JP2009536928A - タキサン誘導体の調製法 - Google Patents
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Abstract
Description
(b)1,14ヒドロキシ基のカーボネート化、
(c)10−ヒドロキシ基のアセチル化、
(d)ステップ(c)の生成物の(4S,5R)−N−Boc−2−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−イソブチル−1−オキサゾリジン−5−カルボン酸との反応、
(e)トリエチルシリル基およびジメトキシベンジリデン基の、ステップ(d)の生成物からの切断。
(b’)1,14ヒドロキシ基のカーボネート化、
(c’)7−ヒドロキシ基のシリル化、
(d’)ステップ(c’)からの生成物の、(4S,5R)−N−Boc−2−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−イソブチル−1−オキサゾリジン−5−カルボン酸との反応、
(e’)トリエチルシリル基およびジメトキシベンジリデン基のステップ(d’)の生成物からの切断。
発明の説明
前記の欠点は、ホスゲンの代わりにビス(トリクロロメチル)カーボネートでステップ(b’)を行い、トリエチルシリルクロライドの代わりにトリクロロアセチルクロライドでステップ(c’)を行うことにより克服できることが、今や判明した。
実施例
実施例1
14β−ヒドロキシバッカチンIII(V)(ステップa)
14β−ヒドロキシ−10−デアセチルバッカチンIII(VII)(10kg)を、THF(45L)中に懸濁させ、CeCl3・7H2O(0.5kg)を加えた。無水酢酸(6.6kg)を20分かけて、その反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで水(10L)を加えてクエンチした。THFを真空下で留去し、その残留物を、水分量が10%未満になるまで乾燥させ、次いで酢酸エチルから結晶化させ、白色固体として表題化合物(8.2kg、収率85%)を得た。
実施例2
14β−ヒドロキシバッカチンIII−1,14−カーボネート(VI)(ステップb)
14β−ヒドロキシバッカチンIII(VIII)(5.0kg)を、ジクロロメタン(48.0L)とピリジン(8.0kg)の混合物に溶解した。その反応混合物を、−10℃に冷却し、ビス(トリクロロメチルカーボネート)(5.4kg)のジクロロメタン(32.0L)溶液を30分かけて加えた。その反応物を、水(55.0L)に溶解した炭酸ナトリウム溶液(11.9kg)を加えてクエンチし、生成した二相混合物を1時間攪拌し、次いで水で希釈した。その相を分離し、水相をジクロロメタン(23.8L)で抽出した。有機相をプールし、20%塩酸(40L)で洗浄し、次いで水(30.0L)とブライン(40L)で洗浄した。溶媒の一部を、真空下で留去し、表題化合物(VI)の溶液を次のステップで直接に使用した。
実施例3
7−トリクロロアセチル−14−ヒドロキシバッカチンIII−1,14カーボネート(VII)(ステップc)
前のステップからの溶液に、ピリジン(2L)を加え、−10℃に冷却した。トリクロロアセチルクロライド(1.6kg)を、−10℃と0℃の間の温度に維持しながら15分かけて加えた。その反応混合物を、同温度で2時間攪拌した。その反応物を、NaHSO4(2kg)の水(20L)溶液を加えてクエンチした。その相を分離し、水相をジクロロメタン(2L)で抽出した。その合わせた有機相を、小容量になるまで蒸発させ、トルエン(20L)を加えた。その溶媒を、蒸留ヘッドが110℃の温度に達するまで大気圧で留去した。冷却すると、表題化合物は、白色の固体として結晶化し、それを濾過し、真空下で乾燥させた(4.96kg、2ステップの収率85%)。
実施例4
(7−トリクロロアセチル)−13−(N−Boc−2−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−イソブチル−5−オキサゾリジニル)−14β−ヒドロキシバッカチン−1,14−カーボネート(VIII)(ステップd)
7−トリクロロアセチル−14−ヒドロキシバッカチンIII−1,14−カーボネート(IV)(4.96kg)およびジメチルアミノピリジン(DMAP)(100g)を、(4S,5R)−N−Boc−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−イソブチル−1−オキサゾリジン−5−カルボン酸(4.0kg)のジクロロメタン(60L)溶液に加えた。その反応混合物を5℃に冷却し、そこへジシクロヘキシルカルボジイミド(2.5kg)のジクロロメタン(18L)溶液を30分かけて加えると、白色の懸濁液が得られ、これを3時間攪拌した。DCUを、濾過し、ジクロロメタン(4L)で洗浄した。生成した溶液を、pH3.5のリン酸緩衝液(100L)とブライン(50L)とで順に洗浄し、これにメタノールを加えて、表題化合物(VIII)の結晶化を起こし、それを60℃真空下で乾燥させた(収率:6.9kg、92%)。
実施例5
13−(N−Boc−2−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−イソブチル−5−オキサゾリジニル)−14β−ヒドロキシバッカチン−1,14−カーボネート(IX)(ステップe)
(7−トリクロロアセチル)−13−(N−Boc−2−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−イソブチル−5−オキサゾリジニル)−14β−ヒドロキシバッカチン−1,14−カーボネート(VIII)(6.9kg)を、N−メチルピロリドン(11L)に溶解した。2Mアンモニアのメタノール(293mL)溶液を、その反応混合物に10分かけて加え、室温で45分間攪拌した。反応混合物を、水(110L)に1時間かけて加え、30分間攪拌した。その生成物を、濾過し、水(50L)で洗浄した。表題化合物(IX)を、60℃真空下で乾燥させた(6.14kg、99%)。
実施例6
13−(N−Boc−4−イソブチル−5−オキサゾリジニル)−14β−ヒドロキシバッカチン−1,14−カーボネート(I)(ステップf)
13−(N−Boc−2−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−イソブチル−5−オキサゾリジニル)−14β−ヒドロキシバッカチン−1,14−カーボネート(IX)(6.1kg)を、CH2Cl2(20L)に溶解した。その溶液を0℃に冷却し、これに0℃で0.5M HClのメタノール(12L)溶液を滴下して加え、生成した混合物を室温で4時間攪拌した。
Claims (3)
- 以下のステップを含む13−(N−Boc−β−イソブチルセリニル)−14−β−ヒドロキシバッカチンIII−1,14−カーボネート(I)の調製法であって、
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