TWI269792B - Process for the preparation of a paclitaxel C-4 methyl carbonate analog - Google Patents
Process for the preparation of a paclitaxel C-4 methyl carbonate analog Download PDFInfo
- Publication number
- TWI269792B TWI269792B TW089115879A TW89115879A TWI269792B TW I269792 B TWI269792 B TW I269792B TW 089115879 A TW089115879 A TW 089115879A TW 89115879 A TW89115879 A TW 89115879A TW I269792 B TWI269792 B TW I269792B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- meo
- 2sio
- ministry
- cns
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- -1 paclitaxel C-4 methyl carbonate analog Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 title description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 title description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 229930191978 Gibberellin Natural products 0.000 claims description 10
- IXORZMNAPKEEDV-UHFFFAOYSA-N gibberellic acid GA3 Natural products OC(=O)C1C2(C3)CC(=C)C3(O)CCC2C2(C=CC3O)C1C3(C)C(=O)O2 IXORZMNAPKEEDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003448 gibberellin Substances 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- LTSWUFKUZPPYEG-UHFFFAOYSA-N 1-decoxydecane Chemical group CCCCCCCCCCOCCCCCCCCCC LTSWUFKUZPPYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 3
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 claims 1
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 claims 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims 1
- DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N decane Chemical group CCCCCCCCC[14CH3] DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen carbonate Chemical class COC(O)=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BEHTXUBGUDGCNQ-IEAAAIHOSA-N taxol c Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(O)C[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]31)OC(C)=O)C2(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)CCCCC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 BEHTXUBGUDGCNQ-IEAAAIHOSA-N 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 10
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 description 6
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 4
- HXRRRDGEDCIKRY-UHFFFAOYSA-N 3,3-dichloro-2,4-dimethylpentane Chemical compound CC(C)C(Cl)(Cl)C(C)C HXRRRDGEDCIKRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272194 Ciconiiformes Species 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- DBYQHFPBWKKZAT-UHFFFAOYSA-N lithium;benzene Chemical compound [Li+].C1=CC=[C-]C=C1 DBYQHFPBWKKZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 2
- VZXTWGWHSMCWGA-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC=NC(N)=N1 VZXTWGWHSMCWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CNC1=CC=CC=C1 HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- QHHMLRRFPJVFBO-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C(C(Cl)(Cl)C(C)C)CCCCCCCC Chemical compound C(C)(C)C(C(Cl)(Cl)C(C)C)CCCCCCCC QHHMLRRFPJVFBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 235000017537 Vaccinium myrtillus Nutrition 0.000 description 1
- 244000078534 Vaccinium myrtillus Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N aluminum sodium Chemical compound [Na].[Al] DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- CETPSERCERDGAM-UHFFFAOYSA-N ceric oxide Chemical compound O=[Ce]=O CETPSERCERDGAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000420 cerium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000422 cerium(IV) oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011944 chemoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-2-amine Chemical compound CNC1=CC=CC=N1 SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- BMMGVYCKOGBVEV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoceriooxy)cerium Chemical compound [Ce]=O.O=[Ce]=O BMMGVYCKOGBVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- KJAQRHMKLVGSCG-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylhydrazine Chemical compound CC(C)NN KJAQRHMKLVGSCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- NTJBWZHVSJNKAD-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[NH+](CC)CC NTJBWZHVSJNKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1269792 A7 B7 五、發明說明（1 ) 相關申請案 本發明之申請範圍於Title 35§1 19規定下，享有 1 9 9 9年8月1 1曰申請之美國暫時申請案第60/148,3 92 號之優先權益，其名稱爲「製備派利泰索（paclitaxel)C-4碳 酸甲酯類似物之方法」，其所有的內容在此倂入參酌。 發明簡要說明 本發明係有關一種由1 〇 —脫乙釀基獎果赤徽素ΠΙ 成派利泰索（paclhaxel) C - 4碳酸甲酯類似物之方法。 合 發明背景及槪述 本發明係提供一種有關如下式所示之派利泰索C - 4 碳酸甲酯類似物之合成方法，
Ac〇 η Ph，NH PK
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及本發明亦有關一種用於製備由1 0 -脫乙醯基漿果 赤黴素（1 0 一 D A Β )製得之新穎抗癌試劑的中間物。 在四個末梢位置癌形式中，上述式1化合物之效能係優 於派利泰索，該癌形式如：Μ 1 0 9鼠類肺癌； HCT/Pk人類大腸癌異種移植（多藥性抗癌形式）； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269792 A7 __B7 _ 五、發明說明（2 ) L 2 9 8 7人類肺癌異種移植；及Η〇C 7 9，經臨床衍 生的Taxol®無反應的卵巢癌異種移植。於微管蛋白聚合反 應分析中，化合物I的效能約二倍於派利泰索。相對於派利 泰索，式I化合物結晶於典型的紫烷（taxane)載劑中可展現 適度增加的溶解度’並因此若於每次以較小之劑量乳劑 (cremophor)投予時，亦較目前以派利泰索投予之方式更有 效。 首先，派利泰索的C-4碳酸甲酯類似物之初始的合成方 法如系統1所示，一般爲：以矽烷基醚形式保護C 一 2 '及 C一7之羥基；C一2苯甲酸酯及C一4乙酸酯之水解反 應；以環狀碳酸酯形式保護C 一 1及C 一 2之羥基；C 一 4碳酸甲酯的形成反應；區域選擇地打開碳酸酯以配置C - 2苯甲酸酯；及將保護基移除等步驟，以製備I ° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---- 聲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269792 A7 B7 五、發明說明（3 ) 系統1 (先前技術）-由派利泰索合成
〇
iii 0
ίν
OSi(i-P「)2〇Me
OSi(i-Pr)2OMe ----------—AWI ^-----^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ο
vi 反應條件··（i)TBDMSCI，咪唑，DMF，4h，90 % ; (η)二異丙基二氯矽烷，咪唑，12h，Me〇Η驟冷 ，8 0 %，以 I Ρ Α 結晶；（m)Tnton-B，D C Μ，一 7 0 °(：—0°(：，411，色層分析，40 — 50%;(1乂）羧二咪唑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269792 A7 B7 4 五、發明說明（ ，T H F，回流，4 h，色層分析，7 5 % ; (v)LHMDS， CICOOMe，THF ，一 78°C— 0°C，色層分析 ’ 85% ，（vi)PhLi，— 78°C，THF，45mi η，色層分析， 8 5 % ; (vii) T EA*3HF，THF，室溫，色層分析， 8 0 % 等。 然而於上述初始的合成方法中，即使其可適用於製備 少量（< 2 0 g )的I ，但基於下列原因，其將無法量測 到由I製備所得之多量的GL P及GMP的量： (a )由化合物4的Triton B經水解反應所產生的化 合物5，以色層分析法純化後的產率爲4 0 %。目前曾嘗 試改善該反應內容，但並未成功，更且，亦確認出更多的 不純物9 - 1 2，且該些不純物很難藉結晶或色層分析法 將其移除。 不純物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
AcO r\
HO 〇
AcO
0Η0Η
pSi(i-Pr)2OMe HO13ho,0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269792 A7 B7 五、發明說明（5 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (b )由化合物6的環狀碳酸酯之合成反應會產生約 5 — 1 0 %的N —醯基不純物1 4，且其很難藉結晶之方 式除去。 (c )由化合物7處理苯基鋰的產生之約1 〇 %的C - 1 0脫乙酸酯15，該化合物係與產物共結晶而析出。 (d )多數中間物的純化需要另外再施以管柱色層分 析之步驟。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 目前用以製備化合物I的合成途徑爲已予揭示之如W〇 94/14787 ; Chen 等人，"First Synthesis of Novel Paclitaxel (Taxol) Analogs Modified at the C4-Position" j J ·〇rg. Chem. 59 (21)，PP. 6 1 56-6 1 58 ( 1 994) ; Chen 等人 ’ "Novel C-4 Paclitaxel (Taxol®) Analogs : Potent Anti tumor Agent 〃 ’ Bioorg. Med. Chem· Lett. 5 (22)，pp. 247 1 -2476 (1 995)等。 然而，該些万法完全未揭示由1 0 — DAB起始之式I化 合物的製法。而本發明係提供一種合成方法，其係在C -1 0乙醯基反應前，使位於1 0 - DAB之C 一 4位置的 乙酸酯基先經由R e d - A 1而得以還原性移除，如此將 可避免C 一 1 〇脫乙醯基反應之副產物的產生。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ^ 1269792 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
MeO(i.Pr)2SiO
MeO(i-Pr)2SiO
OSi(i-Pr)2〇Me HO. B20ac(5U0 17 A7 B7 五、發明說明（6 ) 本發明詳細說明 爲努力克服該些缺點，本發明發展出一種更有效的化 合物I之合成方法，該新穎合成方法係提供一種由易於取 得的派利泰索先質1 0 -脫乙醯基漿果赤黴素（''1 0 -DAB") 16製備化合物I之合成方法，其內容將於下述 系統2中詳細地說明。 本發明之穎方法中，10 - DAB 2 1的C 一 4碳 酸酯類似物於化合物I之合成方法中被視爲主要的中間物 ，上述本發明之新穎合成方法中之主要反應係使用R e d
- A 1對C 一 4乙酸酯進行化學選擇性還原反應。而在C - 1 3之派利泰索苯基異絲氨酸支鏈可經由/3 -內醯胺途 徑或噁唑以偶合化學爲基礎進行鍵結以製得式I化合物（ 其相關技術分別揭示於美國專利案第5,274,1 24號（Holton)， 及美國專利申請案第07/995,443號，在此倂入參考）。 系統2 由10 — DAB之I合成方法 步驟I :以二異丙基甲氧基矽烷基醚形式保護C - 7 、C—1 0及C 一 1 3經基 一 ho 〇 ΗΟ 1»(i-Pr)2SiCl2 hVtV ^idaz〇，e ΒζΟλ DMFf 18 h
Ac〇 2. MeOH 16 90-95% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !---I-------·裝—丨 ---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1269792 A7 B7 五、發明說明（ 步驟I I :以二甲基 矽烷基醚形式保護C - 1羥基
MeO(i-Pr)2SiO
MeO(i-Pr)2SiO·
OSi(i-Pr)2OMe HO, BzOa AcO
Me2HSiCl
imidazole DMF 17
MeO(i.Pr)2SiO
MeO(hPr)2SiO· Me2HSi〇，
〇Si(i-Pr)2OMe BzOa c'UO AcO 18 步驟III :還原性移除C 一 4乙酸酯
MeO(i-Pr)2SiO MeO(i-Pr)2SiO' Me2HSiO'
OSi(i-Pr)2OMe bz〇a syo AcO 18
Red-AI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 toluene -25X 40 min
Me〇(i-Pr)2SiO. .Me2HSi〇
Me〇(i-P「)2SiO 〇
OSi(i-Pr)2〇Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269792 A7 B7 五、發明說明（8 ) 步驟IV : C - 4碳酸甲酯之製備
OSi(i-Pr)2OMe
MeO(i-Pr)2SiO 〇
MeO(i-Pr)2SiO
MeO(i-Pr)2SiO·
Me2HSiO'
LHMDS
MeOCOCI
THF 0 °C, 30 min
MeO(i-Pr)2SiO'
Me2HSiO' OSi(i-Pr)2OMe (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Me2HSiO
pSi(i-Pr)2〇Me 20
MeO(i-Pr)2Si〇· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟V:矽烷基醚之脫保護反應 MeO(i-Pr)2Si〇 〇
TEA.3HF THF, rt, 26h v°\ 步驟VI :以矽烷基醚形式選擇性保護C - 7羥基
1. (i-Pr)2SiCl2 imidazole DMF, 18 h 2. MeOH 90-95%
〇Si(i-P「)2〇Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269792 A7 B7
Ac〇
五、發明說明( 步驟VII :化學選擇性C 一 1 0乙醯基反應
LHMDS
Ac20
THF, 4<TC 步驟VIII :附加至支鏈的偶合反應 v'Ph •---I-------•裝-----r---訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟IX :最後的脫保護反應，I之製備 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
TFA HOAc
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1269792 a7 B7 五、發明說明（1Q) 經由噁唑酸及其轉變成1之另一種反應
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因爲利用1 0 - D A B作爲起始化合物較派利泰索本 身更便宜，因此使用本發明之新穎的合成方法係爲有效的 方法。更且，本發明之新穎合成方法的化學性具可修正性 ，俾便使用經改質的支鏈在C - 4碳酸酯系列中調節及合 成新穎的抗癌試劑。 本發明可藉相關的操作實例進一步地說明，該實例提 供說明本發明之目的，但不被解釋成限制本發明的領域及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269792 A7 B7 _ 五、發明說明（11 ) 精神；據了解其它的落在本發明之精神及領域的具體實例 ，藉由在此所附之申請專利範圍定義。 實例 漿果赤黴素衍牛物1 7之合_成_
MeO(i-Pr)2SiO
Me〇(i-Pr)2SiO···
pSi(i-Pr)2〇M€ HO. B2〇a〇6'U〇 -----------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 室溫下，將咪唑（47克，691毫莫耳）加至含 10 -脫乙醯基漿果赤黴素（16) (47 .4克，87 毫莫耳）於無水N，N —二甲基甲醯胺（DMF)( 5 0 0毫升）之溶液中；溶液攪拌1 〇至1 5分鐘，直到 溶液爲澄淸溶液爲止；二異丙基二氯矽烷（5 8毫升， 3 2 2毫莫耳）逐滴加至上述反應混合物中；室溫下攪拌 該反應混合物1 6小時；另外量的二異丙基二氯矽烷（ 6毫升）加至溶液中，並攪拌該反應混合物6 0分鐘；此 時由Η P L C指示反應的完成；將甲醇（3 6毫升）加至 混合物中，並攪拌該溶液6 0分鐘；停止反應，以第三-丁基甲基酮（ΤΒΜΕ) (500毫升）與水（200毫 升）之混合液稀釋；分離各層，以食鹽水（2 5 0毫升） 淸洗有機層，乾燥（硫酸鈉）及蒸發，獲得衍生物1 7 ( 91克，產率>100%)之白色無定形化合物，其用於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^hzJ-=- l· 1—訂·—I----- 1269792 A7 B7 五、發明說明（12) 以下步驟未經進一步地純化處理。 7 7，實測値 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C5〇H84〇l3Sh之 ESILRMS M +計算値： 9 7 7 )滕吳赤黴素衍生物1 8之合成
pSi(i-P「)2〇Me BZ〇Ac0U〇
MeO(i-Pr)2SiO
Me〇(i-Pr)2SiO·
Me2HSiO， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0°C下，將咪唑（22克 果赤黴素衍生物1 7 ( 9 0克 5 0 0毫升）之溶液中；於0 (35毫升，320毫莫耳） 於0 °C下攪拌該反應混合物（ 固體，並以冷DMF (3x1 乾燥後，固體再次溶解於TB 以水（3 X 2 0 0毫升）、食 及乾燥（硫酸鈉）；經由短的 真空移除溶劑，獲得衍生物1 ，320毫莫耳）加至含漿 ，92毫莫耳）於DMF( °C下逐滴加入二甲基氯矽烷 ;此時發現有化合物沉澱； 漿液）0 · 5小時；過濾該 5 0毫升）淸洗；於空氣中 ME (700毫升）中，並 鹽水（250毫升）淸洗， 二氧化矽濾墊過濾該溶液， 8 (70克，產率77%) C5〇H9〇〇l3Si4之 ESILRMS M +計算値：1 〇 3 5，實測値 10 3 5 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269792 A7 B7 五、發明說明（13 ) 3 )漿果赤黴素衍生物1 之合成
MeO(i-Pr)2SiO Me〇(i-Pr)2SiO· Me2HSi〇，
〇Si(i-Pr)2OMe B20h6U0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於—34°C 下，將 Red - A1 ( 毫莫耳，含雙（2 —甲氧基乙氧基）氫 6 5 w t %溶液）逐滴加至攪拌的含1 6 4毫莫耳）之甲苯（6 8 0毫升）的 1 0分鐘；反應混合物加溫至一 2 5 °C 時；將甲醇（6 2毫升）逐滴加至該反 溫度維持於一 2 0至一 2 5 °C間；添加 (6 0毫升）與食鹽水（6 0毫升）之 TBME (500毫升）稀釋；溶液攪 鹽（1 2克）加至混合物中，攪拌1 0 (c e 1 i t e )濾墊過濾；分離各層 洗有機層，並乾燥（硫酸鈉）；接著， 通過短的二氧化矽濾墊，獲得白色固體 產率9 7 % )。 CsoHwOuSi*之 ESILRMS M +計算値 9 9 3 ° 4 )漿果赤黴素衍生物2 0之合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 5 0毫升 化鋁鈉之 8(66 溶液中， ，並攪拌 應混合物 1 N氫氧 後，溶液 拌3〇分 分鐘，經 ，以水、 移除溶劑 化合物（ ，1 6 〇 甲苯的 • 3克， 時間爲 1 · 5小 中，內部. 化鈉溶液 以 鐘；寅式 由寅式鹽 食鹽水淸 前，溶液 6 2克， :9 9 3，實測値 ------------裝-----^----訂---------線 111^· (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1269792 A7 B7 五、發明說明（ 14
MeO(i-Pr)2SiO MeO(i-Pr)2Si〇| Me2HSi〇’
pSi(i-Pr)2OMe 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於一 60°C、氬氛下，將LHMDS (雙（三甲基矽 烷基）醯胺鋰（125毫升，125毫莫耳，於THF之 1M溶液）逐滴加至含19 (62克，62毫莫耳）之無 水四氫呋喃（T H F ) ( 6 0 0毫升）的溶液中；添加氯 甲酸甲酯（9毫升，1 1 6毫莫耳）之後，溶液攪拌1 5 分鐘，溶液內部溫度維持於- 6 0 °C ;反應慢慢加溫至〇 t，及混合物攪拌3小時；於反應完成後，加入飽和的氯 化銨（300毫升）：以TBME (100毫升）萃取反 應混合物；以飽和的氯化銨（2 0 0毫升）、水（2 0 〇 毫升）、食鹽水（200毫升）淸洗有機層，並乾燥（硫 酸鈉）及蒸發，獲得油狀物2 0 ( 6 7克，產率> 1 〇 〇 % )。該粗物質用於下一步驟中未進一步純化。 C52H9〇Ch4Si4之 ESILRMS M +計算値：1 0 5 1，實測値 :10 5 1° 5 )隳果赤黴素衍生物2 1之合成 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝 ----；----訂-------1 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1269792 A7 B7 五、發明說明（15 )
〇 室溫下，將三乙胺·氫氟酸複合物（5 6毫升，3 4 4 毫莫耳）加至含漿果赤黴素衍生物20 (6 2克，59毫 莫耳）之無水THF (260毫升）的溶液中；反應攪拌 3小時；以乙酸乙酯（3 5 0毫升）稀釋反應混合物，及 以水（200毫升）、食鹽水（200毫升）淸洗，乾燥 (硫酸鈉），蒸發，獲得2 1 ( 4 3克，粗產率> 1 0 0 %);於熱的乙酸乙酯（350毫升）及己烷（50毫升 )之混合物中再混合該粗化合物，獲得純2 1 (產率9 0 % )。
ChHwOh之ESILRMS M +計算値：5 6 0，實測値： 5 6 0° '—I-------·裝—l·—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 成 合 之 2 2 物 生 衍 素 黴 赤 果 漿 \1/ 6 Η
e Μ 〇 ΡΓ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269792 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7 _ 五、發明說明（16 ) 於一 6 5 °C、氬氛下，將二異丙基二氯矽烷（ 26 · 8毫升）加至含漿果赤黴素21 (32克，57毫 莫耳）與咪唑（11 · 7克，172毫莫耳）之DMF ( 2 2 〇毫升）的攪拌溶液中；反應混合物溫度維持於 一 6 〇 °C，並攪拌混合物2小時；反應完成後（藉 HPLC指示），加入咪唑之甲醇溶液（11 . 7克咪唑 溶解於3 5毫升甲醇中），並於0°C下攪拌3 0分鐘；以 TBME (500毫升）萃取混合物；以水（4x150 毫升）淸洗有機層，乾燥（硫酸鈉）及蒸發，獲得粗產物 22 (45克）：將該粗產物進一步溶解於乙腈（150 毫升）中，及以己烷（3x 1 00毫升）淸洗；除去乙腈 ，獲得白色固體之純22 (34克，產率84%)。
ChHWOnSi 之 ESILRMS M +計算値：7 0 4，實測値 ••704 7 )勝果赤黴素衍生物2 3之合成
於一 43°C 下，將 LHMDS (6 1 · 2 毫升， 6 1 · 2毫莫耳）逐滴加至含漿果赤黴素衍生物2 2 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨— I;--------Φ ^----丨丨*訂---------^0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1269792 A7 B7 五、發明說明（17) 33 · 2克，47毫莫耳）之DMF的溶液中；添加醋酸 酐（5 · 8毫升，63毫莫耳）之後，反應混合物攪拌 1 5分鐘；反應於一 4 0°C攪拌3 0分鐘；添加醋酸（ 3 · 6毫升），並將冷浴移除；以TBME (300毫升 )萃取反應混合物；以水（3 X 1 5 0毫升）、食鹽水（ 1 5 0毫升）淸洗有機層，乾燥（硫酸鈉）及蒸發，獲得 粗產物；從T H F :庚烷（1 : 6 )混合物中結晶以進行 該粗產物之純化，4 0克量可獲得2 1克之結晶的漿果赤 黴素衍生物2 3 (產率6 0%)。 C38H54〇i3Si 之 ESILRMS Μ +計算値：7 4 6，實測値： 7 4 6 8 )派利泰索衍生物2 Fi夕合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於一 55°C、氬氛下，將LHMDS (32毫升， 1M之THF溶液）加至含漿果赤黴素衍生物2 4 ( 1 9 克，25 · 5毫莫耳）之THF (6 5毫升）的攪拌溶液 中；於一 3 7 °C攪拌溶液1 〇分鐘後，將含己內醯 24 (10 · 4 克，30 · 6 毫莫耳）之 THF (25 毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269792 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（18 ) 升）的溶液加至該反應混合物中；反應混合物加溫至0 °c ，並攪拌60分鐘；於反應完成後（藉HPLC指示）， 加入2 0 %碳酸氫鈉（5 4毫升）溶液之後，加入p Η 7 磷酸酯緩衝液（17毫升）；以乙酸乙酯萃取反應混合物 ;以水、食鹽水淸洗有機層，乾燥（無水硫酸鎂），獲得 粗偶合產物；從庚烷：I P A ( 4 : 6 )混合物中結晶以 純化該化合物，獲得21 · 8克之純產物25 (產率77 % ) 〇 C57H72Ch7Si 之 ESILRMS M +計算値：1 0 7 1 ，實測値 :1 0 7 卜 化合物（I )之製備 0
0 室溫下，將三氟乙酸之醋酸溶液（39毫升，1毫莫 耳溶液，其由溶解2 3 · 4克三氟乙.酸於1 2 0毫升水與 6 9毫升醋酸而製備者）加至含派利泰索衍生物2 5之醋 酸（6 9毫升）的溶液中，攪拌混合物1 7小時，並以 4 0 %醋酸鈉水溶液（6當量）驟冷；添加二氯甲烷（ 2 0 〇毫升）與水（5 0毫升）之後，反應攪拌2 0分鐘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------丨^^^裝-----^----訂---------線^^~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1269792 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（19) ;於分離有機層前，攪拌該二相混合物2 0分鐘；以水（ 3 X 1 0 0毫升）淸洗有機層，乾燥（硫酸鎂）及蒸發， 獲得6 · 9克粗產物，從乙醇/庚烷（1 : 1 )中結晶粗 產物，獲得4 · 2克（產率7 6 % )的標題化合物。 之 ESILRMS M +計算値·· 8 6 9 ，實測値·· 8 6 9 C47H5iN〇15之元素分析計算値·· C，6 4 · 8 9 ; Η， 5 · 9 1 ; Ν，1 · 6 1 實測値：C，6 4 · 7 9 ; Η，5 · 8 2 ; Ν， 1.54 經由噁唑中間物之另一種偶合製程：派利泰索衍生物 2 7之製備 室溫下，將4 一二甲胺基吡啶（3 · 24克，26毫 莫耳）、噁唑酸26 (5 · 67克，21 · 2毫莫耳）及 1，3 -二環己基碳二醯亞·胺（1 ’ 3 -dicyclohexylcabodiimide)(DCC) ( 5 · 4 7 克 ’ 2 6 耄莫耳 );添加醋酸（2 · 1毫升）之後，反應混合物（漿液） 攪拌3小時，並另外再攪拌4 5分鐘；混合物以乙酸乙酯 (200毫升）稀釋，及以食鹽水、〇 · 1N氫氯酸、碳 酸氫鈉淸洗，乾燥（硫酸鎂），蒸發’獲得粗產物2 7 ; 從2 5 %異丙醇水溶液中進行結晶’ 1 8克量獲得1 5 . 8克純產物（產率8 6 % )
CwHwNOh之 ESILRMS M +計算値：9 9 6，實測値： 9 9 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝------^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1269792 A7 B7 20 五、發明說明（ 2 7轉變成化合物I : 室溫下，將三氟乙酸之醋酸溶液（7 · 2毫升三氟乙 酸於2 9毫升醋酸）及水（2 8毫升）加至d惡嗤化合物 27(14·4克，14·4毫莫耳）之醋酸（123毫 升）溶液中；添加醋酸鈉（8 · 3克）與水（30毫升） 之後，反應混合物攪拌1 8小時；於添加二氯甲烷（ 1 40毫升）與水（9 5毫升）前，溶液攪拌5分鐘；分 離有機層，以水（1 5 0毫升）淸洗並移至燒瓶中；維持 反應之內部溫度於2 0 - 2 5°C，添加三乙胺（2 5毫升 )於該攪拌的溶液中；反應混合物攪拌4 5分鐘；加入硫 酸（2 1毫升）與水（209毫升），分離有機層，以水 、食鹽水淸洗，乾燥（硫酸鎂），蒸發，獲得1 2 . 2 $ 標題化合物（產率9 7 % )。純化係以先前述及之結晶方 法進行。 -----------裝-----^----訂------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Claims (1)
1269792 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件2 :
修正 89 1 1 5 879號專利申請着t 文申請專利範圍替換本 謁 民國95年8月10日修正 1 · 一種由1 0 -脫乙醯基漿果赤黴素合成派利泰索 (paclitaxel)C-4碳酸甲酯類似物之方法，其包含步驟： (a)由在其中C — 1、7、10及1 3位置上之羥基 已經保護之1 0 -脫乙醢基獎果赤黴素，藉由使用還原劑還 原性移除C - 4乙酸酯及隨後將碳酸甲酯加至C - 4羥基， 以製備1 0 -脫乙醯基漿果赤黴素的C - 4碳酸甲酯類似物 b )以二烷基二烷氧基矽烷保護基選擇性保護C - 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 羥基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (c·)乙醯基化c — 1 0羥基； (d )將派利索泰支鏈偶合至C 一 1 3羥基；及 (e )脫保護上述在C - 7的矽烷基醚保護基。 2 .如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟（a )包 含步驟： (i)以二烷基二烷氧基矽烷保護基保護10-脫乙醯 基漿果赤黴素的C— 1、C 一 7、C— 1 0及C — 1 3羥基 (ii)以 基醚形式，以二烷基氯矽烷基保護 基保護C 一 1羥基； (:iii )以所指還原劑化學選擇性還原該C 一 4乙酸酯基 本纸張尺度適用中國國家檩準（CNS ) a4規格（210X297公釐）-1 - 1269792 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (IV )將碳酸甲酯加至C——4羥基；及 (v )脫保護C — 1 、C — 7、C — 1〇及C 一 1 3之 經保護的羥基，形成如下式之C - 4碳酸甲酯一 1 0 -脫乙 醯基漿果赤黴素： ：---- (請先閲·#背面之注意事項再填寫本頁) 3 .如申請專利範圍第2項之方法 e d — A 1 〇 4 .如申請專利範圍第3項之方法 矽烷保護基爲二異丙基二氯矽烷基。 5 .—種如構造式之化合物， 其中該還原劑爲R 其中該二烷基二氯 -5
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
pSi(i-Pr)2OMe HO. B2〇Ac0'U〇 MeO(i.Pr)2Si〇 MeO(i-Pr)2SiO· 種如構造式之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2 - 1269792 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 MeO(i-Pr)2SiO 〇 MeOO-P^SiO' Me2HSid
B2〇Ac0U〇 〇Si(i-P「)2〇Me
OSi(i-Pr)2OMe Bz0h6U0 Me〇(i-Pr)2Si〇，.
pSi(i-Pr)2OMe 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.—種如構造式之化合物 MeO(i-Pr)2SiO MeO(hPr)2SiO' Me2HSiO 8.—種如構造式之化合物 MeO(i.Pr)2SiO 9 物 合 化 之 式 造 構 如 匕彐一一 種 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -3 - 1269792 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
10. —種如構造式之化合物’
(請先閲·#背面之注意事項再填寫本頁) 11. 一種如構造式的化合物’ 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4 -
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14839299P | 1999-08-11 | 1999-08-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TWI269792B true TWI269792B (en) | 2007-01-01 |
Family
ID=22525581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW089115879A TWI269792B (en) | 1999-08-11 | 2000-08-07 | Process for the preparation of a paclitaxel C-4 methyl carbonate analog |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6248908B1 (zh) |
| EP (1) | EP1206461B8 (zh) |
| JP (1) | JP2003506446A (zh) |
| KR (1) | KR100634249B1 (zh) |
| AT (1) | ATE266015T1 (zh) |
| AU (1) | AU769858B2 (zh) |
| CA (1) | CA2381401A1 (zh) |
| DE (1) | DE60010476T2 (zh) |
| DK (1) | DK1206461T3 (zh) |
| ES (1) | ES2219372T3 (zh) |
| HU (1) | HUP0202448A3 (zh) |
| IL (2) | IL147851A0 (zh) |
| MX (1) | MXPA02001396A (zh) |
| PE (1) | PE20010493A1 (zh) |
| PT (1) | PT1206461E (zh) |
| TW (1) | TWI269792B (zh) |
| UY (1) | UY26284A1 (zh) |
| WO (1) | WO2001010856A1 (zh) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6916942B2 (en) * | 2000-02-03 | 2005-07-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of C-4 carbonate taxanes |
| US6750246B1 (en) | 2000-02-03 | 2004-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | C-4 carbonate taxanes |
| PL366100A1 (en) * | 2000-09-22 | 2005-01-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
| IL162118A0 (en) * | 2001-12-20 | 2005-11-20 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions containing an orally active taxane derivative |
| US20070105944A1 (en) * | 2002-10-25 | 2007-05-10 | Comezoglu S N | Taxane metabolites |
| US7312240B2 (en) * | 2004-01-14 | 2007-12-25 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Conformationally constrained paclitaxel analogs and their use as anticancer and anti-Alzheimers agents |
| GB0521373D0 (en) | 2005-10-20 | 2005-11-30 | Kudos Pharm Ltd | Pthalazinone derivatives |
| PL217731B1 (pl) | 2006-06-01 | 2014-08-29 | Tomasz Byrski | Sposób wykrywania genetycznie uwarunkowanej obniżonej odpowiedzi na chemioterapię cytostatykiem taksanowym, zastosowanie mutacji założycielskiej oraz zestawu do wykrywania takiej odpowiedzi |
| TWI404716B (zh) | 2006-10-17 | 2013-08-11 | Kudos Pharm Ltd | 酞嗪酮（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）衍生物 |
| US20080280910A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-11-13 | Keith Allan Menear | Phthalazinone derivatives |
| NZ592719A (en) | 2008-10-07 | 2012-09-28 | Astrazeneca Uk Ltd | PHARMACEUTICAL FORMULATION 514 comprising 4-[3-( 4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin-1-one |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE34277E (en) | 1988-04-06 | 1993-06-08 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for preparing taxol |
| US5274124A (en) | 1991-09-23 | 1993-12-28 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US5399726A (en) * | 1993-01-29 | 1995-03-21 | Florida State University | Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups |
| US5990325A (en) * | 1993-03-05 | 1999-11-23 | Florida State University | Process for the preparation of 9-desoxotaxol, 9-desoxobaccatin III and analogs thereof |
| SE470504B (sv) * | 1992-10-27 | 1994-06-06 | Ellemtel Utvecklings Ab | Sätt att i ett GSM-nät ta emot data för tilläggstjänster i MSC/VLR. |
| CA2119261C (en) * | 1992-12-23 | 2006-01-31 | Michael A. Poss | Novel sidechain-bearing taxanes and intermediates thereof |
| KR100476247B1 (ko) * | 1996-07-15 | 2005-03-10 | 가부시키가이샤 야쿠루트 혼샤 | 탁산 유도체 및 그를 함유하는 의약 |
-
2000
- 2000-08-03 DK DK00952478T patent/DK1206461T3/da active
- 2000-08-03 ES ES00952478T patent/ES2219372T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-03 IL IL14785100A patent/IL147851A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-03 HU HU0202448A patent/HUP0202448A3/hu unknown
- 2000-08-03 WO PCT/US2000/021260 patent/WO2001010856A1/en active IP Right Grant
- 2000-08-03 KR KR1020027001746A patent/KR100634249B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-03 JP JP2001515665A patent/JP2003506446A/ja not_active Withdrawn
- 2000-08-03 PT PT00952478T patent/PT1206461E/pt unknown
- 2000-08-03 DE DE60010476T patent/DE60010476T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-03 CA CA002381401A patent/CA2381401A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-03 AU AU65169/00A patent/AU769858B2/en not_active Ceased
- 2000-08-03 AT AT00952478T patent/ATE266015T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-03 MX MXPA02001396A patent/MXPA02001396A/es active IP Right Grant
- 2000-08-03 EP EP00952478A patent/EP1206461B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-07 TW TW089115879A patent/TWI269792B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-08 PE PE2000000802A patent/PE20010493A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-08 UY UY26284A patent/UY26284A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-10 US US09/635,553 patent/US6248908B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-20 US US09/813,085 patent/US6353120B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-05-11 IL IL168553A patent/IL168553A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0202448A2 (hu) | 2002-11-28 |
| CA2381401A1 (en) | 2001-02-15 |
| DE60010476T2 (de) | 2005-04-14 |
| EP1206461B8 (en) | 2004-07-21 |
| IL168553A (en) | 2007-07-04 |
| MXPA02001396A (es) | 2002-08-12 |
| US6248908B1 (en) | 2001-06-19 |
| WO2001010856A1 (en) | 2001-02-15 |
| EP1206461A4 (en) | 2003-03-26 |
| DE60010476D1 (de) | 2004-06-09 |
| EP1206461B1 (en) | 2004-05-06 |
| ATE266015T1 (de) | 2004-05-15 |
| AU769858B2 (en) | 2004-02-05 |
| DK1206461T3 (da) | 2004-08-16 |
| JP2003506446A (ja) | 2003-02-18 |
| EP1206461A1 (en) | 2002-05-22 |
| AU6516900A (en) | 2001-03-05 |
| HUP0202448A3 (en) | 2005-02-28 |
| PT1206461E (pt) | 2004-09-30 |
| ES2219372T3 (es) | 2004-12-01 |
| US6353120B2 (en) | 2002-03-05 |
| US20010044549A1 (en) | 2001-11-22 |
| IL147851A0 (en) | 2002-08-14 |
| PE20010493A1 (es) | 2001-07-06 |
| KR100634249B1 (ko) | 2006-10-17 |
| UY26284A1 (es) | 2001-03-16 |
| KR20020031405A (ko) | 2002-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10639293B2 (en) | 9,10-α,α-OH-taxane analogs and methods for production thereof | |
| TWI269792B (en) | Process for the preparation of a paclitaxel C-4 methyl carbonate analog | |
| JP2002538155A (ja) | １０−デアセチルバカチンｉｉｉからタキサンを調製する方法 | |
| JP5442287B2 (ja) | タキサンアミン塩を生成する方法 | |
| JP2002505326A (ja) | 強塩基と求電子を用いる、７−ヒドロキシルの保護によるバッカチンｉｉｉからのパクリタキセルの合成 | |
| HU214158B (hu) | Eljárás 7-(trialkil-szilil)-baccatin III előállítására | |
| HU209615B (en) | Process for preparing derivatives of beta-phenylisoserine | |
| JP2008531528A (ja) | パクリタキセルの製造方法 | |
| JP2003502290A (ja) | ジアルキルジクロロシランを用いるパクリタキセルの半合成 | |
| US20030149284A1 (en) | Method of synthesizing a paclitaxel derivative | |
| JP5870197B2 (ja) | タキサン誘導体の製造方法 | |
| JP2002513786A (ja) | Ｃ−７，ｃ−１０ジ−ｃｂｚ１０−デアセチルバッカチンｉｉｉからのパクリタキセル合成のための方法および有用な中間体 | |
| JP2009536928A (ja) | タキサン誘導体の調製法 | |
| JPH08508471A (ja) | ピリジル置換側鎖を有するタキサン | |
| AU6051500A (en) | C-2 hydroxyl protected-n-acyl(2r,3s)-3-phenylisoserine activated esters and methods for production thereof | |
| EP1391459A1 (en) | Process for the preparation of a paclitaxel C-4 methyl carbonate analog and intermediates | |
| HU217978B (hu) | Eljárás taxánszármazékok előállítására (2R,3S)-béta-fenil-izoszerin alkalmazásával | |
| MXPA00008050A (en) | Synthesis of paclitaxel baccatin iii by protecting the 7-hydroxyl using a strong base and an electrophile | |
| JP2016501258A (ja) | １０−デアセチルバッカチンｉｉｉからカバジタキセルを高収率で製造する新規方法及びそのための新規中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |