FI56680C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma indolylaettiksyraderivat - Google Patents

Description

ΓΒ1 (111 KUULUTUSJULKAISU cccfift JRSi A (11) UTLÄGGN I NGSSKRIFT bOOCU

*WX C Patentti .ayönrc tty 10 Λ3 1930 • (45) Patent meddelat >s—(51) Kv.ik.’/int.ci.* C 0? D 209/26 C 07 D 411/06 C 07 H 405/06 SUOMI-FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansöicnlng 2036/71 (22) Hakemlspilvi —Anseknlngsdag 22.07.71 (23) Alkupiivt—GUtlghetadag 22.07.71 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offentllg 01.02.7 2

Patentti- ja rekisterihallitut .... . . . .....

* (441 Nihtlvlkslpanon ja kuul.|ulkaisun pvm. — an n 70

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skrlften publlcerad · ±χ ’ 1 y w (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet 31.07· 70

Unkari-Ungern(HU) CI-1017 (71) Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyära Rt., T6 utca 1-5,

Budapest, Unkari-Ungem(HU) (72) Gäza T<5th, Budapest, Gäbor Szabo, Budapest, György Eibel, Budapest,

Eva Somfai, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (74) Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä uusien terapeuttisesti vaikuttavien indolyylietikkahappo-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt verksamma indolylättiksyraderivat

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien indolyyli-etikkahappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 3 ?

Ev ^ .CHgCOOR

XXX»,

R

jossa R on nitroryhmällä substituoitu furyylikarbonyyliryhmä tai halogeeniatcmil- 1 p la substituoitu tiatsol-U-yylikarbonyyliryhmä, R on alempi alkyyliryhmä, R on 3 . . ...

vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä ja R on alempi alkoksiryhma, ja niiden suolojen valmistamiseksi.

Keksinnölle on tunnusomaista, että 2 S66Ö0 a) aryylihydratsiinistä tai sen johdannaisesta oksoyhdisteellä käsittelemällä saadun hydratsiinin tai hydratsonin välittömällä asyloinnilla valmistettu yhdiste, jonka kaava on ^^IJ-NsR5 (II) R _ • · 3 5 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ tarkoittaa kahta vetyatomia tai alkylideeniryhmää, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on r1-co-ch2-ch2-coqr2 (III) . 1.2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja vapaa happo haluttaessa vapautetaan saadusta yhdisteestä, tai b) syklisoidaan yhdiste, jonka kaava on R3 I CH2-CH2-COOH (IV) N-N=C-R1

R

1.3. . ...

jossa R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai ^ c) yhdiste, jonka kaava on χχ ^ |I-NH-S03H (V)

R

O

jossa R ja RJ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (HI) mukaisen yhdisteen kanssa, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan suolakseen tai vapautetaan suolastaan.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja tuotteita voidaan käyttää vaikuttavina aineina tulehdusta ehkäisevissä, kipua lievittävissä, kuumetta alentavissa tai verisuonten kalkkiutumista ehkäisevissä lääkevalmisteissa.

3 %6680

Edullisen keksinnön mukaisen menetelmän toteuttamistavan tarjoaa vaihtoehto a), jolla yksinkertaisuutensa ja taloudellisuutensa lisäksi on se etu, että siitä saadaan sellaisia välituotteita, jotka ovat helposti eristettävissä tai jotka voidaan välittömästi lisätä indolisynteesiin ja jotka sellaisinaankin ovat vaikuttavia yhdisteitä.

Nyt kehitetyllä menetelmällä N1-asyyli-N^-aryylihydratsiinien valmistamiseksi voidaan asetonista saatavaa, ominaisuuksiltaan erikoista isopropylideeni- 2 . . ....

ryhmää käyttää N -atomin suojaryhmana.

2 . . . . ....

Tämä tarjoaa seuraavat edut: N -isopropylideeni-aryylihydratsiinia voi- daan - erottamatta helposti hajoavia ja vaikeasti käsiteltäviä sivutuotteita -yksinkertaisesti ja helposti valmistaa myös teollisessa mittakaavassa, se tekee selektiivisen N1-asyloinnin mahdolliseksi yksinkertaisissa olosuhteissa; se sopii »r sellaisenaan indolisynteesiin; se voidaan helposti vaihtaa muihin indolisyntee siin sopiviin oksoyhdisteisiin; se voidaan välittömästi lisätä indolisynteesiin.

N1-asyloinnin jälkeen yhdiste voidaan yksinkertaisella tavalla poistamalla isopropylideeniryhmä - vahingoittamatta N1-asyyliryhmää - muuttaa N^-(asyyli)-N^-(aryyli)-hydratsiiniksi tai sen hydrokloridiksi.

N1-substituoitujen fenyylihydratsonien renkaan sulkeutuminen saadaan tapahtumaan lievissä olosuhteissa, jopa huoneenlämpötilassakin, ja tämä johtaa saannon huomattavaan kasvuun.

Useimmat aryylihydratsiinit - ja niin myös p-metoksifenyylihydratsiini -ovat melko helposti hajoavia yhdisteitä, joten toivottuja välituotteita voidaan niiden erottumisen ja erottuneesta tuotteesta muodostuvan hydratsonin takia valmistaa vain erittäin monimutkaisella tavalla. Nyt on havaittu, että natrium-p-metoksi-fenyylihydratsiinisulfonihappojen hydrolyysin jälkeen vesipitoisessa suolahappo!sessa väliaineessa ja sitä seuraavan reaktioseoksen soodaliuoksella tapahtuvan neutraloinnin jälkeen voidaan hydratsonia saada lisäämällä sopivaa oksoyhdistettä, asetonia, vesi-etanolipitoisesta liuoksesta. Jos näin saatu ^ hydratsoni liuotetaan sopivaan liuottimeen, niin voidaan N1-asylointi suorittaa välittömästi liuoksen kuivaamisen jälkeen.

Reaktioseosta käsittelemällä saatu asetoni-N1-asyyli-N1-aryylihydratsoni on myös välittömästi käyttökelpoinen indolisynteesissä.

Tämän menetelmän etuja on edelleen se, että isopropylideeniryhmä voidaan asyloinnin jälkeen yksinkertaisesti poistaa lisäämällä reaktioseokseen vesipitoista suolahappoa ja käyttämällä polaarista liuotinta voidaan saada N^-asyyli-N -aryylihydratsiini-hydrokloridia.

Haluttua N-asyyli-indoli-3-etikkahappojohdannaista voidaan joko valmistaa . ... 1 1 välittömästi saadusta N -asyyli-N -aryyli-hydratsiini-hydrokloridista tai haluttu N-asyyli-indoli-3-etikkahappojohdannainen valmistetaan hydrokloridistä vapautetusta N1 -asyyli -N "* -aryylihydrats i ini sta.

*. *6680

Keksinnön kohteena ovat edelleen kaavan I uudet yhdisteet, joita ei vielä tähän mennessä ole kuvailtu kemiallisessa kirjallisuudessa ja ovat siis uusiksi katsottavia. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää sellaisinaan tai organotrooppisina suoloinaan, tabletteina, rakeina, kapseleina, peräpuikkoina, pulverisekoituksina, emulsioina, suspensioina jne. parenteraalisesti, oraalisesti tai rektaalisesti.

Näiden yhdisteiden tiettyjä edustajia voidaan käyttää eläinlääketieteessä, esim. eläinsairauksien ehkäiseiliseen annosteltuina Premix-rehuseokseen.

Terapeuttiset kokeet:

Tutkittavat yhdisteet olivat: A = l-(5-nitro-2-furoyyli)-2-metyyli-5-metoksi-indolyyli-3-etikkahappo B = l-(2-bromi-H-tiatsolyylikarbonyyli )-2-metyyli~5-metoksi-indolyyli-3-etikka-happo C = l-(2-kloori-!4-tiatsolyyli-karbonyyli)-2-metyyli-5-metoksi-indolyyli-3-etikka-happo D = l-(2-furoyyli)-2-metyyli-5-metoksi-indolyyli-3-etikkahappo (tunnettu FI-patentistä Vf63^ I. Myrkyllisyys

Myrkyllisyys tutkittiin molempaa sukupuolta olevilla hiirillä, joiden paino oli 22-25 g. Tutkittavat yhdisteet annettiin koe-eläimille suun kautta ja kuolleisuus todettiin 2k tunnin aikana. Jokaista annosta kohden käytettiin 5 hiirtä. LD^-arvo määrättiin Behrens'in kaavan perusteella. Tulokset olivat: Yhdiste LD^0 mg/kg A >1000 B >1000 C 750 D (tunnettu) 975 II. Tulehduksenvastainen vaikutus a) Kaoliiniödeeman esto

Kokeet suoritettiin naaraspuolisilla rotilla (paino 110-130 g), joille ei ollut annettu ruokaa 2b tuntiin. 0,1 ml 5~#:ista kaoliinisuspensiota annettiin ruiskeena oikean takajalan jalkapohjaan ja mitattiin reiden ympärysmitan muutos kahden ja viiden tunnin kuluttua. Tutkittavaa yhdistettä annettiin 10 koe-eläimen ryhmälle suun kautta 60 minuuttia ennen kaoliiniruiskeen antamista. Kontrollieläinten ja tutkittavalla aineella käsiteltyjen eläinten jalan ympärysmitan erotus on estovaikutuksen mitta. Merkitsevyys laskettiin Student-testillä. Ainoastaan merkitsevät arvot otettiin huomioon.

Yhdiste B sai aikaan 18 5?:n eston annoksella 100 mg/kg (merkittävä). Yhdiste C sai aikaan 23 $:n eston annoksella 50 mg/kg (merkittävä). Tunnettu kaupallisesti saatava tulehduksenvastainen aine natriumsalisylaatti on tehoton 56680 annoksena 50 mg/kg.

b) Karrageeniödeeman esto

Kokeet suoritettiin naaraspuolisilla rotilla (110-130 g), joille ei ollut annettu ruokaa 2h tuntiin. 0,1 ml 0,5-/£:ista karrageenisuspensiota annettiin ruiskeena oikean takajalan jalkapohjaan ja mitattiin reiden ympärysmitan muutos. Kuten kaoliini niin karrageenikin aiheutti reidessä huomattavaa turvotusta.

Kokeen tulokset arvosteltiin samalla tavoin kuin kaoliinikokeessa. Tulokset olivat: Yhdiste Annos mg/kg Esto %

^ C 100 18,U

D (tunnettu) 50 29,9

Natriumsalisylaatin pienin tehokas annos on 100 mg/kg.

c) Ptmpuligranulooma

Kokeet suoritettiin koiraspuolisilla rotilla (lUo-l6o g). Koe-eläimiin pantiin eetterinukutuksessa selkään ihon alle selkärangan kunniallekin puolelle yksi 25 mg:n steriili pumpulipallo. Koe-eläiniä käsiteltiin päivittäin tutkittavalla yhdisteellä. Jokaista annosta kohti käytettiin 10-10 eläintä, jolloin jokaisella ryhmällä oli kontrollieläin, jolle ei annettu tutkittavaa ainetta. Eläimen organismi muodostaa pallojen ympärille rustoa, tulehduksenvastaiset aineet taas estävät tämän rustonmuodostuksen. Koe-eläimet tapettiin 8 vuorokauden kuluttua» Merkittävyys laskettiin Student-testillä. Tulokset olivat Yhdiste Annos mg/kg Esto % C 100 18,1+ D (tunnettu) 50 28,8 natriumsalisylaatti 100 29 d) UV-eryteema

Kokeet suoritettiin naaras- ja koira s puoli s ill a Albino-marsuilla (i+00— 600 g). Koe-eläinten selästä poistettiin karva ja 2k tunnin kuluttua selkään annettiin UV-säteilyä 3 1/2 minuutin ajan. Iho tulehtuu säteilytyskohdalta ja tulehdus on yleensä 2 tunnin kuluttua voimakkaimmillaan. Muutoksen intensiteettiä merkittiin eri piste-arvoilla ja erot kontrolliryhmän ja tutkittavalla ai- . . 2 neella käsitellyn ryhmän välillä arvioitiin X -testillä. Tutkittavat yhdisteet annettiin suun kautta ja jokaista annosta kohden käytettiin 10 koe-eläintä. Merkittävät estoarvot olivat

Yhdiste Annos mg/kg Esto % C 100 33 D (tunnettu) 100 59,7 III. Kuumetta ehkäisevä vaikutus

Kokeet suoritettiin naaraspuolisilla rotilla (130-150 g). Eläinten kehon lämpötila mitattiin peräsuolesta» Koe-eläimilie annettiin ihonalaisesti 20-$:ista 6 56680 hiivasuspensiota. 17 tunnin kuluttua todettiin huomattava kehon lämpötilan kohoaminen. Tutkittavaa ainetta annettiin eläimille kontrolliryhmän eläimiä lukuunottamatta ja 60 minuutin kuluttua mitattiin kehon lämpötilan aleneminen.

Saadut merkittävät kuumetta ehkäisevät annokset olivat:

Yhdiste Annos mg/kg C 50 D (tunnettu) 25 IV. Tulehduksen aiheuttaman kivun lieveneminen

Kokeet suoritettiin naaraspuolisilla rotilla (60-80 g) käyttämällä Randall-Selito-menetelmää. Köe-eläimille annettiin 0,1 ml 5~#:ista hiivasuspen- ” siota oikean takajalan jalkapohjaan. Hiivan vaikutuksesta jalka aristaa painetta. Aristuksen väheneminen mitattiin määrätyllä laitteella ja arvioitiin kivuntun-non turruttava vaikutus. Yhdiste C sai aikaan huomattavan kivuntunnon turrut- — tavan vaikutuksen annoksena 50 mg/kg suvin kautta annettuna.

Keksinnön valaisemiseksi esitetään seuraavat esimerkit.

Esimerkki 1 80 g imusuodatuskosteata asetoni-(p-metoksifenyyli)-hydratsonia liuotettiin 700 ml:aan bentseenin ja tolueenin 1:1 seosta, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja pestiin suodos 50 ml:lla bentseeniä. Liuoksen jäähdyttämisen jälkeen 0°C:een lisättiin kO ml pyridiiniä, sitten lisättiin tiputtaen 0-5°C:ssa 87,5 ml (0,5 moolia) 5-nitro-2-furaanikarbonihappokloridia. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen suodatettiin erottunut pyridiinihydrokloridi pois, pestiin liuotinfaasi vedellä ja ravisteltiin sitten l60 ml:11a 6n suolahappoa. Erottunut aine imusuodatettiin, pestiin bentseenillä, liuotettiin sitten veteen ja neutraloitiin natriumkarbonaatilla. Kun erottunut N^-(5_nitro-2-furoyyli)-N^-(5~nitro-2-furoyyli )-N^-(p-metoksi-fenyyli)-hydratsiini oli suodatettu imusuodattimella, se pestiin vedellä. Saanto: 67,5 g sulamispiste: l63-l6U°C.

Seosta, jossa oli ^5,1 g (0,l62 g-moolia) N^-(5-nitro-2-furyyli)-N^-(p-metoksifenyyli)-hydratsiinia, l60 ml etikkahappoa, 27,8 ml levuliinihappoa ja — 2,8 ml väkevää rikkihappoa kuumennettiin puolitoista tuntia 80-85°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen se laimennettiin 158 ml:lla vettä, ja syntynyt l-(5-nitro-2-furo-yyli)-2-metyyli-5-metoksi-indol-3-yyli-etikkahappo kiteytettiin uudelleen etanolista. Saanto: 35,8 g, sp.: l83-l8U°C, 62 % laskettuna M"* —(5~nitro-2-furo-yyli )-N^-(p-metoksifenyyli)-hydratsiinista.

Esimerkki 2

Liuos, jossa oli 30 g imusuodatuskosteata asetoni-(p-metoksi-fenyyli)-hydratsonia 300 ml:ssa bentseeniä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja suodos pestiin 30 ml:lla bentseeniä. Liuoksen jäähdyttämisen jälkeen 5°C:een lisättiin 8 ml Οί-pikoliinia, sitten 0-5°C:ssa lisättiin kaataen liuosta, jossa τ S6680 oli 2ä,8 g (0,08 g-moolia) 2-bromitiatsoli-U-karbonihappokloridia 200 ml:ssa tolueenia. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tunnin ajan, suodatettiin sitten, pestiin vedellä, ja ravisteltiin 120 ml:lla 1:1 laimennettua suolahappoa. Vesifaasin erottamisen jälkeen haihdutettiin liuotinfaasi tyhjössä miltei kuiviin. Jäähdytyksen jälkeen imusuodatettiin erottunut N1-(2-brcmitiatsol-U-yyli-karbonyyli)-N1-(p-metoksifenyyli)-hydratsiini-hydrokloridi, pestiin pienellä määrällä bentseeniä, kuivattiin ilmassa, liuotettiin sitten veteen ja neutraloitiin natriumkarbonaatilla. Saanto 12,6 g, sp.: 125-126°C.

Edellä olevan mukaisesti valmistetut 12,6 g N1-2(2-bromi-atsol-U-yyli-karbonyyli)-N1-(p-metoksifenyyli)-hydratsiinia liuotettiin 50 ml:aan etikkahappoa ja liuokseen lisättiin lU ml levuliinihappoa ja 2,U ml väkevää rikkihappoa sekä kuumennettiin sitten 2 tuntia 80-85°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen laimennettiin reaktioseosta 50 ml: 11a vettä, imusuodatettiin erottunut l-(2-bromitiatsol-ä-yyli-karbonyyli)-2-metyyli-5-metoksi-indol-3*yyli-etikkahappo ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Saanto: 8,l8 g (13,7 %), sp.: l69~171°C.

Esimerkki 3

Liuos, jossa oli 21,5 g irausuodatuskosteata asetoni-(p-metoksifenyyli)-hydratsonia 150 ml:ssa bentseeniä, kuivattiin natriumsulfaatilla, lisättiin U ml <X-pikoliinia ja seokseen lisättiin 5°C:ssa liuos, jossa oli 12 g (0,0¾5 moolia) 2-klooritiatsoli-^-karboksyylihappokloridia 80 ml: ssa bentseeniä. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos suodatettiin, pestiin vedellä ja ravisteltiin 50 ml:11a vedellä 1:1:een laimennettua suolahappoa. Erottunut aine suodatettiin imusuodatinta käyttäen, liuotettiin veteen ja neutraloitiin natriumkarbonaatilla. Erottunutta N^-(2-klooritiatsol-i4-yyli-karbonyyli )-N1 -(p-metoksifenyyli )-hydrat-siinia (5,8 g, sp. 126°C) kuumennettiin 16 ml:ssa etikkahappoa, kun oli lisätty 6 ml levuliinihappoa ja 0,7 ml väkevää rikkihappoa, 2 tunnin ajan 80-85°C:ssa. Vedellä laimentamisen jälkeen kiteytettiin erottunut tuote uudelleen etanolista. Saanto: 5,22 g (19,¾ %) l-(2-klooritiatsol-U-yyli-karbonyyli)-2-metyyli-5-metok-si-indol-3~yyli-etikkahappoa, sp.: 158-l60°C.

Esimerkeissä 1-3 käytetty lähtöaine:

Suspensioon, jossa oli 128 g (0,5 g-moolia) p-metoksifenyylihydratsiini-sulfonihapon natriummonohydraattia 500 ml:ssa metanolia, lisättiin 60-65°C:ssa 9h ml väkevää suolahappoa noin 10 minuutin aikana sekoittaen. Vielä 10 minuutin sekoittamisen jälkeen seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja neutraloitiin 318 g:lla 20-#:ista natriumkarbonaattiliuosta. Saatuun vesipitoiseen liuokseen kaadettiin 87 ml asetonia, 30 minuutin kuluttua imusuodatettiin kiteisenä erottunut asetoni-(p-metoksifenyyli)-hydratsoni ja pestiin peräkkäin vedellä 1:1:een laimennetulla metanolilla ja sitten vedellä. (Tyhjössä kuivaamisen jälkeen saatiin 80 g asetoni-(p-metoksifenyyli)-hydratsonia. S«ant,o: 90 %, sp. 95-98°C, hajoten).

8 56660

Tuotetta käytetään imusuodatuskosteana lähtöaineena esimerkeissä 1-3.

Esimerkki 1+

Noin 100 g 128 g:sta (0,5 g-moolista) p-metoksifenyylihydratsiinisulfoni-hapon natrium-monohydraattia saatua imusuodatuskosteata asetoni-(p-metoksifenyyli)-hydratsonia liuotettiin 700 ml:aan bentseenin ja tolueenin 1:1 seosta, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja suodos pestiin 50 ml:11a bentseeniä. Liuoksen jäähdytyksen jälkeen 0°C:een lisättiin 1+0 ml pyridiiniä ja sitten tiputtaen 87,5 ml (0,5 g-moolia) 5-nitro-2-furaanikarbonihappokloridia. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen pestiin liuotinfaasi 1+00 ml: 11a vettä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Öljymäisenä jäännöksenä jäljelle jäävä asetoni-N1-(5~nitro-2-furoyyli)-N1-(p-metoksifenyyli)-hydratsoni liuotettiin 300 ml:aan etikkahappoa ja lisättiin 1+0 ml levuliinihappoa ja sen jälkeen 5,5 ml väkevää rikkihappoa sekä kuumennettiin seosta 1 tunti 80-85°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos laimennettiin vedellä, ja saostunut l-(5-nitro-2-furoyyli)-2-metyyli-5-metoksi-indol-3-yyli-etikkahappo kiteytettiin uudelleen etanolista. Saanto on 1+3 g (2l+ % laskettuna p-metoksifenyylihydratsiinisulfonihapon natrium-monohydraa-tista), sp. 179°C.

Esimerkki 5

Liuokseen, jossa oli 27,7 g (0,1 g-moolia) -(5-nitro-2-furoyyli)-N1-(p-metoksifenyyli )-hydratsiinia 150 ml’.ssa etikkahappoa, lisättiin 20 ml levuliinihappoa. Annettiin seistä puoli tuntia ja levuliinihappo-N^-(5-nitro-2-furoyyli)--(p-metoksifenyyli)-hydratsoni-liuokseen lisättiin tiputtaen 5,5 ml väkevää rikkihappoa, sekoitettiin seosta 1 tunti 80-85°C:ssa, jäähdytettiin sitten ja lisättiin 100 ml vettä. Erottunut l-(5-nitro-2-furoyyli)-2-metyyli-5~metoksi-indol-3-yyli-etikkahappo suodatettiin imusuodattimella ja pestiin 100 ml:11a 60-/?:ista etikkahappoa ja sen jälkeen 10 ml:lla vettä. Raaka l-(5~nitro-2-furo-yyli)-2-metyyli-5-metoksi-indol-3-yyli-etikkahappo kiteytettiin uudelleen 220 ml:sta 88-/2:ista tert.-butanolia. Saanto: 21,6 g (60,6 %)9 sp. 178-l8o°C.

Esimerkki 6 ^

Liuokseen, jossa oli 25,8 g (0,1 moolia) p-metoksifenyylihydratsiini-sulfonihapon natrium-monohydraattia seoksessa, jossa oli 112 ml vettä ja 1+8 ml tert.butanolia, juoksutettiin 17,1* g (0,1 moolia) 5-nitrofuraani-2-karboksyyli-happokloridia. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa ja yhden tunnin sekoittamisen jälkeen vesihauteella 70-80°C:ssa lisättiin - erottamatta tuotetta - tiputtaen 17 ml levuliinihappoa ja l+,5 ml väkevää rikkihappoa, sekoitettiin 1 tunti 80-85°C:ssa, jäähdytettiin ja lisättiin 80 ml vettä. Erottunut l-(5~nitro-2-furoyyli)-2-metyyli-5-metoksi-indol-3-yyli-etikkahappo suodatettiin imusuodattamella ja pestiin 80 ml :11a 60-%iista etikkahappoa, sitten 100 ml:11a vettä. Raakatuote kiteytettiin uudelleen 170 ml:sta 88-$:sta tert.butanolia, kirkastettiin 5 %:11a "Nort"-aktiivihiiltä, kiteytettiin jäähdyttämisen jälkeen, 9 S6680 imusuodatettiin, pestiin 20 ml:11a 88-$:ista tert.butanolia ja kuivattiin 80°C:ssa, jolloin saatiin 17,T g l-( 5~nitro-2-furoyyli)-2-metyyli-5-metoksi-indol- 3-yyli-etikkahappoa. Saanto: 73,5 %t sp.: 178-l80°C.

Esimerkki 7

Liuokseen, jossa oli 25,8 g (0,1 moolia) pmetoksifenyylihydratsiini-sulfonihapon natrium-monohydraattia seoksessa, jossa oli 112 ml vettä ja U8 ml tert.butanolia, juoksutettiin 20 g (0,11 moolia) 2-klooritdatsoli-l+-karboksyyli-happokloridia. Seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa ja sitten 1 tunti 70°C:ssa, ja sen jälkeen lisättiin - tuotetta erottamatta - *+3,5 ml levuliini-happoa ja 5 ml väkevää rikkihappoa, 1+ tunnin kuumentamisen jälkeen 8o°C:ssa laimennettiin saatu reaktioseos vedellä, suodatettiin erottunut tuote imusuodat-timella ja kiteytettiin uudelleen tert.-butanolista, jolloin saatiin 23 g w l-( 2-klooritiatsoli-l+-yyli-karbonyyli )-2-metyyli-5-metoksi-indol-3-yyli-etikka- happoa. Saanto: 65 %t sp.: 158-l60°C.

Claims (1)

10 &6680 Pat entt ivaat imus: Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien indolyylietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on b3x^^__/CH2coor2 XXX., R jossa R on nitroryhmällä substituoitu furyylikarbonyyliryhmä tai halogeeniatomilla 1 2 substituoitu tiatsol-l+-yylikarbonyyliryhmä, R on alempi alkyyliryhmä, R on vety- 3 . . ... atomi tai alempi alkyyliryhmä ja R on alempi alkoksiryhmä, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) aryylihydratsiinista tai sen johdannaisesta oksoyhdisteellä käsittelemällä saadun hydratsiinin tai hydratsonin välittömällä asyloinnilla valmistettu yhdiste, jonka kaava on r3\ XX . N-N=R^ R _ 3 „ . s jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R tarkoittaa kahta vetyatomia tai alkylideeniryhmää, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on r1-co-ch2~ch2-coor2 (III) 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja vapaa happo haluttaessa vapautetaan saadusta yhdisteestä, tai b) syklisoidaan yhdiste, jonka kaava on «>6660 (iv) I || ch2-ch2-cooh N-N=C-R1 R 1 . 3 jossa R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) yhdiste, jonka kaava on ’Ok N-NH-S0_H R 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (lii) mukaisen yhdisteen kanssa, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan suolakseen tai vapautetaan suolastaan. 56680 Förfarande för framställning av terapeutiskt verksanma indolylättiksyra-derivat med formeln 3 R ^CH2C00R2 t jr T (i> i . R väri R är en furylkarbonylgrupp substituerad med en nitrogrupp eller en tiazol-U-ylkarbonylgrupp substituerad med en halogenatan, R^ är en lägre alkyl- _ 2 .. 3 grupp, R ar en vateatom eller en lagre alkylgrupp och R ar en lagre alkoxi-grupp, och saiter.därav, kännetecknat därav, att en förening fram-ställd genom omedelbar acylering av en hydrazin eller hydrazon erhällen av en arylhydrazin eller ett derivat därav genan behandling med en oxoförening och med formeln R3 Tl N-N=R5 R väri R och R^ har ovan angiven betydelse och R^ betecknar tvä väteatomer eller en alkylidengrupp, omsättes med en förening med formeln r1-co-ch2-ch2-coqr2 (III) 12. . van R och R har ovan angiven betydelse, och om sä önskas, den fna syran frigöres frän den erhällna föreningen, eller b) en förening med formeln I I CH,-CH,-COOH (IV) R 1 3 van R, R och R har ovan angiven betydelse, cykliseras, eller c) en förening med formeln