TWI255184B - Pharmaceutical compositions of inducing cancer cell death and tumor regression - Google Patents
Pharmaceutical compositions of inducing cancer cell death and tumor regression Download PDFInfo
- Publication number
- TWI255184B TWI255184B TW089106323A TW89106323A TWI255184B TW I255184 B TWI255184 B TW I255184B TW 089106323 A TW089106323 A TW 089106323A TW 89106323 A TW89106323 A TW 89106323A TW I255184 B TWI255184 B TW I255184B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- inhibitor
- cancer
- pharmaceutical composition
- ras
- cns
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
1255184 A7 B7 五、發明說明(1 ) 發明領城 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明説明用於治療感染癌症包括腫瘤及轉移疾病之新 穎醫藥組合物。特別,本發明提供用於治療癌症之醫藥組 合物包含合併使用(1)法尼基蛋白質轉移酶FPT”)抑制劑 及(2)額外Ras發訊徑路抑制劑,而謗生腫瘤細胞死亡(特別 凋零程序的細胞死亡)之協同增效程度,因而允許採用低劑 量治療計畫。 發明背景 本説明書圖1顯示信號轉導徑路結果導致細胞增生的簡化 線性説明。此徑路於此處稱作「Ras發訊徑路」,原因在 於Ras爲本徑路上的中心中繼站,接受來自上游元體(例如 生長因子受體)之#號且將信號傳遞給下游元體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由生長因子受體引發的發訊徑路結果導致細胞增生,而 於某些案例導致惡性轉形已有闡述。多種生長因子受體例 如表皮生長因子(EGF)及血小板衍生生長因子(PDGF),以 及EGF受體相關分子(例如Her_2/Neu/ErbB2 )具有特有的路 胺酸激酶活性,該活性係藉由配體謗導受體二元化作用活 化(Heldin,1995)。如此導致酪胺酸殘基上的受體自動磷 酸化以及結合含Src-同源2(SH2)領域的蛋白質。兩種此種 SH2蛋白質爲Grb2及SHC,其間接活化漿膜關聯的小GTP 結合蛋白質Ras。Ras活化也響應配體結合至七個穿膜領域 G·蛋白質偶合受體發生(例如Gutkind,1998 )。Ras及其它 生長因子受體調節發訊徑路活化,最終導致細胞骨架的改 變以及基因表現,此乃細胞增生、分化及轉形所需(综論於 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255184 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明()
Campbell 等人,1998) 〇 三種人類ras基因(Ha-Ras,N-Ras及Ki_Ras)編碼4種蛋 白質(由於K i · Ras mRN A的另一種剪接)。正常情況下, Ras蛋白質介於活性(GTP結合)態與無活性(GDP結合)態間 循環。Ras活化係由於GDP結合交換成GTP結合發生,此種 作用可由一族鳥嗓呤核菩酸交換因素輔助。Ras失活化係 由於結合的GTP水解成爲GDP產生。此種反應係由GTPase 活化蛋白質(GAP )加速(Trahey 及 McCormick,1987)。多 種人類癌症中,Ras蛋白質經由突變變成致癌性,其摧毀 其GTPase活性,因而去除Ras發訊調節作用(综論於 Campbell等人,1998)。 於信號轉導以及腫瘤發生轉形中存在有多種候選的Ras執 行子可於Ras下游發揮作用,包括Rho族小GTPase,磷脂基 肌糖醇-3激酶(PI3K)及絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶c-Raf-1 之Rho族成員(综論於Campbell等人,I"8)。Raf媒介的發 訊爲已經最明確決定其特徵的Ras執行子徑路。活化的Ras 招募Raf至膜,於該處Raf被活化。活化Raf爲激酶_級以 及有絲分裂原活化蛋白質激酶(MAPK)串級的最初成分(综 論於 Lowy及 Willumsen,1993 ; Campbell 等人,1998)。 Raf磷酸化及活化MEK1及MEK2(MAPK/ERK激酶)蛋白質 激酶,而其又磷酸化及活化胞外信號調節激酶ERK1及 ERK2(也稱作MAPK1及MAPK2)。不似其下游目標, ERK1、2,MEK1、2蛋白質爲高度專一性酵素,其唯一已 知的酶基質爲ERK1、2蛋白質。當活化時,ERK1及ERK2 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255184 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明Γ 凊酸化(因而調節)多種目標蛋白質包括核轉錄因子,結果 導致最終細胞回應。此種Ras發訊的直線徑路圖解説明於 圖1 〇 此等發訊徑路於癌細胞異常生長之重要性可如下指出, 找出生長因子受體及Ras徑路其經常於癌症突變及/或於過 度表現的組成元體。例如Ras於約3 〇 %人類癌症經由突變 活化’包括鬲百分比的重大上皮癌例如肺癌、結腸癌及胰 臟癌。此外,生長因子受體的過度表現出現於多種癌症(例 如Her-2/Neu受體之過度表現發生於約3〇%人類乳癌)。此 等觀察結果導致尋求發展可設計用於阻斷信號轉導路徑上 的個別組成元體的藥劑。雖然此等藥劑可能可作爲新穎的 癌症治療劑,但多種信號轉導抑制劑相信係以抑制細胞而 非細胞毒方式作用,係阻斷細胞通過細胞週期前進。如 此’使其與傳統癌症化學治療藥有別,本發明之藥劑較爲 無毒而且具有較不激烈的抗癌活性。 因此,仍然需要提供新穎改良之癌症治療用醫藥組合 物例如冶療腫瘤發生的癌細胞,高度希望提供醫藥組合 物來達成大量選擇性謗生癌細胞死亡,同時將可能對正常 未經轉形細胞的毒性副作用減至最低。本發明提供此種治 療用醫藥組合物。 發明概述 本發明k供於需要此種治療的病體(例如哺乳動物如人類) 治療癌症之醫藥組合物,包含有效量之(1)法尼基蛋白質轉 私酶(FPT )抑制劑及(2 )額外R a s發訊徑路抑制 本發明 . --------訂---------線 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -6- 1255184
之醫蕖、、且3物可出乎意外地大量謗生癌細胞死亡(特別凋零 程序的細胞死亡)。其效果爲協同增效性,且對轉形細胞 (特別腫瘤發生癌細胞)具有高度選擇性,因而可使用低劑 量來使對正常未經轉形細胞的可能毒性副作用減至最低。 此外出乎意外地,本發明之方法對封阻細胞發訊具有長時 間持續的效果,同時再度將對正常未經轉形細胞可能的毒 性副作用減至最低。此等效果不止是作用幅度皆爲於本發 明之前所未曾預期者。進一步,利用本發明且出乎意外地 協同增效,且持續長時間的效果,提供特殊低劑量方法因 而可有效達到細胞死亡,同時對正常未轉轉形細胞維持低 度毒性副作用的風險。本發明方法特別可用於治療各種腫 瘤發生癌症,特別上皮癌(例如胰臟癌、卵巢癌、攝護腺 癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、及膀胱癌)以及黑素瘤。 圖示之簡單説明 圖1至7所述FPT抑制性化合物(偶而稱作「SCH 66336」) 如後: i 11 I I - I I I----訂--------I I C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
2 N 、NH ( + )-對映異構物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255184 丄 A7 B7 五、發明說明(5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖1 : Ras訊號轉導:Ras/MAPK訊號轉導徑路各組成元 體之示意代表圖。此種由生長因子受體至ERK活化的直線 徑路爲首先將説明的Ras媒介徑路。也指示由各種抑制劑 鎖定目標之步驟,包括FPT抑制劑SCH 66336及MEK抑制 劑 PD098059 及U0126 ° 圖2 :使用PD098059治療之劑量關聯凋零程序反應可藉 添加SCH 66336而增進:H - Ras - CVLS -轉形Rat2細胞單獨 或合併SCH 66336使用指示濃度的PD098059 (A385-023 -M005 ;亞力士( Alexis )公司)處理3 6小時。細胞藉胰蛋白 酶/EDTA處理收穫,固定於丙酮/甲醇(50% ·· 50%)於-20 Ό歷3 0分鐘,徹底以PBS洗滌,以及使用含7 5微克/毫升 石典化丙基錯(PI ;卡百坎(Calbiochem);加州,拉荷拉)及 500微克/毫升RNase(西格馬(Sigma);蒙大拿州,聖路易) 之PBS於室溫標記3 0分鐘。藉碘化丙基鑌染色染色體DNA 使用FACS分析細胞族群(FACS-凱利白(Calibur),貝坦-狄 金森(Becton-Dickinson);加州,山景市)測量凋零程序。 於有(▲)或無() 100 nM SCH 66336 存在下,PD098059 濃度由0.25變化至20 。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖3 :使用SCH 66336治療之劑量關聯凋零程序反應可藉 添加PD098059而增進:H-Ras-CVLS轉形Rat2細胞使用指 示濃度的SCH 66336單獨或併用PD098059處理3 6小時。如 上圖2所述進行分析。於有(▲)或無() 2.5//M PD098059 存在下,SCH 66336濃度由0.0125變化至0.75 " Μ。 圖4藉FACS測量SCH 66336及U0126對細胞凋零程序的影 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255184 A7 B7 五、發明說明() 響:H-Ras-轉形Rat2細胞於有或無0·5" M SCH 66336存在 下使用0至10"^4 1;0126(#¥1121;波密加(?1*〇111巧&)公司; 威斯康辛州,麻里森)處理24小時。如圖2的圖説進行分 析。1=未經處理細胞;2 = SCH 66336 ; 3 = 1 # M U0126 ; 4= 1 a M U0126 + SCH 66336 ; 5 = 5 y Μ U0126 ; 6 = 5 μ Μ U0126 + SCH 66336 ; 7=10 μ Μ U0126 ; 8 = 10 μ Μ U0126 + SCH 66336 〇 圖5 :藉卡斯伯酶(Caspase)活化測量SCH 66336及 PD〇98〇59對凋零程序的影響:H_Ras-轉形Rat2及親代Rat2 細胞使用20 " M PD098059,0.5 // M SCH 66336或兩種藥物 的組合治療24小時。細胞於科隆特(Clontech)公司推薦的 清潔劑緩衝液(阿波亞勒特(Apo-Alert) CPP32 /卡斯伯酶· 3 檢定分析)溶解,及於4°C於14,000 rpm離心15分鐘使細胞 碎屑形成丸粒。所得上清液之蛋白質濃度係藉BCA蛋白質 檢定分析(皮爾斯(Pierce);伊利諾州,洛克福)測量,藉螢 光計量術(塞托福洛(CytoFluor)板閲讀機;透視生物系統 公司;麻省,伯明罕)使用螢光生成性肽酶基質(AC -DEVD-AMC ;科隆特;加州,佩羅艾托)使用175微克溶解 產物檢定分析卡斯伯酶_ 3活性。1 =未經處理Η - ras細胞; 2 = H-ras 細胞 +SCH 66336 ; 3 = H-ras 細胞 +PD09059 ; 4 = H-ras 細胞+ SCH 66336 + PD 098959 ; 5 =未經處理 Rat2 細 胞;6 = Rat2 細胞+SCH 66336 ; 7 = Rat2 細胞 + PD 09059 ; 8 二 Rat2 細胞+ SCH 66336 + PD 098959 〇 圖6 : SCH 66336及PD098059對ERK1及ERK2磷酸化作用 _9_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) --1--.--- L----裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255184 A7 _______B7_ 五、發明說明(7 ) 的影響:H-Ras-轉形Rat2細胞使用20 # M PD098059或0.5 A M SCH 663 36處理〇至36小時。細胞於清潔劑緩衝液内溶 解,且於4°C於14,000 rpm離心1 5分鐘而將細胞碎屑形成丸 粒。所得上清液之蛋白質濃度係藉BCA蛋白質檢定分析(皮 爾斯(Pierce );伊利諾州,洛克福)測定。細胞蛋白質(2 〇 微克)係藉8 - 1 6 % Tris -甘胺酸聚丙烯醯胺凝膠電泳(諾維 斯(Novex);加州,聖地牙哥)分離。然後蛋白質移至 PVDF膜進行西方墨點分析。ERK1及ERK2使用磷酸化 P42/44 MAPK蛋白質之特異性兔多株抗體(磷_ Thr202/Tyr204特異性;#9101 ;新英格蘭,生物實驗室; 麻省’貝佛利)檢測。全部ERK1及ERK2係使用p42/44 MAPK蛋白質之特異性兔多株抗體(#91〇2 ;新英格蘭,生 物實驗室;麻省’貝佛利)檢測。兩種抗體皆使用山羊抗-小藏-HRP抗體(辣根過氧化酶;西麥空(Chemic〇n);加 川,特明庫拉)辨識且藉提升化學發光觀察(超信號西方皮 可(Pico)化學發光酶基質;皮爾斯;伊利諾州,洛克福)。 圖7:胞内信號轉導徑路:圖丨圖解説明由生長因子受體 通過Ras至活化MAPK串級的直線徑路。顯然發訊徑路由於 有多個分支以及交互連結,因此顯著更複雜。部分複雜程 度舉例説明於圖7。 發明之詳細説明 本發明提供用於治療癌症的新穎醫藥組合物係經由組合 (1)法尼基蛋白質轉移酶(FPT)抑制劑,及(2)額外Ras徑路 發訊抑制劑。 ------i*-------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -10-
1255184 A7 B7 五、發明說明(8 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1)「法尼基蛋白質轉移酶抑制劑」或「FPT抑制劑」或 「FTI」於此處定義爲一種化合物其ji)強力抑制FpT (但 較佳不抑制槐牛兒基桅牛兒基蛋白質轉移酶I,試管試 驗);(ii)遮斷經由轉形H_ras其爲法尼基受體形式謗生的 表現型變化(但較佳不會遮斷基因工程處理作爲桅牛兒基桅 牛兒基受體的轉形H-ras形式的表現型變化);(iii)遮斷 ras之胞内法尼基化作用;以及(iv)遮斷異常細胞生長。 (2 )「Ras發訊徑路抑制劑」於此處定義爲一種藥劑其可 遮斷圖1所示信號轉導路徑的任何蛋白質活性。特佳Ras發 訊徑路抑制劑爲Γ MEK抑制劑」,其於此處定義爲一種藥 劑其可遮斷於試管試驗之MEK(MAPK/ERK激酶)蛋白質 (較佳抑制MEK 1及MEK2 )之酶活性,如此遮斷μAPK蛋白 質之活化,如由遮斷ΜΑΡΚ蛋白質之磷酸化作用可證。可 經由西方墨點分析磷酸化ΜΑΡΚ偵測,述於例如Dudley等 人,國家科學院議事錄92 : 7686-7689 ( 1995),及Favata 等人,生物化學期刊,273 : 18623_32 (1998)。 1.FPT抑制劑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 作爲單一作用劑或組合化學治療(例如參考Uu等人, 1998),FPT抑制劑表示遮斷Ras腫瘤蛋白質功能的先驅辦 法。FPT催化異戊間二晞基脂質部分加成至存在於r a s蛋白 質之羧末端的半胱胺酸殘基。此乃轉譯後處理步驟的第一 步驟’该步驟爲Ras膜關聯以及Ras謗生腫瘤發生轉形所必 需。已經報告多種FPT抑制劑,包括多種肽模擬抑制劑以 及其它小分子抑制劑,最顯著者爲例如SCH 66336之三環 -11 - 言纸張用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) 1255184 A7 B7 五、發明說明(9 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) FPT抑制劑。FPT抑制劑干擾細胞内Ras蛋白質的轉譯後處 理,於多種試管試驗及活體内癌症模式驗證抗腫瘤活性 (Bishop 等人,1995 ; Liu 等人,1998)。SCH 66336 之抗腫 瘤活性包括於試管試驗抑制多種人類細胞系之定錯關聯生 長,以及於免疫受損小鼠作爲異體移植片的生長(Liu等 人,1998 )。人類腫瘤細胞系對FPT抑制劑生長作用的敏感 度有顯著差異。敏感度或抗性係與Ras突變狀態有關。 於數種轉移基因小鼠腫瘤模式(例如MMTV-H-Ras, WAP-H-Ras,TGF汉及TGF汉/neu),、經由使用FPT抑制劑處 理可謗生顯著腫瘤退行。此等退行係與凋零程序的增高有 關(Liu 等人,1998 ; Barrington 等人,1998 ; Norgaard 等 人,1999 ) 〇 FPT抑制劑也於培養中謗生轉移細胞的凋零程 序。試管試驗之凋零作用報告要求於低血清生長或於懸浮 液強迫生長(Hung 及 Chaung,1998 ; Lebowitz 等人, 1997 ; Suzuki等人,1998)。 也顯示FPT抑制劑處理可降低於H a - Ras ·轉形Rat 1細胞中 MAPK徑路活性(例如James等人,1994)。此種MAPK活性 的降低與細胞生長減少有關。FPT抑制劑於未經轉形Rati 細胞不會降低MAPK活性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.鎖定MEK目標作用劑: MAPK徑路已經被檢視爲抗癌治癌發展的目標,且已經 説明此種徑路對腫瘤細胞系特異性抑制劑的影響(Dudley等 人,1995 ; Favata等人,1998)。最明確決定特徵的MEK抑 制劑爲PD098059,可抑制MEK1及MEK2之小分子經由直 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255184 A7 B7 —- 10 五、發明説明() (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 接結合而以與酶基質(ATP或ERK蛋白質)非競爭性方式抑 制。結果導致MEK1及MEK2磷酸化的減低以及MEK酶基質 ERK1及ERK2活化的下降。PD098059 ό勺治療遮斷生長因子 媒介的Ras轉形細胞之增生,以及定錨無關的生長(Alessi 等人,1995,生物化學期刊270 : 27489-27494)。 晚近,新穎MEK抑制劑U0126報告爲可以比PD098059更 高的活性結合MEK(Favata等人,1998)。對MEK抑制劑及 MEK抑制劑製法的進一步細節資訊可參考例如國際專利公 告案 WO 99/01421 (1999 年 1 月 14 日)及 WO 99/01426 (1999 年1月14曰)。 3 ·鎖定生長因子受體爲目標的作用齋1 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 採用兩種主要辦法來遮斷生長因子受體發訊徑路:針 對受體的單株抗體;(Π)受體酪胺酸激酶活性抑制劑;以 及(iii)反訊息核酸來遮斷蛋白質表現。抗受體單株抗體包 括鎖定erbB2受體爲目標的抗體(例如基因技術公司 (Genetech,s )荷塞汀(HERCEPTlN®)/trastuzUmab )以及鎖定 EGF受體爲目標的抗體。最明確特徵化的抗EGF受體抗體 爲嵌合體抗體C225 (Goldstein等人(1995),臨床癌症研究 1 : 1311-1318)。荷塞汀®&C225驗證於臨床前腫瘤模式有 效,可表現其關聯受體。 路胺酸激酶活性的小分子抑制劑於人類臨床實驗也已對 至V兩種化合物報告:蘇建(SUgen,s )公司的pdgf受體抑 制劑’ suιοί,其用於神經膠瘤的第ΠΙ期臨床實驗,以及 其i腫瘤適應症的早期階段實驗,以及輝瑞公司的Egf受 -13- 本紙張尺度適^中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公t ) · 1255184 Α7 Β7 五、發明說明() 體抑制劑,CP_358,774,目前正在早期臨床實驗(Moyer等 人( 1997),癌症研究 5 7 : 4838-4848)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 ·其它發訊拮抗劍: 除了前述辦法外,其它Ras發訊徑路以及其它信號轉導徑 路的元體已經被鎖定作爲發展癌症藥物的目標。SH2蛋白 質(SHC及Grb2)聯結生長因子受體至Ras活化作用,已經由 肽模擬製劑鎖定目標,可遮斷SH2領域結合至含磷酸酪胺 酸蛋白質順序。 蛋白質激酶化可聯結Ras至MEK1,2活化,也由小分子激 酶抑制劑以及反訊息辦法鎖定目標。後述辦法(ISIS_5132) 正在弟II期臨床研究(M〇nia等人,1996)。 其它相關細胞内發訊目標包括磷酸脂質激酶pi3K(轉脂基 肌糖醇-3激酶)及蛋白質激酶c。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳具體實施例中,本發明之醫藥組合物也可用於治療 腫瘤生成性癌細胞,對癌性細胞之細胞死亡(亦即藉細胞凋 零程序死亡)具有顯著效果(換言之對細胞死亡的顯著效果 超過單純停止生長),同時活性劑以相對低劑量(及/或較少 頻率)投藥來降低抗正常未經轉形細胞可能的毒性副作用。 此外’本發明提供醫藥組合物經由對封阻細胞發訊產生更 長時間且更持續性的效果而可用於治療癌症,但同時也降 低對正常細胞可能的毒性副作用風險。此外,本發明提供 用於治療癌症之新穎醫藥組合物,經由對遮斷細胞發$提 供更長時間且更持續的影響,同時減低對正常細胞可能的 毒性副作用風險。 -14-
1255184 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 --------_SZ____ 五、發明說明(12 ) ϋ ’本發明也提供醫藥组合物用以於癌症病人謗生癌 、、.田胞纪亡(例如細胞调零程序)的協同增效效$,包本有效 量之⑴FPT抑制劑及⑺額外Ras發訊徑路抑制劑^即並 量足夠謗生癌細胞死亡的協同增效程度,例如藉 人( 1995)抗癌藥物6 : 522_32所述破化丙基鑽榮光檢定分 析測量)。同理,提供醫藥組合物用以於癌症病人殺死癌細 胞(藉Dengler等人1995之檢定分析測量)包含有效量之 (1) F Ρ τ抑制劑及(2 )額外R a s發訊徑路抑制劑。 此外,板佳具體實施例中,本發明之醫藥組合物产 療腫瘤以及退行腫瘤大小(藉CAT掃描測量)用於有此種= 療需要之病體(亦即哺乳動物例如人類)之醫藥組合物,包 含(1 ) FPT抑制劑及(2 )額外Ras發訊徑路抑制劑而其量係足 夠發揮效果之用量。可治療之腫瘤例如包括但非限於上皮 癌例如攝護腺癌,肺癌(例如肺腺癌),胰臟癌(亦即胰臟癌 例如外分泌性胰臟癌),乳癌,結腸癌(例如結腸直腸癌如 結腸腺癌或結腸腺瘤),卵巢癌,膀胱癌,及肝癌。其它可 ’口療的癌症包括黑素瘤,骨髓性白血病(例如急性骨髓性白 血病),肉瘤,甲狀腺濾泡癌以及脊髓發育不全症候群。 本發明也提供醫藥組合物包含F Ρ T抑制劑以及額外r a s發 訊彼路抑制劑用於癌症治療(包括謗生癌細胞死亡及腫瘤退 行),以及此等組合物之製備。 用於此處下列術語除非另行指示,否則定義如後: 「生長因子受體抑制劑」:遮斷生長因子受體之信號轉 導性質之作用劑。可作爲受體的酪胺酸激酶活性直接抑制 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) . 訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1255184 B7___ 13 五、發明說明() 劑,或抑制配體刺激受體激酶活性活化,述於Levitzki及 Gazit,1995 (科學 267 : 1782-1788)。 Γ酪胺酸激酶抑制劑」··與ATP競爭或與酶進行異位交 互作用而遮斷酪胺酸嶙酸化活性,述於Levitzki及Gazit, 1995 0 「蛋白質激酶抑制劑」··可遮斷蛋白質磷酸化對絲胺 酸、蘇胺酸或路胺酸殘基之活性之藥劑,述於Levitzki及 Gazit,1995。 Γ pl85 erbB2/HER2/neu受體抑制劑」或Γ erbB2受體抑 制劑」:可遮斷erbB2受體信號轉導性質之作用劑,遮斷作 用係經由抑制受體的酪胺酸激酶活性或遮斷配體刺激受體 激酶活性,述於Levitzki及Gazit,1995。 「PDGF受體酪胺酸激酶抑制劑」:遮斷血小板衍生生長 因子(PDGF )受體之信號轉導性質作用劑,遮斷係經由抑制 受體的酪胺酸激酶活性或遮斷PDGF刺激受體激酶活性,述 於Kovalenko, M.等人(1994)。癌症研究 54 ·· 6106-6114。 「EGF受體酪胺酸激酶抑制劑」:遮斷表皮生長因子 (EGF)受體之信號轉導性質之作用劑,係經由抑制受體的 赂胺酸激酶活性或遮斷EGF刺激受體激酶活性,述於Fry等 人( 1994),科學 9 : 1093-1095。 「針對生長因子受體之胞外領域之抗體」:此種抗體遮 斷生長因子受體之生物活性,遮斷係經由結合配體及/或防 止配體刺激受體酪胺酸激酶的活化,述於Mendelsohn,J. (1992)國家癌症協會期刊單章13 : 125-131。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255184 A7 _B7_ , 14 五、發明說明() 「鎖定p 185 erbB2/HER2/neu受體爲目標的單株抗體」或 「鎖定erbB2受體爲目標的單株抗體」:此等抗體遮斷 HER2受體之生物活性,如經由抑制配體及/或防止配體刺 激生長因子受體激酶活化顯示,述於Pegram等人,1998 ; 也參考Carter等人(1992),國家科學院議事錄89 : 4285-4289。 「鎖定EGF受體爲目標之單株抗體」:顯示爲可抑制 EGF結合及/或EGF刺激激酶活性之單株抗體,述於 Mendelsohn,J. (1992)國家癌症協會期刊單章13 : 125-131 - 「針對生長因子受體或Ras發訊徑路其它組成元體之反 訊息分子」:經修改的寡核甞酸干’擾徑路上任何蛋白質組 成元體之信使RNA的轉譯(因而干擾蛋白質表現),述於 Wang等人,1998或Resnicoff,1998。至於反訊息之概略討 論例如參考反訊息DNA及RNA (冷泉港實驗室,D. Melton 編輯,1988)。 「並行」:(1)時間上同時,或(2 )於一共通治療計畫過 程的不同時間;以及 「循序」:(1)投予該方法之一種成分((a)FPT抑制劑, 或(b)額外Ras發訊徑路抑制劑),接著投予另一種成分;投 予一種成分後,另一種成分可於第一成分之後實質上立即 投予;或第二成分可於第一成分之後一段有效時間期後投 予;有效時間期爲由投予第一成分獲得最大效果所需時間 〇 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ------1--------------訂--------·線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1255184 ΛΡ\ 五、發明說明( 「下游」定義於此處爲蛋白質活性(“發訊徑路内部活 性),琢活性係經由Ras直接經由蛋白f :蛋白質結合作用 或間接經由Ras調節執行子蛋白質姻銘 、 疋㈡貝凋即。如此參照圖1, 「Ras下游元體」可爲例如Mekl,2或£rkl 2。 「上游」於此處定義爲-種蛋白m(Ras發訊徑路之 蛋白質活性),其可直接經由蛋白質:蛋白質結合或間接經 由調節另一種直接、结合而調節R a s活性的蛋白I㈤接調節 Ras活性。如此,Γ Ras上游元體」可爲例如以⑽】,pDGF 受體,IGF受體,或EGF受體。 「細胞死亡」述於此處爲於生理條件下謗生的細胞死 ττ,或經由急性傷害造成細胞的小器官或蛋白質崩解以及 代謝過程停止謗生的細胞死亡,综論於以奸,M ( 1998), 自然,396 : 119-122。細胞死亡可藉碘化丙基鑕流動細胞 計量術測量,述於Dengler等人,( 1995)抗癌藥物,6 : 522-32 〇 「祠零程序」用於此處爲具有固定形態學改變之細胞死 i形式(計畫性的細胞死亡),综論於Raff,M. ( 1998 ),自 然’ 396 _ 119· 122。凋零程序例如可藉破化峨淀鏘流動細 胞計量術測量,述於Dengler等人,( 1995)抗癌藥物,6 : 522-3 2,或藉原位端末去氧核苷酸轉移酶及切口轉譯檢定 为析(TUNEL分析)測量,述於G〇rcZyCa,( 1993 )癌症研究 53 : 1945_51 〇 「協同增效」或「協同增效程度」於此處定義爲組合兩 種成分所達成的效果,該效果大於單獨使用兩種成分所得 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) . --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255184 A7 ' ' -------_____ x 16 —-- 五、發明說明() 效果之和(維持成分量怪定)。 , 一、、 ) 如此’ 「可有效謗生癌細胞 夕匕亡之協同增效程度用詈一一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一、 」一碉表不兩種成分達成癌細胞 夕匕亡數量[例如藉调焚程库> 稚乃Υ杠序炙細胞死亡,係藉碘化吡啶鑌流
動細胞計量術測量,述於D _ 述於Dengler寺人,( 1995)抗癌藥物, 522 3 2,或藉原位端末去氧核苷酸轉移酶及切口轉譯 双定刀析(TUNEL分析)測量,述於G_z声,(1993)癌症 研九53 . 1945.5 1] ’係大於兩種成分單獨的效果和。 「持$效果」於此處定義爲比較單獨使用單一種治療對 FPTI及MEK1,2抑制劑組合治療具有長時間/提升的调零程 序反應。「持績效果」的結果可藉測量ΜΑρκ活性或細胞 死亡或凋零程序監控(説明如前)。藉個別藥物抑制ΜΑρκ 徑路的有效時間係與劑量有關。但此處實驗顯示μεκι,2 抑制劑於治療或治療前6小時可獲得ΜΑρκ徑路的最大抑 ,,而SCH 60336則於治療後12_18小時獲得以八卩尺徑路的 最理想抑制效果。SCH 66336之ΜΑΡΚ抑制效果於治療後長 達72小時。如此,兩種藥物的組合將導致μαρκ徑路「持 、’、貝」抑制經歷一段長時間,例如由恰於治療後6小時或6小 時前開始,且較佳維持至治療後36小時,更佳72小時(例 如參考圖6 )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 「殺死癌細胞」一詞表示謗生轉形而具有腫瘤發生作用 的癌細胞死亡。 FPT抑制劑之進一步詳細説明 可用作FPT抑制劑之化合物類別包括:稠合環三環苯幷 環庚燒?比淀類’寡肽類,肽基模擬化合物,法尼基化肽基 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255184 A7 B7 五、發明說明(17 ) 模擬化合物,羰基六氫吡畊基化合物,羰基六氫吡啶基化 合物,法尼基衍生物及天然產物,及衍生物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) FPT抑制劑及針對此等化合物之文件例列舉如後。
稠合環三環苯并環庚烷吡啶類:WO 95/10514 ; W0 95/10515 ; WO 95/10516 ; WO 96/30363 ; WO 96/30018 ; WO 96/30017 ; WO 96/30362 ; WO 96/31111 ; WO 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 96/31478 ; WO 96/31477 ; WO 96/31505 ; WO 97/23478 ;國 際專利申請案第PCT/US97/17314號(WO 98/15556);國際 專利申請案第PCT/US97/15899號(WO 98/11092);國際專 利申請案第PCT/US97/15900號(WO 98/11096);國際專利 申請案第PCT/US97/15801號(WO 98/11106);國際專利申 請案第PCT/US97/15902號(WO 98/11097);國際專利申請 案第PCT/US97/15903號(WO 98/11098);國際專利申請案 第PCT/US97/15904號;國際專利申請案第PCT/US97/15905 號(WO 98/11099);國際專利申請案第PCT/US97/15906號 (WO 98/11100);國際專利申請案第PCT/US97/15907號 (WO 98/11093 );國際專利申請案第PCT/US97/19976號 (WO 98/11091 );美國申請案第08/877049號;美國申請案 第08/877366號;美國申請案第08/877399號;美國申請案 第08/877336號;美國申請案第08/877269號;美國申請案 第08/877050號;美國申請案第08/877052號;美國申請案 第08/877051號;美國申請案第08/877498號;美國申請案 第08/877057號;美國申請案第08/877739號;美國申請案 第08/877677號;美國申請案第08/877741號;美國申請案 -20- 一· ----- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公爱) 1255184 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 18 五、發明說明() 第08/877743號;美國申請案第08/877457號;美國申請案 第08/877673號;美國申請案第08/876507號;及美國申請 案第 09/216,398 號。 若干FPT抑制劑爲寡肽,特別基於式Cys-Xaa^XaarXaas 之四肽或其衍生物,此處Xaa3表示絲胺酸,蛋胺酸或越胺 殘基,以及Xaai及Xaa2表示多種胺基酸殘基,但特別具有 脂族分支鏈殘基。其衍生物可含或不含三個肽鍵;如此發 現肽鍵_CO_NH-還原成爲第二胺基,或甚至使用碳原子置 換肽鏈的氮原子(規定保留某些因素例如分子的概略形狀以 及末端的分開),獲得經常比寡肽更穩定的化合物,且若具 有活性具有更長時間的活性。此等化合物於此處稱作肽基 模擬化合物。 寡肽(大半爲四肽但也可爲五肽)包括式〇丫84&&1-乂&&2-Xaa3 : EPA 461,489 ; EPA 520,823 ; EPA 528,486 ;及 WO 95/11917 。
肽基模擬化合物特別Cys-Xaa-Xaa-Xaa-模擬化合物: EPA 535,730 ; EPA 535,73 1 ; EPA 618,221 ; WO 94/09766 ; WO 94/10138 ; WO 94/07966 ; US 5,326,773 ; US 5,340,828 ; US 5,420,245 ; WO 95/20396 ; US 5,439,918 ;及 WO 95/20396 〇 法尼基肽基模擬化合物,特別法尼基Cys_Xaa-Xaa-Xaa-模擬化合物:GB-A 2,276,618。 其它肽基模擬化合物:US 5,352,705 ; WO 94/00419 ; WO 95/00497 ; WO 95/09000 ; WO 95/09001 ; WO 95/12612 ; -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255184 A7 B7 19 五、發明說明( WO 95/25086 ; EPA 675,112 ;及 FR-A 2,718,149。 法它基衍生物:EPA 534,546 ; WO 94/19357 ; WO 95/08546 ; EPA 537,007 ;以及WO 95/13059。
天然產物及衍生物:WO 94/18157 ; US 5,430,055 ; GB-A 2,261,373 ; GB-A 2,261,374 ; GB-A 2,261,375 ; US 5,420,334 ; US 5,436,263 °
其它化合物:WO 94/26723 ; WO 95/08542 ; US
5,420,157 ; WO 95/21815 ; WO 96/31501 ; WO 97/16443 ; WO 97/21701 ; U.S. 5,578,629 ; U.S. 5,627,202 ; WO
96/39137 ; WO 97/18813 ; WO 97/27752 ; WO 97/27852 ; WO 97/27853 ; WO 97/27854 ; WO 97/36587 ; WO
97/36901 ; WO 97/36900 ; WO 97/36898 ; WO 97/36897 ; WO 97/36896 ; WO 97/36892 ; WO 97/36891 ; WO
97/36890 ; WO 97/36889 ; WO 97/36888 ; WO 97/36886 ; WO 97/36881 ; WO 97/36879 ; WO 97/36877 ; WO
97/36876 ; WO 97/36875 ; WO 97/36605 ; WO 97/36593 ; WO 97/36592 ; WO 97/36591 ; WO 97/36585 ; WO 97/36584 ;及WO 97/36583 〇 編碼FPT之α -及_單位之質粒且説明其檢定分析·· WO 94/10184 。 也參考美國申請案第09/217,335號以及國際專利申請案第 PCT/US98/26224號,其揭示多種組合FPT抑制劑與化學治 療劑及/或放射性治療用於治療增生疾病例如癌症之方法。 前述全部針對FPT抑制劑之化合物之參考文獻皆併述於 -22 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) — uli·------------訂---------線费 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1255184 A7 ------ Β7 ____ 20 五、發明說明() 此以供參考。 多種此等化合物之综論述於Graham於實驗觀點治療專利 ( 1995) 5 (12) ·· 1269_1285。 須了解一份專利説明書之化學式之範園可能無法歸類前 述全部化合物。例如法尼基衍生物之一萜基鏈可延長例如 藉多個亞甲基延長或甚至爲另一個異戊間二晞殘基。 式Cys-XaarXaa^Xaa3之四肽具有胺基端半胱胺酸殘 基。該類型四肽形成ras之羧基端。此種四肽可結合FpT且 與ras競爭。具有類似結構但四肽中至少有一個羧基係由烴 基例如亞甲基置換且被歸類爲肽基模擬化合物者,也可結 合FPT且與ras競爭,但通常於活體内對酶催化分解較有抗 性〇 FPT抑制劑-範例化合物 下列參考文獻揭示用於本發明之較佳FPT抑制劑。該等 文獻也揭示使用該文件揭示化合物之抑制異常細胞生長(例 如腫瘤)之醫藥組合物。此處對特定文件定義之基團及化學 式僅適用於該文件敘述的化合物。 W0 95/10516 公告日 1995 年4 月 20 日,及W〇 96/3〇363 公 告日1996年10月3日揭示式1.0化合物: . —-----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -23-
1255184
五、發明說明(
R4 或其醫藥可接受性鹽或溶劑合物,其中: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1.0) a、b、c及d之一表示料般9其中&9爲〇,或 -(CH2)nC〇2H其巾至3,及其餘a、b、^d基表示 CR1 或 CR2 ;或 a、b、c及d各自分別選自CRi&CR2 ; 各個R1及各個R2分別選自Η,鹵原子,-cf3,-OR10, COR1() ’ -SR1() ’ -S(〇)tRH (其中 、u2),_SCN ,_N(R10)2,-N02,_〇C(〇)Ri〇,-C〇2Rl0,·〇<:〇2κ11 ’ -CN,-NHC(0)R10,_nhs〇2Ri〇,_c〇nhrio, -CONHCH2CH2OH ^ -NR^COOR11 ^ - S R1 1 C(0)0R1 1 ^
ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 SRHNCR75)〆其中各個R75分別選自Η及-CCCOOR11), 苯幷三峻_ 1 ·基氧,四咬_ 5 -基硫,取代四峻_ 5 -基硫,块 24 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255184 A7 B7 五、發明說明( 22 基,烯基及烷基,該烷基或烯基可選擇性以_原子,_〇r 或-C02R1G取代; R3及R4爲相同或相異,及各自分別表示Η或r1&r2,或 R3及R4l任一取代基共同結合表示稠合至苯環之飽和或未 飽和C5-C7環; 10 、R 、R7及R8各自分別表示Η,-CF。 基或芳基,該烷基或芳基選擇性以_ 〇 R -S(0)tR11 , -NR^COOR11 ^ -N(R10)2 ?.
R ,_COR10,烷 1 〇,- S R 1 1, N〇2,_COR10 OCOR ,-OCC^R1 1,-C02R1()或 〇P〇3Ri〇 取代,或 、R7及R8之一可組合R4。(定義如後)表示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 者R -(CH2)r其中1:爲1至4,其可以低碳烷基,低碳燒氧基, -CF3或芳基取代,或R5可組合R6而表示=〇或= 組合R表不=〇或=S ; R1G表示Η,烷基,芳基或芳烷基; R 1表示燒基或芳基; X表示Ν,CH或C,C含有虛線表示之選擇性雙鍵於碳原 子1 1 ; 碳原子5及6間之虛線表示選擇性雙鍵,因此當存在一個 雙键時,Α及Β分別表示_R10,鹵原子,_〇Rii, -OCOd11或-〇C(0)R10,以及當碳原子5與6間不存在有雙 鍵時’ A及B各自分別表示H2,- (OR11",(η及卣原 子)’二鹵原子,(燒基及Η),(燒基)2,(Η及_〇C(〇)R10) ,(Η 及-OR1。),=〇,(芳基及 H),=N〇rig 或 (CH2)p-〇-其中 p爲 2、3 或4 ; 25 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼震·-------訂---- 1255184 A7 B7 ι、發明說明( 23 R表示R4G、R42、R44或R54,定義如後; R40表示Η,芳基,坑基,環燒基’烯基’块基或—D ’其 中-D表示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 其中R3及R4定義如前,及W爲Ο、S或NR1G其中R1G定義 前;R4 G表示環烷基,烯基及炔基可選擇性以1 - 3個選自鹵 原子,-CON(R1G)2,芳基,-C02R1G,-OR12,-SR12, -N(R10)2,-NCRWjCC^R11,-COR12,-N02 或 D 之基 取代,其中-D,R1G及R11定義如前,及R12表示R10, -(CH2)mOR1G 或-(CH2)qC02R10 其中 R10 定義如前,m爲 1至4及q爲0至4 ;烯基及炔基R4G基於含有雙鍵或叁鍵的 碳上不含-OH,-SH或-N(R1G)2 ;或 R4G表示苯基取代以選自- S02NH2,-NHS02CH3, -S02NHCH3,-S02CH3,-SOCH3,-SCH3,及-nhso2cf3 之基取代,該基較佳位於苯基環之對位;或 R4G表示選自下列之一基 ^ ^lLr3 -26- i紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公羞) ------------^^^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255184 五、發明說明(
24
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R42表示 R20
I —C-R46 其中R20、R21及各自分別選自下列組成的組群: (1) H ; (2) -(CH2)qSC(0)CH3 其中 4爲!至3 ; (3) -(CH2)qOS02CH3其中 9爲丄至3 ; (4) _0H ; (5) -CS-(CH2)w-(取代苯基)其中w爲1至3以及取代苯基 之取代基同後文第(12)項對取代苯基所述之相同取代基; -27- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255184 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 丁 25 五、發明說明() (6) -NH2 ; (7) -NHCBZ ; (8) -NHC(0)0R22其中R22爲含1至5個碳原子之烷基,或 R22表示以1至3個烷基取代之苯基; (9) 烷基; (10) -(CH2)k-苯基其中k爲1至6 ; (11) 苯基; (1 2)取代苯基其中取代基係選自下列組成的組群··鹵原 子,N02,-OH,-〇CH3,-NH2,-NHR22,-N(R22)2, fe基,-〇(CH2)t-苯基(其中t爲1至3),及- 〇(CH2)t·取代 苯基(其中t爲1至3); (13) 莕基; (14) 取代各基’其中各取代基定義如上第(12)項之取代 苯基; (1 5 )含有5至1 〇個碳原子之架橋多環烴類; (16) 含5至7個碳原子之環烷基; (17) 雜芳基; (1 8 )輕燒基; (1 9 )取代ρ比淀基或取代p比淀基N -氧化物其中取代基係選 自甲基p比淀基,嗎淋基,味咬基’ 1 -六氫峨淀基,1 _( 4 _ 甲基六氫吡畊基),-SCOLR11,以及前述(12)項對取代苯 基列舉之任一種取代基,取代基係經由置換結合於碳之氯 而結合至環碳; -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ϊ255184 A7 B7 i、發明說明(
26 (23)-NHC(0)_(CH2)k_ 苯基或-NH(0)_(CH2)k-取代苯 基,其中k定義如上第(ίο)項; (2 4)六氫峨淀環V ·· ^^V^N-R50 其中R5G表示Η,烷基,烷基羰基,烷氧羰基,卣烷基或 -C(0)NH(R1G)其中R1G爲Η或烷基,· (2 5)-NHC(0)CH2C6H5 或-NHC(0)CH2-(取代 C6H5); (26)-NHC(0)0C6H5 ; -----I-------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (27) 〇28) C29)
(3 0)-〇(:(〇)-雜芳基(例如吡啶-4-羰基氧基); -29- ^紙張尺度適用中關家標準(CNS)A4規格⑵0 x 297公釐)
1255184 A7 B7 27 \ $、發明說明() (3 1)-0-烷基(例如-0(:113); (32) -CF3 ; (33) -CN ; (34) 式 r~\ —N O — v_y , , , ;及 之雜環烷基;以及 (35) 式
之六氫吡啶基,其中R85爲Η,烷基,或以-OH或-SCH3取 代之烷基;或 ’、
R2G及R21共同形成=0基,而剩餘之R46定義如前;或 R20、R2 1及R46中之二者共同結合形成六氫吡啶環V VS^V^N-R50 > 其中R5G定義如上(24)項; 但規定R4 6、R2G及R21係選擇爲其結合至碳原子未鍵結 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I255184 A7 B7 五、 發明說明( 28 至多於一個雜原子; R44表示-NR25R48其中R25表示雜芳基,N -甲基六氫吡 唉基或芳基,及R4 8表示Η或烷基; R54表示式(i)、(ii)、(iii)或(iv)之Ν-氧化物雜環基·· R56 R58
NO 0·),
R60 R58 、R60
或 R58 R60
p58 'p60 (iv), 其中R56、R58及r6〇爲相同或相異且各自分別選自H,鹵 原子,-CF3,-OR1〇,-C(0)R10,-SR10,-SCCOeR11(其 中 e爲 1 或2),-N(R10)2,·Ν〇2,-c〇2R10,-OCC^R11 ,-Ο C Ο R 1 G,烷基,芳基,烯基及炔基,該烷基可以-OR10,-SR10或-N(R1G)2取代而該烯基可以〇r11或SR11 取代;或 R54 表示式(ia)、(iia)、(iiia)或(iva)iN-氧化物雜環 基: ------------裝--------訂--------- ^#1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
!!a (ia),
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255184 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 29 五、發明說明() 其中Y表示N + -CT及E表示N ;或 R54表示以N_氧化物雜環基(i)、(ii)、(iii)、(iv)、 (ia)、(11a)、(iiia)或(iva)之一取代的烷基;以及 Z表示〇或s,因此R可與前文定義iR5、R6、以或以組 合,或 R 表示 R 4 G、R 4 2、R 4 4 或 R 5 4。 WO 97/23478公告日1997年7月3日,併述於此以供參 考,揭示化合物:
-32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) — — — — — — —----·裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1255184 _B7 五、發明說明(Μ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-33- ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A7 1255184 _B7 心 31 五、發明說明()
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255184 A7 B7 32 五、發明說明(’
(+)-對映異構物
Br
Br
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Br
Br
-35 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255184 A7 B7 五、發明說明( 33
Br
Br
(+)-對映異構物
Br
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -------—--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255184 A7 B7 34 五、發明說明(
㈠-對映異構物 (+)-對映異構物
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(-)-對映異構物, 37 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255184 Α7 Β7 五、發明說明('
(+)-對映異構物
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Br
N NH2
------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
N "NH 2
N 、NH2 Ο 又 38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255184 A7 B7 五、發明說明(’
(48.0)
N 、NH 义
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
2
39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255184 A7 B7 37 五、發明說明() 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255184 A7 B7 五、發明說明(’ 38
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A7
------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255184 _B7 39 五、發明說明() 1255184 A7 B7 40
NH, 五、發明說明( ;及 或其醫藥可接受性鹽。 用於本發明方法作爲FPT抑制劑之較佳化合物具有式:
亦即化合物 4-[2-[4-[(8_氯_3,10-二溴-6,ll·二氫-5H_ 苯幷[5,6]環庚[l52-b]吡啶_ll_基)_l-六氫吡啶基卜2-氧 基乙基]-1_六氫吡啶羧醯胺,較佳爲其( + )_異構物具有式 -----------·裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
nh2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 1255184 A7 --_ B7 - — 五、發明說明() 也參考美國專利第5,719,148號(1998年2月17日獲頒)及 5,874,442( 1999年2月23日獲頒),各別併述於此以供未 考。 ’ 美國專利USSN 〇9/216,398併述於此以供參考,揭示可用 於抑制FTP之化合物以下式表示: A 〇
或其醫藥可接受性鹽或溶劑合物,其中: a、b、c及d之一表+ ,以及其餘a、b 基表示CR1或CR2 ;或 a、b、c及d各自分別選自(:111或(::112 ; 當選擇性键結(以虛線表示)不存在時,χ表示 以及當選擇性鍵結存在時X表示C ; ’
碳原子5與6間之虛線表示選擇性鍵 鍵時,A及B分別表示·Rl5,,原子,_〇R心:有J 或-〇C(〇)R15,以及當碳原子5與6間不存在有雙鍵時2 及6分別表示H2,-(〇Rl6h,Η及齒原子,二南原子 基及Η,(烷基)2,-η 及 _〇(:(〇)反15,5 —兀 基及 H,=N〇Rl5 或-〇-(CH2)p-〇-其中 ρ爲2、3或4一〇,芳 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) ------------^^^裝--------訂--------- S1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255184 A7 B7 42 五、發明說明( 各個R 1及各個R 2分別選自η,鹵原子,-c f 3, •〇Rl5(例如-〇CH3),- COR15,_SRu(例如-SCh3& -SCH2C6H5) ’ -S(0)tR16(其中 、U2 例如 _s〇Ch3 及 -S02CH3) ’ -N(R15)2,·ν〇2,_〇c(〇)R15,_C02R15, 0C02R16,-CN,-NR15C00R16,_SR16C(0)0R16(例如 _SCH2C02CH3) ’ _SR16N(R17)2 其中各個 r17 分別選自 H 及-C(0)0R16 ’ 但 r16 非爲 Ch2_(例如 第二丁基及-S(CH2)2NH2),苯幷三唑-卜基氧,四唑_5一 基硫,或取代四唑-5-基硫(例如烷基取代四唑·5·基硫例如 1-甲基-四唑_5 _基硫),炔基,烯基或烷基,烷基或烯基選 擇性以鹵原子,-〇 r 15或_ c 〇 2 r i 5取代, R及R4爲相同或相異且各自分別表示Η,Ri及R2或r3 及R4之任何取代基共同結合表示稠合至苯環的飽和或未飽 和 C5_c7 環(環ΙΠ); R5、R6及R7各自分別表示Η,_CF3,-COR15,烷基或 务基’ fe基或芳基選擇性以_qr15,_sr15,_s(〇)tR16, -NRl5C〇ORl6,_N(R15)2,·Ν02,_COR15,-OCOR15, _0C02H16 ’ _C〇2Ri5 ’ 〇p〇3Rl5 取代或 r5 組合 r6 表示 =0 或=S ; R8係選自:H’C3至C4烷基(較佳分支鏈烷基及最佳c4 至C7分支鏈垸基),芳基,芳基烷基,雜芳基,雜芳基烷 基’環坑基’環烷基烷基,取代烷基,取代芳基,取代芳 基烷基,取代雜芳基,取代雜芳基烷基,取代環烷基,取 代環烷基烷基; -45 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ------·裝--------訂--------- 〈請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255184 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 43 五、發明說明() R8取代基之取代基係選自··烷基,芳基,芳基燒基,環 烷基,_ N ( R 18) 2,_ 〇 R 18,環烷基烷基,鹵原子,c N, -c(0)n(r18)2,-so2n(r18)24-co2r18 ;但_0R18及 N(R18)2取代基不可結合至鍵結至_C(0)NRi8·部分之N 的碳; 各個R 18分別選自·· Η,烷基,芳基,芳基烷基,雜芳基 或環烷基; R9及R1G分別選自:Η,燒基,芳基,芳基烷基,雜芳 基,雜芳基烷基,環烷基或_(:〇>^(1118)2(其中尺18定義如 前);以及可取代R9及R10基選擇性以一或多個(例如1-3個) 取代基取代,取代基係選自:烷基(例如甲基,乙基,異丙 基等)’環院基,芳基烷基,或雜芳基烷基(亦即R9及/或 R1G基爲無取代或可以1·3個前述取代基取代,但R9及/或 R1Q爲Η時除外);或 R9及R1G與其結合之碳原子共同形成一個CsSC6環烷基 環; R11及R12分別選自_· Η,烷基,芳基,芳基烷基,雜芳 基,雜芳基烷基,環烷基,- ,- OR18或 N(R18)2 ;其中R18定義如前;但_〇r18及_n(r18)2基不 可鍵結至毗鄰氮原子的碳原子;以及其中可取代R 1 1及R 1 2 基選擇性以一或多個(例如i · 3 )選自下列之取代基取代: 烷基(例如甲基,乙基,異丙基等),環烷基,芳基烷基, 或雜芳基烷基;或 R11及R12與其鍵結之碳原子共同形成一個匕至匕環烷 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ——------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255184 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 44 五、發明說明( 基環; R 13爲咪唑基環選自
R 19
rT (2-0) >卜較佳爲 或 (2.1) (4.0) /^N (4.1)
其中R19係選自:(1)H,(2)烷基,(3)烷基,(4)芳基, (5)芳基烷基,(6)取代芳基烷基其中取代基係選自齒原子 (例如F及C1)或CN,(7)-C(芳基)3(例如_C(苯基)3,亦即 三苯甲基)或(8)環烷基; 咪竣環基2.0或2.1選擇性以一或二個取代基取代,以及 咪峻環4·0選擇性以1 - 3個取代基取代,以及咪唑環4.1選擇 性以一個取代基取代,其中環2·〇,2.1,4.0及4.1之選擇性 取代基係結合至咪唑環之碳原子,其分別選自:-nhc(o)r18 ,-C(R34)20R35,_〇r18,_SR18,F,Cl,Br,烷基, 芳基,芳基烷基,環烷基,或_N(Rh)2 ; rM定義如前; 各個R3 4係分別選自Η或烷基(較佳-C Η 3 ),較佳Η ; R3 5係 選自Η,-C(0)0R2G或_C(0)NHR2(),以及R2。定義如後 (較佳R2G爲烷基或環烷基,最佳爲環戊基或環己基); Q表示芳基環(例如苯基),環烷基環(例如環戊基或環己 基)或雜芳基環(例如吱喃基,p比咯基,p塞吩基,崎峻基或 嘧唆基);_ c ( R 3 4 ) 2 〇 R 3 5基例如包括-C Η 2 Ο Η, -47 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255184 A7 -— —___B7__ 五、發明說明(45 ) -ch2〇c(o)〇r20及靡ch2oc(o)nhr20); R14係選自: R15係選自:Η,烷基,芳基或芳基烷基; R10係選自:烷基或芳基; R2 G係選自:Η,貌基,燒氧基,芳基,芳基垸基,環院 基’雜芳基,雜芳基烷基或雜環烷基,但當R14爲5·〇或8.0 基時,R2Q非爲Η ; 當R2G非爲Η時,R2G基選擇性以一或多個(例如1-3個)選 自:鹵原子,烷基,芳基,-OR18或-N(R18)2之取代基取 代,其中各個R18基爲相同或相異,及其中定義如前, 但選擇性取代基不可键結至毗鄰氧原子或氮原子之碳原 子; ' R21係選自:Η,烷基,芳基烷基,環烷基,雜芳基,难 芳基烷基或雜環烷基; 當R2 1非爲Η時,R2 1基選擇性以一或多個(例如i _ 3個)選 自:鹵原子,燒基,芳基,-OR18或_Jsf(R18)2之取代夷、 代,其中各個R18基爲相同或相異,及其中土 & $如前, 但選擇性取代基不可鍵結至此鄰氧原子或氮原、 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) --------------------^訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255184 A7 B7 46 五、發明說明( η 爲 0-5 ; 各個R32及R33對各個η(亦即對各個_c(r32)(r33卜基而 言)分別選自:Η,烷基,芳基,芳基烷基,雜芳基,雜芳 基烷基,環烷基,_con(rh)2,或_N(Rl8)2 ;其 中R18定義如前·,以及其中取代基R32及R33基選擇性以一 或多個(例如個)取代基取代,取代基係選自:烷基(例 如甲基,乙基,異丙基等),環烷基,芳基烷基或雜芳基嫁 基;或 R及R3 3與其結合之碳原子共同形成一個匕至匕環燒 基環;以及 R36係選自環烷基,雜環烷基,或芳基(例如苯基);以及 但規定:
(1) 當R14係選自:6.0,7.0,7.1或8.0基,及X爲N 時’ R係選自:C3至C i 〇燒基,取代c 3至c i 〇燒基,芳基 烷基,取代芳基烷基,雜芳基烷基,取代雜芳基烷基,環 烷基烷基,或取代環烷基烷基; (2) 當 R14係選自:6.0,7.0,7.1 或 8.0 基,及X爲 N, 以及R爲Η時’則R13(亦即咪岭環2.0,4.0或4.1)與Si胺 邵分(亦即 C ( Ο ) N R 18基)間之烷基鏈經取代,亦即(a )至 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
少一個R9、R 10
R R12、R32或R33非爲Η,及/或 (b)R9及R10,及/或R11及R12共同結合形成環烷基環; (3)當R14爲5.0基,以及X爲N,以及R8爲Η時,則 R13(亦即咪唑環2.0,4.0或4. 1)與醯胺部分(亦即- C(0)NR] 基)間之烷基鏈經取代,亦即(a)至少一個R 9、R 10、R 1 1 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) I255184 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ^_______ B7___ T 47 五、發明說明()
Rl2、R32或R33非爲Η,及/或(b)R9及R1G,及/或rH及 R12共同結合形成環烷基環。 車父佳FPT抑制劑包括肽及肽基模擬化合物以及前述文件 之稠合環三環化合物(併述於此以供參考)。更佳爲稠合環 三環化合物,及最佳爲W0 97/23478化合物。 用於本發明作爲FPT抑制劑之化合物之FTP抑制及抗腫瘤 活性可由業界已知方法測定,例如參考試管試驗酶檢定分 析,基於細胞之檢定分析,細胞墊檢定分析,及活體試驗 抗腫瘤研究述於W0 95/10516,公告日1995年4月20日,及 軟瓊脂檢定分析述於WO 97/23478,公告日1997年7月3 曰。 匕學治療及/或放射線治療作爲本發明之額外治療劑 化學治療劑及/或放射線可選擇性增加至本發明之治療計 畫(除了( 1 )法尼基蛋白質轉移酶(FPT )抑制劑,及(2)額外 Ras徑路發訊抑制劑的組合外)。用於僅合併FpT抑制劑之 化學治療及/或放射線治療可參考Liu,Μ .,等人癌症研究
5 8 ·· 4947-4956 (1998)及美國專利申請案USSN 09/217,335,併述於此以供參考。 可用作化學治療劑之化合物類別包括:烷化劑,抗代謝 劑’天然產物及其衍生物,激素及類固醇(包括合成類似 物)’以及合成物質。屬於此等類別之化合物範例列舉如 後。 貌化劑(包括氮芥子氣,伸乙基亞胺衍生物,烷基磺酸酯 類’亞硝基赚類以及菜吉():尿癌淀,克米辛 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) " ' ------- I----裝--------訂--------«^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255184 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 48 五、發明說明() (Chlormethine),塞洛福麥(Cyclophosphamide),塞托山 (Cytoxan®),伊佛麥(Ifosamide),美法蘭(Melphalan),克 拉必索(Chlorambucil),派普布曼(Pipobroman),三伸乙基 •密胺,三伸乙基磷醯胺,布沙仿(Busulfan),卡慕斯汀 (Carmustine),羅慕斯;丁(Lomustine),史翠托辛 (Streptozocin),達卡巴辛(Dacarbazine),及特摩佐麥 (Temozolomide ) 0 抗代謝產物(包括葉酸拮抗劑,嘧淀類似物,嘌呤類似物 及腺答去胺酶抑制劑):美梭翠(Methotrexate ),5 -氟尿喊 淀,福洛利淀(Floxuridine),西塔拉賓(Cytarabine),6-鏡 嗓呤,6 -硫胍,富達拉賓(Fludarabine )騎酸鹽,片托沙汁 (Pentostatine )及吉塞塔賓(Gemcitabine )。 天然產物及其衍生物(包括長春花生物鹼,抗腫瘤抗生 素,酵素,淋巴激素及表鬼臼毒素):文布斯汁 (Vinblastine),文克斯汀(Vincristine),文德辛 (Vindesine),布雷黴素(Bleomycin),達堤諾黴素 (Dactinomycin),道諾汝必辛(Daunorubicin),道索汝必辛 (Doxorubicin),攸皮汝必辛(Epirubicin),伊達汝必辛 (Idarubicin ),太平洋紫杉驗(paclitaxel)(太平洋紫杉酴商 品名爲汰癌勝(Taxol®)),米沙黴素(Mithramycin),德沙可 -福徽素(Deoxyco_formycin),米托徽素(Mitomycin)-C, L-天冬醯胺酶,干擾素(特別IFN- α ),伊托塞德 (Etoposide),及添尼塞德(Teniposide)。 激素及類固醇(包括合成類似物):1 7 α -低乙基雌二醇, -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) —— — —— ——-----衣--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1255184 B7 49 五、發明說明() (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 代伊史第貝(Diethylstilbestrol),睪固酮,潘尼松 (Prednisone),富美特隆(Fluoxymesterone),多摩# 隆 (Dromostanolone) 丙酸鹽’睪内酉旨,美吉多 (Megestrolacetate),塔莫西芬(Tamoxifen),甲基潘尼隆 (Methylprednisolone), 甲基· 睪固酮,潘尼隆 (Prednisolone),菜安語隆(Triamcinolone),克洛菜安辛 (Chlorotrianisene), 輕孕固酮,安密# 固麥 (Aminoglutethimide),伊拉慕汀(Estramustine),美多普吉 隆(Medroxyprogesteroneacetate),利普利(Leuprolide),富 塔密德(Flutamide),托利密芬(Toremifene),佐拉德斯 (Zoladex) 〇 合成產物(包括無機錯合物例如舶配位錯合物):西普拉 ί丁(Cisplatin),卡普拉汀(Carboplatin),#呈脲,阿沙可利 (Amsacrine),普卡白辛(Procarbazine),密托坦 (Mitotane),密托山多(Mitoxantrone),利文密索 (Levamisole),及六甲基蜜胺。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 安全有效投予大半此等化學治療劑之方法爲業界人士已 知。此外,其投藥述於標準參考文獻。例如多種化學治療 劑之投予述於「醫師桌面手册」(PDR),例如1996年版(醫 藥經濟學公司,紐澤西州,孟特維爾,07645-1742,美 國);其揭示内容併述於此以供參考。 實例 下列實例説明FTP抑制劑(SCH 66336 )與MEK抑制劑 (PD098059或U0126)的組合用於H-Ras轉形Rat2細胞之計 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255184 A7 B7 50 五、發明說明( 畫性細胞死亡(細胞凋零程序)的影響。類似腫瘤細胞系, 此等細胞具有完全轉形的表現型,包括可以無定錨方式生 長的軟瓊脂且作爲裸鼠的異體移植物。 用於下列實例的FTP抑制性化合物(SCH 66336,先鈐-普 勞(Schering-Plough)研究所)具有下式:
NH 2 「PD 098〇59」乃特殊MEK抑制劑具有如下化學式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 PD 098059 NH2 PD 098059之進一步細節述於Dudley等人,1995。Dudley 等人之參考文獻述及凍乾固體必須重新調製於Dmsq達到 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255184 A7 B7 51 五、發明說明( 用於此處實驗之式樣濃度。 「U0126」爲另一例MEK抑制劑具有如下化學式
NH 2 U0126
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 U0126細節述於Favata等人,I"8。Favata等人之參考文獻 也述及凍乾固體必須於DMSO重新調製獲得用於此處實驗 使用的式樣濃度。 材料及方法 細胞系及處理 各例中,Ras序列含有Gly12至Val活化突變。H-ras (G12V ; CVLL)表示Ser189至Leu突變其產生H-ras蛋白質 之槐牛兒基槐牛兒基化形式。表示此等H - ras蛋白質之 cDNA藉反錄病毒轉導,且使用新酶素(neoniyCin)基因選擇 54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255184 A7 B7 52 五、發明說明() (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 而被次轉殖於pMV7質粒用以產生穩定表現Ras之Rat2細胞 系(Kirschmeier等人,1988)。此處呈現的穩定細胞系表示 表現Ras之經過新酶素選擇的細胞純株。H_ras (G12V)/Rat2,H-ras (G12V ; CVLL)/Rat2,及親代Rat2 細胞 於DMEM繁殖,DMEM含有10%胎牛血清,青黴素 (penicillum),鏈黴素(streptomycin),非必需胺基酸,L-麩胺以及用於Ras轉形中含有200微克/毫升吉内堤辛 (Geneticin)(吉貝可(Gibco)/BRL ;馬里蘭州,蓋塞堡)。 全部ras轉形細胞皆呈現完整轉形表現型,包括無定錨之生 長以及腫瘤生成能力。 PD098059 (A385-023-M005 ;艾利斯公司;加州,聖地牙 哥)及U0126(#V1121 ;波密加公司;威斯康辛州,馬里森) 係根據Dudley等人(1995)及Favata等人(1998)使用。 FACS分析 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 FACS分析係使用標準方案進行。細胞利用胰蛋白酶 /EDTA處理收穫,胰蛋白酶使用含10% FCS之DMEM中 和,細胞於500 X g造粒5分鐘。細胞以PBS洗滌、造粒、再 度懸浮於0.5毫升PBS,及以2毫升冰冷丙酮:曱醇(1 : 1) 於-2 0 °C固定3 0分鐘。爲了使用碘化丙基鑌(P I)標記染色 體DNA,固定細胞以PBS洗兩次,然後再度以1 X 1 0 6細胞/ 毫升懸浮於PBS,75微克/毫升PI(卡百坎;加州,拉荷 拉),500微克/毫升RNase (西格馬;蒙大拿州,聖路易)於 室溫培育3 0分鐘。細胞通過3 5微米留置帽(貝坦-狄金森; 紐澤西州,法蘭克林湖)過濾及儲存於4°C,隨後於FACS- dS- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255184 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 53 五、發明說明() 凱利柏(Calibur)(貝坦-狄金森;加州,山景市)進行FACS 分析。使用塞奎斯特(CellQuest)(貝坦-狄金森;加州,山 景市)進行定量。 卡斯伯酶活性檢定分析 H-ras轉形Rat2及親代Rat2細胞使用20 # M PD098059, 0.5 // M SCH 66336或二種藥物的組合於37°C處理3 6小時。 細胞藉胰蛋白酶/EDTA收穫,於500xg造粒5分鐘,以PBS 洗條及再度造粒。細胞於含Γ完整蛋白酶抑制劑」(百鈴加 曼罕(Boehringer Mannheim);德國)的溶解緩衝液阿波亞勒 特(ApoAlert) CPP32/卡斯伯酶-3檢定分析套件組;科隆特 (Clontech)實驗室;加州,保羅奥圖)再度懸浮/分解,於冰 培育1 0分鐘,以及於4 °C於12,000 rpm離心3分鐘,如科隆 特之方案推薦。細胞分解產物之蛋白質濃度係使用BCA蛋 白質檢定分析(皮爾斯;伊利諾州,洛克福)測定,及使用 可(Ac-DEVD-AFC ;科隆特;加州,保羅奥圖)藉螢光計量 術(塞托福洛(CytoFluor )板閲讀機;透視生物系統公司, 麻省,福雷明罕)檢定分析每個約32微克分解產物之卡斯 伯酶-3活性。 ERK1,2磷酸化態之西方墨點分析 細胞於清潔劑緩衝液(以阿波亞勒特CPP32 /卡斯伯酶-3 檢定分析套件組提供;科隆特;加州,保羅奥圖)分解,及 於 4 °C 以 14,000 rpm 離心1 5分鐘而使細胞碎屑造粒。所得上 清液之蛋白質濃度係藉BCA蛋白質檢定分析(皮爾斯;伊諾 州,洛克福)測定。細胞蛋白質(2 0微克)於8 - 1 6 % Tris ·甘 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -------—裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255184 A7 B7 54 五、發明說明() 胺酸聚丙烯醯胺凝膠(諾維斯;加州,聖地牙哥)分離,且 移轉至PVDF膜進行西方墨點分析。磷酸化ERK1及ERK2蛋 白質係使用p42/44 MAPK蛋白質之磷酸化形式特異性兔單 株抗體(磷-Thr202/Tyr204特異性;新英格蘭生物實驗室公 司;麻省,貝佛利)檢測。ERK1及ERK2蛋白質總量係使用 p42/44 MAPK蛋白質之特異性兔多株抗體(新英格蘭生物實 驗室公司;麻省,貝佛利)檢測。山羊抗-兔-HRP二次抗體 (休密康(Chemicon );加州,特明庫拉)藉由增進化學發光 而變成可目視(超級信號,西方皮可化學發光酶基質;皮爾 斯;伊利諾州,洛克福)。 結果 1.對細胞凋零程序之作用:螢光活化細胞分類(FACS): 細胞凋零反應可以多種方式監視,包括分析染色體DN A 分段,碘化丙基鑌染色細胞之螢光活化細胞分類(FACS)以 及卡斯伯酶活化之測量。爲了評估細胞凋零反應對藥物處 理的影響,使用碘化丙基鑕染色處理細胞之染色體DN A以 及藉FACS分析個別細胞。典型細胞培養群顯示於細胞週期 的G 1/G0期有個細胞大尖峰,而小尖峰表示G2/M期細 胞。介於2尖峰間爲細胞週期S期的細胞。具有DN A標記因 此是在於G 1 / G 0尖峰前的細胞表示帶有分段DN A的細胞包 含少於雙套量的染色體DNA,如此進行細胞死亡(Dengler 等人,1995 )。此種測量獲得凋零程序的相對定量可媲美其 它凋零程序檢定分析,其它凋零程序包括TdT -媒介dUTP 切口末端標記(探諾(TUNEL)分析);Gorczyca等人,( 1993 ) -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾--------訂---------線* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A255184 A7 B7 55 五、發明說明( 癌症研究,5 3 : 1945-51。下述實驗,測定subGO/Gl峰之 總細胞族群百分比作爲凋零程序百分比之測量値。 單獨使用PD098059處理Η - Ras -轉形Rat2細胞3 6小時獲 得凋零程序百分比出現與劑量相關的增高(圖2 )。於20 a Μ PD098059濃度,5 0%細胞凋零。當於100 nM SCH 66336存 在下重複PD098059的劑量_反應時觀察到極爲不同的結 果。於單獨1〇〇 nM SCH 66336存在下,30%細胞凋零。但 使用組合時,超過60%細胞只要使用少量2.5 " Μ PD098059即被驅向細胞凋零程序。當單獨使用PD098059時 達到50%細胞凋零需要的PD098059爲20濃度"Μ,但當併 用FPT抑制劑時,劑量蠤1 a Μ。表示SCH 66336可顯著敏 化細胞對PD098059之凋零前作用效果。 也進行相反實驗。單獨使用SCH 66336處理3 6小時獲得 與劑量有關的凋零反應(圖3)。使用0·75" M SCH 66336, 7 0%細胞调零。單獨使用SCH 66336時,謗生50%細胞凋 零需要的濃度爲0.25-0.5 // Μ。SCH 66336之劑量-反應曲線 顯示於2.5#MPD098059存在下向左移動,表示凋零反應提 升。當存在有PD098059時,謗生50%細胞凋零所需SCH 66336 濃度爲 50 nM。 使用結構不同的MEK抑制劑,U0126進行類似一組實驗 (圖4)。類似PD098059,U0126爲MEK1,2蛋白質之極高選 擇性抑制劑,具有激酶活性的強力抑制作用(Farata等人, 1"0)。單獨使用U0126處理,結果導致於Η-Ras-轉形Rat2 細胞謗生出與劑量相關的凋零程序,使用1〇 " Μ濃度觀察 ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 合 作 社 印 製 -58 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255184 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 56 五、發明說明() 得1 7%細胞凋零。於0.5 # M SCH 66336(該濃度本身可謗生 1 4 %細胞凋零)存在下重複本實驗時,使用組合用藥可觀察 得比加成反應更高的效果。合併10 A M U0 126及0.5 # Μ SCH 66336結果獲得大於5 0%細胞凋零。 資料驗證合併試驗時,MEK抑制劑及SCH 66336對於Η-Ras -轉形Rat2細胞的細胞凋零程序前的作用強度顯著增 高。與此等結果相反,未經轉形之親代Rat2細胞或以活化 Ki-Ras轉形之Rat2細胞對於單獨用藥或合併SCH 66336及 PD098059合併用藥謗生的細胞凋零程序不敏感(未顯示其 資料)。於Ki-Ras•轉形Rat2細胞缺乏效果部分可由晚近之 觀察説明,晚近觀察得某些Ras的同質異形體(Ki-Ras及N-Ras )於試管試驗以及於使用FPT抑制劑處理的細胞另外經 由桅牛兒基桅牛兒基轉移酶1戊間二烯化(Zhang等人, 1997 ; Whyte等人,1997)。 2 ·對細胞凋零程序的影響:卡斯伯酶活化: 卡斯伯酶屬於衍化上保留的酵素族群,其回應於凋零前 信號以蛋白質分解方式分解且崩解細胞(综論於Thornberry 以及Lazebnik,1998 )。爲了使用此種獨特生物化學端點評 估細胞凋零程序,於使用對卡斯伯酶· 3活性(阿波-亞勒特 CPP32/卡斯伯酶-3檢定分析;科隆特)之螢光計量檢定分 析測量由Η - Ras -轉形Rat2細胞準備的細胞分解產物中的卡 斯伯酶活性。單獨使用0.5 # M SCH 66336或20 # Μ PD098059處理Η-Ras-轉形細胞24小時可提高卡斯伯酶活 性高於未經處理細胞的背景程度(圖5 )。此等結果與由 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255184 A7 B7 57 五、發明說明() FACS分析(圖2,3 6小時)觀察得任一種化合物之細胞凋零 程序前效果符合一致。當經Η - Ras -轉形的Rat2細胞使用兩 種藥物組合處理時,觀察得高於加成卡斯伯酶-3反應的效 果,再度證實FACS結果。 使用單一藥劑或兩種藥物的組合處理時,於親代Rat2細 胞觀察得極少或無卡斯伯酶活性(圖5 )。 3.對MAPK磷酸化作用的影響: 查驗FPT抑制劑SCH 66336及MEK抑制劑PD098059於Liras - 轉形 Rat2 細 胞遮斷 MEK 活化 的能力 ,此 項查驗 係藉測 量其酶基質ERK1及ERK2之磷酸化狀態進行(分別爲44及 42 Kd)。使用20" M PD098059處理細胞可降低兩種蛋白質 的磷酸化作用(圖6)。於檢視的第一時間點(6小時)觀察得 最大抑制,而在整個3 6小時時間磷酸化作用仍然維持被抑 制。使用0.5 " M SCH 66336處理細胞可以時間(圖6)及劑 量-相關方式(未顯示其資料)降低兩種蛋白質的磷酸化作 用,0.5 # M SCH 66336於處理24-3 6小時時間出現最大抑 制效果。二例中,對44 kDa ERK1蛋白質之磷酸化抑制作 用較爲顯著。雖然磷酸化狀態降低,但蛋白質總量大半不 受藥物處理影響(圖6,底圖)。 討論 FPT抑制劑例如SCH 66336及MEK抑制劑例如PD098059 或U0126於共通信號轉導徑路中鎖定不同的步驟爲目標。 出乎意外地,當併用兩種藥劑時,藉FACS分析subGO/Gl 族群或藉卡斯伯酶活化測得對經Η - Ras -轉形Rat2細胞的細 -60· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 1255184 A7 B7 π 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 58 發明說明() 胞凋零程序產生比加成作用更高的效果。不欲受任何特定 理論所限,此項觀察有兩種可能的解釋。首先,可能此種 組合可獲得圖1摘述直線徑路更完整或維持更長期(持續)的 抑制作用。另外,可考慮組合效果,胞内發訊徑路顯然比 圖1説明的徑路更爲複雜且更交互連結。較複雜的線路圖 顯示於圖7。如前文説明,此等徑路於沿線分支成數個步 驟。生長因子受體透過SH2-媒介的交互作用活化若干發訊 徑路。同理’利用酵母2 -雜交或其它生物化學辦法可識別 多個Ras執行子。FPT抑制劑及MEK抑制劑的組合效果也可 由其對徑路上個別分支的效果説明。例如除了遮斷MEK之 Η - Ras -媒介活化作用外,FPT抑制劑也可遮斷其它Ras執 行子徑路(亦即PI3K及Rho徑路)。同理,也有與Ras無關之 MEK/MAPK徑路活化證據(Duckworth 及 Cantley,1997 ; Morrison及Cutler,1997)。雖然此種與Ras無關的徑路之 分子組成元體仍尚未完全明瞭,但提示單獨FPT抑制劑可 能無法關閉全部,將導致MEK/MAPK活化的徑路。因此, 併用兩類抑制劑可獲得更完整的遮斷效果。 與機制無關,併用SCH 66336及PD098059之活體外資料 驗證謗導凋零程序顯著增強。此外,此型效果提升的組合 可擴充而包括其它鎖定信號轉導徑路爲目標的藥劑(例如遮 斷生長因子受體的藥劑)。如前述,此等效果可能來自於(i) 比單獨使用一種藥劑處理所能達成的生長因子-Ras發訊徑 路更完整的抑制效果;或(i i)同時抑制多重發訊徑路。例 如多個腫瘤由多種生長因子作用驅動,各因子各自以自體 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 1255184 五、發明說明( 分泌或副分泌方式作用來驅使經由異位受體增生。使用抗 體或路胺酸激酶抑制劑遮斷其中一種受體徑^將經由該發 訊徑路產生抗腫瘤效果,但其它受體驅動徑路不受影響。 增加FPT抑制劑可關閉由此等其它徑路發訊,結果導致更 完整的抑制信號轉導,因而產生協同增效的抗腫瘤效果。 此外,由於細胞生長因子已知可起始多重發訊徑路_級(例 如Ras/MEK,磷酸脂解酶C r,及PI3K),因此使用FpT抑 制劑或Μ E K抑制劑抑制R a s徑路對其它徑路的發訊能力並 無任何影響。如此,添加生長因子受體抗體或酪胺酸激酶 抑制劑對使用FPT抑制劑處理的腫瘤細胞可能產生更完整 抑制發訊,且經由關閉不受卯丁抑制劑影響的該等徑路而 產生協同增效的抗腫瘤效果。 經由併用FPT抑制劑與鎖定發訊徑路上其它步驟之藥劑 (例如Raf抑制劑,SH2抑制劑,pi3K抑制劑等)也可觀察得 類似類型的協同增效效果。 醫藥組合物 用於製備此處説明之FPT抑制劑及Ras發訊徑路抑制劑之 醫蕖組5物之惰性醫藥可接受性載劑可爲固體或液體。固 體製劑包括散劑、錠劑、可分散粒劑、膠囊劑、豆狀膠囊 及检劑。散劑及錠劑含約5至約7〇%活性成分。適當固體 載劑爲業界已知,例如碳酸鎂,硬脂酸鎂,滑石,糖類及/ 或乳糖。錠劑、散劑、豆狀膠囊及膠囊劑可用作固體劑型 適用於經口投藥。 用於製備栓劑,低熔點蠟例如脂肪酸甘油酯混合物或可 -62- 本紙張尺度剌47國國家標準(CNS)A4規格(21〇~ . --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 297公釐) 1255184 A7 B7 60 五、發明說明( 可脂首先熔化,活性成分藉禮拌均勻分散於其中。然後熔 融均質混合物傾注於具有適當尺寸之模具内,允許其冷卻 然後固化。 液體製劑包括溶液劑、懸浮液劑及乳液劑。例如水或水-丙二醇溶液供腸外注射用。液體製劑也可包括鼻内投藥用 之溶液劑。 適合吸入用之氣霧劑製劑包括溶液及粉末形式的固體, 其合併醫藥可接受性載劑例如惰性壓縮氣體。 也包括固體製劑其意圖於使用前轉成液體製劑適合經口 或經腸外投藥。液體劑型包括溶液劑、懸浮液劑及乳液 劑。 此處所述FPT抑制劑及額外Ras徑路抑制劑也可經皮輸 送。經皮組合物可呈乳膏劑、洗劑、氣霧劑及/或乳液形 式’且如業界習知方便用於此目的可含括於基體型或辟器 型經皮貼片。 較佳化合物係經口投藥。 較佳醫藥製劑爲單位劑型。此種劑型中,製劑再分成本 適量活性成分的單位劑量,亦即可有效達成預定目的的有 效數量。 單位劑型製劑之活性化合物數量依據特定應用用途可於 約〇·5毫克至1000毫克,較佳約1毫克至古ά ^ 、 毛兄土3〇〇笔克,更佳約5 毫克至200毫克間變化或調整。 實際使用劑量可隨病人需求以及接受治冑的病晴嚴重程 度改變。用於特定情況之適當劑量的泱余技 』沃疋係屬於業界人士 -63 卜紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) . --------訂 -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255184 A7 五、發明說明( 61 部 智 慧 財 員 費 之技巧範圍。通^,治療係始於低於化合物之最理想劑 量。隨後以小量提高劑量直到於該等情況下之最適當效果 爲止。爲求方便,若有所需總每曰劑量可於一日中平分或 分成多份投藥。 FPT抑制劑及額外Ras徑路抑制劑之投藥量及頻率可由臨 床醫師考慮病人年齡、情況及身材以及接受治療的疾病情 嚴重程度調整。通常FPT抑制劑(當用作單劑時)的劑量具 有上限2000毫克/日,當FPT抑制劑爲稠合環三環系苯幷環 庚烷吡啶時,較佳係於50至4〇〇毫克/日之範圍。但於本發 明之組合治療,較佳FPT抑制劑之低用法用量例如口服投 藥係於1.4至400毫克/曰,更佳14至35〇毫克/曰,甚至更 佳3.5至7 0耄克/日之範圍,較佳採用每日兩次之投藥計 畫。特低之劑量範圍爲^至”毫克/曰。 額外Ras發訊徑路抑制劑可根據業界眾所周知之治療方案 投藥。例如參考Pegram,M D等人,(Η%)。臨床腫瘤學 期刊,16 · 2659-2671。業界人士顯然易知額外Ras徑路抑 制劑的投藥可隨接受治療的疾病以及額外Ras徑路抑制劑 對該病的已知作用決定。又根據熟練臨床醫師的知識,月 療万案(例如劑量及投藥時間)可依據觀察投予治療劑(亦 額外Ras徑路抑制劑)對病人的影響,以及依據觀察該疾 對投予的治療劑的反應改變。通常額外Ras發訊徑路抑 劑(當使用作爲單一藥劑)時,例如於5至2〇〇〇毫克/日之观 圍。但併用本發明之治療,額外Ras發訊徑路抑制劑(例如 MEK抑制劑)之劑量係以1至350亳克/日,更佳35至7〇亳 治即 病制範 "^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 印 64- 本紙張尺度剌中國國家標準(CNS)A4規格⑵Q χ撕公羞) 1255184 A7 B7 五、發明說明( 62 車父佳每日2次之投 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 克/日认狂,《2次之投藥計畫投予。特低劑量範圍 至7〇耄克/日。 、=此、’於合併療法用於治療癌症(例如胰臟癌、肺癌或膀 二、^ )之車又佳男訑例中,^丁抑制劑可爲識別如 則)以70笔克/曰平分兩劑以連續投藥計畫經口投藥·以及 額外Ras發訊徑路抑制劑可爲pD〇98〇59(或其類似物)以別 耄克/日平分兩劑基於連續給藥計畫投藥。 口併冶療用於治療癌症(例如胰臟癌、肺癌或膀胱癌)之 另:較佳具體實施例中,FPT抑制劑可爲S(:H 66336 (識別 如岫)以7 0耄克/曰平分兩劑以連續投藥計晝經口投藥,·以 =額外Ras發訊徑路抑制劑可爲u〇 126 (或其類似物)以35〇 毫克/曰平分兩劑基於連續給藥計晝投藥。 本發明方法中,FPT抑制劑須同時或循序與額外Ras發訊 仪路彳卩制劑投藥。如此’例如額外Rm徑路抑制劑及FT?抑 制劑無需同時或大致同時投藥。同時或大致同時投藥的優 點可由熟練臨床醫師決定。 又叙而吕,FPT抑制劑及額外Ras徑路抑制劑無需於同 一醫藥組合物投藥,由於物理及化學特性不同可藉不同途 徑投藥。例如FPT抑制劑可經口投藥而產生且維持良好血 中濃度,而額外Ras徑路抑制劑可經靜脈投藥。若屬可 月匕’投藥模式的決定以及建議於同一醫藥組合物投藥係屬 熟練臨床醫師之知識範圍。初步投藥可根據業界已確立之 方案進行’然後基於觀察得的效果,可由熟練臨床醫師修 改劑量、投藥模式及投藥時間。 -65 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
----------秦裝------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 1255184 A7 B7 63 五、發明說明( FPT抑制劑及額外Ras徑路抑制劑的特殊選擇將隨臨床醫 師的診斷及病人情況以及適當治療方案的判定決定。 FPT抑制劑及額外Ras徑路抑制劑可併行(例如同時、大 致同時或於同一處理方案)或循序投藥,依據增生疾病、病 人情況以及合併(亦即使用單一治療方案)FPT抑制劑投予 的額外Ras徑路抑制劑的實際選擇決定。 若FPT抑制劑及額外Ras徑路抑制劑非同時或大致同時投 藥,則最初投予FPT抑制劑及額外Ras徑路抑制劑的順序並 不重要。如此,FPT抑制劑可首先投藥,接著投予額外Ras 徑路抑制劑;或可首先投予額外Ras徑路抑制劑,接著投 予FPT抑制劑。此種替代投藥可於單一治療方案期間重複 進行。投藥順序的選擇以及於治療方案期間個別治療劑的 重複投藥次數皆屬於熟練醫師經評估治療的疾病以及病人 情況之知識範圍内。例如可首先投予額外Ras徑路抑制 劑,然後繼續投予FPT抑制劑,若決定爲較佳則投予額外 Ras徑路抑制劑等直到治療方案完成爲止。 如此’根據經驗及知識,臨床醫師可根據個別病人的需 求於/ct療進行時修改投予治療中某種成分(治療劑亦即FPT 抑制劑,額外Ras徑路抑制劑)之投藥方案。 當臨床醫師判定治療於投藥劑量是否有效時,將考慮病 人的福祉以及更確定的徵象例如疾病相關症狀的緩解,腫 瘤生長的抑制,腫瘤的實際退縮或腫瘤轉移的抑制。腫瘤 大小可藉標準方法例如放射線研究,如CAT或MRI掃描測 量,而連續測量可用來判定腫瘤的成長是否已經被延遲或 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -66- 1255184 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i、發明說明( 64 甚至被逆轉。疾病相關症狀例如疼痛的緩和以及整體情況 的改善也可用來輔助判定治療效果。(當然如前文説明,使 用本發明方法進行有效的治療較佳可獲得癌細胞死亡及/或 腫瘤退行的協同增效效果)。 以下爲FPT抑制作用化合物之膠囊配方例(實例^4) :
Ο 實例1及2 膠囊配方 組成 實例2 固體溶液 100 毫克/膠囊 400.0 %組成 84.2 二氧化矽NF(1 ) 0.625 2.5 0.5 硬脂酸鎂nf(2) 0.125 0.5 0.1 寇卡密洛(Croscarmellose)納 NF 11.000 44.0 9.3 普隆尼克(Pluronic)F68 NF 6.250 25.0 5.3 二氧化矽NF( 3〕 0.625 2.5 0.5 67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公1 ) ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255184 A7 ______B7 五、發明說明(65 ) 硬脂酸鎂nf(4) 0.125 0.5 0.1 總量 118.750 475.00 膠囊大小 4號 〇號 方法(實例1及2 ) 固體溶液之製法 j且成 克/杏匕次 %組成 FPT抑制作用化合物 80 33.3 普維隆(Povidone)NF K29/32 160 66.6 二氯甲烷 5000毫升 蒸發 結晶性FPT抑制作用化合物及普維隆溶解於二氯甲烷。 溶液使用適當溶劑喷乾機乾燥。然後殘餘物藉研磨縮小成 小粒子。粉末通過3 0號篩。藉X光分析發現粉末爲非晶 形。 固體溶液,二氧化矽(1)及硬脂酸鎂(2)於適當混合機内混 合1 〇分鐘。混合物使用適當滚軋壓密器緊壓,且使用適當 研磨機配備有30號篩研磨。寇卡密洛鈉,普隆尼克F68及 二氧矽(3〉添加至研磨後之混合物,及進一步混合1 0分鐘。 預混物使用硬脂酸鎂(4〉及等量混合物調製而成。預混物添 加至其餘混合物及混物5分鐘。混合物包囊於硬殼明膠膠 囊殼體内。 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公复) ---------------------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255184 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(66 ) 膠囊配方 實例3 實例4 組成 毫克/膠囊 毫克/膠囊 %組成 固體溶液 400 200.0 80.0 二氧化矽NF(1 ) 3.75 1.875 0.75 硬脂酸鎂nf(2) 0.125 0.625 0.25 寇卡密洛鋼NF 40.00 20.00 8.0 普隆尼克F68NF 50.00 25.00 10 二氧化矽NF(3) 3.75 1.875 0.75 硬脂酸鎂nf(4) 1.25 0.625 0.25 總量 500.00 250.00 膠囊大小 〇號 2號 方法(實例3及4 ) 固體溶液之製法 組成 克/吞匕次 %組成 FPT抑制作用化合物 15 50 普維隆NFK29/32 15 50 二氯甲烷 140毫升 蒸發 甲醇 60毫升 蒸發 結晶性FPT抑制作用化合物及普維隆溶解於二氯甲烷及 甲醇。溶液使用適當溶劑噴乾機乾燥。然後殘餘物藉研磨 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1255184 B7_ ___ 五、發明說明(67 ) 縮小成小粒子。粉末通過3 0號篩。藉X光分析發現粉末爲 非晶形。 固體溶液,二氧化矽(1}及硬脂酸鎂(2〗於適當混合機内混 合1 0分鐘。混合物使用適當滾軋壓密器緊壓,且使用適當 研磨機配備有3 0號篩研磨。寇卡密洛鈉,普隆尼克F68及 二氧矽(3〉添加至研磨後之混合物,及進一步混合丨〇分鐘。 預混物使用硬脂酸鎂(4〉及等量混合物調製而成。預混物添 加至其餘混合物及混物5分鐘。混合物包囊於硬殼明膠膠 囊殼體内。 有關配方資訊也可參考美國專利申請案第08/997168及 60/068387號(申請日1997年12月22日),併述於此以供參 考。 本發明之醫藥組合物方面之範圍並非僅限於所提供的實 例0 此處引述的全部文件(例如公告案及專利申請案)併述於 此以供參考,彷彿個別文件特別且個別指示合併於本文以 供參考般。 雖然已經就前述特定具體實施例説明本發明,但業界人 士顯然易知多種替代、修改及變化。所有此等替代、修改 及變化預期皆涵蓋於本發明之精聽及範圍。 -70 - ^纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255184 A7 B7 五、發明說明(68 ) 參考文獻 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Alessi, D. R., et.al. (1995). J Biol Chem. 270:27489-27494.
Barrington, R. E., et.al. (1998). Mol Cell Biol. 75:85-92.
Bishop,W. R., et.al. (1995). J Biol Chem. 270:30611-30618.
Campbell, S. L., et.al. (1998). Oncogene. 77:1395-1413.
Dengler, W.A., et.al. (1995). Anticancer Drugs. 6:522-32.
Duckworth, B. C., and Cantley, L. C. (1997). J Biol Chem. 272:27665-27670.
Dudley, D. T., et.al. (1995). Proc Natl Acad Sci USA. 92:7686-7689. Favata, M. F., et.al, (1998). J Biol Chem· 273:18623-32.
Fry, D.W., et.al. (1994). Science. 9:1093-1095.
Goldstein, N. I., et.al. (1995). Clin Cancer Res. 7:1311-1318.
Gorczyca et al., (1993) Cancer Res. 53: 1945-51.
Graham, N. (1995). Exp Opin Ther Patents. 5:1269-1285.
Gutkind, J. S. (1998). J Biol Chem. 273:1839-1842.
Heldin, C.H. (1995). Cell. 50:213-23.
Hung, W. C., and Chaung, L. Y. (1998). Int J Oncol. /2:137-140.
James, G. L., et.al. (1994). J Biol Chem. 269:27705-27714. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Kohl, N., et.al. (1995). Nature Medicine. 7:792.
Kovalenko, M.f et.al. (1994). Cancer Res. 54:6106-6114.
Lebowitz, P. F., et.al. (1997). J Biol Chem. 272:15591-15594.
Levitzki, A., and A. Gazit. (1995). Science. 267:1782-1788.
Liu, M., et.al. (1998). Cancer Res. 58:4947-4956.
Lowy, D. R., and Willumsen, B. (1993) Annu Rev Biochem. 62:851-8091. -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 69 69 A7 1255184 五、發明說明(
Mendelsohn, J. (1992). J Natl Cancer Inst Monogr 73:125-131. Moasser, M.M., et.al. (1998). Proc Natl Acad Sci. 95:1369-1374.
Monia, B.P., et.al. (1996). Nucleosides and Nucleotides Their Biological Applications-1. Supp 34.
Morrison, D.K., and Cutler, R.E. (1997). Curr Opin Cell Biol. 5:174-179. Moyer, J. D., et.al. (1997). Cancer Res. 57: 4838-4848.
Norgaard, P., et.al. (1999). Clin Cancer Res. 5:35-42.
Pegram, M.D., et.al. (1998). J Clin Oncol. 75:2659-2671. I I I I I 訂
Raff, M. (1998). Nature. 395:119-122.
Resnicoff, M. (1998). Int J Mol Med. 7:883-888.
Suzuki, N., et.al. (1998). Proc Natl Acad Sci USA. 95:15356-15361. Thornberry, N.A. and Lazebnik, Y. (1998). Science. 28/:1312-1316. Trahey, M., and McCormick, F. (1987). Science. 235:542-5.
Wang, H.M., et.al. (1998). Anticancer Res. 18: 2297-2300.
Whyte,D.B., et.al. (1997). J Biol Chem. 272:14459-14464.
Zhang, F. L., (1997). J Biol Chem. 272:10232-10239. 消 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公餐)
Claims (1)
- 一種供需要癌症治療之病人治療癌症之醫藥組合物,其 包含 (1)下式之F P T抑制劑(+ )-對映異構物 其中FPT抑制劑之投藥量為1 ·4至4〇〇毫克/曰; 及 (2)額外Ras發訊徑路抑制劑,其投藥量為1至35〇毫克/ 曰° 2 ·如申請專利範圍第}項之醫藥組合物,其中額外Ras發訊 徑路抑制劑為激酶抑制劑。 3 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中額外Ras發訊 徑路抑制劑可抑制於Ras發訊徑路於Ras下游的元體。 4 ·如申請專利範圍第丨項之醫藥組合物,其中額外Ras發訊 徑路抑制劑為MEK抑制劑。 5 .如申凊專利範圍第1項之醫藥組合物,其中額外Ras發訊 徑路抑制劑為生長因子受體抑制劑。 6 ·如申請專利範圍第5項之醫藥組合物,其中生長因子受體 抑制劑為酪胺酸激酶抑制劑。 O:\63\63118-921003.DOC _ 1 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格7^10X297公釐)•如申請專利範圍第6項之醫藥組合物,其中酪胺酸激酶抑 制劑為小分子選自由(l)erbB2受體,(2)PDGF受體抑制 劑’(3)IGF受體抑制劑,及(4)EGf受體酪胺酸激酶抑制 劑組成的組群。 8·如申請專利範圍第5項之醫藥組合物,其中生長因子受體 抑制劑為針對生長因子受體胞外領域之抗體。 9·如申請專利範圍第8項之醫藥組合物,纟中抗體為鎖定 ej*bB2文體為目才票的單株抗體,或鎖定egf受體為目標 單株抗體。 “ 10. 如申請專利範圍第8項之醫藥組合物,其中抗體為鎖定 erbB2受體為目標的單株抗體。 11. 如=請專利範圍第Η之醫藥組合物,其中FPT抑制劑之 投藥量為3.5至70毫克/日。 12. ”請專利範圍第!項之醫藥組合物,其中額外^發訊 梭路抑制劑之投藥量為3·5至70亳克/日。 13·如申請專利範圍第丨項之醫藥組合物,其中FpT抑制劑與 額外Ras徑路抑制劑係同時投藥。 、 14.如申請專利範圍^項之醫藥組合物,其中奶抑制劑與 額外Ras徑路抑制劑係循序投藥。 κ如申請專利範圍第14項之醫藥組合物’其中額外Ras徑 路抑制劑係首先投藥。 16. 如申請專利範圍第14項之醫藥組合ntFp 係首先投藥。 17. 如申請專利範圍第!項之醫藥組合物’其中癌症為:肺 -2- O:\63\63118-921003.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)—-------- A B c I 1255184 六、申請專利範圍 癌,胰臟癌,結腸癌,卵巢癌,肝癌,骨髓性白血病, 黑素瘤,甲狀腺濾泡癌,膀胱癌,神經膠瘤,脊髓發育 不全症候群,乳癌或攝護腺癌。 18.如申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中癌細胞死亡係 經由細胞凋零程序(apoptosis )發生。 O:\63\63118-921003.DOC ~ 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/289,255 US6316462B1 (en) | 1999-04-09 | 1999-04-09 | Methods of inducing cancer cell death and tumor regression |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TWI255184B true TWI255184B (en) | 2006-05-21 |
Family
ID=23110723
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW089106323A TWI255184B (en) | 1999-04-09 | 2000-04-06 | Pharmaceutical compositions of inducing cancer cell death and tumor regression |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6316462B1 (zh) |
EP (1) | EP1165078B1 (zh) |
JP (1) | JP2003529540A (zh) |
CN (1) | CN100421661C (zh) |
AR (1) | AR023400A1 (zh) |
AT (1) | ATE347360T1 (zh) |
AU (1) | AU783177B2 (zh) |
BR (1) | BR0009670A (zh) |
CA (1) | CA2364675A1 (zh) |
CY (1) | CY1107545T1 (zh) |
DE (1) | DE60032226T2 (zh) |
DK (1) | DK1165078T3 (zh) |
ES (1) | ES2275505T3 (zh) |
HK (1) | HK1038512B (zh) |
HU (1) | HUP0200773A3 (zh) |
MX (1) | MXPA01010211A (zh) |
MY (1) | MY120841A (zh) |
NO (1) | NO329133B1 (zh) |
NZ (1) | NZ514628A (zh) |
PE (1) | PE20010025A1 (zh) |
PT (1) | PT1165078E (zh) |
TW (1) | TWI255184B (zh) |
WO (1) | WO2000061145A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200108258B (zh) |
Families Citing this family (81)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6524832B1 (en) | 1994-02-04 | 2003-02-25 | Arch Development Corporation | DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors |
US20030060434A1 (en) * | 1997-02-18 | 2003-03-27 | Loretta Nielsen | Combined tumor suppressor gene therapy and chemotherapy in the treatment of neoplasms |
US20030064949A1 (en) * | 1998-02-17 | 2003-04-03 | Loretta Nielsen | Combined tumor suppressor gene therapy and chemotherapy in the treatment of neoplasms |
ZA9811162B (en) * | 1997-12-12 | 2000-06-07 | Genentech Inc | Treatment with anti-ERBB2 antibodies. |
IL144144A0 (en) | 1999-01-13 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors |
US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
EP2112167A3 (en) * | 1999-06-25 | 2010-12-22 | Genentech, Inc. | Humanized ANTI-ERBB2 antibodies and treatment with ANTI-ERBB2 antibodies |
US6949245B1 (en) | 1999-06-25 | 2005-09-27 | Genentech, Inc. | Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies |
US20040013667A1 (en) * | 1999-06-25 | 2004-01-22 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-ErbB2 antibodies |
US20030086924A1 (en) * | 1999-06-25 | 2003-05-08 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-ErbB2 antibodies |
JP2003525246A (ja) * | 2000-02-29 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 白金化合物とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤 |
DE10017480A1 (de) * | 2000-04-07 | 2001-10-11 | Transmit Technologietransfer | Verwendung von Substanzen, die als MEK Inhibitor wirken, zur Herstellung eines Arneimittels gegen DNA- und RNA-Viren |
WO2001083781A2 (en) * | 2000-04-28 | 2001-11-08 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | 14094, a novel human trypsin family member and uses thereof |
ATE441433T1 (de) | 2000-05-19 | 2009-09-15 | Genentech Inc | Gennachweisverfahren zur verbesserung der wahrscheinlichkeit einer wirkungsvollen antwort auf eine krebstherapie mit einem erbb- antagonisten |
JP2004510733A (ja) * | 2000-10-05 | 2004-04-08 | ダレイ, ジョージ キュー. | 癌細胞死および腫瘍後退を誘導する方法 |
AU2002211427A1 (en) * | 2000-10-05 | 2002-04-15 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Effects of combined administration of farnesyl transferase inhibitors and signal transduction inhibitors |
EP1353693B1 (en) * | 2001-01-16 | 2005-03-16 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and paclitaxel, carboplatin or vinorelbine for the treatment of cancer |
CA2434308C (en) * | 2001-01-18 | 2010-09-21 | Schering Corporation | Synthesis of temozolomide and analogs |
NZ516873A (en) * | 2001-02-12 | 2003-11-28 | Warner Lambert Co | Compositions containing retinoids and erb inhibitors and their use in inhibiting retinoid skin damage |
US6703400B2 (en) | 2001-02-23 | 2004-03-09 | Schering Corporation | Methods for treating multidrug resistance |
BR0214564A (pt) * | 2001-11-30 | 2004-11-09 | Schering Corp | Processos de tratamento de câncer utilizando um inibidor da fpt e agentes antineoplásicos |
CN1849122A (zh) * | 2001-12-03 | 2006-10-18 | 先灵公司 | Fpt抑制剂与至少两种抗肿瘤药在治疗癌症中的用途 |
EP2324825A1 (en) | 2002-02-11 | 2011-05-25 | Bayer Healthcare LLC | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
US6984389B2 (en) * | 2002-04-25 | 2006-01-10 | University Of Connecticut Health Center | Using heat shock proteins to improve the therapeutic benefit of a non-vaccine treatment modality |
CA2483449A1 (en) | 2002-04-25 | 2003-11-06 | University Of Connecticut Health Center | Using heat shock proteins to improve the therapeutic benefit of a non-vaccine treatment modality |
JP4563171B2 (ja) * | 2002-05-24 | 2010-10-13 | シェーリング コーポレイション | 中和ヒト抗igfr抗体 |
US20060270643A1 (en) * | 2002-10-31 | 2006-11-30 | Chawnshang Chang | Hyfroxyflutamide induced pathways related to androgen receptor negative prostate cancer cells |
US20050101576A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Novacea, Inc. | Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes |
US7557129B2 (en) | 2003-02-28 | 2009-07-07 | Bayer Healthcare Llc | Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders |
US8168568B1 (en) | 2003-03-10 | 2012-05-01 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Combinatorial therapy for protein signaling diseases |
WO2005016970A2 (en) * | 2003-05-01 | 2005-02-24 | Imclone Systems Incorporated | Fully human antibodies directed against the human insulin-like growth factor-1 receptor |
ATE384264T1 (de) | 2003-05-20 | 2008-02-15 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Diaryl-harnstoffe mit kinasehemmender wirkung |
NZ580384A (en) | 2003-07-23 | 2011-03-31 | Bayer Pharmaceuticals Corp | 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions |
CN1938428A (zh) | 2003-11-12 | 2007-03-28 | 先灵公司 | 多基因表达的质粒系统 |
CA2546727C (en) | 2003-11-20 | 2012-10-02 | Children's Hospital Medical Center | Gtpase inhibitors and methods of use |
TW200526684A (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-16 | Schering Corp | Anti-IGFR1 antibody therapeutic combinations |
US20050171182A1 (en) * | 2003-12-11 | 2005-08-04 | Roger Briesewitz | Methods and compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases |
WO2005074633A2 (en) * | 2004-02-03 | 2005-08-18 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for characterizing, regulating, diagnosing, and treating cancer |
US20060205810A1 (en) * | 2004-11-24 | 2006-09-14 | Schering Corporation | Platinum therapeutic combinations |
CA2589885A1 (en) * | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Schering Corporation | Biomarkers for pre-selection of patients for anti-igf1r therapy |
CN101141981A (zh) | 2005-01-21 | 2008-03-12 | 健泰科生物技术公司 | Her抗体的固定剂量给药 |
EP2399605A1 (en) | 2005-02-23 | 2011-12-28 | Genentech, Inc. | Extending time to disease progression or survival in cancer patients |
US7524831B2 (en) * | 2005-03-02 | 2009-04-28 | Schering Corporation | Treatments for Flaviviridae virus infection |
JP4875064B2 (ja) * | 2005-04-15 | 2012-02-15 | シェーリング コーポレイション | 癌を処置または予防するための方法および組成物 |
ES2427646T5 (es) * | 2005-05-09 | 2017-08-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticuerpos monoclonales humanos contra muerte programada 1 (PD1) y métodos para el tratamiento del cáncer mediante el uso de anticuerpos anti-PD-1 solos o combinados con otros agentes inmunoterapéuticos |
US20060286103A1 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Parag Kolhe | Stable antibody formulation |
BRPI0611984A2 (pt) | 2005-06-17 | 2009-07-07 | Imclone Systems Inc | uso de anticorpos igf-ir para fabricação de um medicamento para tratar um tumor ósseo |
US8101799B2 (en) | 2005-07-21 | 2012-01-24 | Ardea Biosciences | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK |
US9095581B2 (en) | 2005-07-21 | 2015-08-04 | Ardea Biosciences, Inc. | Combinations of MEK inhibitors and Raf kinase inhibitors and uses thereof |
WO2009018238A1 (en) * | 2007-07-30 | 2009-02-05 | Ardea Biosciences, Inc. | Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof |
EP1920048A4 (en) | 2005-07-29 | 2009-12-09 | Childrens Hosp Medical Center | GTASE INHIBITORS AND USE METHOD AND CRYSTAL STRUCTURE OF RAC-1 GTASE |
JP5198289B2 (ja) * | 2006-02-03 | 2013-05-15 | イムクローン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 前立腺癌の治療用アジュバントとしてのigf−irアンタゴニスト |
US7462627B2 (en) * | 2006-02-09 | 2008-12-09 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin for treatment of breast, colorectal, pancreatic, ovarian and lung cancers |
US7671067B2 (en) * | 2006-02-09 | 2010-03-02 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of non-hodgkin's lymphomas with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamtothecin |
EP2405270B1 (en) * | 2006-06-30 | 2013-07-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | IGFBP2-Biomarker |
EP2076259A2 (en) * | 2006-10-25 | 2009-07-08 | Schering Corporation | Methods of treating ovarian cancer |
WO2008109440A2 (en) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her dimerisation inhibitor based on low her3 expression |
BRPI0823416A2 (pt) | 2007-05-08 | 2015-06-16 | Schering Corp | Métodos de tratamento usando formulações intravenosas compreendendo temozolomida. |
CA3006428A1 (en) | 2007-06-08 | 2008-12-18 | Genentech, Inc. | Gene expression markers of tumor resistance to her2 inhibitor treatment |
US9551033B2 (en) | 2007-06-08 | 2017-01-24 | Genentech, Inc. | Gene expression markers of tumor resistance to HER2 inhibitor treatment |
US20110129549A1 (en) * | 2008-04-17 | 2011-06-02 | Liu Julie F | Tricyclic benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine derivatives and uses thereof |
BRPI0812682A2 (pt) | 2008-06-16 | 2010-06-22 | Genentech Inc | tratamento de cáncer de mama metastático |
WO2010025337A1 (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating ras associated cancer |
JP2012506380A (ja) * | 2008-10-21 | 2012-03-15 | エンゾン ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | 7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンのマルチアーム型ポリマーコンジュゲートによる神経芽腫の治療 |
KR20130080871A (ko) | 2009-03-20 | 2013-07-15 | 제넨테크, 인크. | 이중특이적 항-her 항체 |
CN102421448A (zh) | 2009-05-29 | 2012-04-18 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | Her2信号传导调控剂在表达her2的胃癌患者中 |
SI2536748T1 (sl) | 2010-02-18 | 2014-12-31 | Genentech, Inc. | Nevrogulinski antagonisti in njihova uporaba pri zdravljenju raka |
WO2011146568A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her inhibitor |
EP2643353A1 (en) | 2010-11-24 | 2013-10-02 | Novartis AG | Multispecific molecules |
JP5766296B2 (ja) | 2010-12-23 | 2015-08-19 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ポリペプチド−ポリヌクレオチド複合体、およびエフェクター成分の標的化された送達におけるその使用 |
BR112014003431A2 (pt) | 2011-08-17 | 2017-06-13 | Genentech Inc | anticorpo, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, agente farmacêutico, uso do anticorpo, método de tratamento de um indivíduo que tem câncer e método de aumento de tempo para recorrência de tumor |
US9327023B2 (en) | 2011-10-25 | 2016-05-03 | The Regents Of The University Of Michigan | HER2 targeting agent treatment in non-HER2-amplified cancers having HER2 expressing cancer stem cells |
AU2012346540C1 (en) | 2011-11-30 | 2019-07-04 | Genentech, Inc. | ErbB3 mutations in cancer |
EP2788500A1 (en) | 2011-12-09 | 2014-10-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Identification of non-responders to her2 inhibitors |
BR112014024017A8 (pt) | 2012-03-27 | 2017-07-25 | Genentech Inc | Métodos de tratamento de um tipo de câncer, de tratamento do carcinoma, para selecionar uma terapia e para quantificação e inibidor de her3 |
WO2013166043A1 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Children's Hospital Medical Center | Rejuvenation of precursor cells |
CN104813168B (zh) | 2012-11-30 | 2017-10-20 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 需要pd‑l1抑制剂综合疗法的患者的鉴定 |
WO2015164862A1 (en) * | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Treatment of h-ras-driven tumors |
US10028503B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-07-24 | Children's Hospital Medical Center | Platelet storage methods and compositions for same |
US20190151346A1 (en) | 2016-05-10 | 2019-05-23 | INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Combinations therapies for the treatment of cancer |
WO2023079320A1 (en) | 2021-11-02 | 2023-05-11 | Semmelweis Egyetem | Farnesyl-transferase inhibitors and kras inhibitors for treating kras mutant cancers |
Family Cites Families (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2546577B2 (de) | 1975-10-17 | 1981-04-02 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Feste Stoffe aus Polyvinylpyrrolidon und Ergotalkaloiden |
EP0214092A1 (en) | 1985-08-08 | 1987-03-11 | Ciba-Geigy Ag | Enhanced absorption of psychoactive 2-aryl-pyrazolo quinolines as a solid molecular dispersion in polyvinylpyrrolidone |
US4764378A (en) | 1986-02-10 | 1988-08-16 | Zetachron, Inc. | Buccal drug dosage form |
US4826853A (en) | 1986-10-31 | 1989-05-02 | Schering Corporation | 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use |
US5089496A (en) | 1986-10-31 | 1992-02-18 | Schering Corporation | Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies |
JP3040121B2 (ja) | 1988-01-12 | 2000-05-08 | ジェネンテク,インコーポレイテッド | 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法 |
KR950004004B1 (ko) | 1988-04-28 | 1995-04-22 | 쉐링코포레이션 | 신규한 벤조피리도 피페리딘, 피페리딜리덴 및 피페라진 화합물, 조성물, 제조방법 및 이용방법 |
US5393890A (en) | 1988-06-02 | 1995-02-28 | Ajinomoto Co., Inc. | Piperidine derivatives and hypotensives containing the same |
DE3830353A1 (de) | 1988-09-07 | 1990-03-15 | Basf Ag | Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen |
AU665341B2 (en) | 1990-12-18 | 1996-01-04 | Wellcome Foundation Limited, The | Agents for potentiating the effects of antitumor agents and combating multiple drug resistance |
HUT71132A (en) | 1992-03-27 | 1995-11-28 | Schering Corp | Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing |
US5512293A (en) | 1992-07-23 | 1996-04-30 | Alza Corporation | Oral sustained release drug delivery device |
FR2698560B1 (fr) | 1992-11-30 | 1995-02-03 | Virbac Laboratoires | Principes actifs pulvérulents stabilisés, compositions les contenant, leur procédé d'obtention et leurs applications. |
US5661152A (en) | 1993-10-15 | 1997-08-26 | Schering Corporation | Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
US5721236A (en) | 1993-10-15 | 1998-02-24 | Schering Corporation | Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
US5719148A (en) | 1993-10-15 | 1998-02-17 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
IL111235A (en) | 1993-10-15 | 2001-03-19 | Schering Plough Corp | Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them |
NZ274749A (en) | 1993-10-15 | 1998-05-27 | Schering Corp | Tricyclic carbamate derivatives useful for inhibition of g-protein function and for treating proliferative diseases, medicaments |
US5464840A (en) | 1993-12-06 | 1995-11-07 | Schering Corporation | Tricyclic derivatives, compositions and methods of use |
US5523095A (en) | 1993-12-15 | 1996-06-04 | Eastman Chemical Company | Controlled release matrix system using cellulose acetate/polyvinylpyrrolidone blends |
EP0797987B1 (en) | 1994-12-19 | 2003-10-15 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Sustained-release granular preparation and process for producing the same |
US5700806A (en) | 1995-03-24 | 1997-12-23 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
US5684013A (en) | 1995-03-24 | 1997-11-04 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
IL117798A (en) | 1995-04-07 | 2001-11-25 | Schering Plough Corp | Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them |
US5712280A (en) | 1995-04-07 | 1998-01-27 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
EP0856315B1 (en) | 1995-08-09 | 2005-08-24 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Protein-farnesyltransferase inhibitors in combination with hmgcoa-reductase-inhibitors for the treatment of aids |
WO1997023478A1 (en) | 1995-12-22 | 1997-07-03 | Schering Corporation | Tricyclic amides useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
US5874442A (en) | 1995-12-22 | 1999-02-23 | Schering-Plough Corporation | Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative disease |
CA2250232A1 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-09 | Allen I. Oliff | A method of treating cancer |
US20020034725A1 (en) | 1996-04-15 | 2002-03-21 | W. Gillies Mckenna | Sensitization of cells to radiation and and chemotherapy |
EP0952842A2 (en) | 1996-04-18 | 1999-11-03 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
EP0934270A1 (en) | 1996-05-30 | 1999-08-11 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
US5972381A (en) | 1996-06-28 | 1999-10-26 | Schering Corporation | Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability |
EP0954288B1 (en) | 1996-06-28 | 2004-08-11 | Schering Corporation | Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability |
US5985879A (en) | 1996-09-13 | 1999-11-16 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
US5965570A (en) | 1996-09-13 | 1999-10-12 | Schering Corporation | Tricyclic piperidinyl compounds useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5945429A (en) | 1996-09-13 | 1999-08-31 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
US5958890A (en) | 1996-09-13 | 1999-09-28 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
US6040305A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-21 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
US6071907A (en) | 1996-09-13 | 2000-06-06 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful as FPT inhibitors |
US5861395A (en) | 1996-09-13 | 1999-01-19 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl proteins transferase |
CA2266014A1 (en) | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
US6030982A (en) | 1996-09-13 | 2000-02-29 | Schering Corporationm | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
ATE361668T1 (de) | 1997-02-18 | 2007-06-15 | Canji Inc | Kombinierte tumor suppressor-gen-therapie und chemotherapie bei der neoplasmabehandlung |
GB9801231D0 (en) | 1997-06-05 | 1998-03-18 | Merck & Co Inc | A method of treating cancer |
US5852034A (en) | 1997-06-17 | 1998-12-22 | Schering Corporation | Benzo(5,6)cycloheptapyridine cyclic ureas and lactams useful as farnesyl protein transferase inhibitors |
US5939416A (en) | 1997-06-17 | 1999-08-17 | Schering Corporation | Benzo (5,6) cycloheptapyridine compounds useful as farnesyl protein transferase inhibitors |
US5925639A (en) | 1997-06-17 | 1999-07-20 | Schering Corporation | Keto amide derivatives useful as farnesyl protein transferase inhibitors |
US5877177A (en) | 1997-06-17 | 1999-03-02 | Schering Corporation | Carboxy piperidylacetamide tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
US5958940A (en) | 1997-09-11 | 1999-09-28 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase |
ZA9811162B (en) | 1997-12-12 | 2000-06-07 | Genentech Inc | Treatment with anti-ERBB2 antibodies. |
IL136460A0 (en) | 1997-12-22 | 2001-06-14 | Schering Corp | Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability |
-
1999
- 1999-04-09 US US09/289,255 patent/US6316462B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-06 AU AU42041/00A patent/AU783177B2/en not_active Ceased
- 2000-04-06 WO PCT/US2000/009124 patent/WO2000061145A1/en active IP Right Grant
- 2000-04-06 TW TW089106323A patent/TWI255184B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-04-06 HU HU0200773A patent/HUP0200773A3/hu unknown
- 2000-04-06 MX MXPA01010211A patent/MXPA01010211A/es active IP Right Grant
- 2000-04-06 PT PT00921765T patent/PT1165078E/pt unknown
- 2000-04-06 EP EP00921765A patent/EP1165078B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-06 DE DE60032226T patent/DE60032226T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-06 ES ES00921765T patent/ES2275505T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-06 BR BR0009670-9A patent/BR0009670A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-06 AR ARP000101576A patent/AR023400A1/es unknown
- 2000-04-06 JP JP2000610478A patent/JP2003529540A/ja active Pending
- 2000-04-06 CA CA002364675A patent/CA2364675A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-06 AT AT00921765T patent/ATE347360T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-06 DK DK00921765T patent/DK1165078T3/da active
- 2000-04-06 NZ NZ514628A patent/NZ514628A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-06 CN CNB008085293A patent/CN100421661C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-07 PE PE2000000317A patent/PE20010025A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-07 MY MYPI20001455A patent/MY120841A/en unknown
-
2001
- 2001-10-08 ZA ZA200108258A patent/ZA200108258B/xx unknown
- 2001-10-08 NO NO20014897A patent/NO329133B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-09 HK HK02100132.7A patent/HK1038512B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-01 CY CY20071100296T patent/CY1107545T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR0009670A (pt) | 2002-01-15 |
NO329133B1 (no) | 2010-08-30 |
DE60032226T2 (de) | 2007-10-11 |
AR023400A1 (es) | 2002-09-04 |
WO2000061145A1 (en) | 2000-10-19 |
PE20010025A1 (es) | 2001-02-05 |
ZA200108258B (en) | 2003-03-26 |
DE60032226D1 (de) | 2007-01-18 |
HK1038512A1 (en) | 2002-03-22 |
CA2364675A1 (en) | 2000-10-19 |
HUP0200773A2 (hu) | 2002-07-29 |
NO20014897L (no) | 2001-12-10 |
ES2275505T3 (es) | 2007-06-16 |
CN1364084A (zh) | 2002-08-14 |
DK1165078T3 (da) | 2007-04-16 |
AU783177B2 (en) | 2005-09-29 |
HK1038512B (zh) | 2007-04-27 |
US6316462B1 (en) | 2001-11-13 |
EP1165078B1 (en) | 2006-12-06 |
AU4204100A (en) | 2000-11-14 |
NZ514628A (en) | 2004-01-30 |
HUP0200773A3 (en) | 2003-04-28 |
EP1165078A1 (en) | 2002-01-02 |
MXPA01010211A (es) | 2002-09-18 |
CY1107545T1 (el) | 2013-03-13 |
NO20014897D0 (no) | 2001-10-08 |
CN100421661C (zh) | 2008-10-01 |
JP2003529540A (ja) | 2003-10-07 |
ATE347360T1 (de) | 2006-12-15 |
MY120841A (en) | 2005-11-30 |
PT1165078E (pt) | 2007-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI255184B (en) | Pharmaceutical compositions of inducing cancer cell death and tumor regression | |
Johnson et al. | Mitigation of hematologic radiation toxicity in mice through pharmacological quiescence induced by CDK4/6 inhibition | |
Jane et al. | Coadministration of sorafenib with rottlerin potently inhibits cell proliferation and migration in human malignant glioma cells | |
JP2002533404A (ja) | 新生物形成の治療における組合わせ療法としてインテグリン拮抗剤及び放射線治療を使用する方法 | |
US9649313B2 (en) | Use of ITK inhibitors for the treatment of cancer | |
BR112013028095B1 (pt) | Uso de inibidores de csf-1r para o tratamento de tumores cerebrais | |
US6777415B2 (en) | Methods of inducing cancer cell death and tumor regression | |
US20110021524A1 (en) | Compositions and methods for treating cancers | |
EP3892264A2 (en) | Uses of hypoxia-inducible factor inhibitors | |
AU2002211862A1 (en) | Methods of inducing cancer cell death and tumor regression | |
TW201815392A (zh) | 用於癌症治療之考比西他 (cobicistat) | |
EP1753422B1 (en) | Small molecule inhibitors for mrp1 and other multidrug transporters | |
Webster et al. | Cell cycle distribution of hypoxia and progression of hypoxic tumour cells in vivo | |
US20150297563A1 (en) | Rejuvenation of precursor cells | |
CN113747895A (zh) | 包含pkm2调节剂的组合物和用其治疗的方法 | |
WO2021011800A1 (en) | Method of treating neoplastic diseases with a cdc42-specific inhibitor | |
US20220323467A1 (en) | Combinations and methods for treating cancer | |
Salzberg et al. | A phase I study with oral SU5416 in patients with advanced solid tumors: a drug inducing its clearance | |
WO2024048555A1 (ja) | 併用医薬 | |
WO2020043321A1 (en) | Synergistic combinations of amino acid depletion agent sensitizers (aadas) and amino acid depletion agents (aada), and therapeutic methods of use thereof | |
WO2001037871A1 (en) | Method of treating neuroblastoma | |
AU2005248948A1 (en) | Methods of inducing cancer cell death and tumor regression | |
Damiano | The role of integrins as a determinant of drug response and resistance | |
JP2005533838A (ja) | 未分化甲状腺癌を処置するための4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−n−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル]−ベンズアミド | |
WO2002041914A1 (en) | Method for treating neoplasia by administering an anti-her2 antibody and a cgmp-specific phosphodiesterase inhibitor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |