MX2008014447A - Procedimiento para la preparacion de un derivado taxano. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un procedimiento mejorado para la síntesis de 13(N-Boc-ß-isobutilserinil)-14-ß-hidroxibacatin III-1,14-carbonato (I), en donde la carbonación de los grupos 1,14-hidroxi del esqueleto de la bacatina se lleva a cabo con bis(triclorometilcarbonato y el grupo 7-hidroxi se protege con un grupo tricloroacetilo.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE UN DERIVADO TAXANO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados de taxano, en particular a un procedimiento para la preparación de 13-(?-???-ß-isobutilserinil)-14- -hidroxibacatin 111-1 ,14-carbonato (I): ANTECEDENTES DE LA INVENCION El compuesto (I), revelado por primera vez en WO 01/02407, es particularmente activo contra los tumores de mama, pulmón, ovario, colon, próstata, riñon y páncreas, también en caso de resistencia a agentes antineoplásicos conocidos, tales como adriamicina, vinblastina y algunos derivados de Pt. En la literatura se revelan varios métodos de síntesis para la preparación de (I), que comprenden el uso de una cadena lateral protegida con oxazoiidina. En US 6,737,534, la 10-desacetilbacatina III, un material de partida fácilmente disponible en las hojas de Taxus baccata, se protege primero en las posiciones 7 y 10, se oxida en la posición 13 y luego se hidroxila en la posición 14. A continuación, la carbonación de los grupos vecinales 1 ,14 hidroxi para obtener el derivado 1 ,14-carbonato se lleva a cabo con fosgeno, a lo que le sigue la reducción del grupo 3-ceto a un grupo hidroxi y la eliminación de los grupos protectores de las posiciones 7 y 10, a fin de obtener 10-desacetil-14p-hidroxibacatin 111-1 ,14-carbonato, el cual se acetila selectivamente en el grupo 10-hidroxi, se convierte en el derivado 7-trietilsililo y se hace reaccionar con ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-1-oxazolidin-5-carboxílico. La eliminación de los grupos protectores trietilsililo y dimetoxibencilideno proporciona el compuesto (I). WO 01/02407 revela dos vías de síntesis para obtener el compuesto (I), ambas partiendo de 14 -hidroxi-10-desacetilbacatina III, un constituyente de las hojas de Taxus wallichiana. La primera vía, denominada procedimiento (A), comprende los siguientes pasos: (a) la conversión de 14 -hidroxi-10-desacetilbacatina III en el derivado 7-trietilsililo; (b) la carbonación de los grupos 1 ,14 hidroxi; (c) la acetilación del grupo 10-hidroxi; (d) la reacción del producto del paso (c) con ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-1-oxazoIidin-5-carboxíl¡co; (e) el clivaje de los grupos trietilsililo y dimetoxibencilideno del producto del paso (d). La segunda vía, denominada procedimiento (B), comprende los siguientes pasos: (a') la acetilación del grupo 10-hidroxi de la 14p-hidroxi-10-desacetilbacatina III; (b') la carbonación de los grupos 1 ,14 hidroxi; (c') la sililación del grupo 7-hidroxi; (d') la reacción del producto del paso (c') con ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-1 -oxazolidin-5-carboxílico; (e') el clivaje de los grupos trietilsililo y dimetoxibencilideno del producto del paso (d'). En el procedimiento B, llevar a cabo la acetilación del grupo 10-hidroxi antes de proteger la posición 7 permite evitar la formación de una mezcla de regioisómeros en las posiciones 7 y 10, que siempre se produce en el procedimiento A, donde la acetilación se lleva a cabo luego de la protección del grupo 7-hidroxi. Por lo tanto, el procedimiento B es ventajoso respecto del procedimiento A, ya que es altamente regioselectivo. Sin embargo, llevar el procedimiento B a una escala multi-kilo es problemático, ya que, por razones de seguridad, no se pueden cargar grandes cantidades de fosgeno en un reactor, de modo que el paso (b') no se puede llevar a cabo agregando 14ß-hidroxi-10-desacetilbacatina III al fosgeno. Si en cambio se burbujea el fosgeno en una solución de 14 -hidroxi-10-desacetilbacatina III, se forma una cantidad relevante (aproximadamente un 7%) de la impureza (II).

La formación de (II) se debe al hecho de que también el grupo 7-hidroxi es reactivo al fosgeno, lo cual da como resultado el compuesto (III).

Por ende, cuando se lleva a(g$j3p la carbonacion a gran escala y el fosgeno se burbujea dentro del reactor, el compuesto (III) reacciona con 14p-hidroxi-10-desacetil-bacat¡na III, lo que conduce a (II). Esta impureza también se forma cuando el procedimiento (B) se realiza a menor escala, pero en cantidades menores al 0.4%. Debido a la estrecha similitud de estructura con 14ß- hidroxibacatin 111-1 ,14 carbonato, el compuesto (II) se puede eliminar sólo por cromatografía en columna, con lo cual disminuye el rendimiento y aumenta el costo del procedimiento, en especial a escala industrial. Otra desventaja del procedimiento B consiste en el hecho de que el fluoruro de trietilsililo que se forma luego de la eliminación del grupo TES no se puede eliminar por completo por cristalización, y se requiere de cromatografía en columna a baja presión para obtener un producto final que cumpla con los requisitos de pureza de los productos farmacéuticos. Sin embargo, es bien sabido que a escala industrial la cromatografía en columna a baja presión es problemática, cara y plantea inconvenientes respecto del manejo y la eliminación de sílice contaminado con materiales tóxicos.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En la actualidad se ha descubierto que las desventajas antes mencionadas se pueden superar llevando a cabo el paso (b') con bis(triclorometil)carbonato en lugar de fosgeno y llevando a cabo el paso (c') con cloruro de tríelo roacetilo en lugar de cloruro de trietilsililo. Por consiguiente, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende los siguientes pasos: a) acetilación del grupo 10-hidroxi de 14p-hidroxi-10-desacetilbacatina III (IV) (IV) (V) ' b) reacción de (V) con bis(triclorometil)carbonato para obtener el derivado 1 ,14 carbonato (VI) d) reacción de (VII) con ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-1-oxazolidin-5-carboxílico para obtener (VIII) f) eliminación del grupo protector dimetoxibencilideno del compuesto (IX) (ES) O) De acuerdo con una forma de realización preferida de la invención, la acetilación de la posición 10 (paso a) se lleva a cabo con anhídrido acético en presencia de sales de cerio, escandio o iterbio, preferentemente CeCI3 x 7H2O. El paso b) se lleva a cabo con bis(triclorometil)carbonato en diclorometano a 0°C en presencia de una base, preferentemente piridina. El paso c se lleva a cabo usando cloruro de tricloroacetilo en un solvente adecuado, tal como diclorometano, en presencia de una base, preferentemente piridina, a -10°C. El ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-1-oxazolidin-5-carboxíl¡co para usar en el paso (d1) se puede preparar como se describe en WO 01/02407. El paso d) se lleva a cabo en un solvente apolar anhidro, preferentemente diclorometano, en presencia de una base, preferentemente 4-dimetiIaminopiridina (DMAP), y un agente de condensación, tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), lo cual proporciona un producto que, luego de la cristalización, tiene una pureza superior al 98.5%. El grupo tricloroacetilo de la posición 7 puede eliminarse con hidróxido de amonio en un solvente dipolar aprótico, tal como acetonitrilo o N-metilpirrolidona, y aislarse por precipitación en agua para obtener un producto con una pureza de no menos del 98.5%. Por último, el producto del paso e) se trata con HCI metanólico. El compuesto (I) se cristaliza luego a partir de acetato de etilo y después a partir de acetona/hexano para obtener un sólido con una pureza de no menos del 99.9%. Por lo tanto, el uso de bis(triclorometil)carbonato en el paso b) es ventajoso, ya que evita la formación de la impureza (II). El uso de cloruro de tricioroacetilo como grupo protector en el intermedio (VII) permite obtener un compuesto de fórmula (VIII), que se cristaliza fácilmente a partir de metanol con una pureza superior al 98.5%, mientras que el análogo 7-trietilsiIilo no logró cristalizarse a partir de diferentes solventes. Lo que es más importante es que la tricloroacetamida que se forma después de la desprotección de la posición 7 se elimina en forma efectiva del compuesto (IX) por tratamiento con hidróxido de amonio debido a su solubilidad en una mezcla de agua y acetonitrilo o N-metilpirrolidona. Por ende, después del clivaje del grupo dimetoxibencilideno y la cristalización, se obtiene el compuesto (I) con una pureza de no menos del 99.9%. Los siguientes ejemplos ilustran la invención en mayor detalle.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 14p-Hidroxibacatina III (V) (paso a) Se suspendió 14p-hidroxi-10-desacetilbacatina III (VII) (10 kg) en THF (45 i) y se agregó CeCI3x7H2O (0.5 kg). Se añadió anhídrido acético (6.6 kg) durante 20 minutos, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se extinguió mediante la adición de agua (10 I). Se destiló el THF al vacío y el residuo se secó hasta que el contenido de agua fue menor al 10% y luego se cristalizó a partir de acetato de etilo para obtener el compuesto del título en forma de sólido blanco (8.2 kg, rendimiento 85%). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): 1.02 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.78 (ddd, 1 H), 1.99 (d, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.46 (ddd, 1 H), 3.43 (OH, s), 3.73 (d, 1 H), 3.89 (d, 1 H), 4.18 (s, 2H), 4.35 (dd, 1 H), 4.60 (dd, 1 H), 4.91 (dd, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 7.39 (t, 1 H), 7.52 (dt, 2H), 8.06 (d, 2H).

EJEMPLO 2 14ft-Hidroxibacatin 111-1 ,14-carbonato (VI) (paso b) Se disolvió 14p-hidroxibacatina III (VIII) (5.0 kg) en una mezcla de diclorometano (48.0 I) y piridina (8.0 kg). La mezcla de reacción se enfrió hasta -10°C, y se agregó una solución de bis(triclorometilcarbonato) (5.4 kg) en diclorometano (32.0 I) durante 30 minutos. La reacción se extinguió mediante la adición de una solución de carbonato de sodio ( 1.9 kg) disuelta en agua (55.0 I), y la mezcla bifásica resultante se agitó durante 1 hora y luego se diluyó con agua. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (23.8 I). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con ácido clorhídrico al 20% (40 I), y luego con agua (30.0 I) y con salmuera (40 I). Parte del solvente se destiló al vacío, y la solución del compuesto del título (VI) se usó directamente en el siguiente paso. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): 1.24 (s, 3H), .28 (s, 3H), .56 (OH, s), 1.75 (s, 3H), 1.92 (ddd, 1H), 2.13 (d, 3H), 2.60 (ddd, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.82 (OH, H), 3.76 (d, H), 4.25 (d, 1 H), 4.34 (d, 1 H), 4.46 (dd, 1H), 4.83 (d, 1 H), 5.01 (dd, 1 H), 5.09 (d, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 6.34 (s, 1H), 7.29 (t, 1 H), 7.52 (t, 2H), 8.06 (d, 2H).

EJEMPLO 3 7-Tricloroacetil-14-hidroxibacatin 111-1,14 carbonato (Vil) (paso c) A la solución del paso previo se le agregó piridina (2 I) y se enfrió hasta -10°C. Se añadió cloruro de tricloroacetilo (1.6 kg) durante 15 minutos, manteniendo la temperatura entre -10 y 0°C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La reacción se extinguió mediante la adición de una solución de NaHSO4 (2 kg) en agua (20 I). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 I). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron hasta obtener un pequeño volumen y se añadió tolueno (20 l). El solvente se eliminó por destilación a presión atmosférica hasta que el cabezal de destilación alcanzó una temperatura de 1 0°C. Al enfriarse, el compuesto del título se cristalizó en forma de sólido blanco, el cual se filtró y se secó al vacío (4.96 kg, rendimiento de dos pasos 85%). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): 1.20 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.03 (ddd, 1 H), 2.17 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.71 (ddd,1 H), 3.02 (d, OH), 3.91 (d, 1 H), 4.24 (d, 1 H), 4.37 (d, 1 H), 4.83 (d, 1 H), 5.00 (dd, 1 H), 5.04 (m, 1 H), 5.71 (dd, 1 H), 6.17 (d, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 7.52 (t, 2H), 7.66 (t, 1 H), 8.04 (d, 2H).

EJEMPLO 4 (7-Tricloroacetil)-13-(N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-5-oxazolidinil)-14 - hidroxibacatin-1 , 4-carbonato (VIH) (paso d) Se agregó 7-tr¡cloroacetil-14-hidroxibacatin 111-1 ,14 carbonato (IV) (4.96 kg) y dimetilaminopiridina (DMAP) (100 g) a una solución de ácido (4S,5R)-N-Boc-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-1-oxazolidin-5-carboxílico (4.0 kg) en diclorometano (60 I). La mezcla de reacción se enfrió hasta 5°C y se añadió una solución de diciclohexilcarbodiimida (2.5 kg) en diclorometano (18 I) durante 30 minutos para obtener una suspensión blanca, la cual se agitó durante 3 horas. El DCU se filtró y se lavó con diclorometano (4 I). La solución resultante se lavó a su vez con un regulador de pH de fosfato de pH 3.5 (100 I) y salmuera (50 I), y se le agregó metanol, lo que causó la cristalización del compuesto del título (VIII), el cual se secó al vacío a 60°C (rendimiento: 6.9 kg, 92%). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): 1.10 (d, 6H), 1.33 (s, 2H), 1.37 (s, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.60 (m, 1 H), 1.95 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 2.04 (ddd, 1 H), 2.16 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.68 (ddd, 1 H), 3.85 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.26 (8d, 1 h), 4.36 (d, 3H), 4.63 (m, 1 H), 4.88 (d, 1 H), 4.97 (dd, 1 H), 5.76 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 6.46 (s, 3H), 6.50 (t, 1 H), 6.50 (d, 2H), 6.53 (dd, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 7.64 (t, 2H), 8.03 (d, 2H).

EJEMPLO 5 13-(N-Boc-2-(2,4-d¡metoxifenií)-4-¡sobutH-5-oxazoI¡dinil)-14p- hidroxibacatin-1,14-carbonato (IX) (paso e) Se disolvió (y-tricIoroacetilJ-IS-iN-Boc^^^-dimetoxifenil)^-isobutil-5-oxazolidinil)-14ß-hidroxibacatin-1 ,14-carbonato (VIII) (6.9 kg) en N-metilpirrolidona (11 I). Se agregó una solución de amoníaco 2M en metanol (293 ml) a la mezcla de reacción durante 10 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se agregó durante 1 hora a agua (110 I) y se agitó durante 30 minutos. El producto se filtró y se lavó con agua (50 I). El compuesto del título (IX) se secó a 60°C al vacío (6.14 kg, 99%). 1 H-R N (300 MHz, CDCI3): 1.09 (d, 6H), 1.30 (s, 3H), 1.37 (s, 12H), 1.72 (s, 3H), 1.79 (m, 3H), 1.85 (m, 1 H), 2.04 (d, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.55 (m, 1 H), 3.76 (d, 1 H), 3.83 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.23 (d, 1 H), 6.53 (m, 1 H), 4.30 (d, 1 H), 4.45 (dd, 1 H), 4.85 (d, 1 H), 4.95 (dd, 1 H), 6.14 (d, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 6.48 (m, 1 H), 6.52 (m, 2H), 7.25 (m, 1 H), 7.47 (t, 2H), 7.61 (t, 2H), 8.01 (d, 1 H).

EJEMPLO 6 13-(N-Boc-4-isobutil-5-oxazolidinil)-14P-hidroxibacatin-1,14-carbonato (!) (paso f) Se disolvió 13-(N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-¡sobutil-5-oxazolidinil)-14 -hidroxibacatin-1 ,14-carbonato (IX) (6.1 kg) en CH2CI2 (20 I). La solución se enfrió hasta 0°C y se le agregó por goteo a 0°C una solución de HCI 0.5 M en metanol (12 I), y la mezcla resultante se" agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla bifásica agitada vigorosamente de CH2CI2 (27 I) y NaHCO3 acuoso (0.6 kg en 21 I de agua), manteniendo el pH entre 6 y 7 durante la adición. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con CH2CI2 (2 x 2 I). La fase orgánica se evaporó hasta los 18 I, se añadió EtOAc (18 I) y la solución se redujo nuevamente a un volumen de 18 I. La solución se dejó cristalizar durante toda la noche. El sólido se filtró y se lavó con EtOAc (7 I). El filtrado se secó durante toda la noche al vacío a 40°C (4.53 kg). El sólido blanco seco se disolvió a 40°C en acetona (20 I) y se precipitó con n-hexano (40 l). La mezcla se dejó cristalizar a temperatura ambiente durante toda la noche. El producto se filtró, se lavó con n-hexano y se secó al vacío para obtener 3.75 kg con una pureza del 99.9%. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): 0.95 (d, 3H), 0.96 (d, 3H), 1.21 (m, 1 H), 1.25 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.43 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.69 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.87 (d, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.52 (ddd, 1H), 3.68 (d, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.72 (NH, d), 4.84 (d, 1H), 4.91 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 8.01 (m, 2H).

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES Un procedimiento para la preparación de que comprende los siguientes la acetilación del grupo de 14 III la reacción de con para obtener el derivado 1 carbonato la reacción de con cloruro de tricloroacetllo para obtener la reacción de con ácido para obtener os9ndujoo RESUMEN DE LA INVENCION La invención se refiere a un procedimiento mejorado para la síntesis de en donde la carbonación de los grupos 1 del esqueleto de la bacatina se lleva a cabo con y el grupo se protege con un grupo 6A insufficientOCRQuality