JP2014528408A - タキサン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、タキサン誘導体であるドセタキセルの製造方法に関し、より詳しくは、最終生成物であるドセタキセルと同じ形態の立体配置を有する特定構造の中間体を特定構造のタキサン化合物から製造した後、これを用いて、ドセタキセルを半合成することにより、単純な製造工程によって高収率及び高純度のドセタキセルを製造することができ、工業生産に非常に適したドセタキセルの製造方法に関するものである。
Description
本発明は、タキサン誘導体であるドセタキセルの製造方法に関し、より詳しくは、最終生成物であるドセタキセルと同じ形態の立体配置を有する特定構造の中間体を特定構造のタキサン化合物から製造した後、これを用いて、ドセタキセルを半合成することによって、単純な製造工程によって高収率及び高純度のドセタキセルを製造することができ、工業生産に非常に適したドセタキセルの製造方法に関するものである。
ドセタキセル（下記式（１）で示される化合物）は、タキソイド族に属する化合物であり、広範囲な抗腫瘍及び抗白血病活性を有する癌化学療法剤である。ドセタキセルは、ヨーロッパ又はインド樹木の葉及び皮から抽出された１０−デアセチルバッカチン（deacetylbaccatin）ＩＩＩの化学的修飾から誘導された半合成抗癌剤であり、ヨーロッパをはじめとする世界各国でその効能が認められ、乳癌及び卵巣癌などに対する治療剤として広く市販されている医薬品である：
今までドセタキセルの製造のための実行可能な半合成経路及びこの化合物の製造に用いられる中間体等の製造方法を含む合成法開発に対する様々な研究が行われてきた。例えば、特許文献１は、ａ）７，１０−ジＴｒｏｃ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩとオキサゾリジン誘導体をトルエン溶媒下で、８０℃の温度で加熱して、エステル化反応する工程；ｂ）過剰量のギ酸を用いたオキサゾリジン環の開環工程；ｃ）側鎖アミンへのＢｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル基）保護基の導入工程；及びｄ）７，１０−ヒドロキシ基保護基を脱保護化する工程；からなるドセタキセルを含むタキサン誘導体製造方法を記載している。しかし、この場合、工程ａ）で、高温の縮合反応と複雑な抽出及び精製工程を経ることになっており、工程ｂ）で、開環反応と同時に、Ｂｏｃを除去する反応を経た後、技術的に難しい濃縮工程及び複雑な抽出／精製工程を行わなければ、約８５％の収率で目的化合物を得ることができないという限界がある。更に、工程ｄ）で、７，１０−ヒドロキシ基保護基の脱保護化反応は、過剰量の酢酸と粉末亜鉛を使用しているので、発熱が激しく、爆発危険性が高く、大量生産に適しない短所がある。
特許文献２は、ａ）７，１０−ジＴｒｏｃ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩとオキサゾリジン誘導体［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４-フェニルオキサゾリジン−５−カルボン酸］をトルエン溶媒下、２０℃でエステル化反応する工程；ｂ）塩酸を用いたオキサゾリジン環の開環工程；及びｃ）７，１０−ヒドロキシ基保護基を脱保護化する工程；からなるオキサゾリジン誘導体を用いたドセタキセルの製造方法を開示している。しかし、この場合、工程ａ）で用いられるトルエンはＩＣＨガイドラインＱ３Ｃ（Guideline Impurities: Guideline for residual solvents）でクラス２に該当する物質であり、一般的に興奮、幻覚又は麻酔作用を引き起こす有害化学物質（幻覚物質）として規定されているところ、その使用が制限されている。また、各工程ａ）〜ｃ）で、異なる溶媒を使用しているので、大量生産時、これらを除去する時間が長くなり、生産コストが増大するという問題点がある。
特許文献３は、４−及び５−位の炭素原子がＳ，Ｓ立体配置を有するオキサゾリジン誘導体［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４-フェニルオキサゾリジン−５−カルボン酸］と７，１０−ジＴｒｏｃ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを無水トルエン溶媒下、７４℃で２４時間、エステル化反応して、エピマー混合物を得る工程；ｂ）７，１０−ヒドロキシ基保護基を脱保護化して、エピマー混合物を精製工程で所望の目的化合物として分離する工程；及びｃ）塩酸を用いて、オキサゾリジン環を開環した後、精製する工程を含む、低い収率でドセタキセルを製造する方法を記載している。しかし、この場合、別途のエピマー混合物分離工程が必要とされ、有害物質であるトルエンを用い、７４℃で２４時間という長時間反応しなければならなく、工業生産に適しないという問題がある。
要約すれば、前記した従来技術は、ドセタキセルを大量生産するのに非効率的であり、医薬分野などでのドセタキセルの需要増加に適切に応じ得なく、有害化学物質の使用と低い生産性により、その適用がまた制限されている実状である。
そこで、ドセタキセルを高収率で大量生産しうる効率的な製造方法に対する技術の開発が切実に求められている。
本発明は、前記した従来技術の問題点を解決するためのものであり、単純な製造工程によって高収率及び高純度でドセタキセルを製造しうるドセタキセルの製造方法を提供することを技術的課題とする。
前記した技術的課題を達成するための本発明は、下記式（３）で示される化合物の保護基を、脱保護化反応によって除去して、下記式（２）で示される化合物を製造し、
得られた下記式（２）で示される化合物を中間体として用いて、下記式（１）で示されるドセタキセルを製造することを特徴とする、下記式（１）で示されるドセタキセルの製造方法である。
得られた下記式（２）で示される化合物を中間体として用いて、下記式（１）で示されるドセタキセルを製造することを特徴とする、下記式（１）で示されるドセタキセルの製造方法である。
本発明に係る製造方法は、最終生成物であるドセタキセルと同じ形態の立体配置を有するように製造された中間体を用いる単純な工程によって、高収率のドセタキセルを製造することができる。従って、製造時間及び製造コストが低減され、ドセタキセルの工業生産に非常に適している。また、本発明によって製造された半合成ドセタキセルは、簡単なクロマトグラフィー工程などによって容易に精製でき、最終的に高い純度のドセタキセルを提供することができる。
本発明は、特定構造のオキサゾリジン側鎖−含有タキサン化合物（式（３））から脱保護化反応によってドセタキセルと同じ形態の立体配置を有する特定構造の化合物（式（２））を製造した後、この時、得られた式（２）の化合物を中間体として用いて、ドセタキセル（式（１））を製造する方法に関するものである。本発明において、式（２）の化合物は、式（３）の化合物から製造され、好ましくは、下記反応式１に示される、式（４）を出発物質として、式（３）を経て、式（２）化合物を得ることができる。従って、本発明の好ましい一具体例によれば、（ａ）式（４）で示される７，１０−ヒドロキシ基が保護された１０−デアセチルバッカチンＩＩＩと式（５）で示されるオキサゾリジン酸誘導体を縮合反応して、式（３）で示されるオキサゾリジン側鎖−含有タキサン化合物を製造する工程；（ｂ）前記工程（ａ）で得られたオキサゾリジン側鎖−含有タキサン化合物の７，１０−位の保護基を除去して、式（２）で示される７，１０−ヒドロキシタキサン化合物を製造する工程；及び（ｃ）前記工程（ｂ）で得られた７，１０−ヒドロキシタキサン化合物を酸性媒体の存在下で、開環反応する工程；を含み、ドセタキセル粗生成物を製造する。
このような本発明のドセタキセル製造方法の具体例に対する全工程を下記反応式１に概略的に示した。
（本明細書に記載された全ての式及び反応式において、Ｔｒｏｃは２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、Ａｃはアセチル、Ｂｚはベンゾイル（Ｃ６Ｈ５−Ｃ（＝Ｏ）−）、Ｐｈはフェニル、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル、Ｍｅはメチルを表す。）
以下では、前記した本発明によるドセタキセルの好ましい製造方法を工程別に更に詳細に説明する。
以下では、前記した本発明によるドセタキセルの好ましい製造方法を工程別に更に詳細に説明する。
工程（ａ）：式（３）で示されるオキサゾリジン側鎖−含有タキサン化合物の製造
本工程は、７−及び１０−位のヒドロキシ基がＴｒｏｃ基で保護された１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（下記式（４）;７，１０−ジＴｒｏｃ-１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ）と側鎖として保護基が導入されたオキサゾリジン酸誘導体（下記式（５）;［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４-フェニルオキサゾリジン−５−カルボン酸］）とを、エステル化反応によって縮合（カップリング）して、４−及び５−位の炭素原子がＳ、Ｒ立体配置を有するオキサゾリジン側鎖−含有タキサン化合物（下記式（３））を製造する工程である：
本工程は、７−及び１０−位のヒドロキシ基がＴｒｏｃ基で保護された１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（下記式（４）;７，１０−ジＴｒｏｃ-１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ）と側鎖として保護基が導入されたオキサゾリジン酸誘導体（下記式（５）;［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４-フェニルオキサゾリジン−５−カルボン酸］）とを、エステル化反応によって縮合（カップリング）して、４−及び５−位の炭素原子がＳ、Ｒ立体配置を有するオキサゾリジン側鎖−含有タキサン化合物（下記式（３））を製造する工程である：
式（３）で示される化合物は、式（４）で示される化合物と式（５）で示される化合物とを用いて、当該分野で周知の縮合方法（例えば、Steglichエステル化）で製造することができる。
式（５）で示されるオキサゾリジン酸誘導体は、式（４）で示される１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ １当量に対して１〜２当量、より好ましくは１．２〜１．５当量の量で使用することが好ましい。その使用量が１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ １当量に対して１当量未満のとき、反応が完結しないことがあり、その使用量が１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ １当量に対して２当量を超えると、反応に必要な量以上に高価な試薬を過剰に添加することになり、経済的な側面から好ましくない。
本工程の縮合反応において、縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）及びエチル−３−（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）から選択される１種以上が挙げられるが、これらに限定されることはない。好ましくは、安価なジシクロヘキシルカルボジイミドを使用する。縮合剤は１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ １当量に対して１〜４当量、より好ましくは１．７〜２．２当量の量で使用することが好ましい。その使用量が１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ １当量に対して１当量未満のとき、縮合剤を追加投入しなければならない不便を生じることがあり、その使用量が１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ １当量に対して４当量を超えると、試薬の過剰添加によって製造コストが増加し、副生成物、例えば、ウレアが多量に生成し、精製工程に困難を生じることがある。
本工程の反応に使用可能な溶媒としては、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフランなどが挙げられるが、これらに限定されることはない。好ましくは、環境親和性に優れた酢酸エチルを使用する。
本工程の反応には、活性化剤が更に添加されていてもよい。活性化剤としては、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ピリジンなどのアミン類を単独又は２種以上混合して使用することができるが、これらに限定されることはなく、好ましくは、４−ジメチルアミノピリジンを使用する。活性化剤は、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩに対して化学量論的な当量以下の量、例えば、０．３〜０．５当量の量で使用することが好ましい。その使用量が１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ １当量に対して０．３当量未満のとき、反応が完結せず、活性化剤を追加投入しなければならない不便を生じることがあり、その使用量が１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ １当量に対して０．５当量を超えると、副生成物が多量に生成し、精製工程に困難を生じることがある。
本工程の好ましい反応温度は０〜６０℃、より好ましくは２０〜３０℃である。反応温度が０℃未満のとき、反応が進まないか、又は反応時間が過度に長くなり、反応温度が６０℃を超えると、反応中、副生成物の生成が増加して純度が低下（例えば、５〜１０％低下）することがある。
本工程の好ましい反応時間は、２０〜３０分である。反応時間が２０分未満のとき、目的化合物が十分に製造されず、反応時間が３０分を超えると、副生成物の生成が増加することがある。
前記工程（ａ）で、各種反応物、添加剤及び溶媒の使用量と反応温度及び反応時間を適宜調節すれば、副生成物の生成が最小限に抑えられ、得られた式（３）で示される化合物を更に分離／精製することなく、次の工程である工程（ｂ）で直ちに使用することができ、このような連続工程により、ドセタキセルの全体的な製造時間は顕著に短縮される。
工程（ｂ）：式（２）で示される７，１０−ヒドロキシタキサン化合物の製造
本工程は、前記工程（ａ）で得られたオキサゾリジン側鎖−含有タキサン化合物（前記式（３））の７−及び１０−位の保護基（即ち、Ｔｒｏｃ基）を、脱保護化反応によって除去して、７，１０−ヒドロキシタキサン化合物（下記式（２））を製造する工程である：
本工程は、前記工程（ａ）で得られたオキサゾリジン側鎖−含有タキサン化合物（前記式（３））の７−及び１０−位の保護基（即ち、Ｔｒｏｃ基）を、脱保護化反応によって除去して、７，１０−ヒドロキシタキサン化合物（下記式（２））を製造する工程である：
本発明の一具体例で、本工程の脱保護化反応は、式（３）で示される化合物を適切な反応溶媒、例えば、酢酸の存在下で、亜鉛と反応することによって遂行される。この場合、酢酸は（式（３）で示される化合物が１００％生成するものと仮定する場合）、式（３）で示される化合物に対して重量比で０．２〜５倍量、より好ましくは０．３〜０．６倍量で使用することが好ましい。その使用量が、式（３）で示される化合物の重量に対して、０．２倍量未満のとき、反応が完結せず、その使用量が式（３）で示される化合物の重量に対して、５倍量を超えると、抽出及び精製工程で過剰量の酢酸が残留するという問題が生じることがある。また、亜鉛は式（３）で示される化合物に対して、重量比で０．３〜１倍量、より好ましくは０．４〜０．６倍量で使用することが好ましい。その使用量が式（３）で示される化合物重量に対して、０．３倍量未満のとき、反応が完結しないことがあり、その使用量が式（３）で示される化合物重量に対して、１倍量を超えると、不純物の増加によって追加的な精製工程が必要となることがある。
本工程の反応に使用可能な溶媒としては、酢酸エチル、メタノール又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されることはない。
本工程の反応には、反応中、亜鉛の凝集現象を改善及び解消するために、セライトが更に添加されていてもよい。セライトは、式（３）で示される化合物に対して重量比で０．３〜１倍量、より好ましくは、０．４〜０．８倍量で使用することが好ましい。その使用量が、式（３）で示される化合物重量に対して、０．３倍量未満のとき、亜鉛の凝集現象改善効果が小さく、その使用量が式（３）で示される化合物重量に対して、１倍量を超えると、抽出及び精製工程で過剰量のセライトが残留するという問題が生じることがある。
本工程の好ましい反応温度は、４０〜７０℃、より好ましくは４５〜６５℃である。反応温度が４０℃未満のとき、反応性に劣り、反応時間が過度に長くなり、反応中の発熱により瞬間的な爆発が生じ、反応温度が７０℃を超えると、副生成物の増加によって追加的な精製工程が必要となることがある。
本工程の好ましい反応時間は、１０分以内、より具体的に５〜１０分である。反応時間が１０分を超えると、不純物増加により追加的な精製工程が必要となることがある。
前記工程（ｂ）で、各種反応物、添加剤及び溶媒の使用量（特に、亜鉛及び酢酸の使用量）、反応温度及び反応時間を適宜調節すれば副生成物の生成が最小限に抑えられ、得られた式（２）の化合物を更に分離／精製することなく、次の工程である工程（ｃ）で直ちに使用することができる。従って、このような連続工程により、ドセタキセルの全体的な製造時間は顕著に短縮される。
工程（ｃ）：ドセタキセル粗生成物の製造
本工程は、前記工程（ｂ）で得られたオキサゾリジン側鎖−含有７，１０−ヒドロキシタキサン化合物（前記式（２）の化合物）を中間体として、これを酸性媒体の存在下で開環反応によってオキサゾリジン環を開環して、最終的にドセタキセル（下記式（１）の化合物）粗生成物を製造する工程である：
本工程は、前記工程（ｂ）で得られたオキサゾリジン側鎖−含有７，１０−ヒドロキシタキサン化合物（前記式（２）の化合物）を中間体として、これを酸性媒体の存在下で開環反応によってオキサゾリジン環を開環して、最終的にドセタキセル（下記式（１）の化合物）粗生成物を製造する工程である：
本工程の開環反応に使用可能な酸性媒体としては、塩酸、硫酸、酢酸及びメタンスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されることはなく、好ましくは塩酸を使用する。酸性媒体は、工程（ｃ）の反応物の全体積に対して、２〜５％（ｖ／ｖ）の量で使用することが好ましい。その使用量が反応物の全体積に対して、２％未満のとき、反応が完結しないか、又は反応時間が過度に長くなることがあり、その使用量が反応物の全体積に対して５％を超えると、副生成物が増加し、抽出工程で酸を除去するための追加的な精製工程が必要となることがある。
本工程で使用可能な反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されることはない。
本工程の好ましい反応温度は、０〜４０℃、より好ましくは２０〜３０℃である。反応温度が０℃未満のとき、反応が進まないか、又は反応時間が長くなり過ぎ、反応温度が４０℃を超えると、副生成物の生成が増加することがある。
本工程の好ましい反応時間は１〜２時間である。反応時間が１時間未満のとき、反応が完結せず、塩酸を更に投入しなければならないという問題が生じ、反応時間が２時間を超えると、副生成物の生成が増加することがある。
前記工程（ａ）〜（ｃ）から得られたドセタキセル粗生成物については、当該分野で一般的な方法によって、反応溶媒をろ過及び濃縮し、更に精製してもよい。ドセタキセル粗生成物を精製する方法は、特に制限されることはなく、カラムクロマトグラフィーなど当該分野で一般的な方法によって精製すればよい。本発明によって製造された半合成ドセタキセルは、簡単なクロマトグラフィー工程によって容易に精製される。従って、最終的に高い純度のドセタキセルを提供することができる。
以下、本発明を実施例によって詳細に説明する。これらの実施例は本発明の理解を容易にするものであって、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１：式（３）で示される化合物の製造
反応器に、酢酸エチル０．３Ｌを加え、式（５）で示される化合物２９ｇ（ＨＰＬＣ純度９８％以上、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４-フェニルオキサゾリジン−５−カルボン酸）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）３ｇ及び式（４）で示される化合物５０ｇ（ＨＰＬＣ純度９８％以上）を加えた。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）２１ｇを２０℃で加えた後、黄色の反応物を３０分間撹拌した。反応終結後、反応物をセライトパッドでろ過し、ろ液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過及び減圧濃縮して、黄色の目的化合物を得た。追加的な精製のために、室温で酢酸エチル０．０５Ｌを加え、撹拌しながらヘキサン１Ｌを滴下して、結晶化した。室温で、１時間撹拌し、沈澱物をろ過した後、４０℃で真空乾燥して、白色の目的化合物（６８ｇ、収率９５％）を得た（ＨＰＬＣ純度９７％）。
反応器に、酢酸エチル０．３Ｌを加え、式（５）で示される化合物２９ｇ（ＨＰＬＣ純度９８％以上、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４-フェニルオキサゾリジン−５−カルボン酸）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）３ｇ及び式（４）で示される化合物５０ｇ（ＨＰＬＣ純度９８％以上）を加えた。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）２１ｇを２０℃で加えた後、黄色の反応物を３０分間撹拌した。反応終結後、反応物をセライトパッドでろ過し、ろ液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過及び減圧濃縮して、黄色の目的化合物を得た。追加的な精製のために、室温で酢酸エチル０．０５Ｌを加え、撹拌しながらヘキサン１Ｌを滴下して、結晶化した。室温で、１時間撹拌し、沈澱物をろ過した後、４０℃で真空乾燥して、白色の目的化合物（６８ｇ、収率９５％）を得た（ＨＰＬＣ純度９７％）。
高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析条件及び分析法は下記通りである。
実施例２：式（２）で示される化合物の製造
反応器に、メタノール０．２５Ｌを加え、５０〜５５℃で酢酸０．０３４Ｌ、セライト５０ｇ及び亜鉛（亜鉛末、１０μｍ以下）３３ｇを加えた後、１０分間撹拌した。メタノール０．２５Ｌに溶解した前記実施例１で得られた式（３）で示される化合物６８ｇを反応液に加え、５０〜６０℃で１０分間撹拌した。反応終結後、高温状態で反応物を、セライトパッドでろ過し、追加的にメタノール０．２５Ｌを用いて、セライトパッドを洗浄、ろ過した後、ろ液を更に精製することなく、次の反応に用いた（ろ液のＨＰＬＣ純度８５％）。
−ＨＰＬＣ分析条件及び分析法は前記実施例１と同じである。
反応器に、メタノール０．２５Ｌを加え、５０〜５５℃で酢酸０．０３４Ｌ、セライト５０ｇ及び亜鉛（亜鉛末、１０μｍ以下）３３ｇを加えた後、１０分間撹拌した。メタノール０．２５Ｌに溶解した前記実施例１で得られた式（３）で示される化合物６８ｇを反応液に加え、５０〜６０℃で１０分間撹拌した。反応終結後、高温状態で反応物を、セライトパッドでろ過し、追加的にメタノール０．２５Ｌを用いて、セライトパッドを洗浄、ろ過した後、ろ液を更に精製することなく、次の反応に用いた（ろ液のＨＰＬＣ純度８５％）。
−ＨＰＬＣ分析条件及び分析法は前記実施例１と同じである。
実施例３：式（１）で示される化合物の製造
反応器に、前記実施例２で得られたろ液を加えた後、２０℃で濃塩酸０．０２７Ｌを加えた。反応液を２０〜２５℃で維持しながら、９０分間撹拌した後、反応液にジクロロメタン０．５Ｌと精製水０．５Ｌを加えて抽出した。
反応器に、前記実施例２で得られたろ液を加えた後、２０℃で濃塩酸０．０２７Ｌを加えた。反応液を２０〜２５℃で維持しながら、９０分間撹拌した後、反応液にジクロロメタン０．５Ｌと精製水０．５Ｌを加えて抽出した。
得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過及び減圧濃縮した後、４５℃で真空乾燥して、黄色の目的化合物（５２．５ｇ、２工程収率１２２％）を得た（ＥＰ分析法（European Pharmacopoeia 6.6. 01-2010: 2449）による含量６５％）。
実施例４：連続工程による式（１）で示される化合物の製造
（ａ）反応器に、酢酸エチル２．５Ｌを加え、式（５）で示される化合物２９０ｇ（ＨＰＬＣ純度９９％）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）３０ｇ及び式（４）で示される化合物５００ｇ（ＨＰＬＣ純度９８％）を加えた。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）２３０ｇを２０℃で加えた後、黄色の反応物を３０分間撹拌した。反応終結後、反応物をセライトパッドでろ過し、ろ液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過及び減圧濃縮して、黄色の目的化合物を得た（ろ液のＨＰＬＣ純度９３％）。
（ａ）反応器に、酢酸エチル２．５Ｌを加え、式（５）で示される化合物２９０ｇ（ＨＰＬＣ純度９９％）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）３０ｇ及び式（４）で示される化合物５００ｇ（ＨＰＬＣ純度９８％）を加えた。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）２３０ｇを２０℃で加えた後、黄色の反応物を３０分間撹拌した。反応終結後、反応物をセライトパッドでろ過し、ろ液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過及び減圧濃縮して、黄色の目的化合物を得た（ろ液のＨＰＬＣ純度９３％）。
（ｂ）得られた式（３）で示される化合物を含むろ液を反応器に加え、５５℃で酢酸０．３５Ｌとセライト５００ｇを加えた。亜鉛（亜鉛末、１０μｍ以下）３３０ｇを反応液にゆっくり加え、１０分間撹拌した後、高温状態で反応物をセライトパッドでろ過した。酢酸エチル２Ｌを用いて、追加的にセライトパッドを洗浄、ろ過した後、ろ液を更に精製することなく、次の反応に用いた（ろ液のＨＰＬＣ純度８２％）。
（ｃ）得られた式（２）で示される化合物を含むろ液を反応器に加えた後、２０℃で濃塩酸０．３５Ｌを加えた。反応液を２０〜２５℃で維持しながら、９０分間撹拌した後、反応液を、精製水５Ｌを用いて、２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで有機層を脱水し、ろ過及び減圧濃縮した後、４５℃で真空乾燥して、黄色の目的化合物（４８２ｇ，３工程全収率１０７％）を得た（ＥＰ分析法による含量６５％）。
実施例５：連続工程を介した式（１）で示される化合物の製造
（ａ）反応器に、酢酸エチル２．５Ｌを加え、式（５）で示される化合物２９０ｇ（ＨＰＬＣ純度９９％）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）３０ｇ及び式（４）で示される化合物５００ｇ（ＨＰＬＣ純度９８％）を加えた。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）２３０ｇを２０℃で加えた後、黄色の反応物を３０分間撹拌した。反応終結後、反応物をセライトパッドでろ過し、ろ液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過した後、全体積が約０．８〜１Ｌになるように減圧濃縮した。
（ａ）反応器に、酢酸エチル２．５Ｌを加え、式（５）で示される化合物２９０ｇ（ＨＰＬＣ純度９９％）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）３０ｇ及び式（４）で示される化合物５００ｇ（ＨＰＬＣ純度９８％）を加えた。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）２３０ｇを２０℃で加えた後、黄色の反応物を３０分間撹拌した。反応終結後、反応物をセライトパッドでろ過し、ろ液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過した後、全体積が約０．８〜１Ｌになるように減圧濃縮した。
（ｂ）メタノール２．５Ｌを反応器に加え、５０℃で酢酸０．３５Ｌ、セライト５００ｇ及び亜鉛（亜鉛末、１０μｍ以下）３５０ｇを加え、１０分間撹拌した。得られた式（３）で示される化合物を含むろ液をメタノール２．５Ｌに溶解し、反応器に加え、１０分間撹拌した後、高温状態で反応物をセライトパッドでろ過した。メタノール２Ｌを用いて、追加的にセライトパッドを洗浄、ろ過した後、ろ液を更に精製することなく、次の反応に用いた（ろ液のＨＰＬＣ純度８３％）。
（ｃ）得られた式（２）で示される化合物を含むろ液を反応器に加えた後、２０℃で濃塩酸０．２８Ｌを加えた。反応液を２０〜２５℃で維持しながら、９０分間撹拌した後、反応液にジクロロメタン７．５Ｌと精製水５Ｌを加えて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過及び減圧濃縮した後、４５℃で真空乾燥して、黄色の目的化合物（４８８ｇ、３工程全収率１０８％）を得た（ＥＰ分析法による含量７１％）。
半合成ドセタキセル（式（１）で示される化合物）の精製
前記実施例５で得られた半合成ドセタキセル４５０ｇをメタノール２．５Ｌに完全に溶解した後、精製水１３Ｌに滴下して結晶化させた。生成した白色の結晶を３０分間、３０〜３５℃で撹拌した後、ろ紙でろ過し、精製水２．５Ｌで白色の結晶を洗浄した。得られた濡れた白色の結晶化合物を６５℃で真空乾燥して、白色の目的化合物（４１５ｇ）を得た（ＥＰ分析法による含量８４％）。
前記実施例５で得られた半合成ドセタキセル４５０ｇをメタノール２．５Ｌに完全に溶解した後、精製水１３Ｌに滴下して結晶化させた。生成した白色の結晶を３０分間、３０〜３５℃で撹拌した後、ろ紙でろ過し、精製水２．５Ｌで白色の結晶を洗浄した。得られた濡れた白色の結晶化合物を６５℃で真空乾燥して、白色の目的化合物（４１５ｇ）を得た（ＥＰ分析法による含量８４％）。
シリカゲル（６０〜１００μｍ、Timely、Japan）が充填されたカラム（２５×９０ｃｍ）で液体クロマトグラフィーにより分離精製を実施した。移動相２．５％メタノール／９７．５％ジクロロメタン溶液を用いて、流速３．４Ｌ／分で平衡を保たせ、試料３００ｇをジクロロメタンに溶解し、これら全てを注入した。移動相溶媒を流し続け、ＵＶ検出器を利用して該当するピークを分取した後、減圧濃縮した。４０℃で真空乾燥して、白色の固体として目的化合物（２２７ｇ、ＨＰＬＣ純度９９．５％、個々の関連物質０．１％以下）を得た。得られたドセタキセルに対して、次のような分析を行った。
１．比旋光度（specific optical rotation）[α]（ＥＰ薬方局の分析法に基づく）
[α]２３ Ｄ＝−４０．０１゜（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）
[α]２３ Ｄ＝−４０．０１゜（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）
２．ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）
３．高分解能質量分析（High Resolution Mass Spectroscopy, HRMS）（機器名-Shimadzu LCMS-IT-TOF, Kyoto, Japan）
Claims (14)
- 下記式（３）で示される化合物の保護基を、脱保護化反応によって除去して、下記式（２）で示される化合物を製造し、
得られた下記式（２）で示される化合物を中間体として用いて、下記式（１）で示されるドセタキセルを製造することを特徴とする、下記式（１）で示されるドセタキセルの製造方法：
Ａｃはアセチル、
Ｂｚはベンゾイル、
Ｐｈはフェニル、
Ｂｏｃはｔ―ブトキシカルボニル、
Ｍｅはメチルを表す。） - （ａ）下記式（４）で示される７，１０−ヒドロキシ基が保護された１０−デアセチルバッカチンＩＩＩと下記式（５）で示されるオキサゾリジン酸誘導体とを縮合反応して、下記式（３）で示されるオキサゾリジン側鎖−含有タキサン化合物を製造する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）で得られたオキサゾリジン側鎖−含有タキサン化合物の７，１０−位の保護基を除去して、下記式（２）で示される７，１０−ヒドロキシタキサン化合物を製造する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）で得られた７，１０−ヒドロキシタキサン化合物を酸性媒体の存在下で開環反応して、ドセタキセル粗生成物を製造する工程と、
を含むことを特徴とする、請求項１に記載の下記式（１）で示されるドセタキセルの製造方法：
Ａｃはアセチル、
Ｂｚはベンゾイル、
Ｐｈはフェニル、
Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル、
Ｍｅはメチルを表す。） - 工程（ａ）において、式（５）で示されるオキサゾリジン酸誘導体が式（４）で示される１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ １当量に対して、１〜２当量で使用されることを特徴とする請求項２に記載のドセタキセルの製造方法。
- 工程（ａ）において、縮合反応が、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）及びエチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）から選択される１種以上の縮合剤の存在下で行われることを特徴とする請求項２に記載のドセタキセルの製造方法。
- 工程（ａ）において、活性化剤として、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン又はこれらの混合物を添加することを特徴とする請求項２に記載のドセタキセルの製造方法。
- 工程（ａ）から得られた式（３）で示されるオキサゾリジン側鎖−含有タキサン化合物を、更に分離精製することなく、工程（ｂ）で直ちに使用することを特徴とする請求項２に記載のドセタキセルの製造方法。
- 工程（ｂ）において、酢酸及び亜鉛を使用して、７，１０−位の保護基を除去することを特徴とする請求項２に記載のドセタキセルの製造方法。
- 式（３）で示されるオキサゾリジン側鎖−含有タキサン化合物の重量に対して、酢酸が０．２〜５倍量、亜鉛が０．３〜１倍量で使用されることを特徴とする請求項７に記載のドセタキセルの製造方法。
- 工程（ｂ）において、セライトを添加することを特徴とする請求項７に記載のドセタキセルの製造方法。
- 工程（ｂ）において、反応温度が４０〜７０℃であり、反応時間が１０分以内であることを特徴とする請求項２に記載のドセタキセルの製造方法。
- 工程（ｂ）で得られた式（２）で示される７，１０−ヒドロキシタキサン化合物を、更に分離精製することなく、工程（ｃ）で直ちに使用することを特徴とする請求項２に記載のドセタキセルの製造方法。
- 工程（ｃ）において、酸性媒体が塩酸、硫酸、酢酸及びメタンスルホン酸から選択される１種以上であることを特徴とする請求項２に記載のドセタキセルの製造方法。
- 工程（ｃ）において、酸性媒体が反応物全体積に対して、２〜５％（ｖ／ｖ）で使用されることを特徴とする請求項２に記載のドセタキセルの製造方法。
- 工程（ｃ）で製造されたドセタキセル粗生成物を精製する工程を、更に含むことを特徴とする請求項２に記載のドセタキセルの製造方法。
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