NO333288B1 - Pentafluorsulfanyl-benzoylguanidin, deres fremstilling, anvendelse som et medikament eller diagnostikum samt midler og forbindelser inneholdende forbindelsene - Google Patents

Abstract

Det beskrives pentafluorsulfanyl-benzoylguanidiner med Formel I og II der RI til R4 har den betydning som er gitt. Pentafluorsulfanyl-benzoylguanidinene er egnet som antiarrytiniske medikamenter med kardioprotektive komponenter for profylakse eller terapi av infarkt og for behandling av angina pektoris. Videre inhiberer de preventivt patofysiologiske prosesser under oppfredenen av iskemisk induserte skader, mer spesielt utløsningen av iskemisk indusert kardian arrytmi.

Description

Foreliggende oppfinnelse omfatter en forbindelse, kjennetegnet ved Formel I og/eller II

der

RI er hydrogen, alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer, alkoksy med 1,2, 3 eller 4 C-atomer, F, Cl, Br, I, CN, NR10R11, -Op-(CH2)n-(CF3) eller-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)S-CF3;

RIO og RI 1, uavhengig av hverandre, blir hydrogen, alkyl med 1,2, 3 eller 4 C-atomer eller -CH2-CF3;

m er 0, 1 eller 2

n,0, p, q, r og s, uavhengig av hverandre er 0 eller 1;

R2 er hydrogen, F, Cl, Br, I, -CN, -S02CH3, -(SOh)z)-(CH2)k-(CF2)i-CF3, Alkyl med 1,2, 3,4, 5 eller 6 C-atomer, sykloalkyl med 3,4, 5, 6, 7 eller 8 C-atomer,

der 1, 2, 3 eller 4 hydrogenatomer kan være erstattet med fluoratomer;

h er 0,1 eller 2;

z er 0 eller 1;

kerO, 1,2, 3 eller 4; 1 er 0 eller 1;

eller

R2 betyr -(CH2)t-fenyl eller O-fenyl, som er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 rester valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, 1, -Ou-(CH2)v-CF3,

alkoksy med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer, alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer og - S02CH3;

t er 0, 1,2, 3 eller 4;

u er 0 eller 1;

verO, 1,2 eller 3;

eller

R2 betyr -(CH2)w-heteroaryl, som er usubstituert eller er substituert med 1, 2 eller 3 rester valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, 1, -Ox-(CH2)y-CF3, alkoksy med 1,2, 3 eller 4 C-atomer og alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer, -SO2CH3;

heteroaryl er aromatiske ringforbindelser i hvilke et eller flere ringatomer er oksygen-, svovel- eller nitrogenatomer, for eksempel 1,2 eller 3 nitrogenatomer, 1 eller 2 oksygenatomer, 1 eller 2 svovelatomer eller en kombinasjon av

forskjellige heteroatomer, heteroarybrestene kan være bundet via alle posisjoner, for eksempel over 1-posisjon, 2-posisjon, 3-posisjon, 4-posisjon, 5-posisjon, 6-posisjon, 7-posisjon eller 8-posisjon, heteroarylrestene kan være usubstituert eller være substituert en eller flere ganger, for eksempel en, to eller tre ganger, med like eller forskjellige rester, dette gjelder likeledes for heteroarylrester som for eksempel gir resten heteroarylalkyl, heteroaryl betyr for eksempel furanyl, tienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oksazolyl,

isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyradazinyl, indolyl, indazolyl, kinolyl, isokinolyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl og cinnolinyl;

w er 0, 1,2,3 eller 4;

x er 0 eller 1;

yerO, 1,2 eller 3;

R3 og R4, uavhengig av hverandre, er hydrogen eller F;

samt farmasøytisk godtagbare salter derav.

Videre omfatter foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med Formel I og/eller II og/eller deres farmasøytisk godtakbare salter i henhold til ett eller flere av kravene 1 til 3, for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av akutte eller kroniske skader, sykdommer eller indirekte følgesykdommer i organer og vev, som er forårsaket av iskemi- eller ved reperfusjonshendelser, for behandling eller profylakse av arytmier, livstruende hjertekammerflimmer, hjerteinfarkt, angina pektoris, behandling eller profylakse av iskemiske tilstander i hjertet, av iskemiske tilstander i det perifere og sentrale nervesystem eller slagtilfeller eller av iskemiske tilstander i perifere organer og vev, for behandling eller profylakse av sjokktilstander, av sykdommer der celleprolifereringer utgjør en primær eller sekundær årsak, av kreft, metastasering, prostata-hypertrofi, henholdsvis prostata hyperplasi, aterosklerose eller forstyrrelser i fettstoffskiftet, høyt blodtrykk, særlig essensiell hypertoni, av sykdommer i sentralnervesystemet og særlig sykdommer som resulterer i SNS-overømfiendtlighet som epilepsi eller sentralt utløste kramper, av sykdommer i sentralnervesystemet, spesielle angsttilstander, depresjoner eller psykoser, for behandling eller profylakse av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM) eller diabetiske sentilstander, av trombose, av sykdommer som følge av endotelial dysfunksjon, av "Claudicatio intermittens", for behandling eller profylakse av fibrotiske sykdommer i indre organer, fibrotiske sykdommer i lever, nyre, vev eller hjerte, for behandling eller profylakse av hjerteinsuffisiens eller kongestiv hjertesvikt, akutt eller kroniske inflammatoriske sykdommer, sykdommer som forårsakes av protozoer, malaria og hønekokkidiose og for anvendelse ved kirurgiske operasjoner og organtransplantasjoner, for konservering og lagring av transplantater for kirurgiske forholdsregler, for å forhindre aldersbetinget vevsforandring, for fremstilling av et mot aldring rettet medikament eller for livsforlengelse, for behandling og senking av de kardiotoksiske virkninger ved thyriotoksikose og for fremstilling av et diagnostikum.

Omfattet av foreliggende oppfinnelse er også middel for human, veterinær og/eller fytoprotektiv anvendelse, kjennetegnet ved at det inneholder en virksom mengde av en forbindelse med Formel I og/eller II og/eller et farmakologisk godtakbart salt derav i henhold til et eller flere av kravene 1 til 3 sammen med farmakologisk godtakbare bærere og tilsetningsstoffer.

Foreliggende opprinnelse omfatter også forbindelser, kjennetegnet ved Formel V

der R5 er lik hydrogen eller (Ci-C4)-alkyl.

Foretrukket er forbindelser med formel I og II der:

RI er hydrogen, alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer, alkoksy med 1,2, 3 eller 4 C-atomer, F, Cl, NR10R11, -0-CH2-CF3eller SOm(CH2)rCF3;

RIO og RI 1, uavhengig av hverandre, er hydrogen alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer eller -CH2-CF3;

m er 0, 1 eller 2;

r er 0 eller 1;

R2 er hydrogen, F, Cl, -S02CH3, -(SOh)z-(CH2)k-CF3, alkyl med 1,2, 3 eller 4 C-atomer, sykloalkyl med 3,4, 5, 6 eller 7 C-atomer;

der 1,2, 3 eller 4 hydrogenatomer kan være erstattet med fluoratomer;

h er 0, 1 eller 2;

z er 0 eller 1;

kerO, 1,2, 3 eller 4;

eller

R2 er fenyl eller -O-fenyl, som er substituert eller usubstituert, med en eller to rester valgt fra gruppen bestående av F, Cl, -Ou-(CH2)v-CF3, metoksy, etoksy, alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer og -S02CH3;

u er 0 eller 1;

verO, 1,2 eller 3;

eller

R2 er heteroaryl, som er usubstituert eller substituert, med en eller to rester valgt fra gruppen bestående av F, Cl, -Ox-(CH2)y-CF3, metoksy, etoksy, alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer og -S02CH3;

x er 0 eller 1;

yerO, 1,2 eller 3;

R3 og R4, uavhengig av hverandre, er hydrogen eller F;

samt deres farmasøytisk godtagbare salter.

Spesielt foretrukket er forbindelser med Formel I og II, der

RI er hydrogen, alkyl med 1,2, 3 eller 4 C-atomer, metoksy, etoksy, F, Cl, NR10R11, -0-CH2-CF3eller-SOra-(CH2)rCF3;

RIO og RI 1, uavhengig av hverandre, er hydrogen, alkyl med 1,2, 3 eller 4 C-atomer eller -CH2-CF3;

m er 0, 1 eller 2;

r er 0 eller 1;

R2 er hydrogen, F, Cl, -S02CH3, -(SOh)z-(CH2)k-CF3, alkyl med 1,2, 3 eller 4 C-atomer, sykloalkyl med 3,4, 5,6 eller 7 C-atomer, der 1,2, 3 eller 4 hydrogenatomer kan være erstattet med fluoratomer;

h er 0 eller 2;

z er 0 eller 1;

kerO eller 1;

eller

R2 er fenyl eller -O-fenyl, som er usubstituert eller substituert med en eller to rester valgt fra gruppen bestående av F, Cl, -0-(CH2)v-CF3, metoksy, etoksy, alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer og -S02CH3;

verO, 1,2 eller 3;

eller

R2 er heteroaryl, som er usubstituert eller substituert med en eller to rester valgt fra gruppen bestående av F, Cl, -0-(CH2)y-CF3, metoksy, etoksy, alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer og -S02CH3;

yerO, 1,2 eller 3;

R3 og R4 er hydrogen;

samt farmasøytisk akseptable salter derav.

Spesielt er det foretrukket når, i forbindelsene med formel I og/eller II RI betyr hydrogen, alkyl med 1,2, 3 eller 4 C-atomer, F eller Cl. Spesielt foretrukket er det også når i forbindelsene med Formel I og/eller IR2 betyr hydrogen, alkyl med 1,2, 3 eller 4 C-atomer, F, Cl eller O-fenyl som er usubstituert eller er substituert som angitt ovenfor.

Hvis substituentene RI til R4 inneholder et eller flere asymmetrisentra kan disse uavhengig av hverandre være både S- og R-konfigurert. Forbindelsene kan også foreligge som optiske isomerer, diastereomerer, rasemater eller som blandinger av disse.

Oppfinnelsen omfatter alle tautomere former av forbindelsene med Formel I og II.

Alkylrester kan være rette eller forgrenet. Dette gjelder også når de bærer substituenter eller opptrer som substituenter for andre rester, for eksempel i fluoralkylrester eller alkoksyrester. Eksempler på alkylrester er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl (= 1-metyletyl), n-butyl, isobutyl (=2-metylpropyl), sek-butyl (=l-metylpropyl), tert-butyl (=l,l-dimetyletyl), n-pentyl, isopentyl, tert-pentyl, neopentyl og heksyl. Foretrukne alkylrester er metyl, etyl, n-propyl og isopropyl. I alkylrestene kan et eller flere, for eksempel 1, 2, 3, 4 eller 5 hydrogenatomer være substituert med fluoratomer. Eksempler på slike fluoralkylrester er trifluormetyl, 2,2,2-trifluormetyl og pentafluoretyl. Substituerte alkylrester kan være substituert i en hvilken som helst posisjon.

Eksempler på sykloalkylrester er syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl eller syklooktyl. I sykloalkylrestene kan en eller flere, for eksempel 1,2, 3 eller 4 hydrogenatomer være substituert med fluoratomer. Substituerte sykloalkylrester kan være substituert ved en hvilken som helst posisjon.

Fenylrester kan være usubstituert eller de kan være substituert en eller flere ganger, for eksempel en, to eller tre ganger, med like eller forskjellige rester. Når en fenylrest er substituert, bærer den fortrinnsvis en eller to like eller forskjellige substituenter. Dette gjelder også for substituerte fenylrester i gruppen som for eksempel fenylalkyl eller fenyloksy. I monosubstituerte fenylrester kan substituenten befinne seg i 2-, 3- eller 4-posisjon. To ganger substituerte fenyl kan være substituert i 2,3-posisjon, 2,4-posisjon, 2,5-posisjon, 2,6-posisjon, 3,4-posisjon eller 3,5-posisjon. I tre ganger substituerte fenylrester kan substituentene befinne seg i 2,3,4-posisjon, 2,3,5-posisjon, 2,4,5-posisjon, 2,4,6-posisjon, 2,3,6-posisjon eller 3,4,5-posisjon.

Heteroarylrester er aromatiske ringforbindelser i hvilke et eller flere ringatomer er oksygen-, svovel- eller nitrogenatomer, for eksempel 1,2 eller 3 nitrogenatomer, 1 eller 2 oksygenatomer, 1 eller 2 svovelatomer eller en kombinasjon av forskjellige heteroatomer. Heteroarylrestene kan være bundet via alle posisjoner, for eksempel over 1-posisjon, 2-posisjon, 3-posisjon, 4-posisjon, 5-posisjon, 6-posisjon, 7-posisjon eller 8-posisjon. Heteroarylrester kan være usubstituert eller være substituert en eller flere ganger, for eksempel en, to eller tre ganger, med like eller forskjellige rester. Dette gjelder likeledes for heteroarylrester som for eksempel gir resten heteroarylalkyl. Heteroaryl betyr for eksempel furanyl, tienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyradazinyl, indolyl, indazolyl, kinolyl, isokinolyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl og cinnolinyl.

Som heteroarylrester skal særlig nevnes 2- eller 3-tienyl, 2- eller 3-furyl, 1-, 2- eller 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- eller 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- eller 5-pyrazolyl, 1,2,3,-triazol-l-, -4-eller -5-yl, 1,2,4-triazol-l-, -3- eller -5-yl, 1- eller 5-tetrazolyl, 2-, 4- eller 5-oksazolyl, 3- , 4- eller 5-isoksazolyl, l,2,3-oksadiazol-4- eller -5-yl, l,2,4-oksadiazol-3- eller -5-yl, l,3,4-oksadiazol-2-yl eller -5-yl, 2-, 4- eller 5-tiazolyl, 3-, 4- eller 5-isotiazolyl, 1,3,4-tiadiazol-2- eller -5-yl, l,2,4-tiadiazol-3- eller -5-yl, l,2,3-tiadiazol-4- eller -5-yl, 2-, 3-eller 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- eller 6-pyrimidinyl, 3- eller 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4- , 5-, 6- eller 7-indolyl, 1-, 2-, 4- eller 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-indazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-kinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-isokinolyl, 2-, 4- , 5-, 6-, 7- eller 8-kinazolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-cinnolinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- eller 8-kinoksalinyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-ftalazinyl. Likeledes gjelder dette de tilsvarende N-oksider av disse forbindelser, altså for eksempel l-oksy-2-, 3- eller 4-pyridyl.

Særlig foretrukket er heteroaromatene 2- eller 3-tienyl, 2- eller 3-furyl, 1-, 2- eller 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- eller 5-imidazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-kinolyl, 1-, 3-, 4- eller 5- pyrazolyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, 2- eller 3-pyrazinyl, 2-, 4-, 5- eller 6-pyrimidinyl og 3- eller 4-pyridazinyl.

Foreliggende oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med Formel I og II og/eller farmasøytisk godtagbare salter derav, som karakteriseres ved at en forbindelse med Formel III eller IV

der RI til R4 har den angitte betydning og L er en lett, nukleofil substituerbar, avspaltbar gruppe, omsettes med guanidin.

De aktiverte syrederivater med Formel II og IV der L betyr en alkoksy-, fortrinnsvis en metoksy gruppe, en fenoksy gruppe, fenyltio-, metyltio-, 2-pyridyltio gruppe, en nitrogenheterosykel og fortrinnsvis 1-imidazolyl, oppnås fordelaktig på i og for seg kjent måte fra de til grunnliggende karboksylsyreklorider (Formel III, IV; L = Cl), som man i sin tur kan oppnå på i og for seg kjent måte fra de til grunnleggende karboksylsyrer (Formel III, IV; O = OH) ved hjelp av for eksempel tionylklorid.

Ved siden av karboksylsyrekloridene med Formel III og IV (L = Cl) kan også ytterligere aktiverte syrederivater med Formel III og IV fremstilles på i og for seg kjente måte direkte fra de til grunnliggende benzosyrer (Formel III, IV; L = OH), som metylesteren med Formel III og IV med L = OCH3med behandling med gassformig HC1 i metanol, imidazolidene med Formel III og IV ved behandling med karbonyldiimidazol (L = 1-imidazolyl, Staab "Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1" 351-367

(1962)), de blandede anhydrider med Formel III og IV med Cl-COOC2H5eller tosylklorid i nærvær av trietylamin i et inert oppløsningsmiddel, samt også aktivering av benzosyrer med disykloheksylkarbodiimid (DCC) eller med O-[(Cyano(etoksykarbonyl)metylen)amino] -1,1,3,3 -tetrametyluroniumtetrafluorborat ("TOTU") (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt og D. Andreau, Escorn, Leiden, 1991). En rekke egnede metoder for fremstilling av aktiverte karboksylsyrederivater med formel III og IV angis under angivelse av kildelitteratur hos J. March i "Advanced Organic Chemistry", tredje utgave (John Wiley & Sons, 1985, s 350).

EP 06886627 A2 beskriver nye perfluoralkyl-substituerte benzoylguanidiner med formel I og salter derav. Disse virker ved å inhibere Na<+>/H<+>- utbyttere og kan anvendes for forebygging/behandling av hjerteinfarkt, angina pektoris, iskemiske hjertetilstander, iskemiske tilstander i det perifere og sentrale nervesystemet, perifere organer og ekstremiteter, slag, i behandling av sjokk, i kirurgske inngrep og transplantasjoner. Videre kan de anvendes for å behandle tilstander forårsaket av primær eller sekundær celleproliferasjon.

EP0754680 Al beskriver nye 4-fluorsubstituerte benzoylguanidiner med tilvarende anvendelse som nevnt over for EP 06886627 A2.

Omsetninger av et aktivert karboksylsyrederivat med Formel III og IV med guanidin skjer fortrinnsvis på i og for seg kjent måte i et protisk eller aprotisk polart, men inert organisk oppløsningsmiddel. Derved har, ved omsetning av benzosyremetylester (III, IV; L = OCH3) med guanidinmetanol, isopropanol eller THF ved reaksjon ved 20°C til koketemperaturen for oppløsningsmiddelet vist seg gunstig. Ved de fleste omsetninger av forbindelser med Formel III og IV med saltfritt guanidin arbeidet man fortrinnsvis i aprotiske, inerte oppløsningsmidler som THF, dimetoksyetan eller dioksan. Imidlertid kan også vann benyttes under anvendelse av en base som NaOH, som oppløsningsmiddel ved omsetning av III eller IV med guanidin.

Når L har betydningen Cl arbeider man fortrinnsvis under tilsetning av en syrefanger, for eksempel i form av overskytende guanidin, for å binde saltsyre.

Til oppfinnelsen hører også forprodukter eller forløper med Formel V

der R5 er lik hydrogen eller (C1-C4) alkyl, der metyl gruppen kan stå i 2-posisjon eller i 3-posisjon på den aromatiske ringen.

Pentefluorsulfanyl-benzoylguanidiner med formel I og II er generelt svake baser og kan binde syrer under dannelse av salter. Som syreaddisjonssalter kommer for eksempel halogenider, og særlig hydroklorider, videre laktater, sulfater, citrater, tartrater, acetater, fosfater, metylsulfonater eller p-toluensulfonater i betraktning.

Forbindelsene med Formel I og II er substituerte acylguanidiner og inhiberer den cellulære natriumprotein-antiporter (Na<+>/H<+->utbytter, NHE).

I forhold til de kjente forbindelser utmerker oppfinnelsens oppfinnelser seg ved en usedvanlig høy virksomhet ved inhibering av Na<+>/H<+>utbyttingen, samt ved de forbedrede ADMET-egenskaper. På grunn av den xenobiotiske struktur (særlig ved innføring av de tidligere "unaturlige/naturfremmede" SF5-substituenter) vanskeliggjøres den metaboliske angrepsmulighet. Dette fører blant annet til lengre S9-stabiliteter (leverstabilitet, stabilitet ovenfor enzymatiske angrep) og en lengre halveringstid in vivo. Derved blir resorpsjonsoppførselen ikke påvirket signifikant og den høye biotilgjengelighet for acylguanidinene forblir.

I motsetning til enkelte i litteraturen beskrevne acylguanidiner, viser de her beskrevne forbindelser med Formel I og/eller II og/eller deres farmasøytisk akseptable salter ingen uønskede eller varende saliduretiske egenskaper.

På grunn av de NHE-inhibitoriske egenskaper egner forbindelsene med Formel I og/eller II og/eller deres farmasøytisk akseptable salter seg for prevensjon eller terapi av sykdommer som forårsakes av en aktivering, henholdsvis av en aktivert NHE, samt av sykdommer som sekundært forårsakes av NHE-betingede skader.

Da NHE inhibitoren i det alt vesentlige virker via sin påvirkning av den cellulære pH-regulering kan dette generelt på gunstig måte kombineres med andre forbindelser som intracellulært virker pH-regulerende, hvorved inhibitorer fra enzymgruppen karboanhydraser, inhiborer av bikarbonat ionetransporterende systemer som natriumbikarbonat kotransportøren (NBC) eller den natriumavhengige klorid-bikarbonat-utbytter (NCBE) samt NHE-inhibitorer med inhibitorisk virkning på andre NHE-subtyper, kommer i betraktning som kombinasjonspartnere fordi de farmakologisk relevante pH-verdiregulerende effekter for de her beskrevne NHE-inhibitorer kan forsterkes eller moduleres ved hjelp av disse.

Anvendelsen av oppfinnelsens forbindelser angår prevensjon og behandling av akutte og kroniske sykdommer i veterinær- eller humanmedisinen.

Således egner oppfinnelsens inhibitorer av NHE seg for behandling av sykdommer som fremkalles ved iskemi og reperfusjon.

De her beskrevne forbindelser er egnet som antiarytmiske legemidler på grunn av de farmakologiske egenskaper. På grunn av sine kardioprotektive komponenter egner NHE-inhibitoren med Formel I og/eller II og/eller disses farmakologiske godtakbare salter seg fremragende for infarktprofylakse og infarktbehandling samt for behandling av angina pektoris, hvorved det også preventivt inhiberer eller sterkt reduserer de patofysiologiske prosesser når iskemisk induserte skader oppstår, særlig ved utløsning av iskemisk induserte hjertearytmier. På grunn av de beskyttende virkninger mot patologisk hypoksisk og iskemiske situasjoner kan de ifølge oppfinnelsen anvendte forbindelser med Formel I og/eller II og/eller deres farmakologisk godtagbare salt anvendes på grunn av inhibering av den cellullære Na<+>/H<+->utbyttingsmekanisme som legemiddel for behandling av alle akutte eller kroniske, ved iskemiutløste skader eller derigjennom primært eller sekundært induserte sykdommer.

Dette gjelder også anvendelsen som legemiddel for kirurgiske inngrep. Således kan forbindelsene anvendes ved organtransplantering hvor forbindelsen kan anvendes både for beskyttelse av organene hos donorer før og under uthenting, for beskyttelse av uthentede organer, for eksempel ved behandling med eller deres lagring i fysiologisk badevæsker, samt også ved overføring til mottagerorganismen.

Oppfinnelsens forbindelser er likeledes verdifulle, protektivt virkende legemidler ved gjennomføring av angioplastisk operative inngrep, for eksempel på hjertet samt på perifere organer og vev.

Det har vist seg at oppfinnelsens forbindelse utgjør usedvanlig virksomme legemidler mot livstruende arytmier. Kammerflimmer bringes til opphør og hjertets fysiologiske sinusrytme gjenopprettes.

Da NHE 1-inhibitorer beskytter humanvev og -organer, særlig hjertet, ikke bare effektivt mot skade som forårsakes på grunn av iskemi og reperfusjon, men også mot den cytotoksiske virkningen av legemidler slik disse særlig finner anvendelse ved kreftterapi eller terapi av autoimmune sykdommer, er den kombinerte administrering med forbindelser med Formel I og/eller II og/eller deres farmakologisk godtakbare salt egnet til å inhibere de cytotoksiske, og særlig de kardiotoksiske bivirkninger ved de nevnte forbindelser. På grunn av en reduksjon av de cytotoksiske effekter og særlig kardiotoksisitet på grunn av komedisinering med NHE 1-inhibitorer, kan i tillegg dosen av cytotoksiske terapeutika økes og/eller mediseringen med slike legemidler forlenges. Den terapeutiske nytte av en slik cytotoksisk terapi kan økes betydelig ved kombinasjon med NHE-inhibitorer.

I tillegg kan oppfinnelsens NHE 1-inhibitor med Formel I og/eller II og/eller deres farmakologisk godtakbare salter finne anvendelse ved en hjerteskadelig overproduksjon av skjoldbruskkjertelhormoner som thyreotoksikose, eller ved den eksterne tilførsel av skjolbruskkjertelhormoner. Forbindelsene med Formel I og/eller II og/eller deres farmakologisk godtakbare salter egner seg derved for forbedring av terapien med kardiotoksiske legemidler.

Tilsvarende deres protektive virkning mot iskemisk induserte skader er oppfinnelsens forbindelser også egnet som legemiddel for behandling av iskemier i nervesystemet, og særlig sentralnervesystemet, hvor de for eksempel er egnet for behandling av slaganfall eller hjerneødem.

Forbindelsene med Formel I og/eller II og/eller deres farmakologisk godtagbare salter egner seg også for terapi og profylakse av sykdommer og forstyrrelser som utløses på grunn av overømfiendtlighet i sentralnervesystemet, særlig for behandling av sykdommer i den epileptiske formkrets, sentralt utløste kloniske og toniske spasmer, psykiske depresjonstilstander, angstsykdommer og psykoser. Derved kan de her beskrevne NHE-inhibitorer anvendes alene eller i kombinasjon med andre, anti-epileptisk virkende substanser og antipsykotiske aktive bestanddeler eller karboanhydrasehemmere, særlig med acetozolamid, samt med ytterligere inhibitorer av NHE og/eller den natriumklorid-avhengige klorid-bikarbonat-utbytter (NCBE).

Ut over dette egner oppfinnelsens forbindelser med Formel I og/eller II og/eller deres farmakologisk godtakbare salter seg likeledes for behandling av former av sjokk som for eksempel allergisk, kardiogent, hypovolemisk og/eller bakterielle sjokk.

Forbindelsene med Formel I og/eller II og/eller deres farmakologisk godtagbare salter kan likeledes anvendes for prevensjon og for terapi av trombotiske sykdommer da de som NHE-inhibitorer også selv kan inhibere plateaggregering. Ut over dette kan de etter iskemi og reperfusjon hemme, henholdsvis forhindre overskytende frisetting av betennelsestrekk, henholdsvis klumpingsmediatorer, og særlig Willebrand Faktoren og de trombogene selektin-protener. Derved kan den patogene virkning av betydelige trombogene faktorer reduseres eller sjaltes ut. Derfor er NHE-inhibitorene ifølge oppfinnelsen kombinérbar med ytterligere antikoagulative og/eller trombolyttiske aktive bestanddeler som for eksempel rekombinante eller naturlig vevplasminogen aktivator, streptokinase, urokinase, acetylsalisylsyre, trombinantagonister, Faktor Xa-antagonister, fibrinolytisk virkende legemidler, tromboksan reseptorantagonister, fosfodiestererase inhibitorer, Faktor Vlla-antagonister, klopidogrel, tiklopidin osv. En kombinert anvendelse av de foreliggende NHE-inhibitorer med NCBE-inhibitorer og/eller med inhibitorer av karboanhydrase som for eksempel med acetazolamid, er spesielt gunstig.

Ut over dette utmerker oppfinnelsens anvendte forbindelser med Formel I og/eller II og/eller deres farmakologisk akseptable salter seg ved sterk inhiberende virkning på prolifereringen av celler og særlig fibroblast celleproliferering og prolifereringen av glatte vev muskelceller. Derfor kommer forbindelsene med Formel I og/eller II og/eller deres farmakologisk godtakbare salter i betraktning som verdifulle terapeutika for sykdommer der celleprolifereringen utgjør en primær eller sekundær årsak, og kan derfor anvendes som antiaterosklerotika, et middel mot kronisk nyresvikt, kreftsykdommer osv.

Det kan vises at cellemigrering inhiberes ved oppfinnelsens forbindelser. Derfor kommer forbindelsene med Formel I og/eller II og/eller deres farmakologisk godtakbare salter i betraktning som verdifulle terapeutika for sykdommen der cellemigreringen utgjør en primær eller sekundær årsak, for eksempel kreftsykdommer med utpreget tendens til metastasering.

Forbindelsene med Formel I og/eller II og/eller deres farmakologisk godtakbare salter utmerker seg ved en forsinkelse eller inhibering av fibrotiske sykdommer. Det egner seg derfor som utmerkede midler for behandling av hjertefibrose samt lunge-, lever-eller nyrefibrose og andre fibrotiske sykdommer.

De kan derved anvendes for behandling av organhypertrofier og -hyperplasier, for eksempel i forbindelse med hjerte og prostata. De er derfor egnet for prevensjon og terapi av hjerteinsuffisiens (kongestiv hjertesvikt = CHF) og også ved terapi og prevensjon av prostatahyperplasi, henholdsvis prostatahypertrofi.

Da NHE er signifikant forhøyet hos hypotonikere egnet forbindelsene med Formel I og/eller II og/eller deres farmakologisk godtagbare salter seg for prevensjon og terapi av høyt blodtrykk og hjertekretsløp sykdommer.

Derved kan de komme til anvendelse alene eller sammen med egnede kombinasjons- og formuleringspartnere for behandling av høyt blodtrykk og hjerte-kretsløpssykdommer. Således kan for eksempel en eller flere tiazid-aktig virkende diuretia, loop-diuretika, aldosteron- og pseudoaldosteron-antagonister som hydrokloritiazid, indapamid, polytiazid, furosemid, piretanid, torasemid, burnetanid, arnilorid, triamteren, sporonolakton eller epleron, kombineres. Videre kan NHE-inhibitoren ifølge oppfinnelsen anvendes i kombinasjon med kalsiumantagonister som verapamil, diltiazem, amlodipin eller nifedipin samt med ACE-hemmere som for eksempel ramipril, enalapril, lisnopril, fosinopril eller kaptopril. Ytterligere gunstige kombinasjonpartnere er også P-blokkere som metoprolol, albuterol osv., antagonister av angiotensi-reseptorer og dennes reseptor-substyper som losartan, irbesartan, valsartan, omapatrilat, gemopatrilat, endotlin-antagonister, renin-inhibitorer, adenosin-reseptorantagonister, inhibitorer og aktivatorer av kaliumkanaler som glibenklamid, glimepirid, diazoksid, kromokalim, minoksidil og deres derivater, aktivatorer av de mitokondriale ATP-sensitive kaliumkanaler (mitoK(ATP)Kanal), inhibitorer av Kv 1.5 osv.

Det har vist seg at NHE 1-inhibitorer med Formel I og/eller deres farmasøytisk godtakbare salter har en signifikant antiflogistisk virkning og derved kan anvendes som antiinflammatoriske midler. Derved er inhibering av frisettingen av betennelsesmediatorer påfallende. Forbindelsene kan derved anvendes alene eller i kombinasjon med et antiflogistikum ved prevensjon eller terapi av kroniske og akuttinflammatoriske sykdommer. Som kombinasjonspartnere anvendes det med fordel steroide og ikke-steroide antiinfiammatorika.

Det er videre funnet at forbindelse med Formel I og/eller II og/eller deres farmakologisk godtakbare salter viser en gunstig påvirkning av serumlipoproteiner. Det er generelt anerkjent at for dannelse av antisklerotiske vevsforandringer og særlig koronar hjertesykdom, utgjør for høye blodfettverdier, såkalte hyperlipoproteinemier, en vesentlig risikofaktor. For profylakse og regresjon av aterosklerotiske forandringer vil derfor en reduksjon av forhøyet serumlipoprotein ha en svært høy betydning. Ved siden av reduksjon av total serumkolesterin vil en reduksjon av andelen av spesifikke, angterogene lipidfraksjoner i denne totalkolesterin, særlig lavdensitets lipoproteiner (LDL) og meget lavdensitets lipoprotein (VLDL) ha en spesiell betydning ved at disse lipidfraksjoner utgjør en aterogen risikofaktor. På den annen side tilskrives høydensitets lipoproteiner en beskyttelsesfunksjon mot koronar hjertesykdom. I henhold til dette bør hypolipidemika være i stand til ikke bare å redusere totalkolesterin, men særlig VLDL- og LDL-serumkolsterinfraksjonene. Det er nå funnet at NHE1 inhibitoren, men henblikk på påvirkning av serumlipidnivået, viser verdifulle, terapeutiske utnyttbare egenskaper. Således reduserer de signifikant den forhøyede serumkonsentrasjon av LDL og VLDL slik de kan observeres ved øket dietisk inntak av en kolesterin- og lipidrik kost og ved patologisk stoffskifteforandringer, særlig genetisk betingede hyperlipidemier. De kan derved anvendes for profylakse eller for regresjon av aterosklerotiske forandringer, idet de sjalter ut en kausal risikofaktor. Hertil hører ikke bare de primære hyperlipidemier, men også visse sekundære hyperlipidemier slik de for eksempel forekommer ved diabetes. Utover dette fører forbindelsene med Formel I og/eller II og/eller deres farmasøytisk akseptable salter til en betydelig reduksjon av de på grunn av stoffskifteanomalier induserte infarkter og særlig til en signifikant reduksjon av den induserte infarktstørrelse og dennes alvorsgrad. De nevnte forbindelser finner med fordel anvendelse for fremstilling av et medikament for behandling av hyperkolestrolemi; for fremstilling av et medikament for prevensjon av aterogenese; for fremstilling av et medikament for prevensjon og terapi av aterosklerose, for fremstilling av et medikament for prevensjon eller terapi av sykdommer som utløses av forhøyet kolesterolnivå, for fremstilling av et medikament for prevensjon og terapi av sykdommer som utløses ved endotelial dysfunksjon, for fremstilling av et medikament for prevensjon og terapi av ateroskleroseindusert hypertoni, for fremstilling av et medikament for prevensjon og terapi av ateroskleroseinduserte tromboser, for fremstilling av et medikament for prevensjon og terapi av hyperkolestrolemi- og endotelial dysfunksjoninduserte skader og postiskemiske reperfusjonsskader, for fremstilling av et medikament for prevensjon og terapi av hyperkolesterolemi- og endotelial dysfunksjon av induserte, kardiale hypertrofier og kardiomyopatier og kongestiv hjerteinsuffisiens (CHF), for fremstilling av et medikament for prevensjon og terapi av hyperkolesterolemi- og endotelial dysfunksjon av induserte koronare vevspasmer og myokardiale infarkter, for fremstilling av et medikament for terapi av de nevnte lidelser i kombinasjon med blodtrykksenkende stoffer, særlig med angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hemmere og angiotensin-reseptorantagonister. En kombinasjon av en HHE-inhibitor med Formel I og/eller II og/eller farmakologisk godtagbare salter derav med et blodfettnivåsenkende middel, fortrinnsvis med en HMG-CoA-reduktaseinhibitor (for eksempel lovastatin eller pravastatin), hvorved den sistnevnte oppviser en hypolipidemisk virkning og derved øker de hypolipidemiske egenskaper for NHE-inhibitorene med Formel I og/eller II og/eller deres farmakologisk godtakbare salter, viser seg som en gunstig kombinasjon med forsterket virkning og redusert bruk av aktiv bestanddel.

Således hører forbindelser med Formel I og/eller II og/eller deres farmakologisk godtakbare salter til en virksom beskyttelse mot endotelskader av varierende opprinnelse. Med denne beskyttelse av vev mot syndromet av endotelial dysfunksjon er forbindelsene med Formel I og/eller II og/eller deres farmakologisk godtakbare salter verdifulle legemidler for prevensjon og behandling av koronare vevspasmer, perifere vevsykdommer og særlig "claudication intermittens", aterogenese og aterosklerose, linksventrikulær hypertrofi og/eller dilatert kardiomyopati, og trombotiske sykdommer.

Likeledes er det funnet at benzoylguanidin med Formel I og/eller II og/eller de farmakologisk godtakbare salter derav er velegnet ved terapi av ikke-insulinavhengig diabetes (NIDDM), hvorved insulinresistensen trenges tilbake. Derved kan det, for å forsterke den antidiabetiske virksomhet og virkningskvalitet for oppfinnelsens forbindelser være gunstig å kombinere disse med et biguanid som metformin, med et antidiabetisk sulfonylurinstoff som glyburid, glimepirid, tolbutamid osv., en glukosidaseinhibitor, en PPAR-agonist som rosiglitazon, pioglitazon osv., med et insulinpreparat av varierende administreringsform, med en DB4-inhibitor, med en insulinsensitiserer eller med meglitinid.

Ved siden av de akutte antidiabetiske effektene virker forbindelsene med Formel I og/eller II og/eller deres farmakologisk godtakbare salter mot dannelse av diabetiske senkomplikasjoner og kan derfor anvendes som legemiddel for prevensjon eller terapi av diabetiske senskader som diabetisk nefropati, diabetisk neuropati, diabetisk retinopati, diabetisk kardiomyopati og andre sykdommer som opptrer som følge av diabetes. Dermed kan de med fordel kombineres med de nettopp under NIDDM-behandling beskrevne antidiabetiske legemidler. Kombinasjonen med en gunstig administreringsform av insulin kan derved ha en spesiell betydning.

Oppfinnelsens NHE-inhibitorer med Formel I og/eller II og/eller deres farmakologisk godtakbare salter viser ved siden av de beskyttende effekter mot akutte, iskemiske hendelser og de etterfølgende, like akutte belastende reperfusjons hendelser også direkte terapeutisk anvendbare virkninger mot sykdommer og forstyrrelser i hele pattedyrorganismen som henger sammen med opptredenen av kronisk forløpende aldringsprosess og som er uavhengige av de akutte fravær av gjennomblødnings-tilstander og som opptrer ved normale, ikke-iskemiske betingelser. Av denne patologiske, over lang tid forløpende aldring utløses aldersbetingende hendelser som sykdom, svinn og død, som i den senere tid er gjort tilgjengelig for behandling med NHE-inhibitorer, dreier det seg om sykdommer og forstyrrelser som i det alt vesentlige forårsakes av aldersbetingede endringer i livsnødvendige organer og deres funksjoner, og som får stadig økende betydning i en organisme under forandring.

Sykdommer som henger sammen med en aldersbetinget funksjonsforstyrrelse, med aldersbetinget slitasje, hendelser med organer er for eksempel den utilstrekkelige belastningsmulighet og blodkars evne til å reagere ovenfor kontraksjons- og relaksasjonsreaksjoner. Denne aldersbetingede reduksjon av vevs evne til å reagere og konstriktoriske og relakserende påvirkning, og som er en essensiell prosess i hjerte-kretsløp systemet og dermed for liv og helse, kan signifikant heves, henholdsvis reduseres ved NHE-inhibitorer. En viktig funksjon og et mål på opprettholdelsen av vevets reaksjonsvene er blokkeringen, henholdsvis forsinkelsen av den aldersbetingede, fremadskridende, endoteliale dysfunksjon som kan oppheves høysignifikant ved hjelp av NHE-inhibitorer. Forbindelsene med Formel I og/eller II og/eller deres farmakologikk godtakbare salter egner seg derved fremragende for terapi og prevensjon av aldersbetinget fremadskridende endoteliale dysfunksjoner og særlig av "claudicatio intermittens".

Et eksempel på en ytterligere karakteriserende målestørrelse for aldersprosessen er reduksjonen av kontraktilitetene for hjertet og reduksjonen av tilpasningen av hjertet til en krevd pumpeytelse. Den reduserte hjerteytelsesevne som følge av aldringen er i de fleste tilfeller forbundet med en hjertedysfunksjon som blant annet forårsakes av en innleiring av bindevev i hjertevevet. Denne bindevevsinnlagring karakteriseres ved en økning av hjertevekten, ved en forstørrelse av hjertet og ved en begrenset hjertefunksjon. Det var overraskende at en slik aldring av hjertet som organ så og si fullstendig kunne inhiberes. Forbindelsene med Formel I og/eller II og/eller deres farmakologisk godtakbare salter egner seg derved fremragende for terapi og prevensjon av hjerteinsuffisiens, kongestiv hjertesvikt (CHF).

Mens, i de ovenfor nevnte patenter og patentsøknader, er nevnt behandling av forskjellige og allerede inntrådte former av kreftsykdommer, er det nå meget overraskende at ikke bare kan den allerede inntrådte kreftsykdommen helberedes ved prolifereringshemming, men at også den aldersbetingede dannelseshyppighet av kreft kan forhindre og forsinkes høysignifikant ved hjelp av NHE-inhibitoren. Særlig bemerkelsesverdig er det funn at aldersbetinget opptredende sykdommer i alle organer og ikke bare spesielle kreftformer, kan forhindres, henholdsvis forsinkes på høysignifikant måte. Forbindelsene med Formel I og/eller II og/eller deres farmakologisk godtakbare salter egner seg derved fremragende for terapi og særlig for prevensjon av aldersbetingede former for kreft.

Det er nå fastslått en ikke bare utover det statistiske normal målforløpet, tidsmessig høysignifikant forskjøvet forsinkelse av opptreden av aldersbetingede sykdommer i alle undersøkte organer inkludert i hjertet, vev, lever osv., men også en høysignifikant forsinkelse av alderskreft. Videre kommer det også til en overraskende livstidsforlengelse i en grad som til nå ikke har kunnet oppnås med noen annen medikamentgruppe, henholdsvis ved eventuelle naturstoffer. Den enestående virkning av NHE-inhibitorene muliggjør også, ved siden av aktivstoffanvendelse alene på mennesker og dyr, å kombinere disse NHE-inhibitorer med andre gerotologisk anvendte virkeprinsipper, forholdsregler, stoffer og naturstoffer der det foreligger en annen virkemekanisme. Slike i gerontologisk terapi anvendte aktivstoffklasser er: særlig vitaminer og antioksidative virksomme stoffer. Da det består av en korrelasjon mellom kaloribelastning, henholdsvis næringsopptak og aldringsprosessen, kan kombinasjonen med diabetiske forholdsregler, for eksempel med appetittsenkere, gjennomføres. Likeledes kan man tenke på en kombinasjon med blodtrykksenkende medikamenter som med ACE-hemmere, angiotensinreseptorantagonister, diuretika, CA<+2->antagonister osv., eller med stoffskiftenormaliserende medikamenter slik som kolesterinreduserende stoffer.

Forbindelsene med Formel I og/eller II og/eller deres farmakologisk godtakbare salter egner seg derved fremragende for prevensjon av aldersbetingede vevsforandringer og for livstidsforlengelse under opprettholdelse av en høy livskvalitet.

Oppfinnelsens forbindelse er virkningsfulle inhibitorer av den cellulære natrium-proton-antiporter (NH/H-utbytter) som ved tallrike sykdommer (essensiell hypertoni, aterosklerose, diabetes osv.) er forhøyet i en slik grad i cellene at målingene er lett tilgjengelige, for eksempel i erytrocytter, trombocytter og leukocytter. Oppfinnelsens anvendte forbindelser egner seg derfor som fremragende og enkle, vitenskapelige verktøy, særlig ved anvendelse som diagnostika for å bestemme og å skille mellom bestemte former av hypertoni, men også aterosklerose, diabetes og diabetiske senkomplikasjoner, proliferative sykdommer osv.

Det kreves videre et legemiddel for human, veterinær eller fytoprotektiv anvendelse inneholdende en virksom mengde av en forbindelse med Formel I og/eller II og/eller et farmakologisk godtakbart salt derav, sammen med farmasøytisk godtakbare bærer- og tilsetningsstoffer, alene eller i kombinasjon med andre farmakologisk virksomme stoffer eller legemidler.

Legemidler som inneholder en forbindelse med Formel I og/eller II og/eller deres farmakologisk godtakbare salter, kan derved applikeres for eksempel oralt, parenteralt, intravenøst, rektalt, perkutant eller ved inhalering, hvorved den foretrukne applikering er avhengig av det angjeldende tilstandsbildet for sykdommen. Forbindelsene I og/eller II kan derved komme til anvendelse alene eller sammen med galeniske hjelpestoffer og dette både i veterinær- og i humanmedisinen. Legemidlene inneholder aktivbestanddelene med Formel I og/eller II og/eller deres farmakologisk godtakbare salter generelt i en mengde fra 0,01 til 1 mg per doseenhet.

Hvilke hjelpestoffer som er egnet for den ønskede legemiddelformulering er innenfor fagmannens kunnskapsområde. Ved siden av oppløsningsmidler, gel-dannere, suppositoriebaser, tabletthjelpestoffer og andre aktivstoffbærere kan man for eksempel anvende antioksidanter, dispergatorer, emulgatorer, avskummere, smakskorrigerer, konserveringsmidler, oppløsningsformidlere og fargestoffer.

For en oral anvendelsesform blandes den aktive bestanddel med de egnede tilsetningsstoffer som bærere, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler og bringes så ved hjelp av i og for seg kjente metoder til egnet administreringsform som tabletter, drageer, stikkapsler, vandige, alkoholiske eller oljeoppløsninger. Som inerte bærere kan man for eksempel anvende gummi arabikum, magnesiumoksid, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, særlig maisstivelse. Derved kan tilberedningen både skje ved tørr- og ved våtgranulering. Som oljeaktig bærer eller som oppløsningsmidler kommer for eksempel vegetabilske eller animalske oljer i betraktning, for eksempel solsikkeolje eller levertran.

For subkutan, intramuskulær eller intravenøs applikering blir de aktive forbindelser, eventuelt med dertil vanlige stoffer som oppløsningsformidlere, emulgatorer eller andre hjelpestoffer, brakt i oppløsning, suspensjon eller emulsjon. Som oppløsningsmiddel kan det for eksempel anvendes vann, fysiologisk koksaltoppløsning eller alkoholer som etanol, propanol, glyserol, i tillegg også sukkeroppløsninger som glukose- eller mannitoppløsninger og også en blanding av de forskjellige nevnte oppløsningsmidler.

Som farmasøytisk formulering for administrering i form av aerosoler eller sprayer egner for eksempel oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner av den aktive bestanddel med Formel I og/eller II og/eller disses farmakologisk godtagbare salter i et farmasøytisk godtakbart oppløsningsmiddel, særlig etanol eller vann, eller en blanding av slike.

Formuleringen kan etter behov også inneholde andre farmasøytiske hjelpestoffer som tensider, emulgatorer og stabilisatorer, samt en drivgass. En slik tilberedning inneholder den aktive bestanddel vanligvis i en konsentrasjon fra rundt 0,1 til 10, og særlig fra rundt 0,3 til 3 vekt%.

Doseringen av aktivstoffet med Formel I og/eller II eller hyppigheten av administreringen av aktivstoffet avhenger av virkningsstyrke og virkningsvarighet for de anvendte forbindelser, i tillegg også av type og styrke av sykdommen som skal behandles samt det angjeldende pattedyrkjønn, alder, vekt og individuelle responser.

I gjennomsnitt utgjør den daglige dose av en forbindelse med Formel I og/eller II eller et farmakologisk godtakbart salt derav hos en 75 kg tung pasient minst 0,001, for eksempel 0,01 mg/kg, til høyst 10 mg/kg, for eksempel 1 mg/kg kroppsvekt. Ved akutte utbrudd av sykdommen, for eksempel umiddelbart etter et hjerteinfarkt, kan det imidlertid også anvendes høyere og fremfor alt hyppigere doseringer, for eksempel opp til 4 enkeltdoser per dag. Særlig ved intravenøs anvendelse, for eksempel når det gjelder en infarktpasient på intensivstasjonen, kan det for eksempel være nødvendig med opp til 700 mg/dag, og oppfinnelsens forbindelser kan administreres ved infusjon.

Liste over forkortelser:

ADMET Absorpsjon, fordeling, metabolisme, utskilling, toksikologi

CDI Di-imidazol-l-yl-metanon

DIP Diisopropyleter

DIPEA Diisopropyletylamin

DME 1,2-Dimetoksyetan

DMF N,N-dimetylformamid

EE Etylacetat (EtOAc)

Eq. Ekvivalent

HEP n-heptan

HOAc Eddiksyre

KOtBu Kalium-2-metylpropan-2-olat

MeOH Metanol

Mp Smeltepunkt

MTB tert-butylmetyleter

Pd(dppf)2[ 1,1' -B is-(difenylfosfino)-ferrocen]palldium(II)-kloridmetylenklorid-kompleks (1:1)

RT Romtemperatur

TFA Trifluoreddiksyre

THF Tetrahydrofuran

TMEDA N,N,N' ,N '-tetrametyletan-1,2-diamin

Forsøksdel

Eksempel 1

3-Pentafluorsulfanylbenzoylguanidin, hydroklorid

a) 3- Pentafluorsulfanylbenzosyre

700 mg (3-Jodfenyl)svovelpentafluorid (Tetrahedron 56, (2000) 3399) og 300 mg

metyljod løses i 20 ml vannfri dietyleter og oppløsningen dryppes langsomt til 155 mg magnesium/10 ml dietyleter. Det ble omrørt i 1 time under tilbakeløp og deretter avkjølt til -10°C, hvoretter reaksjonsblandingen ble gassbehandlet med CO2under normaltrykk. Det ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur og deretter ble pH-verdien i reaksjonsblandingen innstilt til 1 med fortynnet, vandig HCl-oppløsning og ekstrahert med 3 x 50 ml EE. Det hele ble tørket over MgSC^og oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum. Kromatografi på kiselgel med DIP:2% HO Ac ga 200 mg av et fargeløst, amorft pulver.

Rf (DIP:2% HOAc) = 0,51 MS (ES<+>): 249

b) 3- Pentafluorsulfanylbenzoylguanidin, hydroklorid

30 mg 3-Pentafluorsulfanylbenzosyre omrøres med 24 mg CDI i 5 ml vannfri DMF i 3

timer ved romtemperatur. Samtidig omrøres 69 mg guanidiniumklorid sammen med 68 mg KOtBu i 5 ml vannfri DMF i 30 minutter ved romtemperatur. De to oppløsninger blir til slutt forenet og satt hen i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 20 ml EE og vasket med 3 x 5 ml av en halvkonsentrert, vandig NaHC03-oppløsning. Det hele ble tørket over MgS04, og solvensen fjernet under vakuum og det hele tatt opp med overskytende 5% vandig HCl-oppløsning. De flyktige bestanddeler ble fjernet under vakuum og man oppnådde 33 mg av et amorft fast stoff.

Rf (EE) = 0,30 MS (ES<+>): 290

Eksempel 2

4-Pentafluorsulfanylbenzoylguanidin, hydroklorid

a) 4- Pentafluorsulfanylbenzosyre

2,7 g (4-Jodfenyl)svovelpentafluorid (Tetrahedron 56, (2000) 3399) ble omsatt analogt

Eksempel la) og man oppnådde 630 mg av et fargeløst, amorft fast stoff.

Rf (DIP:2% HOAc) = 0,51 MS (ES<+>): 249

b) 4- Pentafluorsulfanylbenzoylguanidin, hydroklorid

50 mg 4-Pentafluorsulfanylbenzosyre ble omsatt analog Eksempel lb) og man

oppnådde 33 mg av tittelforbindelsen i Eksempel 2 som amorft pulver.

Rf (EE) = 0,30 MS (ES<+>): 290

Eksempel 3

4-Pentafluorsulfanyl-2-metylbenzoylguanidin

a) 4- Pentafluorsulfanyl- 2- metylbenzosyre

3,09 g TMEDA ble oppløst i 30 ml vannfri THF og ved -90°C dryppet til 20,5 ml av en

1,3M oppløsning av sek-butyllitium i sykloheksan. Deretter ble det dryppet til en oppløsning av 3,0 g 4-pentafluorsulfanylbenzosyre i 20 ml vannfri THF ved -90°C. Det hele ble omrørt i 1 time ved -90°C og deretter ble det dryppet til en oppløsning av 5,15 g metyljod i 20 ml vannfri THF. Derved ble temperaturen holdt ved -80°C. Deretter ble det hele omrørt i 20 minutter ved -78°C, 100 ml vann ble sprøytet til, pH-verdien ble innstilt til 1 med en fortynnet vandig HCl-oppløsning og det hele ble ekstrahert med 3 x

100 ml MTB. Det ble tørket over MgS04og oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum. Resten ble deretter kromatografert på kiselgel med DIP:2% HO Ac og man oppnådde 1,6 g av en blanding av 4-pentafluorsulfanylbenzosyre og 4-pentafluorsulfanyl-2-metylbenzosyre. Denne blanding ble kromatografert en gang til under de følgende betingelser:

Søyle: Waters X-terra 250 x 50 mm + forsøyle 50 x 50 mm

Pakning: C18 10uM

Strømningshastighet: 150 ml/min

Gradient (lineært forløp):

Oppløsningsmiddel A Vann + 2% trifluoreddiksyre

Oppløsningsmiddel B Acetonitril

Man oppnådde 900 mg av tittelforbindelsen i form av et fargeløst fast stoff med en retensjonstid på 21,4 minutter ved siden av 360 mg 4-pentafluorsulfanylbenzosyre med en retensjonstid på 20,18 minutter (detektert ved bølgelengde 220 nm).

Rf (DIP:2% HOAc) = 0,5 MS (Cl<+>): 263; MS (ES'): 261

b) 4- Pentafluorsulfanyl- 2- metylbenzoylguanidin

910 mg 4-pentafluorsulfanyl-2-metylbenzosyre ble oppløst i 25 ml vannfri DMF, ved

romtemperatur ble 844 mg CDI tilsatt og det hele ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur (Oppløsning 1). I tillegg ble 1,988 g guanidiniumklorid og 1,947 g KOtBu i 10 ml vannfri DMF omrørt i 30 minutter ved romtemperatur (Oppløsning 2). Deretter ble oppløsning 2 satt til oppløsning 1 og det hele omrørt i 17 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med 200 ml MTB og vasket 1

gang med 100 ml vann. Dette vann ble deretter ekstrahert med 100 ml MTB. De forenede, organiske faser ble så vasket med 3 x 50 ml vann og tørket over MgSC^. Oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum og resten kromatografert på kiselgel med EE. Man oppnådde 600 mg hvite krystaller med smeltepunkt 185°C.

Rf (EE) = 0,22 MS (ES<+>): 304

Eksempel 4

N- [2-Klor-4-pentafluorsulfanylbenzoyl] -guanidin

a) 2- Klor- 4- pentafluorsulfartylbenzosyre

20,0 ml TMEDA ble oppløst i 150 ml vannfri THF og ved en temperatur mellom -80°C

og -90°C ble det tilsatt 93 ml av en 1,25 M oppløsing av sek-BuLi i sykloheksan. Deretter ble, ved en temperatur mellom -87 og -93°C, en oppløsning av 4-pentafluorulsfanylbenzosyre (Eksempel 2a) i 50 ml vannfri THF, dryppet til i løpet av 35 minutter. Det hele ble omrørt ved 90°C i 2 timer og så ble 38,2 g 1,1,1,2,2,2-heksakloretan i 60 ml vannfri THF dryppet til ved -90°C. Man lot det hele varmes opp til -70°C og deretter ble 100 ml vann dryppet til. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum og resten kromatografert på kiselgel med DIP:2% HOAc. Man oppnådde 5,0 g av det ønskede produkt som en delvis krystallisert olje.

Rf (DIP:2% HOAc) = 0,21 MS (EI): 282 (M+l)<+>

b) N-[ 2- Klor- 4- pentafluorsulfanylbenzoyl]- guanidin

170 mg 2-Klor-4-pentafluorsulfanylbenzosyre ble oppløst i 3 ml vannfri DMF og ved

romtemperatur tilsatt 127 mg CDI. Det ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og man oppnådde mellomproduktet imidazolid.

Ved siden av ble 337 mg KOt-Bu oppløst i 5 ml vannfri DMF og en oppløsning av 344 mg guanidinhydroklorid i 5 ml DMF ble dryppet til. Oppløsningen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og deretter ble imidazolid oppløsningen dryppet til ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble satt hen i 16 timer ved romtemperatur og så ble oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum. Resten ble tatt opp i 50 ml EE:20 ml vann og ble så vasket med 2 x 20 ml vann og 2 ganger med 20 ml mettet vandig NaCl-oppløsning. Det hele ble tørket over MgSC>4og oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum. Resten ble kromatografert på kiselgel med EE og man oppnådde 90 mg av det amorfe produkt.

Rf (EE) = 0,13 MS (ES+): 324 (M+l)<+>

Eksempel 5

N-[2-(4-Fluorfenoksy)-4-pentalfuorsulfanylbenzoyl]-guanidin

a) 2- Klor- 4- pentafluorsulfartylbenzosyremetylester

4,3 g 2-Klor-4-pentafluorsufanylbenzosyre ble oppløst i 50 ml metanol og 5,6 ml SOCb

ble langsomt dryppet til ved romtemperatur. Det hele ble kokt i 6 timer under tilbakeløp, de flyktige bestanddeler fjernet under vakuum, resten tatt opp i 100 ml toluen og til slutt ble de flyktige bestanddeler fjernet under vakuum. Man oppnådde 4,1 g av en fargeløs olje.

Rf(HEP:DIP 1:1) = 0,44

b) 2-( 4- Fluorfenoksy)- 4- pentafluorsulfanylbenzosyremetylester 300 mg 2-Klor-4-pentafluoruslfanylbenzosyremetylester, 113 mg 4-fluorfenol og 659

mg CS2CO3ble oppløst i 1,5 ml vannfri DMF og omrørt ved 120°C. Deretter lot man det hele avkjøles, det ble fortynnet med 10 ml EE og vasket med 3 x 5 ml vann. Det hele ble tørket over MgSCU og oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum. Man oppnådde 120 mg av et amorft fast stoff som ble kromatografert på reversfase kiselgel:

Strømningshastighet: 30 ml/min

Gradient: ACN=A; Vann + 0,2% TFA=B

0-3 min 5% A; -14 min 95% A; 15-18 min 95% A;

-20 min 5% A

Søyle: XTerra C18 5 um 30 x 100 mm

Man oppnådde 20 mg av et amorft fast stoff.

Rf kiselgel (HEP:DIP 1:1) = 0,44

c) N-[ 2-( 4- fluorfenoksy)- 4- pentafluorsulfanylbenzoyl]- guanidin 270 mg KOt-Bu samt 324 mg guanidinhydroklorid ble omrørt i 1 ml vannfri DMF ved

romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble det tilsatt en oppløsning av 54 mg (2-(4-fluorfenoksy)-4-pentafluorsulfanylbenzosyremetylester i 1 ml vannfri DMF. Deretter ble det omrørt i 2 timer ved romtemperatur og til slutt ble det helt på 10 ml vann, pH-verdien så innstilt til 8 med vandig HCl-oppløsning og det hele ekstrahert med 3 x 5 ml MTB. Den organiske fase ble så vasket med 10 ml vann og tørket over MgSCMog til slutt ble oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum. Man oppnådde 20 mg av et amorft fast stoff.

Rf (EE) = 0,22 MS (ES+): 400 (M+l)<+>

Eksempel 6

N-(2-Metyl-5-pentafluorsulfanylbenzoyl)-guanidin

a) l- Diklormetyl- 2- nitro- 4- pentafluorsulfanylbenzen

5,4 g KOtBu ble oppløst i 25 ml vannfri DMF samt 20 ml vannfri THF og det hele

avkjølt til -73°C. Deretter ble det så hurtig som mulig dryppet til en oppløsning av 3,0 g l-nitro-3-pentafluorsulfanylbenzen og 1,1 ml CHCI3i 15 ml vannfri DMF (ca. 20 minutter), hvorved temperaturen ble holdt under -67°C. Det ble omrørt 1 minutt ved - 70°C, deretter ble 15 ml iseddik i 15 ml metanol sprøytet til og det hele oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt på 200 ml vann og ekstrahert med 3 x 100 ml CH2CI2. Den organiske fase ble deretter vasket med 3 x 50 ml av en mettet vandig Na2C03oppløsning. Man tørket over MgSC>4 og til slutt ble

oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum. Resten ble kromatografert på kiselgel med EE:HEP 1:10 og man oppnådde 3,0 g av en fargeløs olje.

Rf (EE:HEP 1:10) = 0,78

b) 2- Metyl- 5- pentqfluorsulfanylanilin

2,0 g l-Diklormetyl-2-nitro-4-pentafluorsulfanylbenzen ble oppløst i 25 ml DME, 200

mg 5% Pd:C samt 100 mg av en mettet vandig NaHC03-oppløsning ble tilsatt og det hele hydrert i 54 timer under 5 bar H2. Deretter ble katalysatoren filtrert av og reaksjonsoppløsningen ekstrahert med 3 x 50 ml MTB. Man tørket over MgSC^og fjernet oppløsningsmiddelet under vakuum. Man oppnådde 1,1 g av en fargeløs olje.

Rf(DIP) = 0,42

c) 2- Brom- l- metyl- 4- pentafluorsulfanylbenzen

1,6 g 2-Metyl-5-pentafluorsulfanylanilin ble oppløst i 15 ml iseddik og ved 5°C ved 3

ml av en 48% vandig HBr-oppløsning. Derved dannet det seg et presipitat. Ved en temperatur mellom 0°C og 5°C ble det så dryppet til en oppløsning av 0,52 g NaNC>2i 3 ml vann i løpet av 10 minutter. Denne oppløsning av diazoniumsalter ble så helt til en suspensjon av 1,2 g CuBr i 10 ml 48% vandig HBr-oppløsning og 10 ml vann. Det ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, så fortynnet med 50 ml vann og ekstrahert med 3 x 50 ml DIP. Den organiske fase ble så vasket med 2 x 50 ml mettet vandig NazCCv oppløsning. Det hele ble tørket over MgSCMog oppløsningsmiddelet fjernet ved vakuum. Man oppnådde 1,6 g en lettflytende olje.

Rf (MTB:n-pentan 1:5) = 0,67

d) 2- Metyl- 5- pentafluorsulfanylbenzosyre

200 mg 2-Brom-l-metyl-4-pentafluorsulfanylbenzen ble oppløst i 6 ml DMF, 3 ml tri-n-butylamin og 0,5 ml vann og det ble tilsatt 129 mg CS2CO3. Deretter ble det tilsatt 15,1 mg Pd(OAc)2samt 35,3 mg trifenylfosfin og det hele brakt til tilbakeløp under CO ved normaltrykk i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml EE og 30 ml vann, brakt til pH = 2-3 med vandig HCl-oppløsning og ekstrahert med 2 x 30 ml EE. Det hele ble tørket over MgS04og deretter ble oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum. Det ble kromatografert på reversfase og man oppnådde 17 mg av et amorft fast stoff.

Kromatografimetode: 3 HPLC-elueringer; 1. eluering med gradient 1,2 elueringer med gradient 2.

HPLC: Gradient 1 og gradient 2, begge elueringstider 20 minutter.

Elueringsmiddel: Vann (2 ganger destilert) 0 0,2% TFA, acetonitril (Chromasolv); Strømningshastighet: 30 ml/min, Søyle: Vann Xterra™ MS Qg um, 30 mm x 100 mm. MS: Standard 20 minutter, Fraksjonering: etter tid.

LCMS (ES-): 261 (M-l)-

e) N-( 2- Metyl- 5- pentafluorsulfanylbenzoyl)- guanidin

17,0 mg 2-Metyl-5-pentafluorsulfanylbenzosyre ble oppløst i 20 ml vannfri DMF, tilsatt

15 mg CDI og omrørt i 4 timer ved romtemperatur.

Ved siden av ble 35,5 mg KOt-Bu og 37,3 mg guanidinhydroklorid oppløst i 2 ml vannfri DMF og omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Denne oppløsning av guanidinbasen ble så dryppet til imidazolidet ovenfor og det hele satt hen i 16 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum, resten tatt opp i 5 ml vann og innstilt til pH = 9 med vandig HCl-oppløsning. Deretter ble det hele ekstrahert med 3 x 10 ml EE. Reaksjonsblandingen ble tørket over MgS04og til slutt ble oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum. Kromatografi på kiselgel med EE ga 7,0 mg av produkter som et amorft fast stoff.

Rf (EE) = 0,20 MS (ES+): 304 (M+l)<+>

Metode for NHE-hemming

NHE-1-hemming IC50(nM) ble bestemt som følger:

FLIPR-analyse for bestemmelse av NHE-1-inhibitorer ved hjelp av måling av pHi-rekreasjonen i transfiserte cellelinjer som uttrykker den humane NHE-1.

Analysen ble gjennomført i FLIPR (Fluorescent imaging plate reader) med svartveggede 96-brønners mikrotiterplater med klar bunn. De transfiserte cellelinjer som uttrykker de forskjellige NHE-substyper (den parentale cellelinje LAP-1 oppviser som følge av mutagenese og derpå følgende seleksjon ingen endogen NHE-aktivitet) ble sådd ut dagen før med en densitet på rundt 25 000 celler per brønn. [Vekstmediet for det transfiserte celler (Iscove + 10% fetalt kalveserum) inneholder i tillegg G418 som seleksjonsantibiotikum for å sikre nærværet av transfiserte sekvenser].

Den egentlige analyse begynner med å fjerne vekstmediet og tilsetning av 100 ul per brønn beladningsbuffer (5 uM BCECF-AM [2',7'-Bis-(karboksyetyl)-5-(og-6)-karboksyfluorecein, acetoksymetyleser] i 20 mM NH4CI, 115 mM kolinklorid, 1 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 5 mM KC1, 20 mm HEPES, 5 mM glukose; pH 7,4 [innstilt med KOH]). Cellene ble så innkubert i 20 minutter ved 37°C. Denne innkubering førte til en beladning av cellene med det fluorescerende fargestoff hvis fluorescensintensitet avhenger av pHi, og med NH4CI, noe som førte til en lett alkalisering av cellene.

[Det ikke-fluorescerende fargestoff-fortrinn BCECF-AM er som ester membranpermabel. Intracellulært blir på grunn av esterase det egentlige fargestoff satt fri og som ikke er membranpermeabel].

Etter denne 20 minutters innkubering blir beladningsbufferen som inneholder NH4CI og fri BCECF-AM fjernet ved 3 gangers vasking i cellevasker (Tecan Columbus) med 400 ul vaskebuffer hver gang (133,8 mM kolinklorid, 4,7 mM KC1,1,25 mM MgCl2,1,25 mM CaCl2, 0,97 mM K2HP04, 0,23 mM KH2P04, 5 mM HEPES, 5 mM glykose; pH 7,4 [innstilt med KOH]). Restvolumet som er tilbake i cellene utgjør 90 ul (det er mulig med 50 - 125 ul). Dette vasketrinn fjerner det frie BCECF-AM og fører på grunn av fjerning av ekstern NH4<+->ioner til en intracellulær surgjøring (~pHj6,3 - 6,4).

Da likevekten mellom intracellulære NH4<+>og NH3og H+ forstyrres ved fjerning av det ekstracellulære NH4<+>og med den etterfølgende, øyeblikkelig forløpende passasje av NH3gjennom cellemembranen, fører vaskeprosessen til at intracellulær H+ blir tilbake, noe som er årsaken til den intracellulære surgjøring. Dette kan til slutt føre til celledød hvis tilstanden varer lenge nok.

På dette tidspunkt er det viktig at vaskebufferen er natriumfri (<1 mM) da ekstracellulære natriumioner fører til en øyeblikkelig gjenoppretting av pH; på grunn av en aktivitet til de klonede NHE-isoformer.

Det er likeledes viktig at alle anvendte buffere (beladningsbuffer, vaskebuffer, gjenopprettelsesbuffer) ikke inneholder HC03<->ioner, da nærværet av bikarbonat ville føre til aktivering av forstyrrende, bikarbonatavhengige pHi-reguleringssystemer som inneholdes i den parenterale LAP-1 cellelinje.

Mikrotiterplatene med surgjorte celler blir så (opp til 20 minutter etter surgjøringen) overført til FLIPR. IFLIPR blir det intracellulære fluorescensfargestoff eksitert med lys med en bølgelengde på 488 nm som oppnås fra en argonlaser, og måle parameterne (laserytelse, belysningstid og blender i det FLIPR-innebygde CCD-kamera) velges slik at det gjennomsnittlige fluorescenssignal per brønn ligger mellom 30 000 og 35 000 relative fluorescensenheter.

Den egentlige måling i FLIPR begynner med at programmet hvert annet sekund styrer et opptak med CCD-kameraet. Hvert 10. sekund innledes gjenopprettelsen av den

intracellulære pH-verdi ved tilsetning av 90 ul gjenopprettelsesbuffer (133,8 mM NaCl, 4,7 mM KC1, 1,25 mM MgCl2, 1,25 mM CaCl2, 0,97 mM K2HP04, 0,23 mM KH2P04, 10 mM HEPES, 5 mM glukose, pH 7,4 [innstilt med NaOH]) ved hjelp av den FLIPR-innebygde 96-brønners pipetterer.

Som positiv kontroll (100% NHE-aktivitet) tjener brønner som mottar ren gjenopprettelsesbuffer. Negativ kontroller (0% NHE-aktivitet) inneholder vaskebuffer. Til alle andre brønner settes gjenopprettelsesbuffer med 2 x konsentrert testsubstans. Målingen i FLIPR slutter etter 60 målepunkter (2 minutter). Rådata bringes til programmet ActivityBase. Med dette program blir først NHE-aktivitetene for hver testet substanskonsentrasjon og fra disse så IC50-verdiene for substansene beregnet. Da forløpet av pHi-gjenopprettelsen ikke er lineær under hele forsøket, men faller mot slutten på grunn av avtagende NHE-aktivitet ved høyere pHi-verdier, er det viktig for konklusjonen fra målingene å velge den del der fluorescensøkningen i de positive kontrollene er lineær.

Claims (15)

1. En forbindelse,karakterisert vedFormel I og/eller II

der RI er hydrogen, alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer, alkoksy med 1,2, 3 eller 4 C-atomer, F, Cl, Br, I, CN, NR10R11, -Op-(CH2)n-(CF3) eller-(SOar)q-(CH2)r-(CF2)S-CF3; RIO og RI 1, uavhengig av hverandre, blir hydrogen, alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer eller -CH2-CF3; m er 0, 1 eller 2 n, o, p, q, r og s, uavhengig av hverandre er 0 eller 1; R2 er hydrogen, F, Cl, Br, I, -CN, -S02CH3, -(SOh)z)-(CH2)k-(CF2)i-CF3, Alkyl med 1,2, 3, 4, 5 eller 6 C-atomer, sykloalkyl med 3,4, 5, 6, 7 eller 8 C-atomer, der 1, 2, 3 eller 4 hydrogenatomer kan være erstattet med fluoratomer; h er 0, 1 eller 2; z er 0 eller 1; kerO, 1,2, 3 eller 4; 1 er 0 eller 1; eller R2 betyr -(CH2)t-fenyl eller O-fenyl, som er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 rester valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, 1, -Ou-(CH2)v-CF3, alkoksy med 1,2, 3 eller 4 C-atomer, alkyl med 1,2,3 eller 4 C-atomer og - S02CH3; t er 0, 1,2, 3 eller 4; u er 0 eller 1; verO, 1,2 eller 3; eller R2 betyr -(CH2)w-heteroaryl, som er usubstituert eller er substituert med 1, 2 eller 3 rester valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, 1, -Ox-(CH2)y-CF3, alkoksy med 1,2, 3 eller 4 C-atomer og alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer, -S02CH3; heteroaryl er aromatiske ringforbindelser i hvilke et eller flere ringatomer er oksygen-, svovel- eller nitrogenatomer, for eksempel 1,2 eller 3 nitrogenatomer, 1 eller 2 oksygenatomer, 1 eller 2 svovelatomer eller en kombinasjon av forskjellige heteroatomer, heteroarylrestene kan være bundet via alle posisjoner, for eksempel over 1-posisjon, 2-posisjon, 3-posisjon, 4-posisjon, 5-posisjon, 6-posisjon, 7-posisjon eller 8-posisjon, heteroarylrester kan være usubstituert eller være substituert en eller flere ganger, for eksempel en, to eller tre ganger, med like eller forskjellige rester, dette gjelder likeledes for heteroarylrester som for eksempel gir resten heteroarylalkyl, heteroaryl betyr for eksempel furanyl, tienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyradazinyl, indolyl, indazolyl, kinolyl, isokinolyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl og cinnolinyl; w er 0,1,2,3 eller 4; x er 0 eller 1; yerO, 1,2 eller 3; R3 og R4, uavhengig av hverandre, er hydrogen eller F; samt farmasøytisk godtagbare salter derav.

2. Forbindelser med Formel I og/eller II ifølge krav 1,karakterisert vedat: RI er hydrogen, alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer, alkoksy med 1,2, 3 eller 4 C-atomer, F, Cl, NR10R11, -0-CH2-CF3eller SOra(CH2)rCF3; RIO og RI 1, uavhengig av hverandre, er hydrogen alkyl med 1,2,3 eller 4 C-atomer eller -CH2-CF3; m er 0, 1 eller 2; r er 0 eller 1; R2 er hydrogen, F, Cl, -S02CH3, -(SOh)z-(CH2)k-CF3, alkyl med 1,2, 3 eller 4 C-atomer, sykloalkyl med 3,4, 5,6 eller 7 C-atomer; der 1, 2, 3 eller 4 hydrogenatomer kan være erstattet med fluoratomer; h er 0,1 eller 2; z er 0 eller 1; kerO, 1,2, 3 eller 4; eller R2 er fenyl eller -O-fenyl, som er substituert eller usubstituert, med en eller to rester valgt fira gruppen bestående av F, Cl, -Ou-(CH2)v-CF3, metoksy, etoksy, alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer og -S02CH3; u er 0 eller 1; verO, 1,2 eller 3; eller R2 er heteroaryl, som er usubstituert eller substituert, med en eller to rester valgt fra gruppen bestående av F, Cl, -Ox-(CH2)y-CF3, metoksy, etoksy, alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer og -S02CH3; x er 0 eller 1; yerO, 1,2 eller 3; R3 og R4, uavhengig av hverandre, er hydrogen eller F; samt deres farmasøytisk godtagbare salter.

3. Forbindelser med Formel I og/eller II ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat: RI er hydrogen, alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer, metoksy, etoksy, F, Cl, NR10R11, -O-CH2-CF3eller-SOra-(CH2)rCF3; RIO og RI 1, uavhengig av hverandre, er hydrogen, alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer eller -CH2-CF3; m er 0,1 eller 2; r er 0 eller 1; R2 er hydrogen, F, Cl, -S02CH3, -(SOh)z-(CH2)k-CF3, alkyl med 1,2, 3 eller 4 C-atomer, sykloalkyl med 3, 4, 5, 6 eller 7 C-atomer, der 1,2, 3 eller 4 hydrogenatomer kan være erstattet med fluoratomer; h er 0 eller 2; z er 0 eller 1; kerO eller 1; eller R2 er fenyl eller -O-fenyl, som er usubstituert eller substituert med en eller to rester valgt fra gruppen bestående av F, Cl, -0-(CH2)v-CF3, metoksy, etoksy, alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer og -S02CH3; verO, 1,2 eller 3; eller R2 er heteroaryl, som er usubstituert eller substituert med en eller to rester valgt fra gruppen bestående av F, Cl, -0-(CH2)y-CF3, metoksy, etoksy, alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer og -S02CH3; yerO, 1,2 eller 3; R3 og R4 er hydrogen; samt farmasøytisk akseptable salter derav.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med Formel I og/eller II og/eller disses farmakologisk godtagbare salter,karakterisert vedat en forbindelse med Formel III og/eller IV

Der RI til R4 har den i kravene 1, 2 og/eller 3 angitte betydning og L er en lett nukleofil substituerbar, avspaltbar gruppe, omsettes med guanidin.

5. Forbindelse med Formel I og/eller II og/eller farmakologisk godtagbare salter ifølge et eller flere av kravene 1 til 3 for anvendelse som medikament.

6. Anvendelse av en forbindelse med Formel I og/eller II og/eller deres farmasøytisk godtagbare salter i henhold til ett eller flere av kravene 1 til 3, for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av akutte eller kroniske skader, sykdommer eller indirekte følgesykdommer i organer og vev, som er forårsaket av iskemi- eller ved reperfusjonshendelser, for behandling eller profylakse av arytmier, livstruende hjertekammerflimmer, hjerteinfarkt, angina pektoris, behandling eller profylakse av iskemiske tilstander i hjertet, av iskemiske tilstander i det perifere og sentrale nervesystem eller slagtilfeller eller av iskemiske tilstander i perifere organer og vev, for behandling eller profylakse av sjokktilstander, av sykdommer der celleprolifereringer utgjør en primær eller sekundær årsak, av kreft, metastasering, prostata-hypertrofi, henholdsvis prostata hyperplasi, aterosklerose eller forstyrrelser i fettstoffskiftet, høyt blodtrykk, særlig essensiell hypertoni, av sykdommer i sentralnervesystemet og særlig sykdommer som resulterer i SNS-overømfiendtlighet som epilepsi eller sentralt utløste kramper, av sykdommer i sentralnervesystemet, spesielle angsttilstander, depresjoner eller psykoser, for behandling eller profylakse av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM) eller diabetiske sentilstander, av trombose, av sykdommer som følge av endotelial dysfunksjon, av "Claudicatio intermittens", for behandling eller profylakse av fibrotiske sykdommer i indre organer, fibrotiske sykdommer i lever, nyre, vev eller hjerte, for behandling eller profylakse av hjerteinsuffisiens eller kongestiv hjertesvikt, akutt eller kroniske inflammatoriske sykdommer, sykdommer som forårsakes av protozoer, malaria og hønekokkidiose og for anvendelse ved kirurgiske operasjoner og organtransplantasjoner, for konservering og lagring av transplantater for kirurgiske forholdsregler, for å forhindre aldersbetinget vevsforandring, for fremstilling av et mot aldring rettet medikament eller for livsforlengelse, for behandling og senking av de kardiotoksiske virkninger ved thyriotoksikose og for fremstilling av et diagnostikum.

7. Anvendelse i følge krav 6, i kombinasjon med andre legemidler eller aktive bestanddeler for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av akutte eller kroniske skader, sykdommer eller indirekte følgesykdommer i organer eller vev, som er forårsaket av iskemi- eller ved reperfusjonshendelser, for behandling eller profylakse av arytmier, livstruende hjertekammerflimmer, hjerteinfarkt, angina pektoris, behandling eller profylakse av iskemiske tilstander i hjertet, av iskemiske tilstander i det perifere og sentrale nervesystem eller slagtilfeller eller av iskemiske tilstander i perifere organer og vev, for behandling eller profylakse av sjokktilstander, av sykdommer der celleprolifereringer utgjør en primær eller sekundær årsak, av kreft, metastasering, prostata-hypertrofi, henholdsvis prostata hyperplasi, aterosklerose eller forstyrrelser i fettstoffskiftet, høyt blodtrykk, særlig essensiell hypertoni, av sykdommer i sentralnervesystemet og særlig sykdommer som resulterer i SNS-overømfindtelighet som epilepsi eller sentralt utløste kramper, av sykdommer i sentralnervesystemet, spesielle angsttilstander, depresjoner eller psykoser, for behandling eller profylakse av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM) eller diabetiske sentilstander, av trombose, av sykdommer som følge av endotelial dysfunksjon, av "Claudicatio intermittens", for behandling eller profylakse av fibrotiske sykdommer i indre organer, fibrotiske sykdommer i lever, nyre, vev eller hjerte, for behandling eller profylakse av hjerteinsuffisiens eller kongestiv hjertesvikt, akutt eller kroniske inflammatoriske sykdommer, sykdommer som forårsakes av ptrotozoer, malaria og hønekokkidiose og for anvendelse ved kirurgiske operasjoner og organtransplantasjoner, for konservering og lagring av transplantater for kirurgiske forholdsregler, for å forhindre aldersbetinget vevsforandring, for fremstilling av et mot aldring rettet medikament eller for livsforlengelse, for behandling og senking av de kardiotoksiske virkninger ved thyriotoksikose og for fremstilling av et diagnostikum.

8. Anvendelse av en forbindelse med Formel I og/eller II og/eller farmakologisk kontaktbare salter ifølge krav 7 i kombinasjon med kardiotoksiske og cytotoksiske legemidler eller aktive bestanddeler ved fremstilling av et medikament eller reduserte kardiotoksiske og cytotoksiske egenskaper.

9. Anvendelse av en forbindelse med Formel I og/eller II og/eller et farmakologisk godtakbart salt derav alene eller i kombinasjon med andre legemidler eller aktive bestanddeler ifølge krav 6 og/eller 7 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av akutte eller kroniske skader, sykdommer eller indirekte følgesykdommer i organer eller vev som er forårsaket av iskemi- eller reperfusjonshendelser.

10. Anvendelse av en forbindelse med Formel I og/eller II og/eller et farmakologisk godtakbart salt derav alene eller i kombinasjon med andre legemidler eller aktive bestanddeler ifølge krav 6 og/eller 7 for fremstilling av et medikament for behandling av livstruende hjertekammerflimmer.

11. Anvendelse av en forbindelse med Formel I og/eller II og/eller et farmakologisk godtakbart salt derav alene eller i kombinasjon med andre legemidler eller aktive bestanddeler ifølge krav 6 og/eller 7 for fremstilling av et medikament for behandling eller for profylakse av metastasering.

12. Anvendelse av en forbindelse med Formel I og/eller II og/eller et farmakologisk godtakbart salt derav alene eller i kombinasjon med andre legemidler eller aktive bestanddeler ifølge krav 6 og/eller 7 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av fibrotiske sykdommer i hjertet, hjerteinsuffisiens eller kongestiv hjertesvikt.

13. Middel for human, veterinær og/eller fytoprotektiv anvendelse,karakterisert vedat det inneholder en virksom mengde av en forbindelse med Formel I og/eller II og/eller et farmakologisk godtakbart salt derav i henhold til et eller flere av kravene 1 til 3 sammen med farmakologisk godtagbare bærere og tilsetningsstoffer.

14. Middel i følge krav 13,karakterisert vedat det inneholder en virksom mengde av en forbindelse med Formel I og/eller II og/eller disses farmakologisk godtagbare salter i henhold til kravene 1 til 3, sammen med farmasøytisk godtagbare bærere eller tilsetningsstoffer i kombinasjon med andre, farmakologiske virkestoffer eller legemidler.

15. Forbindelser,karakterisert vedFormel V der R5 er lik hydrogen eller (Ci-C4)-alkyl.