FI56680C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma indolylaettiksyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma indolylaettiksyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI56680C FI56680C FI2086/71A FI208671A FI56680C FI 56680 C FI56680 C FI 56680C FI 2086/71 A FI2086/71 A FI 2086/71A FI 208671 A FI208671 A FI 208671A FI 56680 C FI56680 C FI 56680C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- och
- defined above
- eller
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- -1 oxo compound Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- QOPBEBWGSGFROG-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-2-yl)acetic acid Chemical class C1=CC=C2NC(CC(=O)O)=CC2=C1 QOPBEBWGSGFROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AUTICJNFAQIRNX-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methoxy-2-methyl-1-(5-nitrofuran-2-carbonyl)indol-3-yl]acetic acid Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 AUTICJNFAQIRNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- STJROFNHNCUGHJ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-(propan-2-ylideneamino)aniline Chemical compound COC1=CC=C(NN=C(C)C)C=C1 STJROFNHNCUGHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 4
- OLEFNFXYGGTROA-UHFFFAOYSA-N 5-nitrofuran-2-carbonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)O1 OLEFNFXYGGTROA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=C(NN)C=C1 PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 240000001624 Espostoa lanata Species 0.000 description 1
- 235000009161 Espostoa lanata Nutrition 0.000 description 1
- KXSJZUSPARJWED-UHFFFAOYSA-N N-(4-methoxyphenyl)-5-nitrofuran-2-carbohydrazide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)N(N)C(=O)C1=CC=C(O1)[N+]([O-])=O KXSJZUSPARJWED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- CQHMQBRYLHSHNZ-UHFFFAOYSA-N amino-(4-methoxyphenyl)sulfamic acid;sodium Chemical class [Na].COC1=CC=C(N(N)S(O)(=O)=O)C=C1 CQHMQBRYLHSHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000582 anti-calcifiying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000022159 cartilage development Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003372 organotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
- A01N43/38—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/72—Hydrazones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ΓΒ1 (111 KUULUTUSJULKAISU cccfift JRSi A (11) UTLÄGGN I NGSSKRIFT bOOCU
*WX C Patentti .ayönrc tty 10 Λ3 1930 • (45) Patent meddelat >s—(51) Kv.ik.’/int.ci.* C 0? D 209/26 C 07 D 411/06 C 07 H 405/06 SUOMI-FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansöicnlng 2036/71 (22) Hakemlspilvi —Anseknlngsdag 22.07.71 (23) Alkupiivt—GUtlghetadag 22.07.71 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offentllg 01.02.7 2
Patentti- ja rekisterihallitut .... . . . .....
* (441 Nihtlvlkslpanon ja kuul.|ulkaisun pvm. — an n 70
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skrlften publlcerad · ±χ ’ 1 y w (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet 31.07· 70
Unkari-Ungern(HU) CI-1017 (71) Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyära Rt., T6 utca 1-5,
Budapest, Unkari-Ungem(HU) (72) Gäza T<5th, Budapest, Gäbor Szabo, Budapest, György Eibel, Budapest,
Eva Somfai, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (74) Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä uusien terapeuttisesti vaikuttavien indolyylietikkahappo-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt verksamma indolylättiksyraderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien indolyyli-etikkahappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 3 ?
Ev ^ .CHgCOOR
XXX»,
R
jossa R on nitroryhmällä substituoitu furyylikarbonyyliryhmä tai halogeeniatcmil- 1 p la substituoitu tiatsol-U-yylikarbonyyliryhmä, R on alempi alkyyliryhmä, R on 3 . . ...
vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä ja R on alempi alkoksiryhma, ja niiden suolojen valmistamiseksi.
Keksinnölle on tunnusomaista, että 2 S66Ö0 a) aryylihydratsiinistä tai sen johdannaisesta oksoyhdisteellä käsittelemällä saadun hydratsiinin tai hydratsonin välittömällä asyloinnilla valmistettu yhdiste, jonka kaava on ^^IJ-NsR5 (II) R _ • · 3 5 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ tarkoittaa kahta vetyatomia tai alkylideeniryhmää, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on r1-co-ch2-ch2-coqr2 (III) . 1.2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja vapaa happo haluttaessa vapautetaan saadusta yhdisteestä, tai b) syklisoidaan yhdiste, jonka kaava on R3 I CH2-CH2-COOH (IV) N-N=C-R1
R
1.3. . ...
jossa R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai ^ c) yhdiste, jonka kaava on χχ ^ |I-NH-S03H (V)
R
O
jossa R ja RJ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (HI) mukaisen yhdisteen kanssa, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan suolakseen tai vapautetaan suolastaan.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja tuotteita voidaan käyttää vaikuttavina aineina tulehdusta ehkäisevissä, kipua lievittävissä, kuumetta alentavissa tai verisuonten kalkkiutumista ehkäisevissä lääkevalmisteissa.
3 %6680
Edullisen keksinnön mukaisen menetelmän toteuttamistavan tarjoaa vaihtoehto a), jolla yksinkertaisuutensa ja taloudellisuutensa lisäksi on se etu, että siitä saadaan sellaisia välituotteita, jotka ovat helposti eristettävissä tai jotka voidaan välittömästi lisätä indolisynteesiin ja jotka sellaisinaankin ovat vaikuttavia yhdisteitä.
Nyt kehitetyllä menetelmällä N1-asyyli-N^-aryylihydratsiinien valmistamiseksi voidaan asetonista saatavaa, ominaisuuksiltaan erikoista isopropylideeni- 2 . . ....
ryhmää käyttää N -atomin suojaryhmana.
2 . . . . ....
Tämä tarjoaa seuraavat edut: N -isopropylideeni-aryylihydratsiinia voi- daan - erottamatta helposti hajoavia ja vaikeasti käsiteltäviä sivutuotteita -yksinkertaisesti ja helposti valmistaa myös teollisessa mittakaavassa, se tekee selektiivisen N1-asyloinnin mahdolliseksi yksinkertaisissa olosuhteissa; se sopii »r sellaisenaan indolisynteesiin; se voidaan helposti vaihtaa muihin indolisyntee siin sopiviin oksoyhdisteisiin; se voidaan välittömästi lisätä indolisynteesiin.
N1-asyloinnin jälkeen yhdiste voidaan yksinkertaisella tavalla poistamalla isopropylideeniryhmä - vahingoittamatta N1-asyyliryhmää - muuttaa N^-(asyyli)-N^-(aryyli)-hydratsiiniksi tai sen hydrokloridiksi.
N1-substituoitujen fenyylihydratsonien renkaan sulkeutuminen saadaan tapahtumaan lievissä olosuhteissa, jopa huoneenlämpötilassakin, ja tämä johtaa saannon huomattavaan kasvuun.
Useimmat aryylihydratsiinit - ja niin myös p-metoksifenyylihydratsiini -ovat melko helposti hajoavia yhdisteitä, joten toivottuja välituotteita voidaan niiden erottumisen ja erottuneesta tuotteesta muodostuvan hydratsonin takia valmistaa vain erittäin monimutkaisella tavalla. Nyt on havaittu, että natrium-p-metoksi-fenyylihydratsiinisulfonihappojen hydrolyysin jälkeen vesipitoisessa suolahappo!sessa väliaineessa ja sitä seuraavan reaktioseoksen soodaliuoksella tapahtuvan neutraloinnin jälkeen voidaan hydratsonia saada lisäämällä sopivaa oksoyhdistettä, asetonia, vesi-etanolipitoisesta liuoksesta. Jos näin saatu ^ hydratsoni liuotetaan sopivaan liuottimeen, niin voidaan N1-asylointi suorittaa välittömästi liuoksen kuivaamisen jälkeen.
Reaktioseosta käsittelemällä saatu asetoni-N1-asyyli-N1-aryylihydratsoni on myös välittömästi käyttökelpoinen indolisynteesissä.
Tämän menetelmän etuja on edelleen se, että isopropylideeniryhmä voidaan asyloinnin jälkeen yksinkertaisesti poistaa lisäämällä reaktioseokseen vesipitoista suolahappoa ja käyttämällä polaarista liuotinta voidaan saada N^-asyyli-N -aryylihydratsiini-hydrokloridia.
Haluttua N-asyyli-indoli-3-etikkahappojohdannaista voidaan joko valmistaa . ... 1 1 välittömästi saadusta N -asyyli-N -aryyli-hydratsiini-hydrokloridista tai haluttu N-asyyli-indoli-3-etikkahappojohdannainen valmistetaan hydrokloridistä vapautetusta N1 -asyyli -N "* -aryylihydrats i ini sta.
*. *6680
Keksinnön kohteena ovat edelleen kaavan I uudet yhdisteet, joita ei vielä tähän mennessä ole kuvailtu kemiallisessa kirjallisuudessa ja ovat siis uusiksi katsottavia. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää sellaisinaan tai organotrooppisina suoloinaan, tabletteina, rakeina, kapseleina, peräpuikkoina, pulverisekoituksina, emulsioina, suspensioina jne. parenteraalisesti, oraalisesti tai rektaalisesti.
Näiden yhdisteiden tiettyjä edustajia voidaan käyttää eläinlääketieteessä, esim. eläinsairauksien ehkäiseiliseen annosteltuina Premix-rehuseokseen.
Terapeuttiset kokeet:
Tutkittavat yhdisteet olivat: A = l-(5-nitro-2-furoyyli)-2-metyyli-5-metoksi-indolyyli-3-etikkahappo B = l-(2-bromi-H-tiatsolyylikarbonyyli )-2-metyyli~5-metoksi-indolyyli-3-etikka-happo C = l-(2-kloori-!4-tiatsolyyli-karbonyyli)-2-metyyli-5-metoksi-indolyyli-3-etikka-happo D = l-(2-furoyyli)-2-metyyli-5-metoksi-indolyyli-3-etikkahappo (tunnettu FI-patentistä Vf63^ I. Myrkyllisyys
Myrkyllisyys tutkittiin molempaa sukupuolta olevilla hiirillä, joiden paino oli 22-25 g. Tutkittavat yhdisteet annettiin koe-eläimille suun kautta ja kuolleisuus todettiin 2k tunnin aikana. Jokaista annosta kohden käytettiin 5 hiirtä. LD^-arvo määrättiin Behrens'in kaavan perusteella. Tulokset olivat: Yhdiste LD^0 mg/kg A >1000 B >1000 C 750 D (tunnettu) 975 II. Tulehduksenvastainen vaikutus a) Kaoliiniödeeman esto
Kokeet suoritettiin naaraspuolisilla rotilla (paino 110-130 g), joille ei ollut annettu ruokaa 2b tuntiin. 0,1 ml 5~#:ista kaoliinisuspensiota annettiin ruiskeena oikean takajalan jalkapohjaan ja mitattiin reiden ympärysmitan muutos kahden ja viiden tunnin kuluttua. Tutkittavaa yhdistettä annettiin 10 koe-eläimen ryhmälle suun kautta 60 minuuttia ennen kaoliiniruiskeen antamista. Kontrollieläinten ja tutkittavalla aineella käsiteltyjen eläinten jalan ympärysmitan erotus on estovaikutuksen mitta. Merkitsevyys laskettiin Student-testillä. Ainoastaan merkitsevät arvot otettiin huomioon.
Yhdiste B sai aikaan 18 5?:n eston annoksella 100 mg/kg (merkittävä). Yhdiste C sai aikaan 23 $:n eston annoksella 50 mg/kg (merkittävä). Tunnettu kaupallisesti saatava tulehduksenvastainen aine natriumsalisylaatti on tehoton 56680 annoksena 50 mg/kg.
b) Karrageeniödeeman esto
Kokeet suoritettiin naaraspuolisilla rotilla (110-130 g), joille ei ollut annettu ruokaa 2h tuntiin. 0,1 ml 0,5-/£:ista karrageenisuspensiota annettiin ruiskeena oikean takajalan jalkapohjaan ja mitattiin reiden ympärysmitan muutos. Kuten kaoliini niin karrageenikin aiheutti reidessä huomattavaa turvotusta.
Kokeen tulokset arvosteltiin samalla tavoin kuin kaoliinikokeessa. Tulokset olivat: Yhdiste Annos mg/kg Esto %
^ C 100 18,U
D (tunnettu) 50 29,9
Natriumsalisylaatin pienin tehokas annos on 100 mg/kg.
c) Ptmpuligranulooma
Kokeet suoritettiin koiraspuolisilla rotilla (lUo-l6o g). Koe-eläimiin pantiin eetterinukutuksessa selkään ihon alle selkärangan kunniallekin puolelle yksi 25 mg:n steriili pumpulipallo. Koe-eläiniä käsiteltiin päivittäin tutkittavalla yhdisteellä. Jokaista annosta kohti käytettiin 10-10 eläintä, jolloin jokaisella ryhmällä oli kontrollieläin, jolle ei annettu tutkittavaa ainetta. Eläimen organismi muodostaa pallojen ympärille rustoa, tulehduksenvastaiset aineet taas estävät tämän rustonmuodostuksen. Koe-eläimet tapettiin 8 vuorokauden kuluttua» Merkittävyys laskettiin Student-testillä. Tulokset olivat Yhdiste Annos mg/kg Esto % C 100 18,1+ D (tunnettu) 50 28,8 natriumsalisylaatti 100 29 d) UV-eryteema
Kokeet suoritettiin naaras- ja koira s puoli s ill a Albino-marsuilla (i+00— 600 g). Koe-eläinten selästä poistettiin karva ja 2k tunnin kuluttua selkään annettiin UV-säteilyä 3 1/2 minuutin ajan. Iho tulehtuu säteilytyskohdalta ja tulehdus on yleensä 2 tunnin kuluttua voimakkaimmillaan. Muutoksen intensiteettiä merkittiin eri piste-arvoilla ja erot kontrolliryhmän ja tutkittavalla ai- . . 2 neella käsitellyn ryhmän välillä arvioitiin X -testillä. Tutkittavat yhdisteet annettiin suun kautta ja jokaista annosta kohden käytettiin 10 koe-eläintä. Merkittävät estoarvot olivat
Yhdiste Annos mg/kg Esto % C 100 33 D (tunnettu) 100 59,7 III. Kuumetta ehkäisevä vaikutus
Kokeet suoritettiin naaraspuolisilla rotilla (130-150 g). Eläinten kehon lämpötila mitattiin peräsuolesta» Koe-eläimilie annettiin ihonalaisesti 20-$:ista 6 56680 hiivasuspensiota. 17 tunnin kuluttua todettiin huomattava kehon lämpötilan kohoaminen. Tutkittavaa ainetta annettiin eläimille kontrolliryhmän eläimiä lukuunottamatta ja 60 minuutin kuluttua mitattiin kehon lämpötilan aleneminen.
Saadut merkittävät kuumetta ehkäisevät annokset olivat:
Yhdiste Annos mg/kg C 50 D (tunnettu) 25 IV. Tulehduksen aiheuttaman kivun lieveneminen
Kokeet suoritettiin naaraspuolisilla rotilla (60-80 g) käyttämällä Randall-Selito-menetelmää. Köe-eläimille annettiin 0,1 ml 5~#:ista hiivasuspen- ” siota oikean takajalan jalkapohjaan. Hiivan vaikutuksesta jalka aristaa painetta. Aristuksen väheneminen mitattiin määrätyllä laitteella ja arvioitiin kivuntun-non turruttava vaikutus. Yhdiste C sai aikaan huomattavan kivuntunnon turrut- — tavan vaikutuksen annoksena 50 mg/kg suvin kautta annettuna.
Keksinnön valaisemiseksi esitetään seuraavat esimerkit.
Esimerkki 1 80 g imusuodatuskosteata asetoni-(p-metoksifenyyli)-hydratsonia liuotettiin 700 ml:aan bentseenin ja tolueenin 1:1 seosta, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja pestiin suodos 50 ml:lla bentseeniä. Liuoksen jäähdyttämisen jälkeen 0°C:een lisättiin kO ml pyridiiniä, sitten lisättiin tiputtaen 0-5°C:ssa 87,5 ml (0,5 moolia) 5-nitro-2-furaanikarbonihappokloridia. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen suodatettiin erottunut pyridiinihydrokloridi pois, pestiin liuotinfaasi vedellä ja ravisteltiin sitten l60 ml:11a 6n suolahappoa. Erottunut aine imusuodatettiin, pestiin bentseenillä, liuotettiin sitten veteen ja neutraloitiin natriumkarbonaatilla. Kun erottunut N^-(5_nitro-2-furoyyli)-N^-(5~nitro-2-furoyyli )-N^-(p-metoksi-fenyyli)-hydratsiini oli suodatettu imusuodattimella, se pestiin vedellä. Saanto: 67,5 g sulamispiste: l63-l6U°C.
Seosta, jossa oli ^5,1 g (0,l62 g-moolia) N^-(5-nitro-2-furyyli)-N^-(p-metoksifenyyli)-hydratsiinia, l60 ml etikkahappoa, 27,8 ml levuliinihappoa ja — 2,8 ml väkevää rikkihappoa kuumennettiin puolitoista tuntia 80-85°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen se laimennettiin 158 ml:lla vettä, ja syntynyt l-(5-nitro-2-furo-yyli)-2-metyyli-5-metoksi-indol-3-yyli-etikkahappo kiteytettiin uudelleen etanolista. Saanto: 35,8 g, sp.: l83-l8U°C, 62 % laskettuna M"* —(5~nitro-2-furo-yyli )-N^-(p-metoksifenyyli)-hydratsiinista.
Esimerkki 2
Liuos, jossa oli 30 g imusuodatuskosteata asetoni-(p-metoksi-fenyyli)-hydratsonia 300 ml:ssa bentseeniä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja suodos pestiin 30 ml:lla bentseeniä. Liuoksen jäähdyttämisen jälkeen 5°C:een lisättiin 8 ml Οί-pikoliinia, sitten 0-5°C:ssa lisättiin kaataen liuosta, jossa τ S6680 oli 2ä,8 g (0,08 g-moolia) 2-bromitiatsoli-U-karbonihappokloridia 200 ml:ssa tolueenia. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tunnin ajan, suodatettiin sitten, pestiin vedellä, ja ravisteltiin 120 ml:lla 1:1 laimennettua suolahappoa. Vesifaasin erottamisen jälkeen haihdutettiin liuotinfaasi tyhjössä miltei kuiviin. Jäähdytyksen jälkeen imusuodatettiin erottunut N1-(2-brcmitiatsol-U-yyli-karbonyyli)-N1-(p-metoksifenyyli)-hydratsiini-hydrokloridi, pestiin pienellä määrällä bentseeniä, kuivattiin ilmassa, liuotettiin sitten veteen ja neutraloitiin natriumkarbonaatilla. Saanto 12,6 g, sp.: 125-126°C.
Edellä olevan mukaisesti valmistetut 12,6 g N1-2(2-bromi-atsol-U-yyli-karbonyyli)-N1-(p-metoksifenyyli)-hydratsiinia liuotettiin 50 ml:aan etikkahappoa ja liuokseen lisättiin lU ml levuliinihappoa ja 2,U ml väkevää rikkihappoa sekä kuumennettiin sitten 2 tuntia 80-85°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen laimennettiin reaktioseosta 50 ml: 11a vettä, imusuodatettiin erottunut l-(2-bromitiatsol-ä-yyli-karbonyyli)-2-metyyli-5-metoksi-indol-3*yyli-etikkahappo ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Saanto: 8,l8 g (13,7 %), sp.: l69~171°C.
Esimerkki 3
Liuos, jossa oli 21,5 g irausuodatuskosteata asetoni-(p-metoksifenyyli)-hydratsonia 150 ml:ssa bentseeniä, kuivattiin natriumsulfaatilla, lisättiin U ml <X-pikoliinia ja seokseen lisättiin 5°C:ssa liuos, jossa oli 12 g (0,0¾5 moolia) 2-klooritiatsoli-^-karboksyylihappokloridia 80 ml: ssa bentseeniä. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos suodatettiin, pestiin vedellä ja ravisteltiin 50 ml:11a vedellä 1:1:een laimennettua suolahappoa. Erottunut aine suodatettiin imusuodatinta käyttäen, liuotettiin veteen ja neutraloitiin natriumkarbonaatilla. Erottunutta N^-(2-klooritiatsol-i4-yyli-karbonyyli )-N1 -(p-metoksifenyyli )-hydrat-siinia (5,8 g, sp. 126°C) kuumennettiin 16 ml:ssa etikkahappoa, kun oli lisätty 6 ml levuliinihappoa ja 0,7 ml väkevää rikkihappoa, 2 tunnin ajan 80-85°C:ssa. Vedellä laimentamisen jälkeen kiteytettiin erottunut tuote uudelleen etanolista. Saanto: 5,22 g (19,¾ %) l-(2-klooritiatsol-U-yyli-karbonyyli)-2-metyyli-5-metok-si-indol-3~yyli-etikkahappoa, sp.: 158-l60°C.
Esimerkeissä 1-3 käytetty lähtöaine:
Suspensioon, jossa oli 128 g (0,5 g-moolia) p-metoksifenyylihydratsiini-sulfonihapon natriummonohydraattia 500 ml:ssa metanolia, lisättiin 60-65°C:ssa 9h ml väkevää suolahappoa noin 10 minuutin aikana sekoittaen. Vielä 10 minuutin sekoittamisen jälkeen seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja neutraloitiin 318 g:lla 20-#:ista natriumkarbonaattiliuosta. Saatuun vesipitoiseen liuokseen kaadettiin 87 ml asetonia, 30 minuutin kuluttua imusuodatettiin kiteisenä erottunut asetoni-(p-metoksifenyyli)-hydratsoni ja pestiin peräkkäin vedellä 1:1:een laimennetulla metanolilla ja sitten vedellä. (Tyhjössä kuivaamisen jälkeen saatiin 80 g asetoni-(p-metoksifenyyli)-hydratsonia. S«ant,o: 90 %, sp. 95-98°C, hajoten).
8 56660
Tuotetta käytetään imusuodatuskosteana lähtöaineena esimerkeissä 1-3.
Esimerkki 1+
Noin 100 g 128 g:sta (0,5 g-moolista) p-metoksifenyylihydratsiinisulfoni-hapon natrium-monohydraattia saatua imusuodatuskosteata asetoni-(p-metoksifenyyli)-hydratsonia liuotettiin 700 ml:aan bentseenin ja tolueenin 1:1 seosta, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja suodos pestiin 50 ml:11a bentseeniä. Liuoksen jäähdytyksen jälkeen 0°C:een lisättiin 1+0 ml pyridiiniä ja sitten tiputtaen 87,5 ml (0,5 g-moolia) 5-nitro-2-furaanikarbonihappokloridia. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen pestiin liuotinfaasi 1+00 ml: 11a vettä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Öljymäisenä jäännöksenä jäljelle jäävä asetoni-N1-(5~nitro-2-furoyyli)-N1-(p-metoksifenyyli)-hydratsoni liuotettiin 300 ml:aan etikkahappoa ja lisättiin 1+0 ml levuliinihappoa ja sen jälkeen 5,5 ml väkevää rikkihappoa sekä kuumennettiin seosta 1 tunti 80-85°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos laimennettiin vedellä, ja saostunut l-(5-nitro-2-furoyyli)-2-metyyli-5-metoksi-indol-3-yyli-etikkahappo kiteytettiin uudelleen etanolista. Saanto on 1+3 g (2l+ % laskettuna p-metoksifenyylihydratsiinisulfonihapon natrium-monohydraa-tista), sp. 179°C.
Esimerkki 5
Liuokseen, jossa oli 27,7 g (0,1 g-moolia) -(5-nitro-2-furoyyli)-N1-(p-metoksifenyyli )-hydratsiinia 150 ml’.ssa etikkahappoa, lisättiin 20 ml levuliinihappoa. Annettiin seistä puoli tuntia ja levuliinihappo-N^-(5-nitro-2-furoyyli)--(p-metoksifenyyli)-hydratsoni-liuokseen lisättiin tiputtaen 5,5 ml väkevää rikkihappoa, sekoitettiin seosta 1 tunti 80-85°C:ssa, jäähdytettiin sitten ja lisättiin 100 ml vettä. Erottunut l-(5-nitro-2-furoyyli)-2-metyyli-5~metoksi-indol-3-yyli-etikkahappo suodatettiin imusuodattimella ja pestiin 100 ml:11a 60-/?:ista etikkahappoa ja sen jälkeen 10 ml:lla vettä. Raaka l-(5~nitro-2-furo-yyli)-2-metyyli-5-metoksi-indol-3-yyli-etikkahappo kiteytettiin uudelleen 220 ml:sta 88-/2:ista tert.-butanolia. Saanto: 21,6 g (60,6 %)9 sp. 178-l8o°C.
Esimerkki 6 ^
Liuokseen, jossa oli 25,8 g (0,1 moolia) p-metoksifenyylihydratsiini-sulfonihapon natrium-monohydraattia seoksessa, jossa oli 112 ml vettä ja 1+8 ml tert.butanolia, juoksutettiin 17,1* g (0,1 moolia) 5-nitrofuraani-2-karboksyyli-happokloridia. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa ja yhden tunnin sekoittamisen jälkeen vesihauteella 70-80°C:ssa lisättiin - erottamatta tuotetta - tiputtaen 17 ml levuliinihappoa ja l+,5 ml väkevää rikkihappoa, sekoitettiin 1 tunti 80-85°C:ssa, jäähdytettiin ja lisättiin 80 ml vettä. Erottunut l-(5~nitro-2-furoyyli)-2-metyyli-5-metoksi-indol-3-yyli-etikkahappo suodatettiin imusuodattamella ja pestiin 80 ml :11a 60-%iista etikkahappoa, sitten 100 ml:11a vettä. Raakatuote kiteytettiin uudelleen 170 ml:sta 88-$:sta tert.butanolia, kirkastettiin 5 %:11a "Nort"-aktiivihiiltä, kiteytettiin jäähdyttämisen jälkeen, 9 S6680 imusuodatettiin, pestiin 20 ml:11a 88-$:ista tert.butanolia ja kuivattiin 80°C:ssa, jolloin saatiin 17,T g l-( 5~nitro-2-furoyyli)-2-metyyli-5-metoksi-indol- 3-yyli-etikkahappoa. Saanto: 73,5 %t sp.: 178-l80°C.
Esimerkki 7
Liuokseen, jossa oli 25,8 g (0,1 moolia) pmetoksifenyylihydratsiini-sulfonihapon natrium-monohydraattia seoksessa, jossa oli 112 ml vettä ja U8 ml tert.butanolia, juoksutettiin 20 g (0,11 moolia) 2-klooritdatsoli-l+-karboksyyli-happokloridia. Seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa ja sitten 1 tunti 70°C:ssa, ja sen jälkeen lisättiin - tuotetta erottamatta - *+3,5 ml levuliini-happoa ja 5 ml väkevää rikkihappoa, 1+ tunnin kuumentamisen jälkeen 8o°C:ssa laimennettiin saatu reaktioseos vedellä, suodatettiin erottunut tuote imusuodat-timella ja kiteytettiin uudelleen tert.-butanolista, jolloin saatiin 23 g w l-( 2-klooritiatsoli-l+-yyli-karbonyyli )-2-metyyli-5-metoksi-indol-3-yyli-etikka- happoa. Saanto: 65 %t sp.: 158-l60°C.
Claims (1)
10 &6680 Pat entt ivaat imus: Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien indolyylietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on b3x^^__/CH2coor2 XXX., R jossa R on nitroryhmällä substituoitu furyylikarbonyyliryhmä tai halogeeniatomilla 1 2 substituoitu tiatsol-l+-yylikarbonyyliryhmä, R on alempi alkyyliryhmä, R on vety- 3 . . ... atomi tai alempi alkyyliryhmä ja R on alempi alkoksiryhmä, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) aryylihydratsiinista tai sen johdannaisesta oksoyhdisteellä käsittelemällä saadun hydratsiinin tai hydratsonin välittömällä asyloinnilla valmistettu yhdiste, jonka kaava on r3\ XX . N-N=R^ R _ 3 „ . s jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R tarkoittaa kahta vetyatomia tai alkylideeniryhmää, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on r1-co-ch2~ch2-coor2 (III) 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja vapaa happo haluttaessa vapautetaan saadusta yhdisteestä, tai b) syklisoidaan yhdiste, jonka kaava on «>6660 (iv) I || ch2-ch2-cooh N-N=C-R1 R 1 . 3 jossa R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) yhdiste, jonka kaava on ’Ok N-NH-S0_H R 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (lii) mukaisen yhdisteen kanssa, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan suolakseen tai vapautetaan suolastaan. 56680 Förfarande för framställning av terapeutiskt verksanma indolylättiksyra-derivat med formeln 3 R ^CH2C00R2 t jr T (i> i . R väri R är en furylkarbonylgrupp substituerad med en nitrogrupp eller en tiazol-U-ylkarbonylgrupp substituerad med en halogenatan, R^ är en lägre alkyl- _ 2 .. 3 grupp, R ar en vateatom eller en lagre alkylgrupp och R ar en lagre alkoxi-grupp, och saiter.därav, kännetecknat därav, att en förening fram-ställd genom omedelbar acylering av en hydrazin eller hydrazon erhällen av en arylhydrazin eller ett derivat därav genan behandling med en oxoförening och med formeln R3 Tl N-N=R5 R väri R och R^ har ovan angiven betydelse och R^ betecknar tvä väteatomer eller en alkylidengrupp, omsättes med en förening med formeln r1-co-ch2-ch2-coqr2 (III) 12. . van R och R har ovan angiven betydelse, och om sä önskas, den fna syran frigöres frän den erhällna föreningen, eller b) en förening med formeln I I CH,-CH,-COOH (IV) R 1 3 van R, R och R har ovan angiven betydelse, cykliseras, eller c) en förening med formeln
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI001017 | 1970-07-31 | ||
| HUCI1017A HU163233B (fi) | 1970-07-31 | 1970-07-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI56680B FI56680B (fi) | 1979-11-30 |
| FI56680C true FI56680C (fi) | 1980-03-10 |
Family
ID=10994385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2086/71A FI56680C (fi) | 1970-07-31 | 1971-07-22 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma indolylaettiksyraderivat |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT313273B (fi) |
| AU (1) | AU463976B2 (fi) |
| BE (1) | BE770656A (fi) |
| CH (1) | CH590859A5 (fi) |
| CS (1) | CS174955B1 (fi) |
| DE (1) | DE2135145A1 (fi) |
| EG (1) | EG10288A (fi) |
| FI (1) | FI56680C (fi) |
| FR (1) | FR2100974A1 (fi) |
| HU (1) | HU163233B (fi) |
| IL (1) | IL37303A (fi) |
| NL (1) | NL7110459A (fi) |
| SE (1) | SE402011B (fi) |
| SU (1) | SU503517A3 (fi) |
| YU (1) | YU35135B (fi) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1050731A (fi) * | 1963-02-01 |
-
1970
- 1970-07-31 HU HUCI1017A patent/HU163233B/hu unknown
-
1971
- 1971-07-13 IL IL37303A patent/IL37303A/xx unknown
- 1971-07-14 DE DE19712135145 patent/DE2135145A1/de active Pending
- 1971-07-19 CS CS5298A patent/CS174955B1/cs unknown
- 1971-07-19 AU AU31368/71A patent/AU463976B2/en not_active Expired
- 1971-07-21 FR FR7126689A patent/FR2100974A1/fr active Granted
- 1971-07-21 EG EG319/71A patent/EG10288A/xx active
- 1971-07-22 SE SE7109458A patent/SE402011B/xx unknown
- 1971-07-22 AT AT636271A patent/AT313273B/de active
- 1971-07-22 FI FI2086/71A patent/FI56680C/fi active
- 1971-07-23 CH CH1092071A patent/CH590859A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-07-29 SU SU1686641A patent/SU503517A3/ru active
- 1971-07-29 BE BE770656A patent/BE770656A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-07-29 NL NL7110459A patent/NL7110459A/xx unknown
- 1971-07-30 YU YU1996/71A patent/YU35135B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2100974A1 (en) | 1972-03-24 |
| IL37303A (en) | 1975-04-25 |
| AU463976B2 (en) | 1975-08-14 |
| DE2135145A1 (de) | 1972-02-10 |
| NL7110459A (fi) | 1972-02-02 |
| FI56680B (fi) | 1979-11-30 |
| YU35135B (en) | 1980-09-25 |
| BE770656A (fr) | 1971-12-01 |
| IL37303A0 (en) | 1971-10-20 |
| CS174955B1 (fi) | 1977-04-29 |
| AT313273B (de) | 1974-02-11 |
| FR2100974B1 (fi) | 1975-08-01 |
| EG10288A (en) | 1976-07-31 |
| YU199671A (en) | 1980-03-15 |
| SE402011B (sv) | 1978-06-12 |
| HU163233B (fi) | 1973-07-28 |
| AU3136871A (en) | 1973-01-25 |
| SU503517A3 (ru) | 1976-02-15 |
| CH590859A5 (fi) | 1977-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Moser et al. | Synthesis and quantitative structure-activity relationships of diclofenac analogs | |
| TWI286474B (en) | Novel esters that are derived from indolealkanols and novel amides that are derived from indolealkylamines and the esters and the amides are selective COX-2 inhibitors | |
| ES8802220B9 (es) | "procedimiento para la obtencion de amidas de acidos benzoheterociclillcanoicos". | |
| JPH09503214A (ja) | 抗炎症活性及び／又は鎮痛活性を有する硝酸エステル類及びそれらの製造方法 | |
| JP3407896B2 (ja) | ヒドラゾン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| JPH05155858A (ja) | トロンボキサン受容体アンタゴニストである新規ベンズイミダゾールおよびアザベンズイミダゾール誘導体、それらの製造方法、およびそれらを含む合成中間体および薬剤組成物 | |
| Igidov et al. | Synthesis and anti-inflammatory activity of N-arylamides of 4-aryl-and 4-(thiophen-2-yl)-2-[2-(furan-2-carbonyl) hydrazono]-4-oxobutanoic acids | |
| US2890223A (en) | 1-benzyl, 2-methyl, 5-methoxy tryptamine | |
| SU1356960A3 (ru) | Способ получени производных пиридазина | |
| US6903114B2 (en) | Derivatives of naphthalene with COMT inhibiting activity | |
| JPH04217672A (ja) | ２，４−ピリミジンジオン誘導体および医薬組成物 | |
| US3564009A (en) | Process for producing 1-acylindole derivatives | |
| FI56680C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma indolylaettiksyraderivat | |
| US3501497A (en) | (1-indolinyl)-lower alkylamidoximes and -amidine | |
| DE1944759C3 (de) | 3-lndolylacetamide, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| RU2030394C1 (ru) | 4-броманилид n -аллил-n-(адамантоил - 1`)-антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность | |
| SE434944B (sv) | 5-(klorofenyl)-6h-1,3,4-tiadiazin-2-aminer | |
| IL26032A (en) | 5-(n-acyl-3-indolyl)methyltetrazoles | |
| RU2789687C1 (ru) | 2-([{ 4-Нитрофенил} имино](фенил)метил)изоиндолин-1,3-дион, способ его получения, анальгезирующее и противовоспалительное средство на его основе | |
| WO1979000231A1 (fr) | Nouveaux derives de la thiazoline et leur application comme medicaments | |
| RU2679892C1 (ru) | 4-метилфениламид n-бензоил-5-бром антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную активность | |
| RU2786673C1 (ru) | N-(1-Н-БЕНЗО[d]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)-2-(2-(ДИФЕНИЛМЕТИЛЕН)ГИДРАЗИНИЛ)-5,5-ДИМЕТИЛ-4-ОКСОГЕКС-2-ЕНАМИД, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| RU2199537C1 (ru) | Триазиламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-3-(2-оксо-3,4-дигидро-2h-1,4-бензоксазинил)-2-бут еновой кислоты, проявляющие противовоспалительную активность | |
| RU2348613C2 (ru) | 2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновая кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью | |
| CH644125A5 (de) | Benzo-as-triazin-derivate und verfahren zur herstellung derselben. |