PT1509498E - Pentafluorossulfanil-benzoílguanidinas, processo para a sua preparação, sua utilização como medicamento ou agente de diagnóstico, bem como medicamento contendo as mesmas - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "PENTAFLUOROSSULFANIL-BENZOÍLGUANIDINAS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO, SUA UTILIZAÇÃO COMO MEDICAMENTO OU AGENTE DE DIAGNÓSTICO, BEM COMO MEDICAMENTO CONTENDO AS MESMAS" A invenção refere-se a pentafluorossulfanil-

benzoílguanidinas da fórmula I e II

onde significam RI hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, F, Cl, Br, I, CN, NR10R11, -Op- (CH2)n- (CF2)0-CF3 ou - (SOJq- (CH2)r- (cf2)s-cf3; RIO e RI1 independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou -CH2-CF3; m zero, 1 ou 2 n, o, p, q, r e s independentemente uns dos outros zero ou 1; 1 R2 hidrogénio, F, Cl, Br, I, -CN, -S02CH3, - (S0h) z- (CH2) k~ (CF2) i~ CF3, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de C, em que 1, 2, 3 ou 4 átomos de hidrogénio podem estar substituídos por átomos de flúor; h zero, 1 ou 2; z zero ou 1; k zero, 1, 2, 3 ou 4; 1 zero ou 1; ou R2 - (CH2)t-fenilo ou -O-fenilo, que não está substituído ou está substituído com 1, 2 ou 3 resíduos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, Br, I, -0U- (CH2) V-CF3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -S02CH3; t zero, 1, 2, 3 ou 4; u zero ou 1; v zero, 1, 2 ou 3; ou R2 - (CH2)w-heteroarilo, que não está substituído ou está substituído com 1, 2 ou 3 resíduos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, Br, I,-0X-(CH2) y-CF3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, -S02CH3; w zero, 1, 2, 3 ou 4; x zero ou 1; y zero, 1, 2 ou 3; R3 e R4 independentemente um do outro hidrogénio ou F; bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 2

Preferidos são compostos da fórmula I e II, em que significam: RI hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, F, Cl, NR10R11, -O-CH2-CF3 ou SOm(CH2)r-CF3; RIO e RI1 independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou -CH2-CF3; m zero, 1 ou 2 ; r zero ou 1 ; R2 hidrogénio, F, Cl, -SO2CH3, - (S0h) z_ (CH2) k_CF3, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C, em que 1, 2, 3 ou 4 átomos de hidrogénio podem estar substituídos por átomos de flúor; h zero, 1 ou 2; z zero ou 1; k zero, 1, 2, 3 ou 4; ou R2 fenilo ou -O-fenilo, que não está substituído ou está substituído com 1 ou 2 residuos seleccionados do grupo constituído por F,

Cl, -0U- (CH2) v-CF3, metoxilo, etoxilo, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -SO2CH3; u zero ou 1; v zero, 1, 2 ou 3; ou R2 heteroarilo, que não está substituído ou está substituído com 1 ou 2 residuos seleccionados do grupo constituído por F,

Cl, -0X- (CH2) y-CF3, metoxilo, etoxilo, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -SO2CH3; 3 x zero ou 1 ; y zero, 1, 2 ou 3 ; R3 e R4 independentemente um do outro, hidrogénio ou F; bem como seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Preferidos em particular são compostos da fórmula I e II, em que significam: RI hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, metoxilo, etoxilo, F, Cl, NR10R11, -0-CH2-CF3 ou -S0m-(CH2) r-CF3; RIO e RI1 independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou -CH2-CF3; m zero, 1 ou 2; r zero ou 1; R2 hidrogénio, F, Cl, -S02CH3, - (S0h) z-(CH2) k-CF3, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C, em que 1, 2, 3 ou 4 átomos de hidrogénio podem estar substituídos por átomos de flúor; h zero ou 2; z zero ou 1; k zero ou 1; ou R2 fenilo ou -O-fenilo, que não está substituído ou está substituído com 1 ou 2 residuos seleccionados do grupo constituído por F,

Cl, -0-(CH2) v-CF3, metoxilo, etoxilo, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -S02CH3; v zero, 1, 2 ou 3; ou R2 heteroarilo, 4 que não está substituído ou está substituído com 1 ou 2 resíduos seleccionados do grupo constituído por F,

Cl, -O-(CH2) y-CF3, metoxilo, etoxilo, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -SO2CH3; y zero, 1, 2 ou 3; R3 e R4 hidrogénio; bem como seus sais fisiologicamente aceitáveis. É preferido de forma particular quando, nos compostos da fórmula I e/ou II, RI representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, F ou Cl. Também é preferido, de um modo especial, quando, nos compostos da fórmula I e/ou II, R2 representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, F,

Cl ou -O-fenilo, que não está substituído ou está substituído como indicado.

Se os substituintes RI até R4 contêm um ou vários centros de assimetria, então estes podem estar configurados tanto na forma S como também na forma R, independentemente uns dos outros. Os compostos podem estar presentes como isómeros ópticos, como diastereómeros, como racematos ou como misturas dos mesmos. A presente invenção abrange todas as formas tautómeras dos compostos da fórmula I e II.

Os resíduos alquilo podem ser de cadeia linear ou ramificados. Isto também é válido quando suportam substituintes ou quando ocorrem como substituintes de outros resíduos, por exemplo em resíduos de fluoroalquilo ou resíduos alcoxilo. Exemplos para resíduos de alquilo são metilo, etilo, n-propilo, 5 isopropilo (= 1-metiletilo), n-butilo, isobutilo (= 2-metilpropilo), sec-butilo (= 1-metilpropilo), terc-butilo (= 1, 1-dimetiletilo), n-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, neopentilo e hexilo. Resíduos alquilo preferidos são metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Os resíduos alquilo substituídos podem estar substituídos em quaisquer posições.

Exemplos para resíduos cicloalquilo são ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ciclo-heptilo ou ciclooctilo. Os resíduos cicloalquilo substituídos podem estar substituídos em quaisquer posições.

Os resíduos fenilo podem não estar substituídos ou estar substituídos uma ou mais vezes, por exemplo, uma, duas ou três vezes por resíduos iguais ou diferentes. Quando um resíduo fenilo está substituído, este suporta, de um modo preferido, um ou dois substituintes iguais ou diferentes. Isto também é válido para resíduos fenilo substituídos em grupos, tal como, por exemplo, fenilalquilo ou feniloxilo. Em resíduos de fenilo monossubstituídos, o substituinte pode encontrar-se na posição 2, na posição 3 ou na posição 4. O fenilo substituído duas vezes pode estar substituído na posição 2,3, posição 2,4, posição 2,5, posição 2,6, posição 3,4 ou posição 3,5. Em resíduos fenilo substituídos três vezes os substituintes podem encontrar-se na posição 2,3,4, posição 2,3,5, posição 2,4,5, posição 2,4,6, posição 2,3,6 ou posição 3,4,5.

Os resíduos heteroarilo são compostos cíclicos aromáticos, nos quais um ou vários átomos de anel são átomos de oxigénio, átomos de enxofre ou átomos de azoto, p. ex., 1, 2 ou 3 átomos de azoto, 1 ou 2 átomos de oxigénio, 1 ou 2 átomos de enxofre ou uma combinação de diferentes heteroátomos. Os resíduos 6 heteroarilo podem estar unidos por todas as posições, por exemplo, pela posição 1, posição 2, posição 3, posição 4, posição 5, posição 6, posição 7 ou posição 8. Os resíduos heteroarilo podem não estar substituídos ou estar substituídos uma ou mais vezes, por exemplo, uma vez, duas vezes ou três vezes por resíduos iguais ou diferentes. Isto também é válido para os resíduos de heteroarilo, tal como, por exemplo, no resíduo heteroarilalquilo. Heteroarilo significa, por exemplo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo e quinolinilo.

Como resíduos heteroarilo importam, em particular, 2- ou 3-tienilo, 2- ou 3-furilo, 1-, 2- ou 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolilo, 1,2,3-triazol-l-, -4-ou -5-ilo, 1,2,4-triazol-l-, -3- ou -5-ilo, 1- ou 5-tetrazolilo, 2-, 4- ou 5-oxazolilo, 3-, 4- ou 5-isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazol- 4- ou -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo ou -5-ilo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo, 3-, 4- ou 5-isotiazolilo, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ou -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinilo, 3- ou 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolilo, 1-, 2-, 4- ou 5- benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5, 6- , 7- ou 8-quinolinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7 ou 8-quinoxalinilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-ftalazinilo. Estão ainda abrangidos os N-óxidos correspondentes destes compostos, logo, por exemplo, 1-oxi-2-, 3- ou 4-piridilo. 7

Preferidos em particular são os heteroaromáticos 2- ou 3-tienilo, 2- ou 3-furilo, 1-, 2- ou 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolilo, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2- ou 3-pirazinilo, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinilo e 3- ou 4-piridazinilo.

A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação de um composto da fórmula I e II e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por se transformar com guanidina um composto da fórmula III ou IV R2

onde RI até R4 possuem o significado mencionado e L representa um grupo abandonante substituível, ligeiramente nucleofílico.

Os derivados activados de ácido da fórmula III e IV, onde L significa um grupo alcoxilo, de um modo preferido, um grupo metoxilo, um grupo fenoxilo, feniltio, metiltio, 2-piridiltio, um heterociclo azotado, de um modo preferido, 1-imidazolilo, obtêm-se, vantajosamente, de modo em si conhecido, a partir dos cloretos de ácido carboxílico nos quais se baseiam (fórmula III, IV; L = C) , que, por sua vez, se podem preparar de modo conhecido a partir dos ácidos carboxilicos nos quais se baseiam (fórmula III, IV; L = OH), por exemplo, com cloreto de tionilo. A par dos cloretos de ácido carboxilico da fórmula III e IV (L = Cl), outros derivados activados de ácido da fórmula III e IV também podem ser preparados directamente, de modo em si conhecido, a partir dos ácidos benzóicos nos quais se baseiam (fórmula III, IV; L = OH), tal como os ésteres de metilo da fórmula III e IV com L = OCH3, por tratamento com HC1 gasoso em metanol, as imidazolidas da fórmula III e IV por tratamento com carbonildiimidazol [L = 1-imidazolilo, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 - 367 (1962)], os anidridos mistos da fórmula III e IV com Cl-COOC2H5 ou cloreto de tosilo, na presença de trietilamina num solvente inerte, sendo também possíveis activações de ácidos benzóicos com diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) ou com tetrafluoroborato de 0- [(ciano(etoxicarbonil)metileno)amino]-1,1,3,3-tetrametilurónio ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991] . Uma série de métodos adequados para a preparação de derivados activados do ácido carboxilico da fórmula III e IV estão indicados, sob a indicação de fonte bibliográfica, em J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985, pág. 350). A transformação de um derivado activado do ácido carboxilico da fórmula III e IV com guanidina realiza-se, de um modo preferido, de modo em si conhecido, num solvente orgânico polar, prótico ou aprótico, mas inerte. Neste caso, na transformação do éster metilico do ácido benzóico (III, IV; L = OCH3) , com guanidina, o metanol, isopropanol ou THF deram bons resultados, de 20 °C até ao ponto de ebulição destes solventes. 9

Na maioria das transformações de compostos III e IV com guanidina isenta de sais, trabalhou-se vantajosamente em solventes inertes apróticos, tal como THF, dimetoxietano, dioxano. A água também pode ser contudo utilizada como solvente, quando se utiliza uma base, tal como, por exemplo, NaOH, na transformação de III e IV com guanidina.

Quando L tem o significado Cl, trabalha-se, vantajosamente, sob adição de um agente de captura de ácidos, por exemplo, na forma de guanidina em excesso para a ligação do hidrácido halogenado.

Pertencem também à invenção os percursores da fórmula V

F

O

V com R5 igual a hidrogénio ou alquilo- (C1-C4) , em que o grupo metilo pode estar na posição 2 ou na posição 3 do anel aromático.

As pentafluorossulfanil-benzoílguanidinas I e II são, em geral, bases fracas e podem ligar-se a ácidos formando sais. Como sais de adição ácida consideram-se todos os sais farmacologicamente aceitáveis, por exemplo, halogenetos, em particular, cloridratos, lactatos, sulfatos, citratos, tartaratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos, p-toluenossulfonatos. 10

Os compostos I e II são acilguanidinas substituídas e inibem o antiporte celular sódio-protões (permutador de Na+/H+, NHE) .

Os compostos de acordo com a invenção distinguem-se dos compostos conhecidos por uma actividade extraordinariamente elevada na inibição da permuta de Na+/H+, bem como por propriedades de ADMET melhoradas. Através da estrutura xenobiótica (em particular através da introdução dos substituintes SF5 "menos naturais/afastados da natureza") a possibilidade de ataque metabólico é dificultada. Isto conduz, entre outros, a estabilidades S9 mais longas (estabilidades hepática, estabilidade face a ataque enzimático) e a um tempo de semi-vida in vivo mais longo. Neste caso, o comportamento de reabsorção não é influenciado de modo significativo e a elevada biodisponibilidade das acilguanidinas mantém-se.

Ao contrário de algumas acilguanidinas descritas na literatura, os compostos da fórmula I e/ou II, e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, aqui descritos, não mostram quaisquer propriedades saliduréticas indesejadas e desvantaj osas.

Devido às propriedades inibidoras do NHE, os compostos da fórmula I e/ou II, e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, adequam-se para a prevenção e tratamento de doenças que são provocadas por uma activação do NHE ou por um NHE activado, bem como de doenças que são provocadas secundariamente pelos danos condicionados pelo NHE. 11

Dado que os inibidores do NHE actuam predominantemente através da sua influência sobre a regulação celular do pH, estes podem ser geralmente combinados vantajosamente com outros compostos reguladores do valor de pH intracelular, em que se consideram, como parceiros de combinação, os inibidores do grupo enzimático das carboanidrases, inibidores dos sistemas transportadores dos iões bicarbonato, como o co-transportador sódio-bicarbonato (NBC) ou o permutador cloreto-bicarbonato dependente de sódio (NCBE), bem como inibidores do NHE com acção inibidora sobre outros subtipos de NHE, porque através destes os efeitos reguladores de pH, farmacologicamente relevantes, dos inibidores do NHE aqui descritos podem ser intensificados ou modulados. A utilização dos compostos de acordo com a invenção refere-se à prevenção e ao tratamento de doenças agudas e crónicas na medicina veterinária e humana.

Assim, os inibidores do NHE de acordo com a invenção adequam-se para o tratamento de doenças que são causadas por isquemia e por reperfusão.

Os compostos aqui descritos são adequados como fármacos antiarritmicos em consequência das suas propriedades farmacológicas.

Através do seu componente cardioprotectivo, os inibidores do NHE da fórmula I e/ou II, e/ou seus sais f armaceuticamente aceitáveis, são excelentemente adequados para a profilaxia de enfarte e para o tratamento de enfarte, bem como para o tratamento da angina de peito, em que também inibem preventivamente, ou reduzem fortemente, os processos 12 patofisiológicos na origem de danos induzidos por isquemia, em particular no desencadear de arritmias cardiacas induzidas por isquemia. Devido aos seus efeitos protectores contra situações hipóxicas e isquémicas patológicas, os compostos da fórmula I e/ou II, e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis, utilizados de acordo com a invenção, podem ser utilizados, em consequência da inibição do mecanismo celular de permuta de Na+/H+, como fármacos para o tratamento de todos os danos agudos ou crónicos desencadeados por isquemia ou de doenças induzidas primária ou secundariamente pela mesma.

Isto refere-se também à sua utilização como fármacos para intervenções cirúrgicas. Assim, os compostos podem ser utilizados no caso de transplantes de órgãos, em que os compostos podem ser utilizados tanto para a protecção dos órgãos no dador, antes e durante a remoção, para a protecção de órgão removidos, por exemplo, no tratamento com, ou seu armazenamento em, liquidos fisiológicos de banho, como também na transferência para o organismo receptor.

Os compostos de acordo com a invenção são igualmente fármacos valiosos de acção protectora na realização de intervenções cirúrgicas angioplásticas, por exemplo, no coração, bem também em órgãos e vasos periféricos.

Demonstrou-se que os compostos de acordo com a invenção são fármacos extraordinariamente activos contra arritmias ameaçadoras da vida. A fibrilação ventricular é terminada e o ritmo fisiológico sinusoidal do coração é restaurado.

Dado que os inibidores do NHE1 não só protegem efectivamente tecidos e órgãos humanos, em particular o coração, 13 contra danos que são originados por isquemia e reperfusão, mas também contra a acção citotóxica de fármacos, tal como estes são aplicados na terapia do cancro e na terapia de doenças de autoimunidade, a administração combinada com compostos da fórmula I e/ou II, e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, é adequada para inibir os efeitos secundários citotóxicos, em particular cardiotóxicos, dos compostos mencionados. Através da redução dos efeitos citotóxicos, em particular da cardiotoxicidade, em consequência da co-medicação com inibidores do NHE1, a dose dos agentes terapêuticos citotóxicos pode ser, além disso, aumentada e/ou prolongada a medicação com tais fármacos. A utilidade terapêutica de uma tal terapia citotóxica pode ser consideravelmente aumentada pela combinação com inibidores do NHE.

Além disso, os inibidores do NHE1, de acordo com a invenção da fórmula I e/ou II, e/ou os seus sais f armaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados no caso de uma sobreprodução, prejudicial ao coração, de hormonas da tiróide, uma tireotoxicose, ou no caso do fornecimento externo de hormonas da tiróide. Os compostos da fórmula I e/ou II, e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, adequam-se deste modo para o melhoramento da terapia com fármacos cardiotóxicos.

Em correspondência com o seu efeito protector contra danos induzidos por isquemia, os compostos de acordo com a invenção são também adequados como fármacos para o tratamento de isquemias do sistema nervoso, em particular do sistema nervoso central, sendo adequados, por exemplo, para o tratamento da apoplexia ou do edema cerebral. 14

Os compostos da fórmula I e/ou II, e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, adequam-se também para a terapia e profilaxia de doenças e distúrbios que são desencadeados por hiperexcitabilidade do sistema nervoso central, em particular para o tratamento de doenças do foro epiléptico, espasmos clónicos e tónicos desencadeados centralmente, estados de depressão psicológica, doenças de ansiedade e psicoses. Neste caso, os inibidores do NHE aqui descritos podem ser aplicados isoladamente ou em combinação com outras substâncias de acção antiepiléctica ou substâncias antipsicóticas, ou inibidores de carboanidrases, por exemplo, com acetazolamida, bem como outros inibidores do NHE ou do permutador cloreto-bicarbonato dependente de sódio (NCBE).

Além disso, os compostos da fórmula I e/ou II, e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, utilizados de acordo com a invenção, adequam-se igualmente para o tratamento de formas do choque, tal como, por exemplo, do choque alérgico, cardiogénico, hipovolémico e bacteriano.

Os compostos da fórmula I e/ou II, e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser igualmente utilizados para a prevenção e para o tratamento de doenças trombóticas, dado que, como inibidores do NHE, também são capazes, por si mesmo, de inibir a agregação de plaquetas. Para além disso, podem inibir ou prevenir a libertação excessiva de mediadores de inflamação e coagulação, que se dá após isquemia e reperfusão, em particular do factor von Willebrand e das proteínas selectinas trombogénicas. Deste modo, a acção patogénica de factores trombogénicos importantes pode ser reduzida e eliminada. Por este motivo, os inibidores do NHE da presente invenção são combináveis com outras substâncias activas 15 anticoagulantes e/ou trombolíticas, tal como, por exemplo, agente activador, natural ou recombinante, do plaminogénio tecidual, estreptoquinase, uroquinase, ácido acetilsalicílico, antagonistas de trombina, antagonistas do factor Xa, fármacos com acção fibrinolítica, antagonistas do receptor de tromboxano, inibidores de fosfodiesterase, antagonistas do factor-Vlla, clopidogrel, ticolopidina etc.. Particularmente favorável é uma aplicação combinada dos presentes inibidores do NHE com inibidores do NCBE e/ou com inibidores da carboanidrase, tal como, por exemplo, com acetazolamida.

Para além disso, os compostos da fórmula I e/ou II, e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, utilizados de acordo com a invenção, distinguem-se por uma forte acção inibidora sobre as proliferações de células, por exemplo, da proliferação de células do fibroblasto, e da proliferação das células do músculo liso vascular. Por conseguinte, consideram-se os compostos da fórmula I e/ou II, e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como agentes terapêuticos valiosos para doenças nas quais a proliferação celular representa uma causa primária ou secundária, e podem ser utilizados, por conseguinte, como agentes antiescleróticos, agentes contra a falha renal crónica, doenças cancerígenas. Pôde ser demonstrado que a migração celular é inibida pelos compostos de acordo com a invenção. Por este motivo, consideram-se os compostos da fórmula I e/ou II, e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como agentes terapêuticos valiosos para doenças nas quais a migração celular representa uma causa primária ou secundária, tal como, por exemplo, doenças cancerígenas com pronunciada tendência para a metastatização. 16 e/ou seus sais

Os compostos da fórmula I e/ou II, farmaceuticamente aceitáveis, distinguem-se ainda por uma retardação ou prevenção de doenças fibróticas. Estes adequam-se, deste modo, como agentes excelentes para o tratamento de fibroses cardíacas, bem como da fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose renal e outras doenças fibróticas.

Deste modo, podem ser utilizados para o tratamento de hipertrofias e hiperplasias de órgãos, por exemplo, do coração e da próstata. São, por conseguinte, adequados para a prevenção e para o tratamento da insuficiência cardíaca (congestive heart failure = CHF), como também no tratamento e prevenção da hiperplasia da próstata ou hipertrofia da próstata.

Dado que, no caso de hipertensos essenciais, o NHE está significativamente aumentado, os compostos da fórmula I e/ou II, e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, adequam-se para a prevenção e para o tratamento da hipertensão e de doenças cardiovasculares.

Neste caso, podem ser aplicados isoladamente, ou com um parceiro de combinação e de formulação adequado, para o tratamento de hipertensão e de doenças cardiovasculares. Assim, podem ser combinados, por exemplo, um ou vários diuréticos com uma acção semelhante à da tiazida, diuréticos loop, antagonistas de aldosterona e pseudoaldosterona, tal como, hidroclorotiazida, indapamida, politiazida, furosemida, piretanida, torasemida, bumetanida, amiloridas, triamtereno, espironolactona ou eplerona. Os inibidores do NHE da presente invenção podem ser ainda utilizados em combinação com antagonistas de cálcio, tal como, verapamil, diltiazem, amlodipina ou nifedipina, bem como com inibidores de ACE, tal como, por exemplo, ramipril, 17 enalapril, lisinopril, fosinopril ou captopril. Outros parceiros de combinação favoráveis são também, bloqueadores β, tal como metoprolol, albuterol etc., antagonistas do receptor de angiotensina e seus subtipos receptores, tal como losartan, irbesartan, valsartan, omapatrilato, gemopatrilato, antagonista de endotelina, inibidores de renina, antagonista do receptor de adenosina, inibidores e activadores de canais de potássio, tal como glibenclamidas, glimepirida, diazoxidas, cromacalima, minoxidilo e seus derivados, activadores do canal mitocondrial de potássio sensivel a ATP (canal mitoK(ATP)), inibidores do Kvl.5 etc.

Demonstrou-se que os inibidores do NHE1 da fórmula I e/ou II, e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, têm uma acção antiflogística significativa e podem ser, deste modo, utilizados como agentes anti-inflamatórios. Sobressai, neste caso, a inibição da libertação de mediadores de inflamação. Deste modo, os compostos podem ser utilizados isoladamente ou em combinação com um agente antiflogístico na prevenção ou tratamento de doenças inflamatórias crónicas ou agudas. Como parceiros de combinação são utilizados vantajosamente agentes anti-inf lamatórios esteróides e não esteróides.

Verificou-se, além disso, que compostos da fórmula I e/ou II, e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, revelam uma influência favorável sobre as lipoproteinas séricas. Reconhece-se, de um modo geral, que valores demasiado elevados de gordura no sangue, as denominadas hiperlipoproteinemias representam um factor de risco considerável para o surgimento de doenças vasculares arterioescleróticas, em particular da doença cardiaca coronária. 0 abaixamento de lipoproteinas séricas aumentadas tem, por conseguinte, uma importância extraordinária para a 18 profilaxia e a regressão de alterações ateroescleróticas. A par da redução do colesterol total do soro, tem particular importância o abaixamento da proporção das fracções especificas de lipidos aterogénicos deste colesterol total, em particular das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e das lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), dado que estas fracções lipidicas representam um factor de risco aterogénico. Pelo contrário, atribui-se uma função de protecção contra a doença cardíaca coronária às lipoproteínas de elevada densidade. De modo correspondente, os agentes hipolipidémicos devem ter a capacidade não só de reduzir o colesterol total, mas sim, em particular, as fracções VLDL e LDL do colesterol do soro.

Verificou-se agora que os inibidores do NHE1 revelam propriedades valiosas aproveitáveis terapeuticamente relativamente à influência sobre o nível de lipidos no soro. Assim, estes reduzem significativamente, as concentrações séricas aumentadas de LDL e VLDL, tal como estas podem ser observadas, devido à ingestão dietética aumentada de uma alimentação rica em colesterol e lipidos ou no caso de alterações patológicas do metabolismo, por exemplo, hiperlipidemias condicionadas geneticamente. Pode, por conseguinte, recorrer-se a estes para a profilaxia e para a regressão de alterações ateroescleróticas, em que estes eliminam o factor de risco causal. Entre estes, contam-se não só as hiperlipidemias primárias, mas também certas hiperlipidemias secundárias, como ocorrem, por exemplo, na diabetes. Para além disso, os compostos da fórmula I e/ou II, e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, conduzem a uma redução nítida dos enfartes induzidos por anomalias do metabolismo e, em particular, a uma redução significativa da extensão do enfarte induzido e do seu grau de severidade. Os compostos mencionados podem ser utilizados vantajosamente, por este motivo, para a 19 preparação de um medicamento para o tratamento de hipercolesterolemia; para a preparação de um medicamento para a prevenção da aterogénese; para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento da aterosclerose, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de doenças que são desencadeadas por niveis aumentados de colesterol, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de doenças que são desencadeadas por disfunção endotelial, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de hipertonia induzida por ateroesclerose, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de tromboses induzidas por ateroesclerose, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de danos isquémicos e danos de reperfusão pós-isquémica induzidos por hipercolesterolemia e disfunção endotelial, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de hipertrofias cardíacas e cardiomiopatias e da insuficiência cardíaca congestiva (CHF) induzidos por hipercolesterolemia e disfunção endotelial, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de espasmos vasculares coronários e enfartes do miocárdio induzidos por hipercolesterolemia e disfunção endotelial, para a preparação de um medicamento para o tratamento dos padecimentos mencionados, em combinação com substâncias hipotensoras, de um modo preferido, com inibidores das enzimas conversoras de angiotensina (ACE) e antagonistas de receptores de angiotensina. Uma combinação de um inibidor de NHE da fórmula I e/ou II, e/ou seus sais f armaceuticamente aceitáveis, com uma substância activa que reduza o nível de gordura do sangue, de um modo peferido com um inibidor da HMG-CoA-redutase (por exemplo, lovastatina ou pravastatina), em que o último produz uma acção hipolipidémica e aumenta, por este meio, as propriedades hipolipidémicas do inibidor do NHE da 20 fórmula I e/ou II, e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, dá provas de ser uma combinação favorável com acção reforçada e redução do emprego de substância activa.

Os compostos da fórmula I e/ou II, e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, conduzem assim a uma protecção eficiente contra danos endoteliais de diferentes géneses. Com esta protecção dos vasos contra o síndroma da disfunção endotelial, os compostos da fórmula I e/ou II, e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são fármacos valiosos para a prevenção e para o tratamento de espasmos vasculares coronários, doenças vasculares periféricas, em particular de claudicação intermitente, da aterogénese e da ateroesclerose, da hipertrofia ventricular esquerda e da cardiopatia dilatada, e de doenças trombóticas.

Verificou-se, além disso, que benzoílguanidinas da fórmula I e/ou II, e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são adequadas no tratamento da diabetes não dependente de insulina (NIDDM), em que a resistência à insulina é reprimida. Neste caso, para o reforço da eficácia antidiabética e propriedades dos compostos de acordo com a invenção, pode ser conveniente combiná-los com uma biguanida, tal como a metformina, com uma ureia de sulfonilo antidiabética, tal como gliburida, glimepirida, tolbutamida etc., um inibidor de glucosidase, um agente agonista PPAR, tal como rosiglitazona, pioglitazona etc., com um preparado de insulina de uma forma de administração diferente, com um inibidor DB4, com um sensibilizador de insulina ou com meglitinida. A par dos efeitos antidiabéticos agudos, os compostos da fórmula I e/ou II, e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, 21 actuam contra o surgimento de complicações diabéticas tardias e podem ser utilizados, por este motivo, como fármacos para a prevenção e tratamento de sequelas diabéticas, tal como a nefropatia diabética, a neuropatia diabética, a retinopatia diabética, a cardiomiopatia diabética e outras doenças que ocorrem em consequência da diabetes. Neste caso, podem ser combinados vantajosamente com os fármacos antidiabéticos há pouco descritos no caso do tratamento da NIDDM. A combinação com uma forma de administração conveniente de insulina deveria ter, neste caso, uma particular importância.

Os inibidores do NHE de acordo com a invenção da fórmula I e/ou II, e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, também mostram ainda, a par dos efeitos protectores contra acontecimentos isquémicos agudos e os acontecimentos de reperfusão subsequentes, igualmente agudos, efeitos directos aproveitáveis terapeuticamente contra doenças e distúrbios do organismo mamífero completo que estão associados às manifestações do processo de envelhecimento cronicamente progressivo e que são independentes de estados de hipoperfusão agudos e que ocorrem em condições normais, não isquémicas. Nestas manifestações patológicas, condicionadas pela idade, desencadeadas durante o longo período de envelhecimento, tal como a doença, invalidez e morte, que se podem tornar agora acessíveis a um tratamento com inibidores do NHE, trata-se de doenças e distúrbios que são provocados essencialmente por alterações, condicionadas pela idade, de órgãos vitais e sua função e que ganham crescentemente em importância no organismo em envelhecimento.

As doenças que estão associadas com um distúrbio funcional condicionado pela idade, com manifestações de desgaste de órgãos 22 condicionadas pela idade são, por exemplo, a capacidade de resposta e reactibilidade insuficientes dos vasos sanguíneos face a reacções de contracção e de relaxação. Esta diminuição condicionada pela idade da reactibilidade vascular a estimulos constritores e relaxantes que são um processo essencial do sistema cardiovascular e deste modo da vida e da saúde, pode ser eliminada ou reduzida de forma significativa por inibidores do NHE. Uma função importante e uma medida para a manutenção da reactibilidade vascular é o bloqueio ou retardação da disfunção endotelial progressiva condicionada pela idade, que pode ser eliminada de forma altamente significativa por inibidores do NHE. Os compostos da fórmula I e/ou II, e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis adequam-se, deste modo, excelentemente para o tratamento e prevenção da disfunção endotelial progressiva condicionada pela idade, em particular de claudicação intermitente.

Um exemplo para uma outra variável caracterizadora do processo de envelhecimento é a diminuição da contractilidade do coração e a diminuição do ajuste do coração a uma potência de bombagem do coração exigida. Esta eficiência cardiaca diminuída do coração como consequência do processo de envelhecimento está na maioria dos casos ligada a uma disfunção do coração que, entre outros, é provocada por uma deposição de tecido conjuntivo no tecido cardiaco. Esta deposição de tecido conjuntivo caracteriza-se por uma aumento do peso do coração, por um aumento da dimensão do coração e por uma função cardiaca restringida. Foi surpreendente que um tal envelhecimento do órgão coração possa ter sido quase completamente inibida. Os compostos da fórmula I e/ou II, e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, adequam-se deste modo, excelentemente, para o 23 tratamento e prevenção da insuficiência cardíaca, da insuficiência cardíaca congestiva (CHF).

Enquanto que nas patentes e pedidos de patentes precedentes se reivindicou diferentes formas de doenças cancerígenas já ocorrentes, foi agora extraordinariamente surpreendente, que não só se pode curar a doença cancerígena já ocorrente, através de inibição da proliferação, mas que também se impede ou retarda, de forma altamente significativa, através de inibidores do NHE, a frequência de surgimento de cancro condicionado pela idade. Particularmente assinalável é a descoberta de que são impedidas, ou ocorrem de forma altamente retardada, doenças de todos os órgãos que surgem condicionadas pela idade e não apenas determinadas formas de cancro. Os compostos da fórmula I e/ou II, e ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, adequam-se deste modo excelentemente para o tratamento e em particular para a prevenção de formas de cancro condicionadas pela idade.

Verifica-se agora, não só uma retardação desfasada no tempo, de forma altamente significativa, para além da medida estatística normal, do aparecimento de doenças condicionadas pela idade de todos os órgãos analisados, inclusivamente, coração, vasos, fígado etc., como também uma retardação altamente significativa do cancro de velhice. Pelo contrário, há também surpreendentemente, um prolongamento da vida numa extensão que não pôde ser alcançada até à data através de qualquer outro grupo de medicamentos ou através de quaisquer produtos naturais. Esta acção única dos inibidores do NHE também possibilita, a par da aplicação de substância activa isoladamente no ser humano e animal, a combinação destes inibidores do NHE com outros princípios de acção, medidas, substâncias ou produtos naturais utilizados em gerontologia, os 24 quais se baseiam num outro mecanismo de acção. Tais classes de substância activa utilizadas na terapia gerontológica são: em particular vitaminas e substâncias com actividade antioxidante. Dado que existe uma correlação entre carga calórica ou ingestão de alimentos e o processo de envelhecimento, pode realizar-se a combinação com medidas dietéticas, por exemplo, com redutores de apetite. Do mesmo modo, pode considerar-se uma combinação com medicamentos hipotensores, tal como inibidores ACE, antagonistas de receptores de angiotensina, diuréticos, antagonistas de Ca2+ etc. ou com medicamentos normalizadores do metabolismo, tal como com redutores de colesterol.

Os compostos da fórmula I e/ou II, e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, adequam-se, deste modo, excelentemente para a prevenção de alterações teciduais condicionadas pela idade e para o prolongamento da vida sob manutenção de uma elevada qualidade de vida.

Os compostos de acordo com a invenção são inibidores eficientes do antiporte celular de sódio-protões (permutador de Na/H) que, em numerosas doenças (hipertonia essencial, ateroesclerose, diabetes etc.), está também aumentado em células em que as medições são facilmente acessíveis, tal como, por exemplo, eritrócitos, trombócitos ou leucócitos. Os compostos utilizados de acordo com a invenção adequam-se por este motivo como instrumentos científicos excelentes e simples, por exemplo, na sua utilização como agentes de diagnóstico para a determinação e diferenciação de determinadas formas de hipertonia, mas também da ateroesclerose, da diabetes e complicações diabéticas tardias, doenças proliferativas etc.. 25

Reivindicado é, além disso, um medicamento para a aplicação humana, veterinária ou fitoprotectora, contendo uma quantidade activa de um composto da fórmula I e/ou II e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em conjunto com substâncias de suporte e aditivas farmaceuticamente aceitáveis, isoladamente ou em combinação com outras substâncias activas farmacológicas ou fármacos.

Os fármacos que contêm um composto da fórmula I e/ou II, e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser aplicados, neste caso, por exemplo, por via oral, parentérica, intravenosa, rectal, percutânea ou por inalação, em que a aplicação preferida depende de cada quadro sintomático da doença. Os compostos I e/ou II podem ser aplicados, neste caso, isoladamente ou em conjunto com substâncias auxiliares da galénica, e, nomeadamente, tanto na medicina veterinária, como também na medicina humana. Os fármacos contêm substâncias activas da fórmula I e/ou II, e/ou seus sais f armaceuticamente aceitáveis, de um modo geral, numa quantidade de 0,01 mg até 1 g por cada unidade de dose. A escolha das substâncias auxiliares adequadas para a formulação farmacológica desejada é corrente ao especialista com base no seu conhecimento especializado. A par de solventes, gelificantes, bases de supositórios, substâncias auxiliares para comprimidos e outros suportes para substâncias activas, podem ser utilizados, por exemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores de sabor, conservantes, solubilizantes ou corantes.

Para uma forma de aplicação oral, os compostos activos são misturados com substâncias aditivas adequadas para o efeito, tal 26 como substâncias de suporte, estabilizadores ou diluentes inertes e conduzidos através dos métodos habituais às formas de administração adequadas, tal como comprimidos, drageias, cápsulas de encaixe, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Como suportes inertes podem ser utilizados, por exemplo, goma-arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glicose ou amido, em particular amido de milho. A preparação, neste caso, pode realizar-se tanto como granulado seco como também como granulado húmido. Como substâncias de suporte oleosas ou como solventes consideram-se, por exemplo, óleos vegetais ou animais, tal como óleo de girassol ou óleo de figado de bacalhau.

Para a aplicação subcutânea, intramuscular ou intravenosa, os compostos activos são, caso desejado, conduzidos a solução ou suspensão ou emulsão com as substâncias habituais para o efeito, tal como, solubilizadores, emulsionantes ou outras substâncias auxiliares. Como solventes consideram-se, por exemplo: água, solução fisiológica de cloreto de sódio ou álcoois, por exemplo, etanol, propanol, glicerina, e ainda também soluções de açúcar, tal como, soluções de glicose ou manitol, ou também uma mistura dos diferentes solventes mencionados.

Como formulação farmacêutica para a administração na forma de aerossóis ou sprays são adequadas, por exemplo, soluções, suspensões ou emulsões da substância activa da fórmula I e/ou II, e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, num solvente farmaceuticamente inócuo, tal como, por exemplo, etanol ou água, ou uma mistura de tais solventes. A formulação pode conter, em caso de necessidade, ainda outras substâncias auxiliares farmacêuticas, tal como agentes 27 tensioactivos, emulsionantes e estabilizadores, bem como um gás propulsor. Uma tal preparação contém a substância activa, habitualmente, numa concentração de aproximadamente 0,1 até 10, em particular, de aproximadamente 0,3 até 3% em peso. A dosagem da substância activa da fórmula I e/ou II a administrar e a frequência da administração dependem da potência e duração de acção dos compostos utilizados; além disso, também do tipo e severidade da doença a tratar, bem como do género, idade, peso e capacidade de resposta individual do mamífero a ser tratado.

Em média, a dose diária de um composto da fórmula I e/ou II, e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, perfaz, num doente com um peso de cerca de 75 kg, pelo menos 0,001 mg/kg, por exemplo, 0,01 mg/kg, até, no máximo, 10 mg/kg, por exemplo, 1 mg/kg de peso corporal. No caso de episódios agudos da doença, por exemplo imediatamente após o sofrimento de um enfarte cardíaco, podem ser também necessárias dosagens ainda mais elevadas e sobretudo mais frequentes, por exemplo até 4 doses individuais por dia. Em particular no caso da aplicação i. v., por exemplo num doente de enfarte na unidade de cuidados intensivos, podem ser necessários, por exemplo, até 700 mg por dia e os compostos de acordo com a invenção serem administrados por infusão.

Lista das abreviaturas: ADMET Absorção - distribuição - metabolismo - excreção- toxicologia CDI Di-imidazol-l-il-metanona 28

Dl Ρ Dl ΡΕΑ DME DMF EE eq. HEP HOAc KOtBu MeOH mp MTB Pd(dppf)2 RT TFA THF TMEDA

Éter diisopropílico Diisopropiletilamina 1,2-Dimetoxietano N,N-Dimetilformamida Acetato de etilo (EtOAc)

Equivalente n-Heptano Ácido acético 2-Metil-propan-2-olato de potássio Metanol

Ponto de fusão Éter terc-butilmetilico

Complexo de cloreto de [1,1'-bis-(difenilfosfino)- ferroceno]paládio(II)-cloreto de metileno (1:1) Temperatura ambiente Ácido trifluoroacético Tetra-hidrofurano N,N,Ν',Ν'-Tetrametil-etano-1,2-diamina experimental

Exemplo 1 3-Pentafluorossulfanil-benzoilguanidina, cloridrato H—Cl 29 a) Ácido 3-pentafluorossulfanil-benzóico

Dissolveram-se 700 mg de pentaf luoreto de (3-iodofenil)enxofre (Tetrahedron 56, (2000) 3399) e 300 mg de iodeto de metilo em 20 mL de éter dietilico (anidro) e juntou-se a solução, gota a gota, lentamente, a 155 mg de magnésio/10 mL de éter dietilico. Agitou-se, uma hora, em refluxo, arrefeceu-se depois até aos -10 °C e gaseificou-se a mistura reaccional com CO2, sob pressão normal. Agitou-se durante 16 horas, à RT, ajustou-se subsequentemente a mistura reaccional com solução aquosa diluída de HC1 a pH = 1 e extraiu-se 3 vezes com, respectivamente, 50 mL de EE. Secou-se sobre MgS04 e removeu-se o solvente em vácuo. A cromatografia em sílica gel com DIP/HOAc 2% forneceu 200 mg de um pó amorfo, incolor.

Rf (DIP/HOAc 2%) = 0,51 MS (ES+) : 249 b) 3-Pentafluorossulfanil-benzoílguanidina, cloridrato

Agitaram-se, 3 horas à RT, 30 mg de ácido 3- pentaf luorossulf anil-benzóico em conjunto com 24 mg de CDI em 5 mL de DMF (anidra). Paralelamente agitaram-se, 30 minutos à RT 69 mg de cloreto de guanidinio em conjunto com 68 mg de KOtBu em 5 mL de DMF (anidra). Reuniram-se subsequentemente ambas as soluções e deixaram-se em repouso durante 18 horas à RT. Diluiu-se a mistura reaccional com 20 mL de EE e 3 vezes com, respectivamente, 5 mL de uma solução aquosa semiconcentrada de NaHCCb. Secou-se sobre MgS04, removeu-se o solvente em vácuo e recolheu-se com solução aquosa de HC1 a 5% em excesso. Os componentes voláteis foram removidos em vácuo e obtiveram-se 33 mg de uma substância sólida amorfa.

Rf (EE) = 0,30 MS (ES+) : 290 30

Exemplo 2 : 4-Pentafluorossulfanil-benzoilguanidina, cloridrato

a) Ácido 4-pentafluorossulfanil-benzóico

Transformaram-se 2,7 g de pentafluoreto de (4-iodofenil)enxofre (Tetrahedron 56, (2000) 3399) analogamente ao exemplo 1 a) e obtiveram-se 630 mg de uma substância sólida amorfa, incolor.

Rf (DIP/ HOAc 2%) = 0,51 MS (ES+) : 249 b) 4-Pentafluorossulfanil-benzoílguanidina, cloridrato

Transformaram-se 50 mg de ácido 4-pentafluorossulfanil-benzóico analogamente ao exemplo 1 b) e obtiveram-se 33 mg do composto em titulo do exemplo 2, na forma de pó amorfo.

Rf (EE)= 0,30 MS (ES+) : 290

Exemplo 3: 4-Pentafluorossulfanil-2-metil-benzoílguanidina 31

a) Ácido 4-pentafluorossulfanil-2-metil-benzóico

Dissolveram-se 3,09 g de TMEDA em 30 mL de THF (anidro) e juntaram-se, gota a gota, a -90 °C, a 20,5 mL de uma solução 1,3 M de sec-butil-litio em ciclo-hexano. Juntou-se subseguentemente, gota a gota, a -90 °C, uma solução de 3,0 g de ácido 4-pentafluorossulfanil-benzóico em 20 ml de THF (anidro). Agitou-se durante 1 hora, a -90 °C, juntou-se depois, gota a gota, uma solução de 5,15 g de iodeto de metilo em 20 mL de THF (anidro). A temperatura manteve-se neste caso a -80 °C.

Subsequentemente, agitou-se durante 20 minutos a -78 °C, injectou-se 100 mL de água, ajustou-se com uma solução aquosa diluida de HC1 a pH = 1 e extraiu-se 3 vezes com, respectivamente, 100 mL de MTB. Secou-se sobre MgS04 e removeu-se o solvente em vácuo. O residuo foi em primeiro lugar cromatografado em silica gel com DIP/HOAc 2%, e obtiveram-se 1,60 g de uma mistura de ácido 4-pentafluorossulfanil-benzóico e ácido 4-pentafluorossulfanil-2-metilbenzóico. Esta mistura foi novamente cromatografada sob as seguintes condições:

Coluna: Waters X-terra 250x50 mm + pré-coluna 50x50 mm Enchimento: C18 10 μΜ Fluxo: 150 mL/min Gradiente (decurso linear):

Solvent A água + ácido trifluoroacético a 2% 32

Solvent B acetonitrilo

Tempo Solv.A Solv.B [min.] [%] [%] 0.00 90 10 4.00 90 10 24.00 25 75 25.00 5 95 30.00 5 95 31.00 90 10 35.00 90 10

Obtiveram-se 900 mg do composto em título na forma de uma substância sólida incolor com um tempo de retenção de 21,14 minutos a par de 360 mg de ácido 4-pentafluorossulfanil-benzóico com um tempo de retenção de 20,18 minutos (detectado a um comprimento de onda de 220 nm).

Rf (DIP/HOAc 2%) = 0,5 MS(CI+):263; MS(ES'):261 b) 4-Pentafluorossulfanil-2-metil-benzoílguanidina

Dissolveram-se 910 mg de ácido 4-pentafluorossulfanil-2-metil-benzóico em 25 mL de DMF (anidra) , adicionaram-se à RT a 844 mg de CDI e agitaram-se 6 horas à RT (solução 1) . Além disso, agitaram-se à RT, durante 30 minutos, 1,988 g de cloreto de guanidínio e 1, 947 g de KOtBu em 10 mL de DMF (anidra) (solução 2) . Subsequentemente juntou-se a solução 2 à solução 1 e agitou-se 17 horas à RT. Diluiu-se depois a mistura reaccional com 200 mL de MTB e lavou-se 1 vez com 100 mL de água. Extraiu-se esta água subsequentemente com 100 mL de MTB. Lavaram-se 33 depois novamente as fases orgânicas reunidas 3 vezes com, respectivamente, 50 mL de água e secaram-se sobre MgS04. Removeu-se o solvente em vácuo e cromatografou-se o residuo em sílica gel com EE. Obtiveram-se 600 mg de cristais brancos, mp 185 °C.

Rf (EE) = 0,22 MS (ES+) : 304

Exemplo 4 N-[2-Cloro-4-pentafluorossulfanil-benzoíl]-guanidina

a) Ácido 2-cloro-4-pentafluorossulfanil-benzóico

Dissolveram-se 20,0 mL de TMEDA em 150 mL de THF (anidro) e misturaram-se a uma temperatura entre -80 °C e -90 °C com 93,0 mL de uma solução 1,25 M de sec-BuLi em ciclo-hexano. Subsequentemente, juntou-se, gota a gota, ao longo de 35 minutos, a uma temperatura entre -87 °C e -93 °C, uma solução de ácido 4-pentafluorossulfanil-benzóico (exemplo 2a) em 50 mL de THF (anidro) . Agitou-se 2 horas a -90 °C e, subsequentemente, juntaram-se, gota a gota, a -90 °C, 38,2 g de 1,1,1,2,2,2- hexacloro-etano em 60 mL de THF (anidro). Deixou-se aquecer aos -70 °C, depois juntaram-se, gota a gota, 100 ml de água.

Removeu-se o solvente em vácuo e cromatografou-se o resíduo em sílica gel com DIP/ HOAc 2%. Obtiveram-se 5,0 g do produto desejado na forma de óleo parcialmente em cristalização.

Rf (DIP/ HOAc 2%)= 0,21 MS(EI): 282(M+1)+ 34 b) N-[2-cloro-4-pentafluorossulfanil-benzoíl]-guanidina

Dissolveram-se 170 mg de ácido 2-cloro-4-pentafluorossulfanil-benzóico em 3 mL de DMF (anidro) e adicionaram-se, à RT, 127 mg de CDI. Agitou-se 2 horas à RT e obteve-se a imidazolida intermediária.

Paralelamente dissolveram-se 337 mg de KOt-Bu em 5 mL de DMF (anidro) e juntou-se, gota a gota, uma solução de 344 mg de cloridrato de guanidina em 5 mL de DMF (anidro) . Agitou-se a solução, 30 minutos à RT, e juntou-se subsequentemente, gota a gota, à RT, a solução de imidazolida. Deixou-se a mistura reaccional 16 horas em repouso à RT e removeu-se depois o solvente em vácuo. Recolheu-se o residuo em 50 mL de EE/20 mL de água e lavou-se 2 vezes com, respectivamente, 20 mL de água, subsequentemente, 2 vezes com respectivamente 20 mL de uma solução aquosa saturada de NaCl. Secou-se sobre MgSCL e removeu-se o solvente em vácuo. Cromatografou-se o residuo em sílica gel com EE e obtiveram-se 90 mg do produto (amorfo).

Rf (EE) =0,13 MS (ES + ) : 324(M+1) +

Exemplo 5 N-[2-(4-Fluoro-fenoxi)-4-pentafluorossulfanil- benzoíl]-guanidina

35 a) Éster metílico do ácido 2-cloro-4-pentafluorossulfanil-benzóico

Dissolveram-se 4,3 g de ácido 2-cloro-4- pentafluorossulfanil-benzóico em 50 mL de metanol e adicionaram-se, gota a gota, lentamente, à RT, 5,6 mL de SOCI2. Ferveu-se 6 horas sob refluxo, removeram-se os componentes voláteis em vácuo, recolheu-se o resíduo com 100 mL de tolueno e removeram-se novamente os componentes voláteis em vácuo. Obtiveram-se 4,1 g de um óleo incolor.

Rf (HEP/DIP 1:1) = 0,44 b) Éster metílico do ácido 2-(4-fluoro-fenoxi)-4- pentafluorossulfanil-benzóico

Dissolveram-se 300 mg de éster metílico do ácido 2-cloro-4-pentafluorossulfanil-benzóico, 113 mg de 4-fluorofenol, bem como 659 mg de CS2CO3 em 1,5 mL de DMF (anidro) e agitou-se a 120 °C. Subsequentemente deixa-se arrefecer, dilui-se com 10 mL de EE e lava-se 3 vezes com, respectivamente, 5 mL de água. Secou-se sobre MgSC^ e removeu-se o solvente em vácuo. Obtiveram-se 120 mg de uma substância sólida amorfa que foi cromatografada em sílica gel de fase reversa:

Fluxo: 30 mL/min

Gradiente: ACN=A; água + 0,2% TFA=B 0-3 min 5% de A; - 14 min 95% de A; 15-18 min 95% de A; -20 min 5% de A Coluna: XTerra C18 5ym 30x100 mm

Obtiveram-se 20 mg de uma substância sólida amorfa. 36

Rf sílica gel (HEP/DIP 1:1)= 0,44 c) N-[2-(4-Fluoro-fenoxi)-4-pentafluorossulfanil-benzoí1]-guanidina

Agitaram-se, à RT durante 30 minutos, 270 mg de KOt-Bu, bem como 324 mg de cloridrato de guanidina em 1 mL de DMF (anidra) . Subsequentemente adicionou-se uma solução de 54 mg de éster metílico do ácido 2-(4-fluoro-fenoxi)-4-pentafluorossulfanil-benzóico em 1 mL de DMF (anidra) . Agitou-se depois 2 horas à RT, verteu-se subsequentemente sobre 10 mL de água, ajustou-se com solução aquosa de HC1 a pH = 8 e extraiu-se 3 vezes com, respectivamente, 5 mL de MTB. Lavou-se ainda a fase orgânica com 10 mL de água, secou-se depois sobre MgS04 e removeu-se o solvente, para finalizar, em vácuo. Obtiveram-se 20 mg de uma substância sólida amorfa.

Rf (EE)= 0,22 MS(ES + ) : 400(M+1) +

Exemplo 6 N- (2-Metil-5-pentafluorossulfanil-benzoí1)-guanidina

H2N

a) l-Diclorometil-2-nitro-4-pentafluorossulfanil-benzeno 37

Dissolveram-se 5,4 g de KOtBu em 25 mL de DMF (anidra), bem como 20 mL de THF (anidro) e arrefeceu-se aos -73 °C. Subsequentemente juntou-se, gota a gota, o mais rapidamente possível (aproximadamente 20 minutos), uma solução de 3,0 g de l-nitro-3-pentafluorossulfanil-benzeno e 1,1 mL de CHCI3 em 15 mL de DMF (anidra), mantendo a temperatura abaixo de -67 °C.

Agitou-se um minuto a -70 °C, injectou-se depois 15 mL de ácido acético glacial em 15 mL de metanol e aqueceu-se até à RT. Verteu-se a mistura reaccional sobre 200 mL de água e extraiu-se 3 vezes com, respectivamente, 100 mL de CH2CI2. Lavou-se subsequentemente a fase orgânica mais 3 vezes com, respectivamente, 50 mL de uma solução aquosa saturada de Na2C03. Secou-se sobre MgS04 e removeu-se subsequentemente o solvente em vácuo. Cromatografou-se o resíduo em sílica gel com EE/HEP 1:10 e obtiveram-se 3,0 g de um óleo incolor.

Rf (EE/HEP 1:10) = 0,78 b) 2-Metil-5-pentafluorossulfanil-anilina

Dissolveram-se 2,0 g de l-diclorometil-2-nitro-4-pentafluorossulfanil-benzeno em 25 mL de DME, juntaram-se 200 mg de Pd/C (5%), bem como 100 mL de uma solução aquosa saturada de NaHCCt e hidrogenou-se sob 5 bar de H2, durante 54 horas. Separou-se subsequentemente o catalisador por filtração e extraiu-se a solução reaccional 3 vezes com, respectivamente, 50 mL de MTB. Secou-se sobre MgS04 e removeu-se o solvente em vácuo. Obtiveram-se 1,1 g de um óleo incolor.

Rf (DIP) = 0,42 c) 2-Bromo-l-metil-4-pentafluorossulfanil-benzeno 38

Dissolveram-se 1,6 g de 2-metil-5-pentafluorossulfanil-anilina em 15 mL de ácido acético glacial e juntou-se, gota a gota, a 5 °C, 3 mL de uma solução aquosa a 48% de HBr. Deste modo formou-se um precipitado. A uma temperatura entre 0 °C e 5 °C juntou-se depois, gota a gota, ao longo de 10 minutos, uma solução de 0,52 g de NaN02 em 3 mL de água. Esta solução do sal de diazónio foi subsequentemente vertida numa suspensão de 1,2 g de CuBr em 10 mL de uma solução aquosa a 4 8% de HBr e 10 mL de água. Agitou-se 30 minutos à RT, diluiu-se depois com 50 mL de água e extraiu-se 3 vezes com, respectivamente, 50 mL de DIP. A fase orgânica foi lavada mais 2 vezes com, respectivamente, 50 mL de uma solução aquosa saturada de Na2C03. Secou-se sobre MgS04 e removeu-se subsequentemente o solvente em vácuo. Obtiveram-se 1,6 g de um óleo fluido.

Rf (MTB/n-pentano 1:5) =0,67 d) Ácido 2-metil-5-pentafluorossulfanil-benzóico

Dissolveram-se 200 mg de 2-bromo-l-metil-4- pentafluorossulfanil-benzeno em 6 mL de DMF, 3 mL de tri-n- butilamina e 0,5 mL de água e juntou-se 129 mg de Cs2C03. Juntaram-se depois 15,1 mg de Pd(OAc)2, bem como 35, 3 mg de trifenilfosfina e ferveu-se sob refluxo, 6 horas, sob CO a pressão normal. Diluiu-se a mistura reaccional com 100 mL de EE e 30 mL de água, ajustou-se com solução aquosa de HC1 a pH = 2-3 e extraiu-se 2 vezes com, respectivamente, 30 mL de EE. Secou-se sobre MgS04 e removeu-se subsequentemente o solvente em vácuo. A cromatografia em fase reversa forneceu 17 mg de uma substância sólida amorfa. Métodos de cromatografia: 3 corridas de HPLC; 1 corrida com o gradiente 1, 2 corridas com o gradiente 2. 39 HPLC: Gradiente 1 e gradiente 2, ambos com 2 0 min. de tempo de corrida

Eluente: Água (bidest.) + 0,2% TFA, acetonitrilo (Chromasolv);

Fluxo: 30 mL/min.

Coluna: Waters Xterra™ MS Cis 5 ym, 30xl00mm

MS: Padrão 20 min., Fraccionamento: segundo o tempo Gradiente 1: Gradiente 2: 0-2,5 min. 10% ACN 0 -2,5 min. 10% ACN 3,0 min. 25% ACN 3,0 min. 20% ACN 14,0 min. 75% ACN 14,0 min. 60% ACN 15,0 min. 95% ACN 15,0 min. 95% ACN 17,5 min. 10% ACN 17,5 min. 10% ACN LCMS (ES-): 261 (M-l)' e) N-(2-Metil-5-pentafluorossulfanil-benzoil)-guanidina

Dissolveram-se 17,0 mg de ácido 2-metil-5-pentafluorossulfanil-benzóico em 2 mL de DMF (anidra), misturaram-se com 15 mg de CDI e agitou-se 4 horas à RT.

Paralelamente dissolveram-se 36,5 mg de KOt-Bu e 37,3 mg de cloridrato de guanidina em 2 mL de DMF anidra e agitou-se 30 minutos à RT. Juntou-se depois, gota a gota, esta solução da base guanidina à imidazolida anterior e deixou-se em repouso 16 horas à RT. Removeu-se o solvente em vácuo, recolheu-se o resíduo com 5 mL de água e ajustou-se com solução aquosa de HC1 a pH = 9. Extraiu-se subsequentemente 3 vezes com, respectivamente, 10 mL de EE. Secou-se sobre MgSCy e removeu-se subsequentemente o solvente em vácuo. A cromatografia em sílica 40 gel com EE forneceu 7,0 mg do produto na forma de substância sólida amorfa.

Rf (EE) = 0,20 MS (ES+) : 304 (M+l) +

Método de inibição de NHE O IC5o [nM] da inibição de NHE-1 foi determinado do seguinte modo:

Ensaio FLIPR para a determinação de inibidores de NHE-1 por meio da medição da recuperação do pHi em linhas celulares transfectadas que exprimem o NHE-1 humano. O ensaio é realizado no FLIPR (Fluorescent imaging plate reader) com placas de microtitulação de 96 poços de paredes pretas com fundo claro. As linhas celulares transfectadas, as quais exprimem os diferentes subtipos de NHE (a linha celular parental LAP-1 não apresenta qualquer actividade NHE endógena em consequência de mutagénese e subsequente selecção), são disseminadas na véspera com uma densidade de ~25.000 células / poço. [O meio de crescimento das células transfectadas (Iscove + 10 % de soro fetal bovino) contém adicionalmente G418 como antibiótico de selecção para garantir a presença das sequências transfectadas.] O ensaio propriamente dito inicia-se com a remoção do meio de crescimento e adição de 100 pL/poço de tampão de carregamento (5 μΜ BCECF-AM [2',7'-bis-(carboxietil)-5-(e-6) -carboxifluoresceína, éster de acetoximetilo] em NH4C1 20 mM, cloreto de quolina 115 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 1 mM, KC1 5 mM, HEPES 20 mM, glicose 5 mM; pH 7,4 [ajustado com KOH]). Incubam- 41 se depois as células, 20 Minutos a 37 °C. Esta incubação conduz ao carregamento das células com o corante fluorescente, cuja intensidade de fluorescência depende do pHi, e com NH4C1, o que conduz a uma ligeira alcalinização das células.

[A membrana é permeável ao percursor corante não fluorescente BCECF-AM na forma de éster. O corante propriamente dito, que não permeia a membrana, é libertado intracelularmente por esterases.]

Após esta incubação de 20 minutos, remove-se o tampão de carregamento que contém NH4CI e BCECF-AM livre, através de três lavagens no lavador de células (Tecan Columbus) com, respectivamente, 400 pL de tampão de lavagem (cloreto de quolina 133,8 mM, KC1 4,7 mM, MgCl2 1,25 mM, CaCl2 1,25 mM, K2HP04 0,97 mM, KH2P04 0,23 mM, HEPES 5 mM, glicose 5 mM; pH 7,4 [ajustado com KOH]). O volume residual remanescente nos poços perfaz 90 pL (50 - 125 pL possivel). Este passo de lavagem remove o BCECF-AM livre e conduz, como consequência da remoção dos iões de NH4+ externos, a uma acidificação intracelular (~ pHi 6,3 - 6,4).

Dado que o equilíbrio de NH4+ intracelular com NH3 e H+ é perturbado pela remoção do NH4+ extracelular e pela subsequente passagem momentânea do NH3 pela membrana celular, o passo de lavagem conduz a que o H+ permaneça intracelularmente, o que é a causa para a acidificação intracelular. Esta pode conduzir por fim à morte celular se persistir o tempo suficiente. Neste momento é importante que o tampão de lavagem seja livre de sódio (<1 mM) , dado que os iões de sódio extracelulares conduziriam a uma recuperação momentânea do ρΗ± através da actividade das isoformas clonadas de NHE. 42 É igualmente importante que todos os tampões utilizados (tampão de carregamento, tampão de lavagem, tampão de recuperação) não contenham quaisquer iões HCO3, dado que a presença de bicarbonato conduziria à activação de sistemas perturbadores de regulação de ρΗ± dependentes de bicarbonato que estão contidos na linha celular parental LAP-1.

As placas de microtitulação com as células acidificadas são depois (até 20 minutos depois da acidificação) transferidas para o FLIPR. No FLIPR, o corante fluorescente intracelular é estimulado por luz com um comprimento de onda de 488 nm, que é gerada por um laser de árgon, e os parâmetros de medida (potência laser, tempo de iluminação e abertura da câmara de CCD montada no FLIPR) são seleccionados de modo a que o sinal de fluorescência médio por poço se encontre entre 30000 e 35000 unidades relativas de fluorescência. A medição propriamente dita no FLIPR tem início no momento em que a câmara de CCD tira uma fotografia, a cada dois segundos, sob controlo de software. Após dez segundos induz-se a recuperação do pH intracelular por adição de 90 μΐ de tampão de recuperação (NaCl 133,8 mM, KC1 4,7 mM, MgCl2 1,25 mM, CaCl2 1,25 mM, K2HPO4 0,97 mM, KH2P04 0,23 mM, HEPES 10 mM, glicose 5 mM; pH 7,4 [ajustado com NaOH] ) por meio de um pipetador de 96 poços montado no FLIPR.

Como controlos positivos (100 % de actividade de NHE) servem poços aos quais foi adicionado tampão de recuperação puro, controlos negativos (0 % de actividade de NHE) contêm tampão de lavagem. Em todos os outros poços adiciona-se tampão de recuperação com uma concentração dupla da da substância de 43 teste. A medição no FLIPR termina após 60 pontos de medição (dois minutos) .

Os dados em bruto são exportados para o programa ActivityBase. Com este programa calcula-se em primeiro lugar as actividades de NHE para cada concentração de substância testada e a partir dai, os valores de IC5o para as substâncias. Dado que o decurso da recuperação do pHi não é linear durante toda a experiência, mas cai no final devido à actividade decrescente de NHE a valores mais elevados de pHi, é importante para a avaliação da medição, seleccionar a parte em que o acréscimo de fluorescência dos controlos positivos é linear.

Exemplo Inibição de NHE1 IC5o [nM] 1 237 2 131 3 14,5 4 220 5 12000 6 20,3

Lisboa, de de 2006 44

Claims (15)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Pentafluorossulfanil-benzoílguanidinas da fórmula I ou II

   onde significam RI hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, F, Cl, Br, I, CN, NR10R11, -Op-(CH2)n-(CF2)0-CF3 ou - (SOm) q-(CH2) r- (CF2)s-CF3; RIO e Rll independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou -CH2-CF3; m zero, 1 ou 2 n, o, p, q, r e s independentemente uns dos outros zero ou 1; R2 hidrogénio, F, Cl, Br, I, -CN, -S02CH3, - (S0h) z- (CH2)k- (CF2)i-CF3, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de C, em que 1, 2, 3 ou 4 átomos de hidrogénio podem estar substituídos por átomos de flúor; h zero, 1 ou 2; z zero ou 1; k zero, 1, 2, 3 ou 4; 1 1 zero ou 1; ou R2 - (CH2)t-fenilo ou -O-fenilo, que não está substituído ou está substituído com 1, 2 ou 3 resíduos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, Br, I, -0U-(CH2)V-CF3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -SO2CH3; t zero, 1, 2, 3 ou 4; u zero ou 1; v zero, 1, 2 ou 3; ou R2 - (CH2) „-heteroarilo, que não está substituído ou está substituído com 1, 2 ou 3 resíduos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, Br, I,-0X-(CH2) y-CF3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, -S02CH3; w zero, 1, 2, 3 ou 4 ; X zero ou 1; y zero, 1, 2 ou 3; R3 e R4 independentemente um do outro hidrogénio ou F; bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. 2. Composto da fórmula I ou II de acordo com a reivindicação 1, em que significam: RI hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, F, Cl, NR10R11, -0-CH2-CF3 ou -SOm(CH2)r-CF3; 2 RIO e RI1 independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou -CH2-CF3; m zero, 1 ou 2 ; r zero ou 1 ; R2 hidrogénio, F, Cl, -SO2CH3, - (S0h) z_ (CH2) k_CF3, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C, em que 1, 2, 3 ou 4 átomos de hidrogénio podem estar substituídos por átomos de flúor h zero, 1 ou 2; z zero ou 1; k zero, 1, 2, 3 ou 4; ou R2 fenilo ou -O-fenilo, que não está substituído ou está substituído com 1 ou 2 residuos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, -0U- (CH2) V_CF3, metoxilo, etoxilo, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -SO2CH3; u zero ou 1; v zero, 1, 2 ou 3; ou R2 heteroarilo, que não está substituído ou está substituído com 1 ou 2 residuos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, -0X- (CH2) y-CF3, metoxilo, etoxilo, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -SO2CH3; x zero ou 1 ; y zero, 1, 2 ou 3 ; R3 e R4 3 independentemente um do outro, hidrogénio ou F; bem como seus sais fisiologicamente aceitáveis.
3. 3. Composto da fórmula I ou II de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que significam: RI hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, metoxilo, etoxilo, F, Cl, NR10R11, -O-CH2-CF3 ou -S0m-(CH2)r-CF3; RIO e Rll independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou -CH2-CF3; m zero, 1 ou 2; r zero ou 1/ R2 hidrogénio, F, Cl, -S02CH3, - (S0h) z~ (CH2) k-CF3, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C, em que 1, 2, 3 ou 4 átomos de hidrogénio podem estar substituídos por átomos de flúor; h zero ou 2; z zero ou 1; k zero ou 1; ou R2 fenilo ou -O-fenilo, que não está substituído ou está substituído com 1 ou 2 resíduos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, -0-(CH2) V-CF3, metoxilo, etoxilo, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -S02CH3 ; v zero, 1, 2 ou 3; ou R2 heteroarilo, 4 que não está substituído ou está substituído com 1 ou 2 resíduos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, -0-(CH2) y-CF3, metoxilo, etoxilo, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -S02CH3; y zero, 1, 2 ou 3; R3 e R4 hidrogénio; bem como seus sais fisiologicamente aceitáveis.
4. 4. Processo para a preparação do composto da fórmula I ou II, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por se transformar com guanidina um composto da fórmula III ou IV, R2 R3. ^R1 R3 X R1 F ] F /h F^\^ F R/T T Y F F R4 0 I R2 II 0 Eli IV onde RI até R4 possuem 0 significado indicado nas reivindicações 1, 2 e/ou 3, e L representa um grupo abandonante substituível, ligeiramente nucleofílico.
5. 5. Compostos da fórmula I ou II ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 até 3, para utilização como medicamento. 5
6. 6. Utilização de um composto da fórmula I ou II ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 até 3, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de danos agudos ou crónicos, doenças ou complicações indirectas de órgãos e tecidos que são originadas por acontecimentos de isquemia ou por reperfusão, para o tratamento ou profilaxia de arritmias, da fibrilação ventricular do coração ameaçadora da vida, do enfarte cardiaco, da angina de peito, para o tratamento ou profilaxia de estados isquémicos do coração, de estados isquémicos do sistema nervoso central e periférico ou da apoplexia ou de estados isquémicos de órgãos e tecidos periféricos, para o tratamento ou profilaxia de estados de choque, de doenças nas quais a proliferação celular representa uma causa primária ou secundária, de cancro, da metastatização, da hipertrofia da próstata ou da hiperplasia da próstata, da ateroesclerose ou de distúrbios do metabolismo lipídico, da hipertensão, em particular da hipertonia essencial, de doenças do sistema nervoso central, em particular de doenças que resultam por hiperexcitabilidade do sistema nervoso central, tal como epilepsia ou cãibras desencadeadas centralmente, de doenças do sistema nervoso central, em particular de estados de ansiedade, depressões ou psicoses, para o tratamento ou profilaxia da diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM) ou sequelas diabéticas, de tromboses, de doenças em consequência de disfunção endotelial, de claudicação intermitente, para o tratamento ou profilaxia de doenças fibróticas de órgãos internos, doenças fibróticas do figado, doenças fibróticas do rim, doenças fibróticas de vasos e doenças fibróticas do coração, para o tratamento ou profilaxia da insuficiência 6 cardíaca ou da insuficiência cardíaca congestiva, doenças inflamatórias agudas ou crónicas, de doenças que são originadas por protozoários, de malária e da coccidiose aviária e para o emprego em operações cirúrgicas e transplante de órgãos, para a conservação e armazenamento de transplantes para intervenções cirúrgicas, para o impedimento de alterações tecidulares condicionadas pela idade, para a preparação de um medicamento direccionado contra o envelhecimento ou para o prolongamento da vida, para o tratamento e abaixamento das acções cardiotóxicas na tireotoxicose ou para a preparação de um agente de diagnóstico.
7. 7. Utilização de um composto da fórmula I ou II e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 até 3, em combinação com outros fármacos ou substâncias activas, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de danos agudos ou crónicos, doenças ou complicações indirectas de órgãos e tecidos que são originados por acontecimentos de isquemia ou por reperfusão, para o tratamento ou profilaxias de arritmias, da fibrilação ventricular do coração ameaçadora da vida, do enfarte cardíaco, da angina de peito, para o tratamento ou profilaxia de estados isquémicos do coração, de estados isquémicos do sistema nervoso central e periférico ou da apoplexia ou de estados isquémicos de órgãos e tecidos periféricos, para o tratamento ou profilaxia de estados de choque, de doenças nas quais a proliferação celular representa uma causa primária ou secundária, de cancro, da metastatização, da hipertrofia da próstata ou da hiperplasia da próstata, da ateroesclerose 7 ou de distúrbios do metabolismo lipidico, da hipertensão, em particular da hipertonia essencial, de doenças do sistema nervoso central, em particular de doenças que resultam por hiperexcitabilidade do sistema nervoso central, tal como epilepsia ou cãibras desencadeadas centralmente, de doenças do sistema nervoso central, em particular de estados de ansiedade, depressões ou psicoses, para o tratamento ou profilaxia da diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM) ou sequelas diabéticas, de tromboses, de doenças em consequência de disfunção endotelial, de claudicação intermitente, para o tratamento ou profilaxia de doenças fibróticas de órgãos internos, doenças fibróticas do figado, doenças fibróticas do rim, doenças fibróticas de vasos e doenças fibróticas do coração, para o tratamento e profilaxia da insuficiência cardíaca ou da insuficiência cardíaca congestiva, doenças inflamatórias agudas ou crónicas, de doenças que são originadas por protozoários, de malária e da coccidiose aviária e para o emprego em operações cirúrgicas e transplante de órgãos, para a conservação e armazenamento de transplantes para intervenções cirúrgicas, para o impedimento de alterações tecidulares condicionadas pela idade, para a preparação de um medicamento direccionado contra o envelhecimento ou para o prolongamento da vida, para o tratamento e abaixamento das acções cardiotóxicas na tireotoxicose ou para a preparação de um agente de diagnóstico.
8. Utilização de um composto da fórmula I ou II ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 7 na combinação com fármacos cardiotóxicos e citotóxicos ou substâncias activas para a preparação de um medicamento com propriedades cardiotóxicas e citotóxicas reduzidas.
9. 9. Utilização de um composto da fórmula I ou II ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, isoladamente ou em combinação com outros fármacos ou substâncias activas de acordo com a reivindicação 6 ou 7, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de danos agudos ou crónicos, doenças ou complicações indirectas de órgãos e tecidos que são originados por acontecimentos de isquemia ou por reperfusão.
10. 10. Utilização de um composto da fórmula I ou II ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, isoladamente ou em combinação com outros fármacos ou substâncias activas de acordo com a reivindicação 6 ou 7, para a preparação de um medicamento para o tratamento de fibrilação ventricular do coração ameaçadora da vida.
11. 11. Utilização de um composto da fórmula I ou II ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, isoladamente ou em combinação com outros fármacos ou substâncias activas de acordo com a reivindicação 6 ou 7, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou para a profilaxia da metastatização.
12. 12. Utilização de um composto da fórmula I ou II ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, isoladamente ou em combinação com outros fármacos ou substâncias activas de acordo com a reivindicação 6 ou 7, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças fibróticas do coração, da insuficiência cardiaca ou da insuficiência cardiaca congestiva. 9
13. 13. Medicamento para a aplicação humana, veterinária ou fitoprotectora, contendo uma quantidade activa de um composto da fórmula I ou II ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 até 3, em conjunto com substâncias de suporte e aditivas farmaceuticamente aceitáveis.
14. 14. Medicamento para a aplicação humana, veterinária ou fitoprotectora, contendo uma quantidade activa de um composto da fórmula I ou II ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 até 3, em conjunto com substâncias de suporte e aditivas farmaceuticamente aceitáveis em combinação com outras substâncias activas farmacológicas ou fármacos.
15. 15. Compostos da fórmula V F

    O com R5 igual a hidrogénio ou alquilo (Ci-C4) . Lisboa, 7 de Dezembro de 2006 10