TWI281467B

TWI281467B - Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them

Info

Publication number: TWI281467B
Application number: TW092113151A
Authority: TW
Inventors: Heinz-Werner Kleemann
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2002-05-18
Filing date: 2003-05-15
Publication date: 2007-05-21
Also published as: MA27277A1; NO20045447L; NO333288B1; PT1509498E; RS50772B; AU2003242531A1; PE20040452A1; ZA200408886B; CN1653044A; IL165213A0; RS99004A; EP1509498A1; HK1076095A1; CA2486336A1; MY139310A; RU2315752C2; RU2004137115A; IL165213A; ATE343563T1; KR20040111635A

Description

A7 B7 1281467 五、發明說明（1 ) 五氟化磺烷基苯曱醯基胍，其製法，其作為醫藥品或診斷輔劑之用途，及包含其之醫藥品本發明係有關式I與II之五氟化磺烷基苯曱醯基胍

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 R1 為氫，具有1、2、3或4個碳原子之烷基，具有1、 2、3或4個碳原子之烷氧基，F，Cl，Br，I，CN， 15 NR10R11，-Op-(CH2)n-(CF2)〇-CF3 或-(SOm)q-(CH2)r- (CF2)S-CF3 ; R10 與 Rll 分別獨立為氫，具有1、2、3或4個碳原子之烷基，或-ch2-cf3 ; 20 m 為零、1或2 ; η，〇，p，q，r與s分別獨立為零或1 ; R2 為氫，F，Cl，Br，I，-CN，-S02CH3，-(SOh)z讎 (CH2)k-(CF2)「CF3，具有 1、2、3、4、5 或 6 個碳原子之烷基，具有3、4、5、6、7或8個碳原子之環本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 92191a 1281467 五、發明說明（2) 貌基，· 5 其^中1 、 9 Q 、或4個氫原子可被氟原子置換； h為零、1或2 ; 2為零或1 ; k 為零、1、2 1為零或1; 或4 ; 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 為_(CH 士苯基或七-苯基，二係未取代或經i、2《3個選自下列之基團取代· F ’ C1，Br，1，_〇ir(CH2)v-CF3，具有 i、 2、3或4個碳原子之烷氧基/具有1、2、3或* 個碳原子之烷基，-S02CH3 ; t為零、1、2、3或4; u為零或1; v為零、1、2或3 ; 為_(CH2)W-雜芳基，其係未取代或經1、2或3個選自下列之基團取代·· F，Cl，Br，I，-Ox-(CH2)rCF3，具有 i、 2、3或4個碳原子之烷氧基，具有1、2、3或4 個碳原子之烷基，-S02CH3 ; w 為零、1、2、3或4; X為零或1 ; y 為零、1、2或3 ; -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）計線 1281467 、發明說明 A7 B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3與R4分別獨立為氫或F; 及其醫藥上可接受之睡。 R1 =者為式1與Π，其中之定義為為氣’呈右1 2、 2、3或4個碳原子之烷基，具有i、 3或4個碳原子之烷氧基，F，c卜撒10纽，- °'CH2-CF3 ^ S〇m(CH2)r-CF3 ； Rl〇與 Rll 刀別獨立為氫，具有1、2、3或4個碳原子之炫*基’或-CH2-CF3 ; m為零、丨或2; Γ 為零或1; ，氣’ F，C1，-S02CH3，-(SOh)z-(CH2)k-CF3，具有、2、3或4個碳原子之烷基，具有3、4、5、6或 7個碳原子之環烷基；其中 11 ' i 2、3或4個氫原子可被氟原子置換； h為零、1或2 ; 2為零或1 ; k為零、1、2、3或4 ; R2 或 20 R2 為笨基或笨基，其係未取代或經1或2個選自下列之基團取代： F ’ ci ’ -〇ir(CH2)v-CF3，甲氧基，乙氧基，具有 1、2、3或4個碳原子之烷基，-S〇2cH3 ; U為零或1 ; 本紙張尺絲π 1281467

五、發明說明（4) 或 R2 v為零、1、2或3; 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製為雜芳基，其係未取代或經1或2個選自下列之基團取代： F ’ C1 ’ -〇x-(CH2)rCF3，甲氧基，乙氧基，具有 1、2、3或4個碳原子之烷基，_S〇2Ch3 ; x 為零或1; y為零、1、2或3 ; R3與R4分別獨立為氫或1?; 及其醫藥上可接受之鹽。特別佳者為式I與II化合物，其中之定義為為氫，具有1、2、3或4個碳原子之烷基，甲氧基，乙氧基，F，a，NR10R11，-〇-CH2-CF3 或 s〇m(CH2)r.(CH2)rCF3 ； Rl〇與 Rll 分別獨立為氫，具有1、2、3或4個碳原子之烷基，或-CH2-CF3 ; m為零、1或2 ; r 為零或1 ; 為氣 ’ F ’ ci，-S〇2Ch3，_(S0.(CH2)k_CF3，具有卜2、3或4個碳原子之烷基，具有3、4、5、6或 7個碳原子之環烷基；其中1、2、3或4個氫原子可被氟原子置換； h為零或2 ; R1 2〇 R2

計線 1281467

五、發明說明（5) 或 R2 5 或 z 馮零或1 ; k為零或1 ; 為苯基或笨基， F、係未取代或經1或2個選自下列之基團取代· i C1 ’ ·a>(CH2)vCF3，曱氧基，乙氧基，具有 2、3或4個碳原子之烷基，-so2ch3 ; v為零、1、2或3 ; 10 R2 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 為雜芳基，其係未取代或經1或2個選自下列之基團取代： F C1 ’ -〇-(CH2)y-CF3，甲氧基，乙氧基，具有卜2 ' 3或4個碳原子之烷基，-S〇2ch3 ; y 為零、 R3與R4為氫；及其醫藥上可接受之鹽。確較仏之式I與/或II化合物中，R1為氫，具有或4個碳原子之烷基，F或C1。亦明確較佳之式 1與/或11化合物中，R2為氫，具有1、2、3或4個石炭原子之烷基，F，C1或苯基，其係未取代或如上述經取代。右取代基至R4包含^一個或多個不對稱中心時，其可分別獨立呈S與R兩種組態。該等化合物可呈光學異構物、非對映異構物、消旋物或其混合物。 2 本紙張尺度適用中圑國家標準(CNS)A4規格（210x297公£7

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型本發明化合物包括式1肖Π化合物之所有互變異構 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 烷基可為直鏈或分支。若其帶有取代基或作為其他基團之取代基時，例如··氟絲姚氧基，此點亦適用。烧基貫例為甲基、乙基、正丙基、異丙基(叫^基乙基）、正丁基、一異丁基（=2-甲基丙基）、第三丁基（=κ甲基丙基）、第三-丁基(叫，1-二甲基乙基）、正戊基、異戊基、第二戊基、新戊基與己基。較佳烷基為甲基、乙基、正丙基與異丙基。 & 烷基中一個或多個(例如：1、2、3、4或5個）氫原子可被氟原子置換。此等氟烷基實例為三氟甲基、2,2,2-三氟乙基與五氟乙基。經取代之烧基可於任何位置上經取代。、環烷基實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。環烷基中一個或多個(例如··丨、2、3或4 個）氫原子可被氟原子置換。經取代之環烷基可於任何位置上經取代。苯基可未取代或經相同或相異基團取代一次或多次，例如：1、2或3次。若苯基經取代時，最好具有1或2個相同或相異取代基。此點同樣適用於經取代之苯基，如，例如：苯烷基或苯氧基。單取代之苯基中取代基可位於第 2、3或4位置。二取代之苯基可取代在2,3位置、2,4位置、2,5位置、2,6位置、3,4位置或3,5位置。三取代之苯基可取代在2,3,4位置、2,3,5位置' 2,4,5位置、2,4,6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）計線 [281467

五、發明說明（7 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 位置、2,3,6位置或3,4,5位置。雜^為芳香環化合物，其中_個或多個環原子為氧原子广原子錢原子，例如：丨、2或3純原子，i或口氧原子，1或2個硫原子或多種不同雜原子之組合。雜芳基可附接在所有位置上，例如：以置、2_位置、3_ 位置、4-位置、5_位置、6_位置、7_位置或8_位置。雜芳基可為未取代或經相同或相異取代基取代一次或多次，例 =:1、2或3次。此點同樣適用於雜芳基，如，例如：雜方院基中之料基。雜芳基㈣騎喃基、嗔吩基、吼略基ϋ基、吼唾基、三唾基、四唾基、十坐基、異〇号唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、吲哚基、吲唑基、喳咁基、異喳咁基、酞畊基、喳呤咁基、喳唑啩基與噌啩基。雜芳基特定言之為2-或3_噻吩基、2_或孓呋喃基、^ 2或3-吼略基、1-、2-、4-或5_味唾基、卜、3-、4-或5_ 比坐基、1，2,3-二口坐-1-、-4-或-5-基、1，2,4-三口坐-1-、-3-或_ 5-基、1-或5-四唑基、2-、4-或5-哼唑基、3-、4-或5-異口等°坐基、1，2,3_噚二唾-4-或-5-基、l，2,4-崎二唑-3-或-5_ 基、1，3,4_呤二唑-2-基或-5-基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4- 或5-異嗔唾基、丨，3,4_噻二唑-2_或_5_基、以‘噻二唑各或 5 基、1，2,3_^一唾-4-或-5-基、2-、3-或 4-12比°定基、2_ 、4-、5-或6-β密唆基、3-或4-卷畊基、吡畊基、1_、2_、 ι 4- 、 5- 、 6-或 7-吲哚基、 1- 、 2- 、 4-或 5-苯並咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或 H卜坐基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281467

五、發明說明（s) 心喳啉基、丨_ ' 3…4_、5-、6_、孓或異喳咁基、2…4_ 、5-、6-、7-或 8-喳唑啉基、3-，4-，5-，6-，7-或 8-噌咁基、 2 3、5_、6-、7-或 8-口奎 ^号咐基、1 _、4-、5-、6-、7-或 8-欧畊基。亦包括此等化合物之N_氧化物，亦即例如：2_ 、3·或4_吡啶1-氧化物。特別佳之雜芳香基為2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、 ^、2-或 3-吡咯基、1-、2-、4-或 5-咪唑基、2-、3-、4-、 5-、6-、7-或8_喳咁基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、3-或 10 4-吼啶基、2-或3-吡呼基、2-、4-、5-或6-嘧啶基與3-或 4-σ答σ井基。本發明尚有關一種製備式I與II化合物與/或其醫藥上可接受之鹽之方法，其包括由式ΙΠ或IV化合物 15 R2

III

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中R1至R4如上述定義，且L為容易經親核性取代之脫離基，與胍反應。式III與IV活化酸衍生物，式中l為烷氧基(以甲氧基較佳）、本乳基、本硫基、曱硫基或2- σ比σ定硫基、或為 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281467 A7 B7 五、發明說明（9 ) ' ----- (以1“米嗤基較佳），其製法宜依本身已知方式，由 ==炭基氯(式m、IV ; L=C1)製得，後者則再依本身已、由其相應之敌酸（式III、IV ; L=〇H)製得，例如制使用亞硫酿氯。除了式111與IV幾基氯(L=ci)外，亦可：備八他式III與IV活化酸衍生物，其係依本身已知方式，直接由其相應之苯甲酸（式III、IV; L=OH)製得，如，例如：製備式in與IV中L=0CH3之甲酯時，以含 HC1氣體之甲醇溶液處理，製備式η〗與4化物時，以談基二味唾處理[L斗咪唑基，Staab ， 10 Angew，ChenUnt.Ed.EngU，351-367(1962)]，製備式 III 與 IV混合酸野時，以c1-C〇〇C2H5或甲苯磺醯氯於三乙胺之存在下，於惰性溶劑中處理，當活化苯甲酸時，以二環己基碳化二亞醯胺(DCC)或以0-[(氰基_(乙氧羰基)亞甲基)胺基]_1，1，3,3_四甲基糖醛錯四氟硼酸鹽（“τ〇τυ”）處理 15 [Proceedings 〇f the 21. European Peptide Symposium,

Peptides 1990，Editors E. Giralt and D.Andreu，Escom，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Leiden，1991]。許多適合製備式m與IV活化羧酸衍生物之方法示於 J· March，Advanced Organic Chemistry，第三版 (John Wiley & Sons，1985，ρ·350)，其中說明文獻來源。 20 與IV活化敌酸衍生物與脈之反應最好依本身已知方式’於質子性或非質子性之極性但惰性有機溶劑中進行。此時已證實苯曱酸曱酯(III、IV ; L=OCH3)與胍之反應適合於甲醇，異丙醇或THF中，於20°C至此等溶劑之沸點溫度下進行。化合物III及IV與無鹽脈之大多數反應宜 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281467 A7 B7 五、發明說明於非貝子性惰性溶劑如：ΤΗρ、二甲氧乙烷或二噚烷中進行然而’ HI及IV與胍之反應中亦可使用含鹼(例如： NaOH)之水作為溶劑。當L為ci時，適宜添加捕酸劑，例如：呈過量胍之形式，以與氫齒酸結合。本發明亦包括式V前體化合物 10

OR5

V 其中R5為氫或(CrC4)-烷基，其中甲基可在芳香環之位置或3-位置。 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 五氟化磺烷基苯甲醯基胍Ϊ與Π通常為弱鹼且可與酸結合形成鹽。合適之酸加成鹽為所有醫藥上可接受之酸之鹽，例如：鹵化物（特定言之鹽酸鹽）、乳酸鹽 '硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲續酸鹽、對甲苯磺酸鹽。化合物I與II為經取代之醯基胍，可抑制細胞鈉-質子反向共同運輸劑(Na+/H+交換劑，NHE)。相車父於已知化合物’本發明化合物之特徵在於對抑制 Na+/H+交換具有極高活性並改善ADMET性質。其異種生物結構（特定言之引進”非天然/人造”SF5取代基）阻止發生 12- _本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281467說明 A7 B7 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 代謝之可能性。此點特別造成較長之S9安定性（肝安定性、對酵素分解之安定性）及較長之活體内半衰期。此點不會顯著影響吸收特性，並保留醯基胍之高度生物可利用率。與有些文獻上所說明醯基胍相反，本發明式〗與/或U 化合物與/或其醫藥上可接受之鹽不會展現不要及不利之利尿排鹽性質。由於具有抑制NHE之性質，因此，式1與/或11化合物與/或其醫藥上可接受之朗用於預防及治療因nhe之活化作用或目活化之NHE所；丨起之疾病及目NHE之相關傷害二次引起之疾病。 ’ 由於NHE抑制劑主要經由其對細胞pH調節作用之影響發揮效應，其通常可與其他可調節細胞内pH之化合^ 形成有利組合，適當之組合對象為碳酸賴水酶類酵;之抑制劑、碳酸氫根離子運齡統之抑_，如：碳酸氣共同運輪劑⑽Q或依賴納之氯離子4酸氫根交 (NCBE)，及可抑制其他_亞型之舰抑制劑，因為= 利用此等f·加強或馳本文職明臟抑制理上相關之pH_調節效應。片本發明化合物之用途係有關於獸醫學及人類性與慢性疾病之預防及治療。、-予、因此，本發明NHE抑制劑適用於治義絕血及流所引起之疾病。 / 本文所說明化合物基於其藥理性質，適用為抗心律不藥上急 % i 計線 -13- 本紙張尺度適用中國直ϋ ul() χ 297公釐了

1281467 五、發明說明（！2) 整醫藥品。基於其為保護心臟之成分上可接式1與/或II與/或其醫藥，供>α療錢痛’此時其村驗性_或大幅降低 =誘=之發展有關之病理生理過程，尤其指絕血護效應，因此根據本發明使月开有保立殺遂式與或11化合物與/或其面樂上可接U鹽基於其抑制細胞Na+/H+交換劑之機 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ，一可用為，。療所有急性或慢性絕血所誘發傷害或其初次或二次誘發之疾病之醫藥品。其亦有關作為外科手術用醫藥品之用途。因此，化合物可用在$ g移植期間，可在器官摘除之前及期間保護供給者體内之11官，供保護已摘除之ϋ官，例如··處理期間或保存時，以生理浴液體處理，並用於移植至接受者體内時。士當於例如：心臟及周邊器官與血管上進行血管造形手術日守，本發明化合物同樣為具有保護效應之有價值之醫藥品。 / 已發現，本發明化合物為對威脅生命之心律不整特別有放之w藥品。其可停止心室纖維顫動及恢復心臟之生理性竇節律。由於人類組織與器官（尤指心臟)之NHE1抑制劑不僅有效保護絕血與再灌流所誘發之傷害，而且可對抗如：癌症療法與自體免疫疾病療法所使用之彼等醫藥品之細胞毒 -14_ 本紙張適tg^^(GNS)A4規格⑵Qx297公髮） 1281467 A7 B7

5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 性效應，因此與式I與/或II化合物與/或其醫藥上可接受之鹽組合投藥時，適合抑制該等化合物之細胞毒性副作用，尤指心臟毋性。與NHE1抑制劑之組合所產生降低細胞毒性（尤指心臟毒性）之效應可使細胞毒性醫療劑之劑量進一步提咼及/或延長此等醫藥品之藥效。此等細胞毒性療法之醫療效益可藉由與NHE抑制劑組合而大幅提高。 /此外，式I與/或11化合物與/或其醫藥上可接受之鹽之本發明NHE1抑制劑可用於會傷害心臟之甲狀腺激素過度產生、甲狀腺中毋或自外部供應甲狀腺激素時。式丨與〆或II化合物與/或其醫藥上可接受之鹽因此適用於改善併用心臟毒性醫藥品之療法。 . 基於本發明化合物對絕血所誘發之傷害具有保護效果，因此亦適用為治療神經系統(特定言之中樞神經系統）絕血之藥劑，且適合例如：治療中風或腦水腫。式I與/或II化合物與/或其醫藥上可接受之鹽亦適合預防及治療中樞神經系統過度激發所引起之疾病與病變，特定言之用於治療癲癎病變、中樞誘發之陣攣與強直性痙攣、心理性抑t症、焦慮症及精神病。此特況下，可使用本文所述之NHE抑制劑單獨或併用其他具有抗癲癇活性之物質或抗精神病活性成分、或碳_旨脫水酶抑制劑，例如·併用乙唑醯胺(acetaz〇kmide)，及併用其他nhe抑制劑或依_之氣離子碳酸氫根純劑(N⑽)之抑制劑。式1與/或II化合物與/或其醫藥上可接受之鹽亦適用 -15- (210x297 公楚） A7 B7 1281467 五、發明說明（14) 於化療各種休克形式，如，例如，過敏〜心敏性休克、心臟性休克、谷積減少性休克及細菌性休克。式I與/或u化合物與/或其醫藥上可接受之鹽亦適用於預防及治療血栓性病變，因為其作為咖_劑，可抑制刻、板自行凝集。其亦可抑制或預防絕血*再灌流後之發炎與凝血之調節劑過度釋出，尤指威布朗德因子— Willebrand factor)及血栓形成選擇性蛋白質之釋出。因 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 此，可能降低及消除重要血拴形成因子之病理效應。因此，本發明NHE抑制劑可與其他抗凝血劑與/或敍栓性活性成分組合，如，例如··重組或天然之組織血纖維蛋白溶酶原活化劑、鏈激酶、尿激酶、乙醯水揚酸、凝血酶擷抗劑、Xa因子擷抗劑、具有溶解血纖維蛋白活性之醫藥物質、前列凝素受體擷抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、VIIa因子擷抗劑、克吡哚（copid〇grel)、狄克啶⑴cl〇pidine)，等等。本發明NHE抑制劑與NCBE抑制劑與/或碳酸酯脫水酶’如’例如·與乙0坐g备胺(acetaz〇lami“)之組合特別有利。根據本發明所使用之式I與/或II化合物與/或其醫藥上可接受之鹽之另一項特色為對細胞增殖作用具有強烈抑制效果，例如：對抗纖維母細胞之增殖及血管平滑肌細胞之增殖。因此式I與/或II化合物與/或其醫藥上可接受之鹽為以細胞增殖代表原發性或續發性病因之疾病之有價值醫療劑，且因此作為抗動脈粥瘤硬化劑，及作為慢性腎衰竭與癌症之藥劑。 -16-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281467 A7 B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 發明說明（15) 已顯示，本發明化合物可抑制細胞移動。式I與/或II 化合物與/或其醫藥上可接受之鹽因此適用為以細胞移動代表原發性或績發性病因之疾病之有價值醫療劑，如，例如··出現顯著細胞轉移之癌症。式I與/或II化合物與/或其醫藥上可接受之鹽之另一項特色為延滯或預防纖維變性病變。因此適用為治療心臟纖維變性及肺纖維變性、肝纖維變性、腎纖維變性及其他纖維變性病變之優良藥劑。因此其可用於治療器官肥大及器官增殖性（例如：心臟與攝護腺）之器官肥大及器官增殖性肥大。因此其適用於預防及治療心臟衰竭（充血性心臟衰竭=CHF)及供治療與預防攝護腺之肥大或增殖性肥大。由於本態性高血壓中之NHE會顯著提高，因此式j 與/或II化合物與/或其醫藥上可接受之鹽適用於預防及治療南血壓及心血管病變。此日守’可早獨使用或與治療面血壓及心血管病變之適當組合及調配物對象共同使用。因此，可併用一種或多種具有類似氯苯並喧二σ井續醯胺二氧化物(thiazide)作用之利尿劑、環形利尿劑、醛固酮與假醛固酮擷抗劑，如：氯笨並噻二畊磺醯胺二氧化物鹽酸鹽、吲普醯胺 (indapamide)、聚氯苯並噻二畊磺醯胺二氧化物 (polythiazide)、吱喃醯胺（furosemide)、皮丹奈 (piretanide)、特斯酿胺(torasemide)布丹奈(bumetanide)、艾莫來德（amiloride)、奇安特靈（triamterene)、螺旋内S旨固醇 (spironolactone)或抑比龍(eplerone)。本發明NHE抑制劑 -17- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281467 A7 B7 五、發明說明（l6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製可進一步併用妈通道阻斷劑，如：異博停(verapamil)、地特辛（diltiazem)、安地平（amlodipine)或尼芬定 (nifedipine)，及併用ACE抑制劑，如，例如··阮皮爾 (ramipril)、安皮爾（enaiapril)、利諾皮爾（lisinoprii)、弗皮爾（fosinopril)或卡皮爾（captopril)。其他有利之組合對象為β-阻斷劑，如：美多心安（metoprolol)、舒喘寧 (albuterol)，等等，血管收縮素受體及其受體亞型之擷抗劑’如：樂赛丹（losartan)、抑賽丹（irbesartan)、瓦賽丹 (valsartan)、歐麻奇烈（omapatrilat)、金帕奇烈 (gemopatdlat)、内皮素擷抗劑、腎活素抑制劑、腺苷受體促效劑、鉀通道之抑制劑與活化劑，如：優降糖 (glibenclamide) > 葛普來德（glimepiride)、二氮畊 (diazoxide)、克麻卡靈（cromakalim)、米希狄(min〇xidii)及其衍生物，粒線體ATP-敏感性鈣通道(mit〇K(ATP)通道)之 15 活化劑，Κν1·5之抑制劑，等等。式I與/或II與/或其醫藥上可接受之鹽之ΝΗΕ1抑制劑具有顯著之消炎效應，因此可用為消炎藥物。在此方面應注思抑制發炎調節劑之釋出。因此該化合物可單獨使用或併用消炎藥，供預防或治療慢性及急發炎病症。適合使用之組合對象為類固醇與非類固醇消炎藥。此外並發現式I與/或Π化合物與/或其醫藥上可接受之鹽對血清脂蛋白具有有利效果。咸了解血脂肪過高，即所謂高血脂症，為形成動脈粥瘤硬化血管傷害，特定言之冠狀動脈心臟病之基本危險因子。為了預防及消退祕粥 10 20 裝計線 .18· 1281467

五、發明說明（17) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 所提高之血清脂蛋白因此極為重要。除 =二，外’降低此總膽固醇中形成粥瘤之特 ^ 特疋言之低密度脂蛋白（LDL)及極低密度脂蛋白（VLDL)之比例亦特別重要，因為一粥瘤之危險因子。反之，質部份為形成夂之问始度月曰蛋白則有對抗冠狀動脈二臟病之保4功能。因此，降低血脂不僅可降低總膽固酵，而且特別降低VLDL與LDL血清膽固醇部份。現已發現，NHE1抑㈣對影響Α清脂f含量之作时面具有有價值之醫療則性質。因此其可顯著降低血清中㈣之 LDL與VLDL濃度，此提高之濃度可因例如：增加攝取富含膽固醇及高脂質之膳食或因病理性代謝變化，例如：與遺傳有關之高血脂症等之結果所造成。因此該等化合物可用於消除該致病之危險因素而預防及消職脈粥瘤硬化傷害。此等病症不僅包括原發性高血脂症，亦包括某些續發性高血脂症，如，例如：發生在糖尿病者。此外，式〗與/ 或II化合物與/或其醫藥上可接受之鹽可顯著減少因代謝異常所誘發之梗塞，特定言之顯著降低所誘發之梗塞大小及其嚴重程度。因此，該化合物有利於生產供治療高血膽固醇之醫藥品；供製造預防動脈粥瘤形成之醫藥品；供製造預防及治療動脈粥瘤硬化之醫藥品；供製造預防及治療因膽固醇濃度提高所誘發疾病之醫藥品；供製造預防及治療内皮功能障礙所誘發疾病之醫藥品；供製造預防及治療動脈粥瘤硬化所誘發高血壓之醫藥品；供製造預防及治療動脈粥瘤硬化所誘發血栓塞之醫藥品；供製造預防及治療 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） ά 計線 1281467 A7 B7 五、發明說明（18) - 3口醇所誘發及内皮功能障礙所誘發之絕血傷害及絕 1再4机&害之醫藥品；供製造預防及治療高血膽固醇 f誘發及内皮功能障礙所誘發心臟肥大及心肌病變之醫藥一及充血|1、臟衰竭(CHF)之醫藥品；供製造預防及治療 5问血膽固醇所誘發及内皮功能障礙所誘發冠狀動脈血管痙。肌梗塞之醫藥品；供製造預防及治療該等疾病之醫樂品，與降血壓物質組合，較佳為與血管收縮素轉化酶 (ACE)抑制劑及血管收縮素受體擷抗劑組合。式z與/或η 化a物與/或其醫藥上可接受之鹽之ΝΗΕ抑制劑併用降低 1〇血脂濃度之活性成分(較佳為HMG-C〇A還原酶抑制劑，例如·洛瓦斯ί丁(l〇vastatin)4普瓦斯;J(pravastatin》，後者可產生降血脂效應，因此可提高式I與/或II化合物與/或其醫藥上可接受之鹽之NHE抑制劑之降血脂性質，已證實為具有加強效應及減少使用活性成分之有利組合。 15 因此式1與/或II化合物與/或其醫藥上可接受之鹽可經濟部智慧財產局員工消費合作社印製有效保護各種原因造成之内皮傷害。這種保護血管對抗内皮功此P早礙症候群之作用表示該式I與/或Η化合物與/或其西藥上可接受之鹽為預防及治療冠狀血管痙攣、周邊血管疾病（特定言之間歇跛）、動脈粥瘤形成與動脈粥瘤硬 20彳匕、左心室肥大及擴大性心肌病變及血栓性病變之有價值之藥物。亦已發現，式I與/或II笨曱醯基胍與/或其醫藥上可接受之鹽適用於治療非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，可壓制胰島素抗性。這方面可能有利於併用雙脈類（如：二 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7

1281467 甲雙胍(metformin))、抗糖尿病性磺醯脲（如：蓋布來棟 (glyburide)、葛林普德（glimepiride)、特普酸胺 (tolbutamide)，等等）、糖苷酶抑制劑、PPAr促效劑(如：咯斯嗒松(rosiglitazone)、皮克嗒松(pi〇giitazone)，等等）、 5不同投藥型式之胰島素產品、DB4抑制劑、胰島素敏化劑或美格太(meglitinide)，以加強本發明化合物之抗糖尿病活性與效應品質。. 除了急性抗糖尿病效果外，式I與/或π化合物與/或其醫藥上可接受之鹽可阻抗糖尿病後期併發症之發展，因 10此適用為預防及治療糖尿病後期傷害之醫藥品，如：糖尿病性月臟病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性心肌病變、及其他因糖尿病引起之病變。其因此宜與前述 NIDDM治療法處方之抗糖尿病醫藥品組合。此時，與胰島素之有利劑型之組合特別重要。 15 式I與/或11化合物與/或其醫藥上可接受之鹽之本發經濟部智慧財產局員工消費合作社印製明ΝΗΕ抑制劑除了可提供保護防止發生急性絕血及隨後同樣急性之壓力下再灌流外，亦對整個哺乳動物生物體中與出現k性漸進性老化過程及在正常非絕血情況下發生，但與急性灌流不足狀態無關之疾病與病變具有直接醫療效 20果。此等隨著長期老化過程出現與老化有關之病理性病症，如：生病、虛弱及死亡，為基本上由活器官與其功能上因老化相關變化所引起，因此在老化之生物體中重要性提高，而此等與老化有關之病理性病症現在已可使用

NHE 抑制劑治療。 -21- 本紙張尺度適用中國國家0((JNS)A4規格（210x297公楚_了 1281467

五、發明說明（ ίο 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 之病變關損或出現與老化有關之器官耗損適广官對收縮及放鬆反應之回應與反應性不可二1tTi化而降低血管對收縮與放鬆刺激之反應性心顯著消除或減輕，因為此等反應性係 S糸、、充之必要過程’進而為維持血管反歸之L、輯之必要過私。魚轉射料阻斷或延滯 = 时魏障礙魏，其魏即可利用刪 2劑極顯著消除。式1與/或U化合物_其醫藥上可此極適㈣治療及預防與老化有關之内皮功能 ιν礙發展，尤指間歇跋。另-種老化過程之變化秦徵為心臟收縮力下降及心臟對所要求之心壓輸出之適應性下降。這種因老化造成臟效率下降之㈣Α乡與制因心肌組織巾結締組織沉積而致心臟功輯礙有關。這種結缔組織沉積之特徵為心蜮重量增加、心臟擴大及心臟功能受限制。現已驚人地發現，幾乎可能完全抑制這種心臟器官之老化。式1與/或11 化合物與/或其醫藥上可接受之難此極適用於治療及預防心臟衰竭，充血性心臟衰竭(CHF)。雖然過去之專利案與專利申請案已主張治療已發生之各種癌症之專利權，但現已驚人地發現，其不僅可透過抑，增生來治癒癌症，亦可透過ΝΗΕ抑制劑來預防及極顯著延滯與老化有關之癌症發生。一項特別重要之發現為因老化而發生之所有器官病變及不僅某些型態之癌症均可受到壓制或極顯著地受到延滞。式I與/或Η化合物與/或其 -22- t έ 計線本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297 ) 1281467 A7

2上可接受之翻此極剌於轉及特定言之祕預防 /、老化有關之癌症型態。現已發現，所有探討之發生與老化有關之器官病變，匕括心臟、血管、肝，等等，不僅可延滯，而且可在時間 5上顯著延後及超過正常統計程度，且極顯著延緩老年人之癌症。反之，亦驚人地發現，其所延長生命之程度尚無其他醫藥種誠任何天然產品可比擬。咖抑·之這種獨特效力亦使得NHE抑制劑除了單獨用為人類與動物之活性成分外，亦可併用其他用於老人學且作用機制不同之活 1〇性成分、方法、物質及天然產品。此等用於老人學療法之活性成^為：特定言之維生素及具有抗氧化活性之物質。由於熱里吸收或食物攝取與老化過程之間有相關性，因此可併用膳食療法，例如··壓抑食慾劑。同樣地，可考慮併用降血壓醫藥品，如：ACE抑制劑、血管收縮素受體操抗 15劑、利尿劑、Ca2+擷抗劑，等等，或併用使代謝作用正常化之醫樂品’如：降膽固醇劑。式I與/或II化合物與/或其醫藥上可接受之鹽因此極經濟部智慧財產局員工消費合作社印製適用於預防與老化有關之組織變化及延長生命，同時保持南品質之生活。 20 本發明化合物為出現在許多種病變中（本態性高血壓，動脈粥瘤硬化，糖尿病，等等）細胞鈉_質子反向共同運輸劑（Na+/H+交換劑）之有效抑制劑，Na+/H+交換劑在如，例如：紅血球，血小板或白血球等細胞中之含量會增加，很谷易測得。因此根據本發明化合物適用為優秀且簡 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1281467 五、發明說明 A7 B7 22 10 便之科學具，例如··可用為判斷及分辨之診斷劑，亦可診斷動脈粥瘤硬化、糖尿广'式局血塵併發症、增殖性病變，等等糖尿病與糖尿病後期亦主張專利權之項目為—種用於保護用途上之醫藥品，其包含式Z盘/或π化^予或植物醫藥上可接受之鹽，及s藥上 U物/或其單獨使用或併用其他活性醫藥成分或醫2 可醫荜1與/或11化合物與/或其醫藥上可接受之鹽之床特ϋ及人式&樂’ k佳投藥途徑依病變之特定臨〇 *疋。式ί與/或Η化合物可單獨使用或與 ^劑併用，不論用於獸醫或人類醫學皆然。該醫藥品中、活性成分式ί與/或„化合物與/或其醫藥上可接受之鹽之一邊又含S為每單位劑量含有0 01毫克至i克。 ▲相關技藝專豕們憑其專業知識即熟悉適合所需之醫藥為配物之賦形劑。除了溶劑、凝膠形成劑、栓劑基質、錠 d賦形劑’及其他活性成分載劑外，尚可使用例如：抗氧化d自政劑、礼化劑、消泡劑、調味劑、防腐劑、溶解劑或著色劑。為了製備口服用形式，活性化合物與適於此目的之添加物混合’如：載劑、安定劑或惰性稀釋劑，且依習知方法轉化成適合投藥之形式，如··旋劑、包衣鍵劑、硬明膠囊、或水性、酒精性或油性溶液。可使用之惰性載劑實例為阿拉伯樹膠、氧化鎮、碳酸鎮、鱗酸鉀、乳糖、葡萄糖裝計 15 -24- 20 1281467 A7 B7 五、發明說明（23 ) '一~^ 或殺粉’尤指玉米澱粉。製劑亦可製成乾性或濕性顆粒。合適油性載劑或溶劑實例為植物油或動物油，如葵花油或魚肝油。供經皮下、肌内或靜脈内投藥時，活性化合物若需要 5牯，與此目的常用之物質，如：溶解劑、乳化劑或其他賦形劑共同形成溶液、懸浮液或乳液。合適溶劑實例為：水、生理食鹽溶液或醇類，例如：乙醇、丙醇、甘油，及糖/谷液，如·葡萄糖或甘露糖醇溶液，或該等不同混合物。 1〇適合呈氣溶膠或喷液形式投藥之醫藥調配物實例為含於醫藥上可接受之溶劑如，特定言之：乙醇或水，或此等溶劑混合物中之式I與/或II化合物與/或其醫藥上可接受之鹽所形成之溶液，懸浮液或乳液。又調配物中若需要時方可包含其他醫藥賦形劑，如：界 15面活性劑、乳化劑與安定劑，及推進氣體。這種製劑中^ 一般活性成分含量濃度為約0·1至10，特定言之約〇·3至 3重量％。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式I與/Π ;雅齡之鋪魅及投_率朗使用化合物之作用強度及延續時間長短而定；此外亦依待處理疾 20病之性質及嚴重性而定，及依待處理哺乳動物之性別、年齡、體重及個別反應程度而定。平均而3，體重約75公斤患者之式J與/或Η化合物與/或其醫藥上可接受之鹽之每日劑量為每公斤體重至少 0.001毫克，以0.01毫克/公斤較佳，至最多1〇毫克/公 -25- 本紙張尺度顧中關家標準(CNS)A4g⑵Qx297公髮） A7 B7 1281467 五、發明說明（24 ) 斤，以1毫克/公斤較佳。若出現急性病症時，例如：心肌梗塞後，亦可能有必要立即投與亦可能更高劑量，且特定言之，更頻繁劑量，例如··每曰至高4次單獨劑量。特別當經靜脈内投藥使用時，例如：在加護病房内之梗塞患 5 者，可能有必要至高每日投藥700毫克，特定言之經靜脈内投藥，且本發明化合物可經輸液投藥。縮寫列表： ADMET 吸收-分佈-代謝-排泄-毒性學

10 CDI DIP DIPEA DME DMF 15 EA eq. HEP HOAc KOtBu 20 MeOH mp MTB 二味η坐-1-基曱酮二異丙醚二異丙基乙胺 1，2-二曱氧乙烷 Ν，Ν-二曱基甲醯胺乙酸乙酯（EtOAc) 當量正庚说乙酸經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-曱基丙-2-酸钟甲醇熔點第三丁基曱基醚 Pd(dppf)2 [1，Γ-雙-(二苯膦基）二茂絡鐵]鈀(II)氣化物（1 : 1)二氣曱烷錯化物 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281467 A7 _ B7 五、發明說明（25 ) RT 室溫 TFA 三氟乙酸 THF 四氫吱喃 TMEDA N，N，N，，N，-四亞甲基-1，2-二胺實驗部份實例1 3-五氟化磺烷基苯曱醯基胍鹽酸鹽 10

nh2 、N^NH2 H-CI 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 a) 3_五氟化磺烷基苯甲酸取 700 mg(3-破苯基)硫五敗化物(Tetrahedron 56,（2〇〇〇) 3399)與300 mg甲基碘溶於20ml乙醚(無水）中，慢慢滴加此溶液至155 mg鎮/10 ml乙醚中。回流攪拌1小時後，反應混合物冷卻至-l〇°C，於常壓下通入C02。反應混合物於室溫下攪拌16小時後，以稀HC1溶液調至pH=l，以各 50 ml EA萃取3次。經MgSCU脫水後，真空排除溶劑。經矽膠使用DIP/2% HOAc層析，產生200 mg無色非晶形粉末。 Rf (DIP/2%HOAc) = 0.51 MS(ES+) ： 249 -27- 1281467 五、發明說明（26 ) A7 B7 b) 3-五氟化石黃烧基苯甲酿基胍鹽酸賤取30 mg 3-五氟化磺烷基笨 ^…… 尽r酸與24mg CDI於5 ml DMF(無水）中，於室溫下攪拌3 h 】、時。另取69mg氯化脈與 68mg KOtBix 於 5 ml DMF(盔处、士 _ U、、水）中，於室溫下共同攪拌 30为在里。然後合併兩種溶液，於、至/皿下靜置18小時。以20 mi EA稀釋反應混合物，以各5鮒5〇%濃麗c〇3溶液洗蘇3 :欠。經MgS〇4脫水後，真空排除溶劑，溶於過量5% HC1水溶液中。真空排除揮發成分得到33叫非 10 晶形固體。 Rf (EA) = 0.30 MS(ES+) ： 290 5 實例2 : 4-五氟化磺烷基苯甲醯基胍鹽酸鹽 15

F

H—CI /Nhi 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 a) 4-五氟化磺烷基苯甲酸類似實例la)之方法，由2.7 g(4-碘苯基)硫五氟化物 (Tetrahedron 56，(2000) 3399)反應，產生 630 mg 無色非形固體。曰曰 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1281467 五、發明說明（27 )

Rf (DIP/2%HOAc) = 0.51 MS (ES+) : 249 b) 4-五氟化磺烷基苯曱醯基胍鹽酸鹽 5 類似實例lb)之方法，由50 mg of 4-五氟化績烧基苯曱酸反應，得到33 mg實例2標題化合物之非晶形粉末。 Rf (EA) = 0.30 MS (ES+) ： 290 10 實例3 : 4-五氟化磺烷基-2-曱基苯甲醯基胍

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 4-五氟化磺烷基-2-甲基苯甲酸取 3.09 g TMEDA 溶於 30 ml THF(無水）中，於-90°C 20 下滴加至20.5 ml之1.3M第二丁基鋰之環己烷溶液中。然後於-90°C下滴加含3.0g 4-五氟化磺烷基苯甲酸之20ml THF(無水)溶液。於-90°C下攪拌1小時後，滴加含5.15 g 甲基碘之20 ml THF(無水)溶液。此期間溫度保持在-80°C 下。於-78°C下攪拌20分鐘後，注入100 ml水，使用HC1 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281467 A7 B7 五、發明說明（2〇水溶液調至pH =1，混合物經各i〇〇mi MTB萃取3次。經MgS〇4脫水後’真空排除溶劑。殘質先經石夕膠使用 DIP/2%HOAc層析，得到1.60g含4-五氟化磺烷基苯曱酸與4-五氟化磺烷基-2-甲基笨曱酸之混合物。此混合物再於 5 下列條件下層析：管柱：Waters X-terra 250 X 50 mm + 前管柱 50 X 50 mm 填料：C18 10 μΜ 流速：150ml/分鐘梯度(線性流程）： 10 溶劑A 水+2%三氟乙酸溶劑B 乙腈經濟部智慧財產局員工消費合作社印製時間[分鐘] 溶劑A[%] 溶劑B[%] 0.00 90 10 4.00 90 10 24.00 25 75 25.00 5 95 30.00 5 95 31.00 90 10 35.00 90 10 得到900 mg標題化合物之無色固體(滯留時間21.14分鐘）加360 mg 4-五氟化磺烷基苯曱酸(滯留時間20.18分鐘)(檢 15 測波長220nm)。

Rf (DIP/2%HOAc) = 0.5 MS (C1+) ·· 263 ; MS (ES") ： 261 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281467 A7 B7 五、發明說明（29 10 b) 4-五氟化磺烷基_2_曱基苯曱醯基胍取910 mg 4-五氟化磺烷基-2-曱基苯甲酸溶於25m] DMF(無水）中，於室溫下添加844 mg CDI，混合物於室溫下攪拌6小時(溶液1)。另外，於室溫下，取1.988氣化胍與1.947g KOtBu於10 ml DMF(無水）中攪拌30分鐘(溶液 2)。然後添加溶液2至溶液1中，反應混合物於室溫下檟拌17小時。以200ml MTB稀釋，以100ml水洗蘇一次。然後以100 ml MTB萃取此水溶液。合併之有機相再經各 50ml水洗務3次，經MgS〇4脫水。真空排除溶劑，殘質經矽膠使用EA層析，得到600 mg白色晶體，mpi85°C。 Rf (EA) = 0.22 MS (ES+) ·· 304 15實例4 N-[2-氣_4·五氟化磺烷基苯甲醯基]胍經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ㊂

a) 2-氯-4-五氟磺烷基笨曱酸取 20.0ml TMEDA 溶於 150 ml THF(無水）中，於_8〇。( 至-90 C之溫度間，添加含93.0 ml 1.25M第-τ甘細不—丁暴經之与己烷溶液。然後，於-87艺至_93°C之溫度間，以％分鐘日: -31- 本紙張尺度過用甲國國冢標準(CNS)A4規格(210x297公爱）— A7 B7 1281467 五、發明說明（30 ) 間滴加含4-五氟化磺烷基笨曱酸(實例2a)之50 ml THF(無水)溶液。於-90°C下攪拌2小時後，於-90°C下滴加含％ 2 g 1，1，1，2,2,2-六氣乙烷之60 ml THF(無水)溶液。使混合物回升至-70°C，然後滴加l〇〇mi水。真空排除溶劑，殘質 5經矽膠使用DIP/2%HOAc層析。得到5.0g所需產物之部份結晶油狀物。

Rf (DIP/2%HOAc) = 0.21 MS (El) : 282 (M+1)+ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) >1-[2_氯_4-五氟化磺烧基笨曱醯基]胍取170 mg 2-氯-4-五氟化磺烷基苯曱酸溶於3如 DMF(無水）中’於室溫下添加127 mg CDI。於室溫下搜掉 2小時後，產生咪唑化物中間物。另取337mg K〇t_Bu溶於5 ml DMF(無水）中，滴加含344 mg胍鹽酸鹽之5 ml DMF (無水)溶液。溶液於室溫下攪拌3〇分鐘後，於室溫下滴加咪唑化物溶液。使反應混合物於室溫下靜置16小時後，真空排除溶劑。殘質溶於5〇mlEA/2〇ml水中，以各2〇ml水洗滌2次，然後以各20 ml飽和NaCl水溶液洗滌2次。經MgS〇4脫水後，真空排除溶劑。殘質經矽膠使用EA層析，得到90mg產物（非晶形）。 " Rf(EA)=0.13 MS(ES+) : 324(M+1)+ 貝例5 N-〇(4-氟苯氧基)_4_五氟化石黃烷基苯甲醯基]胍 -32- 本紙張尺度適用中國國家CT{CNS)A4規格（2ΐ〇χ2^：ϋ^ 10 15 20 計線 A7 1281467 B7 五、發明說明（31 )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 2-氣-4-五氟化磺烷基苯曱酸曱酯取4.3g 2-氣-4-五氟化磺烷基苯曱酸溶於50ml甲醇中，於室溫下慢慢滴加5.6 ml S0C12。回流煮沸6小時 10 後，真空排除揮發性成分，殘質溶於100 ml曱苯中，再度真空排除揮發性成分。得到4.1 g無色油狀物。 Rf(HEP/DIPl ： 1)=0.44 b) 2-(4-氟苯氧基)-4-五氟化磺烷基苯曱酸曱酯 15 取300mg 2-氣-4-五氟化磺烷基苯曱酸曱酯、113 mg4- 氟苯酚與659 mg Cs2C03溶於1.5ml DMF(無水）中，於120 °C下攪拌。使混合物冷卻，以10 ml EA稀釋，以各5 ml 水洗滌3次。經MgS04脫水後，真空排除溶劑。得到 120mg非晶形固體，經逆相矽膠層析： 20 流速·· 3 0ml/分鐘

梯度：ACN=A ;水 + 0.2% TFA=B 0-3 分鐘 5%A ; -14 分鐘 95%A ; 15-18 分鐘 95%A ; -20 分鐘 5%A 管柱：XTerra C18 5μιη 30 X 100 mm -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281467

得到20mg非晶形固體。

Rf矽膠(HEP/DIP1 : ΐ)=〇·44 c) Ν-[2_(4_氟苯氧基)_4_五氟化磺烷基苯甲醯基]胍 5 取270m§ KOtBu與324mg胍鹽酸鹽於室溫下，在工 ml DMF(無水）中攪拌30分鐘。然後添加含54mg 2_(4_氟苯氧基)-4-五氟化磺烷基苯曱酸曱酯之lml DMF(無水)溶液。然後於至溫下搜拌2小時，然後倒至1〇 mi水中，以 HC1水溶液調至pH = 8，以各5 ml MTB萃取3次。有機 10相經1〇 ml水洗滌後，經MgS〇4脫水，最後真空排除溶劑，得到20 mg非晶形固體。

Rf (EA) = 0.22 MS (ES+) : 400 (M+l)+ 15實例6 N_(2_甲基五敦化石黃烷基苯曱醯基)胍

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 1-二氯甲基-2-硝基-4-五氟化磺烷基苯取5.4g KOtBii溶於Mml DMF(無水)與2〇ml 丁册(無水）中，冷卻至-73°C。然後儘可能快速滴加（約2〇分鐘 -34- 1281467 A7 B7 五、發明說明（33 ) 3.〇g 1-硝基-3-五氟化磺烷基-苯與1.1ml CHC13之15 ml DMF(無水）溶液，保持在-67°C以下之溫度。混合物於-70 °C下攪拌1分鐘後，注射添加15 ml冰醋酸之15ml甲醇溶液’使之回升室溫。反應混合物倒至200 ml水中，以 5 各100 ml CH2C12萃取3次。有機相以各50ml飽和 NaWO3水溶液洗滌3次。經MgS04脫水，然後真空排除溶劑。殘質經矽膠使用EA/HEP 1 : 10層析，得到3.0g無色油狀物。

Rf(EA/HEP 1 : 1〇) = 0.78 10 b) 2-甲基-5-五氟化磺烷基苯胺取2·0 g 1-二氣甲基-2-硝基-4-五氟化磺烷基苯溶於25 ml DME 中，添加 200mg Pd/C(5%)與 100ml 飽和 NaHC03 水溶液後，於5巴氫氣下氫化54小時。過濾排除觸媒， 15 以各50 ml MTB萃取3次。經MgS04脫水後，真空排除溶劑，得到l.lg無色油狀物。

Rf(DIP) = 〇.42 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c) 2-溴-1-曱基-4_五氟化磺烷基苯 20 取L6g 2_曱基-5-五氟化磺烷基苯胺溶於15ml冰醋酸中，於5°C下，滴加3ml 48%HBr水溶液。此期間有沉澱形成。然後於〇°C至5°C之間，以10分鐘時間滴加含 0.52g NaN〇2之3ml水溶液。然後取含重氮鑌鹽之溶液倒至含1CuBr之1 〇ml 48% HBr水溶液與1 〇ml水之懸浮 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281467 A7 _______B7_ 五、發明說明（34) 液中。於室溫下攪拌30分鐘後，以50 ml水稀釋，以各 5〇ml DIP萃取3次。有機相再以各5〇 ml飽和Na2C03水溶液洗務2次。經MgS〇4脫水後，真空排除溶劑。得到 1.6g會流動之油狀物。 5 Rf (MTB/正戊燒 1 : 5卜〇 67 d) 2-曱基-5_五氟化磺烷基苯曱酸取200 mg 2-溴小曱基-4-五氟化磺烷基苯溶於6 ml DMF、3 ml三正丁基胺與〇 5ml水中，添加129mg ίο Cs2co3。然後添加 151 mg pd(0Ac)2 與 35·3 mg 三苯基膦，混合物於常壓之CO下回流煮沸6小時。反應混合物經100ml EA與30ml水稀釋，使用HC1水溶液調至pH = 2-3，以各30 ml EA萃取2次。經MgS04脫水後，真空排除溶劑。經逆向層析法產生17rng非晶形固體。 15層析法··進行3次HPLC ;使用梯度1進行1次，使用梯度2進行2次。 HPLC :梯度1與梯度2，兩次之操作時間均為20分鐘移動相：水(雙蒸餾）+ 0.2%丁尸八，乙腈(〇11*〇11^〇1¥); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製流速：30ml/分鐘 20 管柱：Waters Xterra™ MS C18 5μπι，30 X 100mm MS :標準20分鐘，分餾：隨時間而定梯度1 : 梯度2 :

0-2.5 分鐘 i〇%acn 0-2.5 分鐘 10%ACN

3·0 分鐘 25%ACN 3.0 分鐘 20% ACN -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281467 五、發明說明（35 A7 B7

14.0 分鐘 75%ACN 15·0 分鐘 95%ACN 17·5 分鐘 10%ACN 14.0分鐘 15.0分鐘 17.5分鐘

60%ACN

95%ACN

10%ACN 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LCMS (ES-) ： 261(Μ-1)' e)N-(2-曱基-5-五氟化磺烧基苯甲醯基)脈取17·0 mg 2-曱基-5-五氟化石黃烧基苯甲酸溶於2 mi DMF(無水）中後，添加I5mg CDI，於室溫下櫈拌4小時。另外，取36.5 mg KOt_Bu與37.3 mg胍鹽酸鹽溶於2⑹無水DMF中，於室溫下攪拌30分鐘。滴加含此胍鹼之溶液至上述咪唑化物中，於室溫下靜置16小時。真空排除溶劑，殘質溶於5 ml水中，以HC丨水溶液調至pH=9。然後以各10 ml EA萃取3次。經MgS〇4脫水後，真空排除溶 15劑。經矽膠使用EA層析，產生7·〇 mg產物之非晶形固體。

Rf (EA) = 0.20 MS(ES+) ： 304(M+1)+ 20 NHE抑制法依下列方法測定NHE-1抑制作用IC5〇[nM]: 於表現人類NHE-1之轉感染細胞株中，測定pHi之回復程度以測定NHE-1抑制劑之FLIPR分析法此分析法係於黑色周邊透明底板之96孔微滴定板之 -37- 1281467 A7 --- B7 五、發明說明（36 ) FUPR(螢光分析顯影板讀數器）中進行。在試驗前一天，接種表現各種不同NHE亞型（親代細胞株LAP-1因經過誘變及選拔後未出現内因性NHE活性），密度為約25 000個細胞/孔。[轉感染細胞生長培養基(Iscove+10%胎牛血清) 5另含G418作為選拔抗生素，以確認轉感染序列存在]。確實之分析法始自排除生長培養基及每孔添加1〇〇 μΐ 吸收緩衝液(5μΜ BCECF-AM [2，，7，-雙(羧乙基)-5·(與-6-)羧基螢光素乙醯氧基甲酯]之20 mM NH4C1、115 mM膽鹼氯化物、1 mM MgCl2、1 mM CaCl2、5 mM Κα、20 mM 10 HEPES、5 mM葡萄糖；pH 7.4[使用KOH調整])。細胞再於37°C下培養20分鐘。此培養造成細胞吸收螢光染料，其螢光強度隨pHi而定，且其中NH4C1使細胞呈微鹼性。· [非螢光染料前體BCECF-AM為可通透細胞膜之酯。真正之染料BCECF為不可通透細胞膜但可於細胞中經酯酶作 15 用而釋出]。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製此次培養20分鐘後，於細胞洗務機(Tecan Columbus) 中洗滌3次，以排除含有NH4C1及游離BCECF-AM之吸收緩衝液，每次使用400 μΐ洗滌緩衝液（133.8 mM膽鹼氣化物、4.7 mM KQ、1.25 mM MgCl2、1.25 mM CaCl2、 20 0.97 mM K2HP04、0.23 mM KH2P〇4、5 mM HEPES、5 mM葡萄糖；pH 7.4[使用KOH調整])。殘留在孔中之體積為90μ1(可能為50-125 μΐ)。此洗滌步驟排除游離之 BCECF-AM且由於排除外來ΝΗ4+離子，以致細胞内酸化 (約 pHi 6.3 - 6.4)。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1281467 五、發明說明（37 ) 由於細胞内NHU+與NH3及H+之平衡受到排除細胞外 NH/及隨後同時通過細胞膜之Nh3之干擾，因此，洗滌過程使得H+留在細胞内，此點即造成細胞内酸化。若此現象持績夠久時’最終會導致細胞死亡。 5 此時應注意使洗滌緩衝液中不含鈉(<1 mM)，因為細胞外納離子會透過選殖之NHE同型之活性同時回復其 pHi。同樣應注意使所有使用過之緩衝液（吸收緩衝液、洗滌缓衝液、回復緩衝液)不可含有任何HCCV離子，因為含 10有碳酸氫根離子時，會活化干擾親代LAP-1細胞株中所含依賴碳酸氫根之pHi調節系統。、含有酸化細胞之微滴定板(至多在酸化後2〇务鐘)再移至FLIPR中。FLIPR中之細胞内螢光染料被波長 488nm(由氬雷射光產生）之光源激發，選擇所測量之彖數 15 (FLIPR中雷射功率、照射時間與CCD相機孔徑），使得每孔中平均螢光訊號為30 000至35 000相對螢光單位。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 FLIPR之真正測定始自軟體控制下，每2秒鐘使用 CCD照相一次。10秒後，利用96孔定量吸管添如9〇μ1 回復緩衝液（133.8 mM NaCl、4.7 mM KC1、1 9c η

mM

20 MgCl2、1·25 mM CaCl2、0·97 mM Κ2ΗΡ04、〇 23 mM ΚΗ2Ρ〇4、10 mM HEPES、5 mM 葡萄糖；pH 74[使用

NaOH調整])至FLIPR中，使細胞内pH開始回復。陽性對照組孔（100% NHE活性）為彼等添加純回復緩衝液者，而陰性對照組（0% NHE活性）則接受洗;條緩衝本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x -39· A7 B7 1281467 五、發明說明（38) 液。其他孔則全部添加含2倍濃度試驗化合物之回復緩衝液。測定60次後(2分鐘)結束FLIPR測定法。原始數據送至ActivityBase程式中。此程式先計算各試驗物質濃度之NHE活性，然後由此等數據計算IC50 5 值。由於試驗過程中pHi之回復進度不呈線性，但最後卻因NHE活性在較高pHi值下會下降而下降，因此一定要選擇陽性對照組中螢光度呈線性上升之測定部份進行分析0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -40- 實例 NHE1抑制作用IC50[nM] 1 237 2 131 3 14.5 4 220 5 12000 6 20.3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims

128柄

A8 B8 C8 D8 專利申請案第92113151號 ROC Patent Appln. No.92113151 修正後無劃線之申請春利範圍中文本-附件(四) Amended Claims in Chinese - Enel.(IV) 六、申請專利範圍 (民國95年9月曰送呈） (Submitted on September \^. , 2006) 1. 一種式I與/或II之五氟化磺烷基苯曱醯基胍 R2

t

經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣其中 R1 為氫，具有1、2、3或4個碳原子之烷基，F， 10 Q，Br，I ; R2 為氳，F，Q，Br，I，具有卜2、3或4個碳原子之烧基，或 R2 為-0-苯基，其中苯基可被F，a，Br或I所取 15 代； R3與R4為氫；及其醫藥上可接受之鹽。 2. —種製備式I與/或II化合物與/或其醫藥上可接受之鹽之方法，其包括由式III與/或IV化合物

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 92191b-接 i 訂

1281467 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍其中R1至R4如申請專利範圍第1項之定義，且L為容易經親核性取代之脫離基，與胍反應。 3.根據申請專利範圍第1項之式I與/或II化合物與/或其醫藥上可接受之鹽，其係用為醫藥品。 5 4. —種以根據申請專利範圍第1項之式I與/或II化合物經濟部智慧財產局員工消費合作社印製與/或其醫藥上可接受之鹽於製造醫藥品上之用途，其係供治療或預防因發生絕血或再灌流所致器官與組織之急性或慢性傷害、病變或間接後果；供治療或預防心律不整、威脅生命之心室纖維顫動、心肌梗塞、心 10 絞痛；供治療或預防心臟絕血、周邊與中樞神經系統絕血或中風或周邊器官與組織絕血；供治療或預防休克、以細胞增生代表其原發性或續發性病因之疾病、癌症、轉移、攝護腺肥大與攝護腺增殖性肥大、動脈粥瘤硬化或脂質代謝障礙、高血壓，特定言之本態性 15 高血壓、中樞神經系統病變，尤指因CNS過度激發所引起之病變，如：癲癇病變或中樞誘發之陣攣、或中樞神經系統病變，尤指焦慮症、抑鬱症或精神病；供治療或預防非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM)或糖尿病引起之後期傷害、血栓、因内皮功能障礙引起之病 20 變、間歇跛；供治療或預防内部器官之纖維變性病變、肝臟纖維變性病變、腎臟纖維變性病變、血管纖維變性病變、及心臟纖維變性病變；供治療或預防心臟衰竭或充血性心臟衰竭、急性或慢性發炎病變、因原生蟲引起之病變、瘧疾及禽類之球蟲病；及用於外 -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281467 Γ、申請專利範圍科手術與器官移植，供防腐及保存手術用之移植器官；供預防與老化有關之組織變化；供製造針對老化或延長生命之醫藥品；供治療及降低曱狀腺中毒症之心臟毒性效應或供製造診斷輔劑。 5 5. —種以根據申請專利範圍第1項之式I與/或II化合物與/或其醫藥上可接受之鹽併用其他醫藥品或活性成分於製造醫藥品上之用途，其係供治療或預防因發生絕血或再灌流所致器官與組織之急性或慢性傷害、病變或間接後果；供治療或預防心律不整、威脅生命之心 10 室纖維顫動、心肌梗塞、心絞痛；供治療或預防心臟絕血、周邊與中樞神經系統絕血或中風或周邊器官與組織絕血；供治療或預防休克、以細胞增生代表其原發性或續發性病因之疾病、癌症、轉移、攝護腺肥大與攝護腺增殖性肥大、動脈粥瘤硬化或脂質代謝障 15 礙、高血壓，特定言之本態性高血壓、中樞神經系統病變，尤指因CNS過度激發所引起之病變，如：癲癇病變或中樞誘發之陣攣、或中樞神經系統病變，尤指焦慮症、抑鬱症或精神病；供治療或預防非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM)或糖尿病引起之後期傷害、血 20 栓、因内皮功能障礙引起之病變、間歇跛；供治療或預防内部器官之纖維變性病變、肝臟纖維變性病變、腎臟纖維變性病變、血管纖維變性病變、及心臟纖維變性病變；供治療或預防心臟衰竭或充血性心臟衰竭、急性或慢性發炎病變、因原生蟲引起之病變、瘧 -43 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281467 六、申請專利範圍疾及禽類之球蟲病；及用於外科手術與器官移植，供防腐及保存手術用之移植器官；供預防與老化有關之組織變化；供製造針對老化或延長生命之醫藥品；供治療及降低曱狀腺中毒症之心臟毒性效應或供製造診 5 斷輔劑。 6.根據申請專利範圍第5項之式I與/或II化合物與/或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係併用心臟毒性與細胞毒性醫藥品或活性成分，供製造具有降低心臟毒性與細胞毒性性質之醫藥品。 10 7.根據申請專利範圍第4與/或5項之式I與/或II化合物與/或其醫藥上可接受之鹽之單獨使用或併用其他醫藥品或活性成分之用途，其係製造醫藥品，供治療或預防因發生絕血或再灌流所致器官與組織之急性或慢性傷害、病變或間接後果。 15 8.根據申請專利範圍第4與/或5項之式I與/或II化合物與/或其醫藥上可接受之鹽之單獨使用或併用其他醫藥品或活性成分之用途，其係製造醫藥品，供治療或預防威脅生命之心室纖維顫動。 9. 根據申請專利範圍第4與/或5項之式I與/或II化合物 20 與/或其醫藥上可接受之鹽之單獨使用或併用其他醫藥品或活性成分之用途，其係製造醫藥品，供治療或預防轉移。 10. 根據申請專利範圍第4與/或5項之式I與/或II化合物與/或其醫藥上可接受之鹽之單獨使用或併用其他醫藥 -44 - 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1281467 g C8 _D8_ 六、申請專利範圍品或活性成分之用途，其係製造醫藥品，供治療或預防心臟纖維變性病變、心臟衰竭或充血性心臟衰竭。 11.一種預防或治療因NHE之活化作用所引起之疾病及因 NHE之相關傷害二次引起之疾病之醫藥組成物，其包 5 含有效量之根據申請專利範圍第1項之式I與/或II化合物與/或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑與添加物。 12·—種預防或治療因NHE之活化作用所引起之疾病及因 NHE之相關傷害二次引起之疾病之醫藥組成物，其包 10 含有效量之根據申請專利範圍第1項之式I與/或II化合物與/或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑與添加物，併用其他醫藥活性成分或醫藥品。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）