_{1} = alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo
ramificado C_{1} a C_{6}, cicloalquilo C_{4} a C_{8}, arilo
C_{4} a C_{8}, alquilo C_{1} a C_{6} arilo C_{4} a C_{8}
substituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6}
ramificado, ariloxi C_{4} a C_{8} o versiones halo substitutidas
de éstas o R_{1} es halo donde halo es cloro, bromo, flúor o
yodo;
R_{2} = metilo;
R_{3} = clorobenzoilo, bromobenzoilo,
yodobenzoilo, clorobencilo, bromobencilo o yodobencilo;
n = 1, 2, 3 ó 4; y
X = O ó NH,
donde el compuesto posee selectividad para la
inhibición de la ciclooxigenasa-2 para la
fabricación de un medicamento analgésico, antiinflamatorio o
antipirético para el tratamiento en un animal vertebrado de sangre
caliente.
14. Utilización según la reivindicación 13,
donde la cantidad eficaz de tratamiento suficiente para crear un
efecto analgésico, antiinflamatorio o antipirético está en el margen
de aproximadamente 0,5 miligramos a aproximadamente 7,0 miligramos
por kilogramo de peso corporal del animal por día.
15. Utilización según la reivindicación 13,
donde la cantidad eficaz de tratamiento suficiente para crear un
efecto analgésico, antiinflamatorio o antipirético está en el margen
de aproximadamente 1,5 miligramos a aproximadamente 6,0 miligramos
por kilogramo de peso corporal del animal por día.
16. Utilización según la reivindicación 13,
donde la cantidad eficaz de tratamiento suficiente para crear un
efecto analgésico, antiinflamatorio o antipirético está en el margen
de aproximadamente 2,0 miligramos a aproximadamente 5,0 miligramos
por kilogramo de peso corporal del animal por día.
17. Utilización según la reivindicación 13,
donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-valerato,
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-metil)-benzoato,
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-metoxi)-benzoato,
N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-
metilindol-3-etil-(o-metoxi)-benzoato, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)-benzoato, N-(p-
clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-bromo)-benzoato, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-iodo)-benzoato, N-(p-bromobencilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)-benzoato, y N-(p-clorobenzoilo)-5-
metoxi-2-metilindol-3-etil-(2-fenil)-acetato, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-valeramida, N-(p-clo-
robenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-metil)-benzamida, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-metoxi)-benzamida, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(o-metoxi)-benzamida, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)-benzamida, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-bromo)-benzamida, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-iodo)-benzamida, N-(p-bromobencilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)-benzamida y N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(2-fenil)etilamida y combinaciones de éstos.
metilindol-3-etil-(o-metoxi)-benzoato, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)-benzoato, N-(p-
clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-bromo)-benzoato, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-iodo)-benzoato, N-(p-bromobencilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)-benzoato, y N-(p-clorobenzoilo)-5-
metoxi-2-metilindol-3-etil-(2-fenil)-acetato, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-valeramida, N-(p-clo-
robenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-metil)-benzamida, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-metoxi)-benzamida, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(o-metoxi)-benzamida, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)-benzamida, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-bromo)-benzamida, N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-iodo)-benzamida, N-(p-bromobencilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(p-cloro)-benzamida y N-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi-2-metilindol-3-etil-(2-fenil)etilamida y combinaciones de éstos.
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