JP2004510733A - 癌細胞死および腫瘍後退を誘導する方法 - Google Patents
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Abstract
癌を処置する方法が提供される。この方法は、癌細胞死および腫瘍後退を誘導するために、（１）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターと共に、（２）さらなるＲａｓシグナル伝達経路インヒビターを投与する工程を包含する。本発明は、癌（腫瘍および転移性疾患を含む）に罹患した被験体を処置する新規の方法に関する。特に、本発明は、（１）ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（「ＦＰＴ」）インヒビターおよび（２）さらなるＲａｓシグナル伝達経路インヒビターを組み合わせて使用して、相乗作用的なレベルの癌細胞死（特に、アポトーシス性細胞死）を誘導する工程を包含する癌の処置方法を提供し、それによって低用量の処置レジメンを可能にする。
Description
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、癌（腫瘍および転移性疾患を含む）に罹患した被験体を処置する新規の方法に関する。特に、本発明は、（１）ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（「ＦＰＴ」）インヒビターおよび（２）さらなるＲａｓシグナル伝達経路インヒビターを組み合わせて使用して、相乗作用的なレベルの癌細胞死（特に、アポトーシス性細胞死）を誘導する工程を包含する癌の処置方法を提供し、それによって低用量の処置レジメンを可能にする。
【０００２】
（発明の背景）
本明細書の図１は、細胞増殖を導くシグナル伝達経路の単純化された直線図を示す。この経路は、本明細書中で、「Ｒａｓシグナル伝達経路」と呼ばれる。なぜなら、Ｒａｓは、この経路における中央の中継点であり、上流のエレメント（例えば、増殖因子レセプター）からシグナルを受け取り、そしてそれらを下流のエレメントに伝達するからである。
【０００３】
細胞増殖（いくつかの場合、悪性形質転換）を導く増殖因子レセプターにより開始するシグナル伝達経路が解明されている。多くの増殖因子レセプター（例えば、上皮増殖因子（ＥＧＦ）および血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）に対するレセプター）ならびにＥＧＦセレプター関連分子（例えば、Ｈｅｒ−２／Ｎｅｕ／ＥｒｂＢ２）は、リガンドにより誘導されるレセプターのダイマー化により活性化される固有のチロシンキナーゼ活性を有する（Ｈｅｌｄｉｎ、１９９５）。これは、チロシン残基におけるレセプターの自己リン酸化およびＳｒｃ−ホモロジー２（ＳＨ２）ドメインを有するタンパク質の結合を引き起こす。２つのこのようなＳＨ２タンパク質は、Ｇｒｂ２およびＳＨＣであり、これらは、原形質膜に関連する小ＧＴＰ結合タンパク質であるＲａｓを間接的に活性化する。Ｒａｓ活性化はまた、７回膜貫通ドメインＧタンパク質結合レセプターへのリガンド結合に応答して生じる（例えば、Ｇｕｔｋｉｎｄ、１９９８）。Ｒａｓおよび他の増殖因子レセプターにより調節されるシグナル伝達経路の活性化は、最終的に、細胞増殖、分化、および形質転換に必要とされる細胞骨格および遺伝子発現の変化を導く（Ｃａｍｐｂｅｌｌら、１９９８において総説されている）。
【０００４】
３つのヒトｒａｓ遺伝子（Ｈａ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、およびＫｉ−Ｒａｓ）は、４つのタンパク質をコードする（Ｋｉ−Ｒａｓ ｍＲＮＡの選択的スプライシングに起因する）。通常の環境において、Ｒａｓタンパク質は、活性化（ＧＴＰ結合）状態と不活性化（ＧＤＰ結合）状態との間でサイクルする。Ｒａｓ活性化は、ＧＴＰと結合しているＧＤＰとの交換により生じ、これは、グアニンヌクレオチド交換因子のファミリーにより促進される。Ｒａｓ不活性化は、ＧＤＰへの結合しているＧＴＰの加水分解により生じる。この反応は、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）により促進される（ＴｒａｈｅｙおよびＭｃＣｏｒｍｉｃｋ、１９８７）。多くのヒト癌において、Ｒａｓタンパク質は、それらのＧＴＰａｓｅ活性を破壊する変異により腫瘍形成的に活性化され、それによってＲａｓシグナル伝達を調節解除する（Ｃａｍｐｂｅｌｌら、１９９８において総説されている）。
【０００５】
シグナル伝達および腫瘍形成性形質転換においてＲａｓの下流で作用し得るおよび多くの候補Ｒａｓエフェクターが存在し、これらとしては、小ＧＴＰａｓｅ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、およびセリン／スレオニンプロテインキナーゼｃ−Ｒａｆ−１のＲｈｏファミリーのメンバーが挙げられる（Ｃａｍｐｂｅｌｌら、１９９８において総説されている）。Ｒａｆにより媒介されるシグナル伝達は、最も特徴的なＲａｓエフェクター経路である。活性化Ｒａｓは膜にＲａｆを補充し、ここで、Ｒａｆの活性化が生じる。活性化Ｒａｆは、キナーゼカスケード、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）カスケードの最初の成分である（ＬｏｗｙおよびＷｉｌｌｕｍｓｅｎ、１９９３；Ｃａｍｐｂｅｌｌら、１９９８において総説されている）。Ｒａｆは、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２（ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ）プロテインキナーゼをリン酸化および活性化し、次いで、細胞外シグナル伝達調節キナーゼＥＲＫ１およびＥＲＫ２（ＭＡＰＫ１およびＭＡＰＫ２としても公知である）をリン酸化および活性化する。これらの下流の標的（ＥＲＫ１、２）と異なり、ＭＥＫ１、２タンパク質は、高度に特異的な酵素であり、それらの唯一の既知の基質はＥＲＫ１、２タンパク質である。活性化の際に、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２は、種々の標的タンパク質（核転写因子を含む）をリン酸化（および、従って調節）し、最終的な細胞応答を導く。Ｒａｓシグナル伝達の直線的経路は、図１に示される。
【０００６】
癌細胞の異常な増殖におけるこれらのシグナル伝達経路の重要性は、増殖因子レセプターおよびＲａｓ経路の成分が、癌においてしばしば変異および／または過剰発現されるという知見により示される。例えば、Ｒａｓは、約３０％のヒト癌（肺、結腸、および膵臓癌のような高い割合の主要な上皮癌を含む）において変異的に活性化される。さらに、増殖因子レセプターの過剰発現が、多くの癌において生じる（例えば、Ｈｅｒ−２／Ｎｅｕレセプターの過剰発現は、約３０％のヒト乳癌において生じる）。これらの観察により、いずれかのシグナル伝達経路の個々の成分をブロックするよう設計された因子の追跡および開発が導かれる。このような因子は新規の癌治療剤としての可能性を有するが、シグナル伝達の多くのインヒビターは、細胞周期を通じた細胞の進行をブロックすることにより、細胞毒性の様式ではなく細胞増殖抑制性の様式で作用すると考えられる。このことは、少ない毒性であるが、劇的な抗腫瘍活性もまた少ない点で、これらと従来の癌の化学療法薬とを区別する。
【０００７】
従って、癌を処置する新規の方法および改善された方法を提供するための取り組みがなお存在する。例えば、腫瘍形成性癌細胞を処置するために、正常な非形質転換細胞に対する毒性の副作用の可能性を最小限にとどめつつ、癌細胞死の劇的かつ選択的な誘導を達成する新規の方法を提供することが非常に望ましい。本発明は、まさに、このような処置方法を提供する。
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、癌の処置を必要とする患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））における癌の処置方法を提供する。この方法は、有効量の（１）ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（ＦＰＴ）インヒビターおよび（２）さらなるＲａｓシグナル伝達経路インヒビターを投与する工程を包含する。本発明の方法は、癌細胞死（特に、アポトーシス性細胞死）の予期せぬ劇的な誘導を達成する。この効果は、相乗作用的であり、かつ形質転換細胞（特に、腫瘍形成性癌細胞）に対して高い選択性であり、それによって、低用量の使用を可能にし、正常な非形質転換細胞に対する毒性の副作用の可能性を最小限にとどめる。さらに、本発明の方法は、驚くべきことに、細胞シグナル伝達のブロックに対する長時間持続する効果を有するものの、繰り返しになるが、正常な非形質転換細胞に対する毒性の副作用の可能性を最小限にとどめることが見出された。これらの重要性はもちろんのこと、これらの効果は、本発明の前に想到され得なかったことである。さらに、本発明の驚くべき相乗作用的かつ持続的な長時間継続する効果を利用して、超低用量の方法は、癌細胞死が効果的に達成されつつ、同時に正常な非形質転換細胞に対する毒性の副作用の可能性の危険性の低さを維持するように提供される。本発明の方法は、種々の腫瘍形成癌（特に、上皮癌（例えば、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、および膀胱癌））および黒色腫の処置に対して特に有用である。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、（１）ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（ＦＰＴ）インヒビターおよび（２）さらなるＲａｓ経路シグナル伝達インヒビターを組み合わせることにより、癌を処置する新規の方法を提供する。
【００１０】
（１）「ファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター」または「ＦＰＴインヒビター」または「ＦＴＩ」は、本明細書中で、（ｉ）ＦＰＴを強力に阻害する（しかし、好ましくは、インビトロでゲラニルゲラニルプロテイントランスフェラーゼＩを阻害しない）化合物；（ｉｉ）ファルネシルアクセプターであるトランスフォーミングＨ−ｒａｓの形成により誘導される表現型変化をブロックする（しかし、好ましくは、ゲラニルゲラニルアクセプターであるように操作されたトランスフォーミングＨ−ｒａｓの形成による変化をブロックしない）化合物；（ｉｉｉ）ｒａｓの細胞内ファルネシル化をブロックする化合物；および（ｉｖ）異常な細胞増殖をブロックする化合物として規定される。
【００１１】
（２）「Ｒａｓシグナル伝達経路インヒビター」は、本明細書中で、図１に示されるシグナル伝達経路において任意のタンパク質の活性をブロックする因子として規定される。特に好ましいＲａｓシグナル伝達経路インヒビターは、「ＭＥＫインヒビター」である。ＭＥＫインヒビターは、本明細書中で、ＭＥＫ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ）タンパク質のインビトロでの酵素活性をブロックし（好ましくは、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２を阻害する）、それによって、ＭＡＰＫタンパク質のリン酸化におけるブロックにより証明されるように、ＭＡＰＫタンパク質の活性化をブロックする因子として規定される。これは、例えば、Ｄｕｄｌｅｙら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．９２：７６８６−７６８９（１９９５）およびＦａｖａｔａら、Ｊ Ｂｉｏ Ｃｈｅｍ．２７３：１８６２３−３２（１９９８）に記載されるような、リン酸化ＭＡＰＫについてのウェスタンブロット分析により検出され得る。
【００１２】
（１．ＦＰＴインヒビター）
単一の因子として、または化学療法を組み合わせて（例えば、Ｌｉｕら、１９９８を参照のこと）、ＦＰＴインヒビターは、Ｒａｓ腫瘍性タンパク質の機能をブロックするための優れたアプローチを表わす。ＦＰＴは、Ｒａｓタンパク質のカルボキシ末端付近に存在するシステイン残基へのイソプレニル脂質部分の付加を触媒する。これは、Ｒａｓ膜結合およびＲａｓ誘導性腫瘍形成性形質転換の両方に必須の翻訳後プロセシング経路の最初の工程である。種々のペプチド模倣物インヒビターならびに他の低分子インヒビターを含む、多くのＦＰＴインヒビターが報告されており、ＳＣＨ６６３３６により例示される三環式ＦＰＴインヒビターが最も注目される。ＦＰＴインヒビターは、細胞中でのＲａｓタンパク質の翻訳後プロセシングを妨害し、広範な種々のインビトロおよびインビボの癌モデルにおいて抗腫瘍活性を実証する（Ｂｉｓｈｏｐら、１９９５；Ｌｉｕら、１９９８）。ＳＣＨ６６３３６の抗腫瘍活性は、インビトロでの種々のヒト腫瘍細胞株の足場依存性増殖の阻害および免疫無防備マウスにおける異種移植片としてのそれらの増殖を含む（Ｌｉｕら、１９９８）。ヒト腫瘍細胞株は、ＦＰＴインヒビターの増殖効果に対するそれらの感受性において大きく異なる。感受性および耐性は、Ｒａｓ変異状態と関連しない。
【００１３】
いくつかのトランスジェニックマウス腫瘍モデル（例えば、ＭＭＴＶ−Ｈ−Ｒａｓ、ＷＡＰ−Ｈ−Ｒａｓ、ＴＧＦα、およびＴＧＦα／ｎｅｕ）において、有意な腫瘍の後退は、ＦＰＴインヒビターによる処置により誘導される。これらは、アポトーシスの増加と関連する（Ｌｉｕら、１９９８；Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎら、１９９８；Ｎｏｒｇａａｒｄら、１９９９）。ＦＰＴインヒビターはまた、培養物中で形質転換細胞のアポトーシスを誘導し得る。このインビトロでのアポトーシス効果は、低血清中での増殖または懸濁物中での増強された増殖に必要とされることが報告されている（ＨｕｎｇおよびＣｈａｕｎｇ、１９９８；Ｌｅｂｏｗｉｔｚら、１９９７；Ｓｕｚｕｋｉら、１９９８）。
【００１４】
ＦＰＴインヒビター処置は、Ｈａ−Ｒａｓ−形質転換Ｒａｔ１細胞においてＭＡＰＫ経路の活性を減少させることもまた示されている（例えば、Ｊａｍｅｓら、１９９４）。ＭＡＰＫ活性におけるこの減少は、細胞増殖における減少と相関する。ＦＰＴインヒビターは、非形質転換Ｒａｔ１細胞においてＭＡＰＫ活性を減少させなかった。
【００１５】
好ましいＦＰＴ阻害化合物（本明細書中で「ＳＣＨ６６３３６」と称される）は、以下の通りである。
【００１６】
【化３】
（２．ＭＥＫを標的化する因子）
ＭＡＰＫ経路はまた、抗癌治療の開発の標的として試験されており、そして腫瘍細胞株におけるこの経路の特定のインヒビターの効果が記載されている（Ｄｕｄｌｅｙら、１９９５；Ｆａｖａｔａら、１９９８）。最も特徴付けられているＭＥＫインヒビターは、ＰＤ０９８０５９である。ＰＤ０９８０５９は、いずれの基質（ＡＴＰまたはＥＲＫタンパク質）に対しても非競合的な様式での直接的な結合を介してＭＥＫ１およびＭＥＫ２の活性を阻害する低分子である。これは、減少したＭＥＫ１およびＭＥＫ２のリン酸化ならびにＭＥＫ基質（ＥＲＫ１およびＥＲＫ２）の減少した活性を生じる。ＰＤ０９８０５９処置は、Ｒａｓ形質転換細胞の増殖因子媒介性増殖および足場依存性増殖をブロックする（Ａｌｅｓｓｉら、１９９５、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７０−２７４８９−２７４９４）。
【００１７】
近年、ＰＤ０９８０５９よりも高い親和性でＭＥＫに結合する新規ＭＥＫインヒビターであるＵ０１２６が報告された（Ｆａｖａｔａら、１９９８）。ＭＥＫインヒビターに関するより詳細な情報およびＭＥＫインヒビターを調製する方法については、例えば、国際特許公開ＷＯ９９／０１４２１（１９９９年１月１４日出願）およびＷＯ９９／０１４２６（１９９９年１月１４日出願）に対して参照がなされ得る。
【００１８】
（３．増殖因子レセプターを標的化する因子）
以下の２つの主要なアプローチが、増殖因子レセプターシグナル伝達経路をブロックするために採用される：（ｉ）このレセプターに対するモノクローナル抗体；（ｉｉ）このレセプターのチロシンキナーゼ活性のインヒビター；および（ｉｉｉ）タンパク質発現をブロックするアンチセンス核酸。抗レセプターモノクローナル抗体として、ｅｒｂＢ２レセプターを標的化する抗レセプターモノクローナル抗体（例えば、ＧｅｎｅｎｔｅｃｈのＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）／ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）およびＥＧＦレセプターを標的化する抗レセプターモノクローナル抗体が挙げられる。最も特徴付けられている抗ＥＧＦレセプター抗体は、キメラ抗体Ｃ２２５である（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら（１９９５）、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１：１３１１−１３１８）。ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）およびＣ２２５の両方は、それらの同族レセプターを発現する臨床前腫瘍モデルにおいて有効性が実証されている。
【００１９】
チロシンキナーゼ活性の低分子インヒビターもまた、報告されており、これらの化合物のうちの以下の少なくとも２つは、すでにヒト臨床試験中である：ＳｕｇｅｎのＰＤＧＦレセプターインヒビターＳＵ１０１（神経膠腫についてはフェーズＩＩＩ臨床試験中であり、他の癌の徴候については初期段階試験中である）およびＰｆｉｚｅｒのＥＧＦレセプターインヒビターＣＰ−３５８，７７４（初期フェーズ臨床試験中である）（Ｍｏｙｅｒら（１９９７）、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４８３８−４８４８）。
【００２０】
（４．非レセプターチロシンキナーゼを標的化する因子）
ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターと合わされた場合、追加された利点を示す別のクラスのシグナル伝達インヒビターは、非レセプターチロシンキナーゼのインヒビターである。レセプターチロシンキナーゼと同様に、非レセプターチロシンキナーゼは、Ｒａｓシグナル伝達経路の上流に位置し、そしてＲａｓ活性化をもたらす。レセプターチロシンキナーゼとは異なり、非レセプターチロシンキナーゼは、細胞膜に局在せず、細胞質に局在する可溶性タンパク質である。これらの例としては、ｓｒｃチロシンキナーゼおよびａｂｌチロシンキナーゼが挙げられる。慢性骨髄性白血病を有するほぼ全ての患者では、ａｂｌチロシンキナーゼは、悪性疾患細胞において、染色体転座によって調節解除されており（すなわち、構成的に活性化されており）、ｂｃｒ−ａｂｌ融合タンパク質の産生をもたらす。
【００２１】
近年、ｂｃｒ−ａｂｌ融合タンパク質のキナーゼ活性を阻害する低分子が開発され、そして現在臨床試験されている。この一例は、ＳＴＩ５７１（ＣＧＰ５７１４８）（２−フェニルアミノピリミジン誘導体）である（Ｂｕｃｈｄｕｎｇｅｒら（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５６：１００−１０４；Ｄｒｕｋｅｒら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２：５６１−５６６；Ｗｅｉｓｂｅｒｇ ＆ Ｇｒｉｆｆｉｎ（２０００）Ｂｌｏｏｄ ９５：３４９８−３５０５を参照のこと）。ＳＴＩ ５７１は以下の構造を有する：
【００２２】
【化４】
驚くべきことに、近年の研究は、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターであるＳＣＨ ６６３３６とＳＴＩ５７１との組合わせが、いずれの単一の薬剤単独を用いて見られるよりも大きな増強活性をｂｃｒ−ａｂｌトランスフォーメーション細胞にもたらすことを示す。
【００２３】
（５．他のシグナル伝達アンタゴニスト）
上記のアプローチに加えて、Ｒａｓシグナル伝達経路および他のシグナル伝達経路の他のエレメントは、癌薬物発見の標的とされている。ＳＨ２タンパク質（ＳＨＣおよびＧｒｂ２）は、増殖因子レセプターをＲａｓ活性化に結びつけており、ホスホチロシン含有タンパク質配列へのＳＨ２ドメインの結合をブロックするペプチド模倣因子によって標的とされている。
【００２４】
プロテインキナーゼＲａｆはまた、ＲａｓをＭＥＫ１，２の活性化へと結び付けており、低分子キナーゼインヒビターおよびアンチセンスアプローチの両方によって標的とされている。後者のアプローチ（ＩＳＩＳ−５１３２）は、第ＩＩ相臨床試験されている（Ｍｏｎｉａら，１９９６）。
【００２５】
他の関連の細胞内シグナル伝達標的としては、リン脂質キナーゼＰＩ３Ｋ（ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ）およびプロテインキナーゼＣが挙げられる。
【００２６】
好ましい実施形態では、本発明の方法を用いて、癌性細胞（すなわち、細胞死に対して、単なる増殖休止を超えた、顕著な影響を有する）の場合、（例えば、アポトーシスによる）細胞死に顕著な影響を有することによって腫瘍形成性癌細胞を処置し得、一方、同時に、活性な因子は、比較的低い用量で（そして／またはより低い頻度で）投与されて、正常な、未トランスフォーメーション細胞に対する潜在的な毒性の副作用を最小にし得る。さらに、本発明は、細胞のシグナル伝達のブロックに対して、より長く、より持続した影響を提供しながら、同時に、正常細胞に対する潜在的な毒性副作用の危険性を最小にすることによって、癌を処置する新たな方法を提供する。
【００２７】
従って、本発明はまた、以下を包含する、相乗作用レベルの癌細胞死（例えば、アポトーシス）を癌患者において誘導する方法を提供する：有効量（すなわち、例えば、Ｄｅｎｇｌｅｒら，（１９９５）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ．６：５２２−３２に記載されるヨウ化プロピジウム蛍光アッセイによって測定した場合に相乗作用レベルの癌の死を誘導するに充分な量）の（１）ＦＰＴインヒビターおよび（２）さらなるＲａｓシグナル伝達経路インヒビターを同時または順次投与すること。同様に、有効量の（１）ＦＰＴインヒビターおよび（２）さらなるＲａｓシグナル伝達経路インヒビターを投与することを含む、（Ｄｅｎｇｌｅｒら、１９９５のアッセイによって測定した場合）癌患者における癌細胞を殺傷するための方法が本明細書中に提供される。
【００２８】
さらに、好ましい実施形態では、本発明の方法としては、（１）ＦＰＴインヒビターおよび（２）さらなるＲａｓシグナル伝達経路インヒビターを、達成するに充分な量で同時または順次投与することによって腫瘍を処置し、そして（例えば、ＣＡＴスキャンによって測定した場合）腫瘍の容積を、このような処置を必要とする患者（例えば、ヒトのような哺乳動物）において後退させるための方法が挙げられる。処置され得る腫瘍の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：上皮癌（例えば、前立腺癌）、肺癌（例えば、肺腺癌）、膵臓癌（例えば、膵臓癌腫（例えば、膵外分泌癌腫））、乳癌、結腸癌（例えば、結腸直腸癌腫（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫））、卵巣癌、膀胱癌腫、および肝臓癌。処置され得る他の癌としては、黒色腫、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、肉腫、甲状腺小胞癌および骨髄形成異常症候群が挙げられる。
【００２９】
ＦＰＴインヒビターおよびさらなるＲａｓシグナル伝達経路インヒビターを含む、癌の処置（癌細胞死および腫瘍後退の誘導を含む）の処置のための薬学的組成物、ならびにそのような組成物の調製もまた、本発明によって提供される。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、以下の用語は、他に示さない限り、以下の意味を有する：
「増殖因子レセプターインヒビター」：増殖因子レセプターのシグナル伝達特性をブロックする因子。これらは、ＬｅｖｉｔｚｋｉおよびＧａｚｉｔ，１９９５（Ｓｃｉｅｎｃｅ．２６７：１７８２−１７８８）に記載されるように、レセプターのチロシンキナーゼ活性の直接的インヒビターとして作用し得るか、またはレセプターキナーゼ活性のリガンド刺激活性化を阻害することによって作用し得る。
【００３１】
「チロシンキナーゼインヒビター」：ＬｅｖｉｔｚｋｉおよびＧａｚｉｔ，１９９５に記載されるように、ＡＴＰと競合することまたは酵素とのアロステリックな相互作用を介してのいずれかによって、チロシンリン酸化活性をブロックする因子。
【００３２】
「プロテインキナーゼインヒビター」：ＬｅｖｉｔｚｋｉおよびＧａｚｉｔ，１９９５に記載されるように、セリン残基、トレオニン残基またはチロシン残基に対するタンパク質リン酸化活性をブロックする因子。
【００３３】
「ｐ１８５ ｅｒｂＢ２／ＨＥＲ２／ｎｅｕレセプターインヒビター」または「ｅｒｂＢ２レセプターインヒビター」：ＬｅｖｉｔｚｋｉおよびＧａｚｉｔ，１９９５に記載されるように、ｅｒｂＢ２レセプターのチロシンキナーゼ活性を阻害することまたはこのレセプターのキナーゼ活性のリガンド刺激をブロックすることのいずれかによって、ｅｒｂＢ２レセプターのシグナル伝達特性をブロックする因子。
【００３４】
「ＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビター」：Ｋｏｖａｌｅｎｋｏ，Ｍ．ら（１９９４）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５４：６１０６−６１１４に記載されるように、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）レセプターのチロシンキナーゼ活性を阻害することまたはこのレセプターのキナーゼ活性のＰＤＧＦ刺激をブロックすることのいずれかによって、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）レセプターのシグナル伝達特性をブロックする因子。
【００３５】
「ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビター」：Ｆｒｙら（１９９４），Ｓｃｉｅｎｃｅ ９：１０９３−１０９５に記載されるように、上皮増殖因子（ＥＧＦ）レセプターのチロシンキナーゼ活性を阻害することまたはこのレセプターのキナーゼ活性のＥＧＦ刺激をブロックすることのいずれかによって、上皮増殖因子（ＥＧＦ）レセプターのシグナル伝達特性をブロックする因子。
【００３６】
「増殖因子レセプターの細胞外ドメインに対する抗体」：このような抗体は、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ，Ｊ．（１９９２）Ｊ Ｎａｔ’ｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ Ｍｏｎｏｇｒ １３：１２５−１３１に記載されるように、レセプターチロシンキナーゼのリガンドの結合を阻害することおよび／またはリガンド刺激活性化を妨害することによって、増殖因子レセプターの生物学的活性をブロックする。
【００３７】
「ｐ１８５ ｅｒｂＢ２／ＨＥＲ２／ｎｅｕレセプターを標的とするモノクローナル抗体」または「ｅｒｂＢ２レセプターを標的とするモノクローナル抗体」：このような抗体は、Ｐｅｇｒａｍら，１９９８に記載されるように、増殖因子レセプターキナーゼのリガンドの結合を阻害することおよび／またはリガンド刺激活性化を妨害することによって示されるように、ＨＥＲ２レセプターの生物学的活性をブロックする；Ｃａｒｔｅｒら（１９９２），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８９：４２８５−４２８９もまた参照のこと。
【００３８】
「ＥＧＦレセプターを標的とするモノクローナル抗体」：Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ，Ｊ．（１９９２）Ｊ Ｎａｔ’ｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ Ｍｏｎｏｇｒ １３：１２５−１３１に記載されるように、ＥＧＦ結合および／またはＥＧＦ刺激キナーゼ活性を阻害するモノクローナル抗体によって示される。
【００３９】
「Ｒａｓシグナル経路における増殖因子レセプターまたは他の成分に対するアンチセンス分子」：Ｗａｎｇら，１９９８またはＲｅｓｎｉｃｏｆｆ，１９９８に記載されるように、その経路における任意のタンパク質成分のメッセンジャーＲＮＡ翻訳（そしてそれゆえ、タンパク質発現）を妨害する、改変されたオリゴヌクレオチド。アンチセンス技術の一般的考察については、例えば、Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ＤＮＡ ａｎｄ ＲＮＡ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｄ．Ｍｅｌｔｏｎ編，１９８８）を参照のこと。
【００４０】
「同時に」：（１）時間的に同時、または（２）１つの共通の処置スケジュールのクール（ｃｏｕｒｓｅ）の間の異なる時点；そして
「順次」：（１）その方法の１つの成分の投与（（ａ）ＦＰＴインヒビター、または（ｂ）さらなるＲａｓ経路インヒビター）、続いて他の成分の投与；１つの成分の投与後、第二の成分は、第一の成分の直後に引き続いて投与されてもよく、または第二の成分は、第一の成分の後に有効期間後に投与されてもよい；有効期間は、第一の成分の投与による最大の利点の実現のために与えられる時間量である。
【００４１】
「下流」は、本明細書中で、タンパク質：タンパク質結合を介して直接的に、またはＲａｓ調節エフェクタータンパク質によって間接的にのいずれかで、Ｒａｓによって調節される（Ｒａｓシグナル伝達経路内の）タンパク質活性と定義される。従って、図１を参照して、「Ｒａｓの下流のエレメント」は、例えば、Ｍｅｋ１，２またはＥｒｋ１，２であり得る。
【００４２】
「上流」は、本明細書中で、タンパク質：タンパク質結合を介して直接的に、またはＲａｓに直接結合してＲａｓの活性を調節する別のタンパク質を調節することによって間接的にのいずれかでＲａｓの活性を調節する（Ｒａｓシグナル伝達経路内の）タンパク質活性と定義される。従って、「Ｒａｓの上流のエレメント」は、例えば、ｅｒｂＢ２、ＰＤＧＦレセプター、ＩＧＦレセプターまたはＥＧＦレセプターであり得る。
【００４３】
「細胞死」は、本明細書中で記載される場合、Ｒａｆｆ，Ｍ．（１９９８）．Ｎａｔｕｒｅ．３９６：１１９−１２２に概説されるような、生理学的条件下で、または急性傷害によってのいずれかによって誘導されて、細胞小器官およびタンパク質の分解ならびに代謝プロセスの中止をもたらす、細胞の死である。細胞死は、例えば、Ｄｅｎｇｌｅｒら，（１９９５）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ．６：５２２−３２に記載されるヨウ化プロピジウムフローサイトメトリーアッセイによって測定され得る。
【００４４】
「アポトーシス」は、本明細書中で記載される場合、Ｒａｆｆ，Ｍ．（１９９８）．Ｎａｔｕｒｅ．３９６：１１９−１２２に概説されるような、紋切り型の形態学的変化を示す細胞死の一形態（プログラムされた細胞死）である。アポトーシスは、例えば、Ｄｅｎｇｌｅｒら，（１９９５）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ．６：５２２−３２に記載されるヨウ化プロピジウムフローサイトメトリーアッセイによって、またはＧｏｒｃｚｙｃａ，（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５３：１９４５−５１に記載されるインサイチュターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼおよびニックトランスレーションアッセイ（ＴＵＮＥＬ分析）によって、測定され得る。
【００４５】
「相乗作用的」または「相乗作用レベル」は、本明細書中で、２つの成分の組合わせによって達成される、（これらの成分の量を一定にした）この２つの成分のいずれか単独の影響の合計よりも大きな影響と定義される。従って、例えば、語句「癌細胞死の相乗作用レベルを誘導するに有効な量」とは、これらの２つの成分いずれか単独の影響の合計よりも高いレベルの癌細胞死（例えば、Ｄｅｎｇｌｅｒら，（１９９５）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ．６：５２２−３２に記載されるヨウ化プロピジウムフローサイトメトリーアッセイによって、またはＧｏｒｃｚｙｃａ，（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５３：１９４５−５１に記載されるインサイチュターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼおよびニックトランスレーションアッセイ（ＴＵＮＥＬ分析）によって測定した場合の、アポトーシスによる細胞死）を達成する、２つの成分の量をいう。
【００４６】
「持続した影響」は、単一処置単独と比較して長期の／増強された、ＦＰＴ ＩおよびＭＥＫ１，２インヒビターを用いた組合わせ処置に対するアポトーシス応答と本明細書中で定義される。「持続した影響」の結果は、先に記載したように、ＭＡＰＫ活性の測定または細胞死もしくはアポトーシスのいずれかによってモニタリングされ得る。個々の薬物によるＭＡＰＫ経路の阻害に有効な時間経過は、用量依存性である。しかし、本明細書中の実験は、ＭＥＫ１，２インヒビターが６時間の処置時または処置前にＭＡＰＫ経路を最適に阻害し、一方、ＳＣＨ ６６３３６は、処置の１２時間〜１８時間後に最適のＭＡＰＫ経路阻害を実証することを示す。ＳＣＨ ６６３３６のＭＡＰＫ阻害効果は、処置後７２時間もの長期にわたって持続することが示されている。従って、２つの薬物の組合わせは、ＭＡＰＫ経路の「持続した」阻害を長期にわたって（好ましくは、処置後６時間のときまたはその直前に始まり、そして好ましくは処置後３６時間を超えて、より好ましくは７２時間を超えて持続する）もたらし得る（例えば、図６を参照のこと）。
【００４７】
語句「癌細胞を殺傷する」とは、トランスフォーメーションした腫瘍形成癌細胞の癌細胞死の誘導を意味する。
【００４８】
（ＦＰＴインヒビターのより詳細な説明）
ＦＰＴインヒビターとして使用され得る化合物のクラスとしては、以下が挙げられる：縮合環の三環式ベンゾシクロヘプタピリジン、オリゴペプチド、ペプチド模倣化合物、ファルネシル化ペプチド模倣化合物、カルボニルピペラジニル化合物、カルボニルピペリジニル化合物、ファルネシル誘導体、ならびに天然の産物および誘導体。
【００４９】
ＦＰＴインヒビターである化合物およびこれらの化合物に関する文書の例は、以下に与えられる。
【００５０】
縮合環三環式ベンゾシクロヘプタピリジン：：ＷＯ９５／１０５１４；ＷＯ９５／１０５１５；ＷＯ９５／１０５１６；ＷＯ９６／３０３６３；ＷＯ９６／３００１８；ＷＯ９６／３００１７；ＷＯ９６／３０３６２；ＷＯ９６／３１１１１；ＷＯ９６／３１４７８；ＷＯ９６／３１４７７；ＷＯ９６／３１５０５；ＷＯ９７／２３４７８；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１７３１４（ＷＯ９８／１５５５６）；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５８９９（ＷＯ９８／１１０９２）；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９００（ＷＯ９８／１１０９６）；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５８０１（ＷＯ９８／１１１０６）；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９０２（ＷＯ９８／１１０９７）；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９０３（ＷＯ９８／１１０９８）；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９０４；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９０５（ＷＯ９８／１１０９９）；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９０６（ＷＯ９８／１１１００）；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９０７（ＷＯ９８／１１０９３）；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１９９７６（ＷＯ９８／１１０９１）；米国特許出願番号０８／８７７０４９；米国特許出願番号０８／８７７３６６；米国特許出願番号０８／８７７３９９；米国特許出願番号０８／８７７３３６；米国特許出願番号０８／８７７２６９；米国特許出願番号０８／８７７０５０；米国特許出願番号０８／８７７０５２；米国特許出願番号０８／８７７０５１；米国特許出願番号０８／８７７４９８；米国特許出願番号０８／８７７０５７；米国特許出願番号０８／８７７７３９；米国特許出願番号０８／８７７６７７；米国特許出願番号０８／８７７７４１；米国特許出願番号０８／８７７７４３；米国特許出願番号０８／８７７４５７；米国特許出願番号０８／８７７６７３；米国特許出願番号０８／８７６５０７；および米国特許出願番号０９／２１６，３９８。
【００５１】
いくつかのＦＰＴインヒビターは、式Ｃｙｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３に基づくオリゴペプチド（特にテトラペプチド）またはその誘導体である。ここで、Ｘａａ３は、セリン残基、メチオニン残基またはグルタミン残基を示し、Ｘａａ１およびＸａａ２は、広範な種々のアミノ酸残基を示し得るが、特に脂肪族の側鎖を有するものである。これらの誘導体は、３つのペプチド結合を有しても有さなくてもよい；よって、二級アミン基へのペプチド結合−ＣＯ−ＮＨ−の還元、または炭素原子を有するペプチド鎖中の窒素原子の置換（ただし、分子の一般的形状およびその末端の分離のような特定の因子が主に保存されている）でさえも、そのオリゴペプチドよりも頻繁に安定であり、そして活性であるならば、より長い活性を有する化合物を与えることが見出されている。このような化合物は、ペプチド模倣化合物と本明細書中でいわれる。
【００５２】
式Ｃｙｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３を含むオリゴペプチド（ほとんどがテトラペプチドであるが、ペンタペプチドもある）：ＥＰＡ４６１，４８９；ＥＰＡ５２０，８２３；ＥＰＡ５２８，４８６；およびＷＯ９５／１１９１７。
【００５３】
ペプチド模倣化合物（特に、Ｃｙｓ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ模倣物）：ＥＰＡ５３５，７３０；ＥＰＡ５３５，７３１；ＥＰＡ６１８，２２１；ＷＯ９４／０９７６６；ＷＯ９４／１０１３８；ＷＯ９４／０７９６６；米国特許第５，３２６，７７３号；米国特許第５，３４０，８２８号；米国特許第５，４２０，２４５号；ＷＯ９５／２０３９６；米国特許第５，４３９，９１８号；およびＷＯ９５／２０３９６。
【００５４】
ファルネシル化ペプチド模倣化合物（特に、ファルネシル化Ｃｙｓ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ模倣物）：ＧＢ−Ａ２，２７６，６１８。
【００５５】
他のペプチド模倣化合物：米国特許第５，３５２，７０５号；ＷＯ９４／００４１９；ＷＯ９５／００４９７；ＷＯ９５／０９０００；ＷＯ９５／０９００１；ＷＯ９５／１２６１２；ＷＯ９５／２５０８６；ＥＰＡ６７５，１１２；およびＦＲ−Ａ２，７１８，１４９。
【００５６】
ファルネシル誘導体：ＥＰＡ５３４，５４６；ＷＯ９４／１９３５７；ＷＯ９５／０８５４６；ＥＰＡ５３７，００７；およびＷＯ９５／１３０５９。
【００５７】
天然産物および誘導体：ＷＯ９４／１８１５７；米国特許第５，４３０，０５５号；ＧＢ−Ａ２，２６１，３７３；ＧＢ−Ａ２，２６１，３７４；ＧＢ−Ａ２，２６１，３７５；米国特許第５，４２０，３３４号；米国特許第５，４３６，２６３号。
【００５８】
他の化合物：ＷＯ９４／２６７２３；ＷＯ９５／０８５４２；米国特許第５，４２０，１５７号；ＷＯ９５／２１８１５；ＷＯ９６／３１５０１；ＷＯ９７／１６４４３；ＷＯ９７／２１７０１；米国特許第５，５７８，６２９号；米国特許第５，６２７，２０２号；ＷＯ９６／３９１３７；ＷＯ９７／１８８１３；ＷＯ９７／２７７５２；ＷＯ９７／２７８５２；ＷＯ９７／２７８５３；ＷＯ９７／２７８５４；ＷＯ９７／３６５８７；ＷＯ９７／３６９０１；ＷＯ９７／３６９００；ＷＯ９７／３６８９８；ＷＯ９７／３６８９７；ＷＯ９７／３６８９６；ＷＯ９７／３６８９２；ＷＯ９７／３６８９１；ＷＯ９７／３６８９０；ＷＯ９７／３６８８９；ＷＯ９７／３６８８８；ＷＯ９７／３６８８６；ＷＯ９７／３６８８１；ＷＯ９７／３６８７９；ＷＯ９７／３６８７７；ＷＯ９７／３６８７６；ＷＯ９７／３６８７５；ＷＯ９７／３６６０５；ＷＯ９７／３６５９３；ＷＯ９７／３６５９２；ＷＯ９７／３６５９１；ＷＯ９７／３６５８５；ＷＯ９７／３６５８４；およびＷＯ９７／３６５８３。
【００５９】
ＦＰＴのα−単位およびβ−単位をコードするプラスミド、およびこれらに関するアッセイを記載する：ＷＯ９４／１０１８４。
【００６０】
米国特許出願番号０９／２１７，３３５および国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９８／２６２２４もまた参考とされ、これらは、ＦＰＴインヒビターを、癌のような増殖性疾患の処置の際に化学療法剤および／または放射線療法と組合わせるための種々の方法を開示する。
【００６１】
ＦＰＴインヒビターである化合物に関する前述の文書の全てが、本明細書中で参考として援用される。
【００６２】
多くのこのような化合物に関する総説は、Ｇｒａｈａｍ（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９５）５（１２）：１２６９−１２８５）によって与えられる。
【００６３】
特許明細書中の化学式の外延が、上記表題の１つの下でその特許明細書中の化学式全ての分類を可能にしないかもしれないことは、理解される。例えば、ファルネシル誘導体中のモノテルペニル鎖は、例えば、多くのメチレン基または別のイソプレン残基によってさえも伸長され得る。
【００６４】
式Ｃｙｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３のテトラペプチドは、アミノ末端システイン残基を有する。この型のテトラペプチドは、ｒａｓのカルボキシル末端を形成する。このようなテトラペプチドは、ＦＰＴと結合し得、そしてｒａｓと競合し得る。同様の構造を有するが、メチレン基のようなヒドロカルビル基によって置換されたテトラペプチドのカルボニル基を少なくとも１つ有し、そして上記でペプチド模倣化合物として分類される化合物もまた、ＦＰＴと結合し得、そしてｒａｓと競合し得るが、一般に、インビボでの酵素分解に対してより耐性である。
【００６５】
（ＦＰＴインヒビター−例示される化合物）
以下の文書は、本発明における使用のために好ましいＦＰＴインヒビターを開示する。この文書はまた、この文書に開示される化合物を使用する、異常な細胞増殖（例えば、腫瘍）を阻害する方法を開示する。特定の文書に関して本明細書中で規定される基および式の名称は、その文書に記載される化合物にのみ適用される。
【００６６】
１９９５年４月２０日に公開されたＷＯ９５／１０５１６および１９９６年１０月３日に公開されたＷＯ９６／３０３６３は、式１．０の化合物：
【００６７】
【化５】
またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒を開示し、ここで：
ａ、ｂ、ｃおよびｄの１つは、ＮまたはＮＲ９を示し、ここで、Ｒ９は、Ｏ−、−ＣＨ３または−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ（ここで、ｎは、１〜３である）であり、そして残りのａ、ｂ、ｃおよびｄ基は、ＣＲ１またはＣＲ２を示し；あるいは、
ａ、ｂ、ｃおよびｄの各々は独立して、ＣＲ１およびＣＲ２から選択され；
各Ｒ１および各Ｒ２は独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｌｌ（ここでｔは０、１もしくは２）、−ＳＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＳＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＨＲ１０、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲｌ０ＣＯＯＲ１１、−ＳＲ１ １Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
【００６８】
【化６】
−ＳＲ１１Ｎ（Ｒ７５）２（ここで各Ｒ７５は独立して、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１から選択される）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、テトラベンゾール−５−イルチオ、置換テトラゾール−５−イルチオ、アルキニル、アルケニルおよびアルキル（このアルキル基もしくはアルケニル基は、必要に応じてハロで置換されている）、−ＯＲ１０または−ＣＯ２Ｒ１０から選択され；
Ｒ３およびＲ４は同じであるか異なっており、そして各々独立して、ＨまたはＲ１およびＲ２という置換基のいずれかを示し、あるいはＲ３およびＲ４は一緒になって、ベンゼン環に縮合し、飽和もしくは不飽和のＣ５−Ｃ７環を示し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々は独立して、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１０、アルキルまたはアリール（このアルキルまたはアリールは必要に応じて、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１１、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、またはＯＰＯ３Ｒｌ０で置換されている）を示すが、あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１つは、以下に記載されるようなＲ４０と組合わさって−（ＣＨ２）ｒ−（ここで、ｒは、１〜４である）を示し得、これは、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ３もしくはアリールで置換され得るか、あるいはＲ５は、Ｒ６と組合わさって＝Ｏもしくは＝Ｓを示し、そして／またはＲ７は、Ｒ８と組合わさって＝Ｏもしくは＝Ｓを示し；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルを示し；
Ｒ１１は、アルキルまたはアリールを示し；
Ｘは、Ｎ、ＣＨまたはＣを示し（ここで、Ｃは、炭素原子１１への、点線によって示される任意の二重結合を含み得る）；
炭素原子５と６との間の点線は、任意の二重結合を示し、その結果、二重結合が存在する場合は、ＡおよびＢは独立して−Ｒ１０、ハロ、−ＯＲ１１、−ＯＣＯ２Ｒ１１もしくは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０を示し、炭素原子５と６との間に二重結合が存在しない場合は、ＡおよびＢの各々は独立して、Ｈ２、−（ＯＲ１１）２、（Ｈおよびハロ）、ジハロ、（アルキルおよびＨ）、（アルキル）２、（Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０）、（Ｈおよび−ＯＲ１０）、＝Ｏ、（アリールおよびＨ）、＝ＮＯＲ１０、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ここで、ｐは２、３もしくは４である）を示し；
Ｒは、以下に規定されるようなＲ４０、Ｒ４２、Ｒ４４またはＲ５４を示し；
Ｒ４０は、Ｈ、アリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−Ｄを示し、ここで、−Ｄは
【００６９】
【化７】
を示し、ここで、Ｒ３およびＲ４は、前記に規定されるとおりであり、そしてＷは、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１０（ここで、Ｒ１０は、上記で規定されるとおりである）であり；このＲ４０のシクロアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基）は必要に応じて、ハロ、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、アリール、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１２、−ＮＯ２もしくはＤから選択される１〜３個の基で置換されており、ここで、−Ｄ、Ｒ１０およびＲ１１は、上記で規定されるとおりであり、そしてＲ１２は、Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｍＯＲ１０もしくは−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｒ１０を示し、ここで、Ｒ１０は、上記で規定されたとおりであり、ｍは１〜４であり、そしてｑは０〜４であり；このアルケニルおよびアルキニルであるＲ４０基は、それぞれ二重結合もしくは三重結合を含む炭素に−ＯＨも、−ＳＨも、−Ｎ（Ｒ１０）２も含まない；あるいは
Ｒ４０は、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＣＨ３および−ＮＨＳＯ２ＣＦ３から選択される基で置換されたフェニルを示し（これらの基は、好ましくはこのフェニル環のパラ位に位置する）；あるいは
Ｒ４０は、
【００７０】
【化８】
からなる群より選択される基を示し；
Ｒ４２は、
【００７１】
【化９】
を示し、ここで、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ４６は各々独立して、以下：
（１）Ｈ；
（２）−（ＣＨ２）ｑＳＣ（Ｏ）ＣＨ３（ここで、ｑは、１〜３である）；
（３）−（ＣＨ２）ｑＯＳＯ２ＣＨ３（ここで、ｑは、１〜３である）；
（４）−ＯＨ；
（５）−ＣＳ−（ＣＨ２）ｗ−（置換フェニル）（ここで、ｗは、１〜３であり、この置換フェニル基上の置換基は、置換フェニルについて以下の（１２）の下で記載される置換基と同一である）；
（６）−ＮＨ２；
（７）−ＮＨＣＢＺ；
（８）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２２（ここで、Ｒ２２は、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であるか、もしくはＲ２２は、１〜３個のアルキル基で置換されたフェニルを示す）；
（９）アルキル；
（１０）−（ＣＨ２）ｋ−フェニル（ここで、ｋは、１〜６である）；
（１１）フェニル；
（１２）置換フェニル（ここで、この置換基は、以下からなる群より選択される：ハロ、ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｔ−フェニル（ここで、ｔは、１〜３である）および−Ｏ（ＣＨ２）ｔ−置換フェニル（ここで、ｔは、１〜３である）；
（１３）ナフチル；
（１４）置換ナフチル（ここで、この置換基は上記（１２）の下で置換フェニルについて規定されたものである）；
（１５）５〜１０個の炭素原子を有する、架橋した多環式炭化水素；
（１６）５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル；
（１７）ヘテロアリール；
（１８）ヒドロキシアルキル；
（１９）置換ピリミジルまたは置換ピリジルＮ−オキシド（ここで、この置換基は、メチルピリジル、モルホリニル、イミダゾリル、１−ピペリジニル、１−（４−メチルピペラジニル）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１１、および置換フェニルについて上記（１２）の下で与えられた置換基のいずれかより選択され、そしてこの置換基は、この炭素に結合した水素の置換により環炭素に結合される）；
（２０）
【００７２】
【化１０ａ】
（２１）
【００７３】
【化１０ｂ】
（２２）
【００７４】
【化１０ｃ】
（２３）−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｋ−フェニルもしくは−ＮＨ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｋ−（置換フェニル）（ここで、ｋは、上記（１０）の下で規定されるとおりである）；
（２４）ピペリジン環Ｖ：
【００７５】
【化１１】
（ここで、Ｒ５０は、Ｈ、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１０）（ここで、Ｒ１０は、Ｈもしくはアルキルである）を示す）；
（２５）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（置換Ｃ６Ｈ５）；
（２６）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５；
（２７）
【００７６】
【化１２ａ】
（２８）
【００７７】
【化１２ｂ】
（２９）
【００７８】
【化１２ｃ】
（３０）−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール（例えば、ピリジン−４−カルボニルオキシ）；
（３１）−Ｏ−アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）；
（３２）−ＣＦ３；
（３３）−ＣＮ；
（３４）以下の式のヘテロシクロアルキル基：
【００７９】
【化１３】
（３５）以下の式のピペリジニル基：
【００８０】
【化１４】
（ここで、Ｒ８５は、Ｈ、アルキル、または−ＯＨもしくは−ＳＣＨ３で置換されたアルキル）
からなる群より選択され；あるいは
Ｒ２０およびＲ２１は一緒になって、＝Ｏ基を形成し、そして残りのＲ４６は上記で規定されるとおりであり；あるいは
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ４６のうち２つは一緒になって、ピペリジン環Ｖ
【００８１】
【化１５】
を形成し、ここで、Ｒ５０は、上記（２４）下で規定されるとおりであり、
ただし、Ｒ４６、Ｒ２０およびＲ２１は、これらに結合する炭素原子が１つより多いヘテロ原子に結合されないように選択され；
Ｒ４４は、−ＮＲ２５Ｒ４８を示し、ここでＲ２５は、ヘテロアリール、Ｎ−メチルピペリジニルもしくはアリールを示し、そしてＲ４８は、Ｈもしくはアルキルを示し；
Ｒ５４は、以下の式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）のＮ−オキシド複素環式基：
【００８２】
【化１６】
を示し、ここで、Ｒ５６、Ｒ５８およびＲ６０は、同じであるか異なっており、そして各々は独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１１（ここで、ｅは１または２である）、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−ＯＣＯＲ１０、アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルから選択され、このアルキルは、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０もしくは−Ｎ（Ｒ１０）２で置換されてもよく、このアルケニルは、ＯＲ１１もしくはＳＲ１１で置換されてもよく；あるいは
Ｒ５４は、以下の式（ｉａ）、（ｉｉａ）、（ｉｉｉａ）もしくは（ｉｖａ）のＮ−オキシド複素環式基
【００８３】
【化１７】
を示し、ここで、Ｙは、Ｎ＋−Ｏ−を示し、Ｅは、Ｎを示し；あるいは
Ｒ５４は、このＮ−オキシド複素環式基（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｉａ）、（ｉｉａ）、（ｉｉｉａ）または（ｉｖａ）の１つで置換されたアルキル基を示し；そして
ＺはＯもしくはＳを示し、その結果、Ｒは、上記で規定されるようなＲ５、Ｒ６、Ｒ７もしくはＲ８と組合わされ得るか、またはＲは、Ｒ４０、Ｒ４２、Ｒ４４もしくはＲ５４を示す。
【００８４】
１９９７年７月３日付けで公開され、そして明確に本明細書中において参考として援用される、ＷＯ９７／２３４７８は、以下の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を開示する。
【００８５】
【化１８】
【００８６】
【化１９】
本発明の方法においてＦＰＴインヒビターとして使用するために好ましい化合物は、以下の式を有する：
【００８７】
【化２０】
すなわち、化合物４−［２−［４−［（８−クロロ−３，１０−ジブロモ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、好ましくは、以下の構造を有するその（＋）−異性体
【００８８】
【化２１】
米国特許第５，７１９，１４８号（１９９８年２月１７日付発行）および同第５，８７４，４４２号（１９９９年２月２３日付発行）もまた参照のこと。これらの各々は、明確に本明細書中において参考として援用される。
【００８９】
明確に本明細書中において参考として援用される、米国特許出願番号ＵＳＳＮ０９／２１６，３９８は、以下の式によって表される、ＦＰＴの阻害のために有用な化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示する：
【００９０】
【化２２】
ここで：
ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの１つは、ＮもしくはＮ＋Ｏ−を表し、そして残りのａ、ｂ、ｃおよびｄの基は、ＣＲ１もしくはＣＲ２を表すか；または
ａ、ｂ、ｃおよびｄの各々は、独立して、ＣＲ１もしくはＣＲ２から選択され；
Ｘは、必要に応じて存在する結合（点線によって表される）が存在しない場合にはＮまたはＣＨを表し、そして必要に応じて存在する結合が存在する場合にはＣを表し；
炭素原子５と炭素原子６との間の点線は、二重結合が存在する場合には、ＡおよびＢが独立して、−Ｒ１５、ハロ、−ＯＲ１６、−ＯＣＯ２Ｒ１６または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５を表し、そして炭素原子５と炭素原子６との間に二重結合が存在しない場合には、ＡおよびＢが各々独立して、Ｈ２、−（ＯＲ１６）２、Ｈおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびＨ、（アルキル）２、−Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、Ｈおよび−ＯＲ１５、＝Ｏ、アリールおよびＨ、＝ＮＯＲ１５または−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ここで、ｐは２、３または４である）というような、必要に応じて存在する結合を表し；
各Ｒ１および各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＲ１５（例えば、−ＯＣＨ３）、−ＣＯＲ１５、−ＳＲ１５（例えば、−ＳＣＨ３および−ＳＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは０、１または２である（例えば、−ＳＯＣＨ３および−ＳＯ２ＣＨ３））、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−ＯＣＯ２Ｒ１６、−ＣＮ、−ＮＲ１５ＣＯＯＲ１６、−ＳＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６（例えば、−ＳＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３）、−ＳＲ１６Ｎ（Ｒｌ７）２から選択され、ここでＲ１６が、−ＣＨ２−（例えば、−Ｓ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルおよび−Ｓ（ＣＨ２）２ＮＨ２）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、テトラゾール−５−イルチオ、または置換テトラゾール−５−イルチオ（例えば、アルキル置換テトラゾール−５−イルチオ（例えば、１−メチル−テトラゾール−５−イルチオ））、アルキニル、アルケニルまたはアルキル（このアルキル基またはアルケニル基は、必要に応じて、ハロ、−ＯＲ１５または−ＣＯ２Ｒｌ５で置換されている）ではないという条件下において、各Ｒ１７は、独立して、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同じかもしくは異なり、そして各々独立して、Ｈ、Ｒ１およびＲ２の任意の置換基を表すか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、ベンゼン環に対して縮合した飽和または不飽和のＣ５〜Ｃ７の環（環ＩＩＩ）を表し；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々独立して、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１５、アルキルまたはアリールを表し、このアルキルまたはアリールは、必要に応じて、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６、−ＮＲ１５ＣＯＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１５、−ＯＣＯＲ１５、−ＯＣＯ２Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１５、ＯＰＯ３Ｒ１５で置換されているか、またはＲ５は、Ｒ６と合わさって＝Ｏもしくは＝Ｓを表し；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ４アルキル（好ましくは、分枝鎖アルキル、そして最も好ましくは、Ｃ４〜Ｃ７分枝鎖アルキル）、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキルから選択され；
Ｒ８置換基についての置換基は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１８）２、−ＯＲ１８、シクロアルキルアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙａｌｋｙｌ）、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２または−ＣＯ２Ｒ１８から選択され；ただし、−ＯＲ１８置換基および−Ｎ（Ｒ１８）２置換基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−部分のＮに結合している炭素には結合せず；
各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルから選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたは−ＣＯＮ（Ｒ１８）２から選択され（ここで、Ｒ１８は、上記で規定した通りである）；そして置換可能なＲ９基およびＲ１０基は、必要に応じて、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルなど）、シクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（すなわち、Ｒ９基および／またはＲｌ０基は、非置換であり得るか、またはＲ９および／またはＲｌ０がＨである場合を除いて、上記の１〜３個の置換基で置換され得る）から選択される１個以上（例えば、１〜３個）の置換基で置換されるか；あるいは
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、−ＣＯＮ（Ｒ１８）２−ＯＲ１８または−Ｎ（Ｒ１８）２から選択され；ここでＲ１８は、上記で規定された通りであり；ただし、−ＯＲ１８基および−Ｎ（Ｒ１８）２基は、窒素原子に隣接している炭素原子には結合せず；そしてここで、この置換可能なＲ１１基およびＲ１２基は、必要に応じて、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルなど）、シクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルから選択される１個以上（例えば、１〜３個）の置換基で置換されるか；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ１３は、以下から選択されるイミダゾリル環であり：
【００９１】
【化２３】
ここでＲ１９は、（１）Ｈ、（２）アルキル、（３）アルキル、（４）アリール、（５）アリールアルキル、（６）置換アリールアルキル（ここで、置換基は、ハロ（例えば、ＦおよびＣｌ）またはＣＮから選択される）、（７）−Ｃ（アリール）３（例えば、−Ｃ（フェニル）３、すなわち、トリチル）または（８）シクロアルキルから選択され；
このイミダゾリル環２．０または２．１は、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換され、そしてこのイミダゾール環４．０は、必要に応じて、１〜３個の置換基で置換され、そしてこのイミダゾール環４．１は、必要に応じて、１個の置換基で置換され、ここでこの環２．０、２．１、４．０および４．１について必要に応じて存在する置換基は、このイミダゾール環の炭素原子に結合し、そして独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｒ３４）２ＯＲ３５、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ１８）２から選択され；Ｒ１８は、上記で規定した通りであり；各Ｒ３４は、独立して、Ｈまたはアルキル（好ましくは、−ＣＨ３）から選択され、好ましくはＨであり；Ｒ３５は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０から選択され、そしてＲ２０は、以下で規定されるとおりであり（好ましくは、Ｒ２０は、アルキルまたはシクロアルキル、最も好ましくは、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）；Ｑは、アリール環（例えば、フェニル）、シクロアルキル環（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）またはヘテロアリール環（例えば、フラニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリルまたはチアゾリル）を表し；（−Ｃ（Ｒ３４）２ＯＲ３５基の例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２０およびＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２０が挙げられる）；
Ｒ１４は、以下から選択され：
【００９２】
【化２４】
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１６は、アルキルまたはアリールから選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、ただしＲ１４が、基５．０または８．０である場合にはＲ２０はＨではなく；
Ｒ２０がＨ以外である場合、このＲ２０基は、必要に応じて、ハロ、アルキル、アリール、−ＯＲ１８または−Ｎ（Ｒ１８）２から選択される１個以上（例えば、１〜３個）の置換基で置換され、ここで各Ｒ１８基は同じかまたは異なり、そしてここでＲ１８は、上記で規定された通りであり、ただし、この必要に応じて存在する置換基は、酸素原子または窒素原子に隣接している炭素原子には結合せず；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ２１がＨ以外である場合、このＲ２１基は、必要に応じて、ハロ、アルキル、アリール、−ＯＲ１８または−Ｎ（Ｒ１８）２から選択される１個以上（例えば、１〜３個）の置換基で置換され、ここで各Ｒ１８基は同じかまたは異なり、そしてここでＲ１８は、上記で規定された通りであり、ただし、この必要に応じて存在する置換基は、酸素原子または窒素原子に隣接している炭素原子には結合せず；
ｎは０〜５であり；
各ｎについての各Ｒ３２およびＲ３３（すなわち、−Ｃ（Ｒ３２）（Ｒ３３）−基の各々について）は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、−ＣＯＮ（Ｒ１８）２、−ＯＲ１８または−Ｎ（Ｒ１８）２から選択され；ここでＲ１８は、上記で規定された通りであり；そしてここで、この置換可能なＲ３２基およびＲ３３基は、必要に応じて、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルなど）、シクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（ｈｅｔｅｒａｒｙｌａｌｋｙｌ）から選択される１個以上（例えば、１〜３個）の置換基で置換されるか；あるいは
Ｒ３２およびＲ３３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成し；そして
Ｒ３６は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアリール（例えば、フェニル）から選択され；
ただし、
（１）Ｒ１４が、基６．０、７．０、７．１または８．０から選択され、かつＸがＮである場合、Ｒ８は、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、または置換シクロアルキルアルキルから選択され；
（２）Ｒ１４が、基６．０、７．０、７．１または８．０から選択され、かつＸがＮであり、かつＲ８がＨである場合、Ｒ１３（すなわち、イミダゾール環２．０、４．０または４．１）とアミド部分（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８基）との間のアルキル鎖は、置換され（すなわち、（ａ）Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３２、またはＲ３３のうちの少なくとも１つはＨ以外であり、ならびに／あるいは、（ｂ）Ｒ９とＲ１０および／またはＲ１１とＲ１２は一緒になってシクロアルキル環を形成し）；
（３）Ｒ１４が基５．０であり、かつＸがＮであり、かつＲ８がＨである場合、Ｒ１３（すなわち、イミダゾール環２．０、４．０または４．１）とアミド部分（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８基）との間のアルキル鎖は、置換される（すなわち、（ａ）Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３２、またはＲ３３のうちの少なくとも１つはＨ以外であり、ならびに／あるいは、（ｂ）Ｒ９とＲ１０および／またはＲ１１とＲ１２は一緒になってシクロアルキル（ｃｙｌｏａｌｋｙｌ）環を形成する）。
【００９３】
好ましいＦＰＴインヒビターとしては、ペプチドおよびペプチド模倣化合物、ならびに上記の文書（これらはすでに、それらを参照して本明細書中において援用されている）の縮合環三環式化合物が挙げられる。より好ましいのは、縮合環三環式化合物であり、そして最も好ましいのは、ＷＯ９７／２３４７８の化合物である。
【００９４】
本発明においてＦＰＴインヒビターとして使用される化合物のＦＰＴ阻害活性および抗腫瘍活性は、当該分野で公知の方法により決定され得る−−例えば、１９９５年４月２０日付で公開されたＷＯ９５／１０５１６におけるインビトロ酵素アッセイ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｅｎｚｙｍｅ Ａｓｓａｙ）、細胞ベースのアッセイ（Ｃｅｌｌ−Ｂａｓｅｄ Ａｓｓａｙ）、細胞マットアッセイ（Ｃｅｌｌ Ｍａｔ Ａｓｓａｙ）、およびインビボ抗腫瘍研究（ｉｎ ｖｉｖｏ Ａｎｔｉ−Ｔｕｍｏｒ Ｓｔｕｄｙ）、ならびに１９９７年７月３日付けで公開されたＷＯ９７／２３４７８における軟寒天アッセイ（ｓｏｆｔ ａｇａｒ ａｓｓａｙ）を参照のこと。
【００９５】
（本発明の処置における付加的因子としての、化学療法および／または放射線療法の使用）
化学療法剤および／または照射は、必要に応じて、本発明の処置レジメンに加えられ得る（（１）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴ）インヒビター、および（２）付加的Ｒａｓ経路シグナル伝達インヒビターの組み合わせに加えて）。ＦＰＴインヒビターのみと組合わせた化学療法および／または放射線療法の使用に関して、Ｌｉｕ，Ｍ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８：４９４７−４９５６（１９９８）および米国特許出願ＵＳＳＮ ０９／２１７，３３５（これらは、本明細書中に参考として明確に援用される）を参照し得る。
【００９６】
化学療法剤として使用され得る化合物の型としては、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然の生成物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）、ならびに合成物が挙げられる。これらの型の中の化合物の例を、以下に提供する。
【００９７】
アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼンを含む）：ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミド。
【００９８】
代謝拮抗物質（葉酸拮抗薬、ピリミジンアナログ、プリンアナログ、およびアデノシンデアミナーゼインヒビターを含む）：メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビン。
【００９９】
天然の生成物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン、およびエピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）を含む）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（パクリタキセルは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として市販されている）、ミトラマイシン、デオキシコ−ホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−α）、エトポシド、およびテニポシド。
【０１００】
ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス（ｚｏｌａｄｅｘ）。
【０１０１】
合成物（白金配位錯体のような無機錯体を含む）：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトザントロン、レバミゾール、およびヘキサメチルメラミン。
【０１０２】
これらの化学療法剤のほとんどの安全かつ効果的な投与のための方法は、当業者に公知である。さらに、これらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与は、例えば、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）（１９９６年版）（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）（この文献の開示は、本明細書中に参考として援用される）に記載される。
【０１０３】
（薬学的組成物）
本明細書中に記載されるＦＰＴインヒビターおよびＲａｓシグナル伝達経路インヒビターの薬学的組成物を調製するために使用される、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは、固体であっても液体であってもよい。固体調製物としては、散剤、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約７０％の活性成分を含み得る。適切な固体キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、および／またはラクトース）が、当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適した固体投薬量形態として使用され得る。
【０１０４】
坐剤を調製するために、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物）が、最初に融解され、そして活性成分が、攪拌などによってその中で均一に分散される。次いで、この融解した均一混合物は、好都合な大きさの鋳型に注ぎ込まれ、冷却され、それによって凝固する。
【０１０５】
液体調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例としては、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液を挙げることができる。液体調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が挙げられ得る。
【０１０６】
吸入に適したエアロゾル調製物としては、溶液および散剤形態の固体が挙げられ得、これらは、不活性圧縮ガスのような薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされ得る。
【０１０７】
経口投与または非経口投与のいずれかのために、使用の直前の液体調製物への変換が意図される固体調製物もまた、含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１０８】
本明細書中に記載される、ＦＰＴインヒビターおよび付加的Ｒａｓ経路インヒビターはまた、経皮的に送達可能であり得る。この経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとり得、そしてこの目的に関して当該分野で慣用的であるような、マトリックス型またはレザバー型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１０９】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【０１１０】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬量形態である。このような形態において、調製物は、活性成分の適切な量（例えば、所望も目的を達成するのに有効な量）を含む単位用量に細分される。
【０１１１】
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜３００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜２００ｍｇの間で変化するかまたはこの間で調整され得る。
【０１１２】
使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して変化し得る。特定の状況のための適切な投薬量の決定は、当該分野における技術の範囲内である。一般的に、処置は、その化合物の最適用量よりも少ない、低用量で開始される。その後、この投薬量は、その状況下で最適な効果が達成されるまで、少量ずつ増加される。便宜上、１日の全投薬量は、所望される場合、１日の間に、数部に分けられ、そして投与され得る。
【０１１３】
ＦＰＴインヒビターおよび付加的Ｒａｓ経路インヒビターの投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置される疾患の重篤度などのいくつかの因子を考慮して、主治医（医師）の判断に従って調節される。一般的に、ＦＰＴインヒビターの投薬量（単一の薬剤として使用される場合）は、おそらく、２０００ｍｇ／日よりも上の範囲、好ましくは５０〜４００ｍｇ／日の範囲を有し得る（ＦＰＴインヒビターが、縮合環三環式ベンゾシクロヘプタピリジンである場合）。しかし、本発明の組み合わせ治療において、ＦＰＴインヒビターの好ましい低投薬量レジメンは、例えば、好ましくは１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）の投薬スケジュールでの、１．４〜４００ｍｇ／日、より好ましくは１．４〜３５０ｍｇ／日、なおより好ましくは３．５〜７０ｍｇ／日の範囲の量の経口投与である。特に低い投薬量範囲は、１．４〜７０ｍｇ／日であり得る。
【０１１４】
付加的Ｒａｓ経路インヒビターは、当該分野で周知の治療プロトコルに従って投与され得る。例えば、Ｐｅｇｒａｍ，Ｍ．Ｄ．ら（１９９８）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．１６：２６５９−２６７１を参照のこと。付加的Ｒａｓ経路インヒビターの投与が、処置される疾患およびその疾患に対する付加的Ｒａｓ経路インヒビターの既知の効果に依存して、変化し得ることは、当業者に明らかである。また、当該分野の臨床医の知識に従って、治療プロトコル（例えば、投薬量および投与回数）は、患者に対して観察される投与される治療剤（すなわち、付加的Ｒａｓ経路インヒビター）の影響を考慮して、そして投与される治療剤に対して観察されるその疾患の応答を考慮して、変化し得る。一般的に、さらなるＲａｓシグナル伝達経路インヒビターの投薬量は（単一の薬剤として使用される場合）、例えば、５〜２０００ｍｇ／日の範囲であり得る。しかし、本発明の組み合わせ治療において、さらなるＲａｓシグナル伝達経路インヒビター（例えば、ＭＥＫインヒビター）の好ましい低投薬量レジメンは、好ましくは１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）の投薬スケジュールでの、１〜３５０ｍｇ／日、より好ましくは３．５〜７０ｍｇ／日の範囲の量の投与である。特に低い投薬量範囲は、１〜７０ｍｇ／日であり得る。
【０１１５】
従って、癌（例えば、膵臓癌、肺癌、または膀胱癌）の処置における組合わせ治療の好ましい例において、ＦＰＴインヒビターは、前に示したように、連続した投薬レジメンにおいて２回に分けた用量で７０ｍｇ／日の量で経口投与される、ＳＣＨ６６３３６であり得；そして、さらなるＲａｓシグナル伝達経路インヒビターは、連続した投与レジメンにおいて２回に分けた用量で３５０ｍｇ／日の量で投与される、ＰＤ０９８０５９（またはそのアナログ）であり得る。
【０１１６】
癌（例えば、膵臓癌、肺癌、または膀胱癌）の処置における組合わせ治療の別の好ましい例において、ＦＰＴインヒビターは、前に示したように、連続した投薬レジメンにおいて２回に分けた用量で７０ｍｇ／日の量で経口投与される、ＳＣＨ６６３３６であり；そして、さらなるＲａｓシグナル伝達経路インヒビターは、連続した投与レジメンにおいて２回に分けた用量で３５０ｍｇ／日の量で投与される、Ｕ０１２６（またはそのアナログ）である。
【０１１７】
本発明の方法において、ＦＰＴインヒビターは、付加的Ｒａｓ経路インヒビターと同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）または連続的に投与される。従って、例えば、付加的Ｒａｓ経路インヒビターおよびＦＰＴインヒビターが、同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）に投与されるべき必要も、本質的に同時に投与されるべき必要もない。同時の投与または本質的に同時の投与の利点は、当該分野の臨床医の決定の十分範囲内である。
【０１１８】
同様に、一般的に、ＦＰＴインヒビターおよび付加的Ｒａｓ経路インヒビターは、同じ薬学的組成物中で投薬される必要はなく、そして、異なる物理特徴および異なる化学特徴に起因して、異なる経路で投与される必要があり得る。例えば、ＦＰＴインヒビターが、経口投与されて、その良好な血中レベルを生成および維持し得、一方、付加的Ｒａｓ経路インヒビターは、静脈内投与され得る。同じ薬学的組成物での投与様式および投与の適否の決定は（可能である場合）、当該分野の臨床医の知識の十分範囲内である。最初の投与は、当該分野で公知の確立されたプロトコルに従ってなされ得、ついで、観察された効果に依存して、投薬量、投与の様式および投与回数は、当該分野の臨床医によって改変され得る。
【０１１９】
ＦＰＴインヒビターおよび付加的Ｒａｓ経路インヒビターの特定の選択は、担当医の診断ならびに患者の状態および適切な処置プロトコルの担当医の判断に依存する。
【０１２０】
ＦＰＴインヒビターおよび付加的Ｒａｓ経路インヒビターは、増殖性疾患の性質、患者の状態、およびＦＰＴインヒビターと組合わせて投与される付加的Ｒａｓ経路インヒビターの実際の選択（すなわち、単一処置プロトコル内）に依存して、同時に（例えば、同時に、本質的に同時に、または同じ処置プロトコル内で）投与され得るか、または連続的に投与され得る。
【０１２１】
ＦＰＴインヒビターおよび付加的Ｒａｓ経路インヒビターが、同時にも本質的に同時にも投与されない場合、ＦＰＴインヒビターおよび付加的Ｒａｓ経路インヒビターの最初の投与順序は、重要であり得ない。従って、ＦＰＴインヒビターが、最初に投与され、続いて、付加的Ｒａｓ経路インヒビターが投与され得るか；または付加的Ｒａｓ経路インヒビターが、最初に投与され、続いて、ＦＰＴインヒビターが投与され得る。この代替的な投与は、単一処置プロトコルの間に繰り返され得る。投与順序の決定、および処置プロトコルの間の各治療剤の投与の反復（ｒｅｐｅｔｉｔｉｏｎ）回数は、処置される疾患および患者の状態の評価の後、当該分野の医師の知識の十分に範囲内である。例えば、付加的Ｒａｓ経路インヒビターが最初に投与され得、次いで、処置プロトコルが完了するまで、ＦＰＴインヒビターの投与による続きの処置に、付加的Ｒａｓ経路インヒビターの投与（有利であると決定された場合）などが続く。
【０１２２】
従って、経験および知識に従って、開業医は、処置が進行するにつれて、個々の患者の要求に従う処置の成分（治療剤−−すなわち、ＦＰＴインヒビター、付加的Ｒａｓ経路インヒビター）の投与について、各プロトコルを改変し得る。
【０１２３】
主治医は、処置がその投与される投薬量で有効であるか否かを判断する際に、患者の全体的な健康状態ならびにより限定された徴候（例えば、疾患に関連する症状の軽減、腫瘍増殖の阻害、腫瘍の実際の減少、または転移の阻害など）を考慮する。腫瘍の大きさは、放射線医学的研究（例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャン）のような標準的な方法によって測定され得、そして継続した測定を使用して、腫瘍の増殖が遅延されたか否か、またはさらには逆転されたか否かを判断し得る。疾患に関連する症状（例えば、疼痛）の軽減および全体の状態における改善もまた使用して、処置の有効性の判断を補助し得る。（当然、前に示したように、本発明の方法を用いた有効な処置は、好ましくは、相乗作用的なレベルの、癌細胞死および／または腫瘍後退をもたらす）。
【０１２４】
以下は、ＦＰＴ阻害化合物のためのカプセル処方物の例（実施例１〜４）である。
【０１２５】
【化２５】
【０１２６】
【表１】
【０１２７】
【表２】
結晶性ＦＰＴ阻害化合物およびポビドンを、塩化メチレンに溶解した。この溶液を適切な溶媒噴霧ドライヤーを用いて乾燥した。次いで残渣を、研削によって微粒子まで小さくした。次いでこの粉末を、３０メッシュスクリーンに通した。粉末はＸ線分析によって非晶質であることが見いだされた。
【０１２８】
固溶体、二酸化ケイ素（１）およびステアリン酸マグネシウム（２）を、適切なミキサーで１０分間混合した。混合物を適切なローラーコンパクターを用いて形成し、そして３０メッシュスクリーンに合う適切なミルを用いて製粉した。クロスカルメロース（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ６８および二酸化ケイ素（３）を、製粉した混合物に添加し、そして１０分間さらに混合した。プレミックスを、ステアリン酸マグネシウム（４）および等量部の混合物から生成した。このプレミックスを残りの混合物に添加し、そして５分間混合した。この混合物を、殻の固いゼラチンカプセル殻に封入した。
【０１２９】
【表３】
結晶性ＦＰＴ阻害化合物およびポビドンを、塩化メチレンおよびメタノールの混合物に溶解した。この溶液を適切な溶媒噴霧ドライヤーを用いて乾燥させた。次いで残渣を、研削によって微粒子まで小さくした。次いでこの粉末を、３０メッシュスクリーンに通した。粉末はＸ線分析によって非晶質であることが見いだされた。
【０１３０】
固溶体、二酸化ケイ素（１）およびステアリン酸マグネシウム（２）を、適切なミキサーで１０分間混合した。混合物を適切なローラーコンパクターを用いて形成し、そして３０メッシュスクリーンに合う適切なミルを用いて製粉した。クロスカルメロースナトリウム、プルロニックＦ６８および二酸化ケイ素（３）を、製粉した混合物に添加し、そして１０分間さらに混合した。プレミックスを、ステアリン酸マグネシウム（４）および等量部の混合物から生成した。このプレミックスを残りの混合物に添加し、そして５分間攪拌した。この混合物を、殻の固いゼラチンカプセル殻に封入した。
【０１３１】
処方物に関する情報について、米国特許出願番号０８／９９７１６８および６０／０６８３８７（１９９７年１２月２２日出願）（これは、特に参考として本明細書中に援用される）もまた、参照し得る。
【０１３２】
本発明の薬学的組成物の局面において、本発明の範囲は提供された実施例によって制限されるべきではない。
【０１３３】
本明細書中に援用される全ての文献（例えば、刊行物および特許出願）は、各別個の文献が、詳細にかつ別個に参考として援用されるために記載されたかのように、それと同じ範囲まで参考として援用される。
【０１３４】
本発明は、上記の特定の実施形態とともに記載されているが、その多くの代替物、改変およびバリエーションは当業者に明らかである。全てのこのような代替物、改変およびバリエーションは、本発明の精神および範囲の範囲内であることが意図される。
【０１３５】
【表４】
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１（Ｒａｓシグナル伝達）は、ＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路の成分の概略図を示す。増殖因子レセプターからＥＲＫ活性化へのこの直線的な経路は、最初に解明されたＲａｓ媒介経路であった。種々のインヒビター（ＦＰＴインヒビターＳＣＨ６６３３６、ＭＥＫインヒビターＰＤＯ９８０５９およびＵ０１２６、ならびに非レセプターチロシンキナーゼインヒビターＳＴＩ−５７１）により標的化される工程もまた示される。
（発明の背景）
本発明は、癌（腫瘍および転移性疾患を含む）に罹患した被験体を処置する新規の方法に関する。特に、本発明は、（１）ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（「ＦＰＴ」）インヒビターおよび（２）さらなるＲａｓシグナル伝達経路インヒビターを組み合わせて使用して、相乗作用的なレベルの癌細胞死（特に、アポトーシス性細胞死）を誘導する工程を包含する癌の処置方法を提供し、それによって低用量の処置レジメンを可能にする。
【０００２】
（発明の背景）
本明細書の図１は、細胞増殖を導くシグナル伝達経路の単純化された直線図を示す。この経路は、本明細書中で、「Ｒａｓシグナル伝達経路」と呼ばれる。なぜなら、Ｒａｓは、この経路における中央の中継点であり、上流のエレメント（例えば、増殖因子レセプター）からシグナルを受け取り、そしてそれらを下流のエレメントに伝達するからである。
【０００３】
細胞増殖（いくつかの場合、悪性形質転換）を導く増殖因子レセプターにより開始するシグナル伝達経路が解明されている。多くの増殖因子レセプター（例えば、上皮増殖因子（ＥＧＦ）および血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）に対するレセプター）ならびにＥＧＦセレプター関連分子（例えば、Ｈｅｒ−２／Ｎｅｕ／ＥｒｂＢ２）は、リガンドにより誘導されるレセプターのダイマー化により活性化される固有のチロシンキナーゼ活性を有する（Ｈｅｌｄｉｎ、１９９５）。これは、チロシン残基におけるレセプターの自己リン酸化およびＳｒｃ−ホモロジー２（ＳＨ２）ドメインを有するタンパク質の結合を引き起こす。２つのこのようなＳＨ２タンパク質は、Ｇｒｂ２およびＳＨＣであり、これらは、原形質膜に関連する小ＧＴＰ結合タンパク質であるＲａｓを間接的に活性化する。Ｒａｓ活性化はまた、７回膜貫通ドメインＧタンパク質結合レセプターへのリガンド結合に応答して生じる（例えば、Ｇｕｔｋｉｎｄ、１９９８）。Ｒａｓおよび他の増殖因子レセプターにより調節されるシグナル伝達経路の活性化は、最終的に、細胞増殖、分化、および形質転換に必要とされる細胞骨格および遺伝子発現の変化を導く（Ｃａｍｐｂｅｌｌら、１９９８において総説されている）。
【０００４】
３つのヒトｒａｓ遺伝子（Ｈａ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、およびＫｉ−Ｒａｓ）は、４つのタンパク質をコードする（Ｋｉ−Ｒａｓ ｍＲＮＡの選択的スプライシングに起因する）。通常の環境において、Ｒａｓタンパク質は、活性化（ＧＴＰ結合）状態と不活性化（ＧＤＰ結合）状態との間でサイクルする。Ｒａｓ活性化は、ＧＴＰと結合しているＧＤＰとの交換により生じ、これは、グアニンヌクレオチド交換因子のファミリーにより促進される。Ｒａｓ不活性化は、ＧＤＰへの結合しているＧＴＰの加水分解により生じる。この反応は、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）により促進される（ＴｒａｈｅｙおよびＭｃＣｏｒｍｉｃｋ、１９８７）。多くのヒト癌において、Ｒａｓタンパク質は、それらのＧＴＰａｓｅ活性を破壊する変異により腫瘍形成的に活性化され、それによってＲａｓシグナル伝達を調節解除する（Ｃａｍｐｂｅｌｌら、１９９８において総説されている）。
【０００５】
シグナル伝達および腫瘍形成性形質転換においてＲａｓの下流で作用し得るおよび多くの候補Ｒａｓエフェクターが存在し、これらとしては、小ＧＴＰａｓｅ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、およびセリン／スレオニンプロテインキナーゼｃ−Ｒａｆ−１のＲｈｏファミリーのメンバーが挙げられる（Ｃａｍｐｂｅｌｌら、１９９８において総説されている）。Ｒａｆにより媒介されるシグナル伝達は、最も特徴的なＲａｓエフェクター経路である。活性化Ｒａｓは膜にＲａｆを補充し、ここで、Ｒａｆの活性化が生じる。活性化Ｒａｆは、キナーゼカスケード、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）カスケードの最初の成分である（ＬｏｗｙおよびＷｉｌｌｕｍｓｅｎ、１９９３；Ｃａｍｐｂｅｌｌら、１９９８において総説されている）。Ｒａｆは、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２（ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ）プロテインキナーゼをリン酸化および活性化し、次いで、細胞外シグナル伝達調節キナーゼＥＲＫ１およびＥＲＫ２（ＭＡＰＫ１およびＭＡＰＫ２としても公知である）をリン酸化および活性化する。これらの下流の標的（ＥＲＫ１、２）と異なり、ＭＥＫ１、２タンパク質は、高度に特異的な酵素であり、それらの唯一の既知の基質はＥＲＫ１、２タンパク質である。活性化の際に、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２は、種々の標的タンパク質（核転写因子を含む）をリン酸化（および、従って調節）し、最終的な細胞応答を導く。Ｒａｓシグナル伝達の直線的経路は、図１に示される。
【０００６】
癌細胞の異常な増殖におけるこれらのシグナル伝達経路の重要性は、増殖因子レセプターおよびＲａｓ経路の成分が、癌においてしばしば変異および／または過剰発現されるという知見により示される。例えば、Ｒａｓは、約３０％のヒト癌（肺、結腸、および膵臓癌のような高い割合の主要な上皮癌を含む）において変異的に活性化される。さらに、増殖因子レセプターの過剰発現が、多くの癌において生じる（例えば、Ｈｅｒ−２／Ｎｅｕレセプターの過剰発現は、約３０％のヒト乳癌において生じる）。これらの観察により、いずれかのシグナル伝達経路の個々の成分をブロックするよう設計された因子の追跡および開発が導かれる。このような因子は新規の癌治療剤としての可能性を有するが、シグナル伝達の多くのインヒビターは、細胞周期を通じた細胞の進行をブロックすることにより、細胞毒性の様式ではなく細胞増殖抑制性の様式で作用すると考えられる。このことは、少ない毒性であるが、劇的な抗腫瘍活性もまた少ない点で、これらと従来の癌の化学療法薬とを区別する。
【０００７】
従って、癌を処置する新規の方法および改善された方法を提供するための取り組みがなお存在する。例えば、腫瘍形成性癌細胞を処置するために、正常な非形質転換細胞に対する毒性の副作用の可能性を最小限にとどめつつ、癌細胞死の劇的かつ選択的な誘導を達成する新規の方法を提供することが非常に望ましい。本発明は、まさに、このような処置方法を提供する。
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、癌の処置を必要とする患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））における癌の処置方法を提供する。この方法は、有効量の（１）ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（ＦＰＴ）インヒビターおよび（２）さらなるＲａｓシグナル伝達経路インヒビターを投与する工程を包含する。本発明の方法は、癌細胞死（特に、アポトーシス性細胞死）の予期せぬ劇的な誘導を達成する。この効果は、相乗作用的であり、かつ形質転換細胞（特に、腫瘍形成性癌細胞）に対して高い選択性であり、それによって、低用量の使用を可能にし、正常な非形質転換細胞に対する毒性の副作用の可能性を最小限にとどめる。さらに、本発明の方法は、驚くべきことに、細胞シグナル伝達のブロックに対する長時間持続する効果を有するものの、繰り返しになるが、正常な非形質転換細胞に対する毒性の副作用の可能性を最小限にとどめることが見出された。これらの重要性はもちろんのこと、これらの効果は、本発明の前に想到され得なかったことである。さらに、本発明の驚くべき相乗作用的かつ持続的な長時間継続する効果を利用して、超低用量の方法は、癌細胞死が効果的に達成されつつ、同時に正常な非形質転換細胞に対する毒性の副作用の可能性の危険性の低さを維持するように提供される。本発明の方法は、種々の腫瘍形成癌（特に、上皮癌（例えば、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、および膀胱癌））および黒色腫の処置に対して特に有用である。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、（１）ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（ＦＰＴ）インヒビターおよび（２）さらなるＲａｓ経路シグナル伝達インヒビターを組み合わせることにより、癌を処置する新規の方法を提供する。
【００１０】
（１）「ファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター」または「ＦＰＴインヒビター」または「ＦＴＩ」は、本明細書中で、（ｉ）ＦＰＴを強力に阻害する（しかし、好ましくは、インビトロでゲラニルゲラニルプロテイントランスフェラーゼＩを阻害しない）化合物；（ｉｉ）ファルネシルアクセプターであるトランスフォーミングＨ−ｒａｓの形成により誘導される表現型変化をブロックする（しかし、好ましくは、ゲラニルゲラニルアクセプターであるように操作されたトランスフォーミングＨ−ｒａｓの形成による変化をブロックしない）化合物；（ｉｉｉ）ｒａｓの細胞内ファルネシル化をブロックする化合物；および（ｉｖ）異常な細胞増殖をブロックする化合物として規定される。
【００１１】
（２）「Ｒａｓシグナル伝達経路インヒビター」は、本明細書中で、図１に示されるシグナル伝達経路において任意のタンパク質の活性をブロックする因子として規定される。特に好ましいＲａｓシグナル伝達経路インヒビターは、「ＭＥＫインヒビター」である。ＭＥＫインヒビターは、本明細書中で、ＭＥＫ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ）タンパク質のインビトロでの酵素活性をブロックし（好ましくは、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２を阻害する）、それによって、ＭＡＰＫタンパク質のリン酸化におけるブロックにより証明されるように、ＭＡＰＫタンパク質の活性化をブロックする因子として規定される。これは、例えば、Ｄｕｄｌｅｙら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．９２：７６８６−７６８９（１９９５）およびＦａｖａｔａら、Ｊ Ｂｉｏ Ｃｈｅｍ．２７３：１８６２３−３２（１９９８）に記載されるような、リン酸化ＭＡＰＫについてのウェスタンブロット分析により検出され得る。
【００１２】
（１．ＦＰＴインヒビター）
単一の因子として、または化学療法を組み合わせて（例えば、Ｌｉｕら、１９９８を参照のこと）、ＦＰＴインヒビターは、Ｒａｓ腫瘍性タンパク質の機能をブロックするための優れたアプローチを表わす。ＦＰＴは、Ｒａｓタンパク質のカルボキシ末端付近に存在するシステイン残基へのイソプレニル脂質部分の付加を触媒する。これは、Ｒａｓ膜結合およびＲａｓ誘導性腫瘍形成性形質転換の両方に必須の翻訳後プロセシング経路の最初の工程である。種々のペプチド模倣物インヒビターならびに他の低分子インヒビターを含む、多くのＦＰＴインヒビターが報告されており、ＳＣＨ６６３３６により例示される三環式ＦＰＴインヒビターが最も注目される。ＦＰＴインヒビターは、細胞中でのＲａｓタンパク質の翻訳後プロセシングを妨害し、広範な種々のインビトロおよびインビボの癌モデルにおいて抗腫瘍活性を実証する（Ｂｉｓｈｏｐら、１９９５；Ｌｉｕら、１９９８）。ＳＣＨ６６３３６の抗腫瘍活性は、インビトロでの種々のヒト腫瘍細胞株の足場依存性増殖の阻害および免疫無防備マウスにおける異種移植片としてのそれらの増殖を含む（Ｌｉｕら、１９９８）。ヒト腫瘍細胞株は、ＦＰＴインヒビターの増殖効果に対するそれらの感受性において大きく異なる。感受性および耐性は、Ｒａｓ変異状態と関連しない。
【００１３】
いくつかのトランスジェニックマウス腫瘍モデル（例えば、ＭＭＴＶ−Ｈ−Ｒａｓ、ＷＡＰ−Ｈ−Ｒａｓ、ＴＧＦα、およびＴＧＦα／ｎｅｕ）において、有意な腫瘍の後退は、ＦＰＴインヒビターによる処置により誘導される。これらは、アポトーシスの増加と関連する（Ｌｉｕら、１９９８；Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎら、１９９８；Ｎｏｒｇａａｒｄら、１９９９）。ＦＰＴインヒビターはまた、培養物中で形質転換細胞のアポトーシスを誘導し得る。このインビトロでのアポトーシス効果は、低血清中での増殖または懸濁物中での増強された増殖に必要とされることが報告されている（ＨｕｎｇおよびＣｈａｕｎｇ、１９９８；Ｌｅｂｏｗｉｔｚら、１９９７；Ｓｕｚｕｋｉら、１９９８）。
【００１４】
ＦＰＴインヒビター処置は、Ｈａ−Ｒａｓ−形質転換Ｒａｔ１細胞においてＭＡＰＫ経路の活性を減少させることもまた示されている（例えば、Ｊａｍｅｓら、１９９４）。ＭＡＰＫ活性におけるこの減少は、細胞増殖における減少と相関する。ＦＰＴインヒビターは、非形質転換Ｒａｔ１細胞においてＭＡＰＫ活性を減少させなかった。
【００１５】
好ましいＦＰＴ阻害化合物（本明細書中で「ＳＣＨ６６３３６」と称される）は、以下の通りである。
【００１６】
【化３】
ＭＡＰＫ経路はまた、抗癌治療の開発の標的として試験されており、そして腫瘍細胞株におけるこの経路の特定のインヒビターの効果が記載されている（Ｄｕｄｌｅｙら、１９９５；Ｆａｖａｔａら、１９９８）。最も特徴付けられているＭＥＫインヒビターは、ＰＤ０９８０５９である。ＰＤ０９８０５９は、いずれの基質（ＡＴＰまたはＥＲＫタンパク質）に対しても非競合的な様式での直接的な結合を介してＭＥＫ１およびＭＥＫ２の活性を阻害する低分子である。これは、減少したＭＥＫ１およびＭＥＫ２のリン酸化ならびにＭＥＫ基質（ＥＲＫ１およびＥＲＫ２）の減少した活性を生じる。ＰＤ０９８０５９処置は、Ｒａｓ形質転換細胞の増殖因子媒介性増殖および足場依存性増殖をブロックする（Ａｌｅｓｓｉら、１９９５、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７０−２７４８９−２７４９４）。
【００１７】
近年、ＰＤ０９８０５９よりも高い親和性でＭＥＫに結合する新規ＭＥＫインヒビターであるＵ０１２６が報告された（Ｆａｖａｔａら、１９９８）。ＭＥＫインヒビターに関するより詳細な情報およびＭＥＫインヒビターを調製する方法については、例えば、国際特許公開ＷＯ９９／０１４２１（１９９９年１月１４日出願）およびＷＯ９９／０１４２６（１９９９年１月１４日出願）に対して参照がなされ得る。
【００１８】
（３．増殖因子レセプターを標的化する因子）
以下の２つの主要なアプローチが、増殖因子レセプターシグナル伝達経路をブロックするために採用される：（ｉ）このレセプターに対するモノクローナル抗体；（ｉｉ）このレセプターのチロシンキナーゼ活性のインヒビター；および（ｉｉｉ）タンパク質発現をブロックするアンチセンス核酸。抗レセプターモノクローナル抗体として、ｅｒｂＢ２レセプターを標的化する抗レセプターモノクローナル抗体（例えば、ＧｅｎｅｎｔｅｃｈのＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）／ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）およびＥＧＦレセプターを標的化する抗レセプターモノクローナル抗体が挙げられる。最も特徴付けられている抗ＥＧＦレセプター抗体は、キメラ抗体Ｃ２２５である（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら（１９９５）、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１：１３１１−１３１８）。ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）およびＣ２２５の両方は、それらの同族レセプターを発現する臨床前腫瘍モデルにおいて有効性が実証されている。
【００１９】
チロシンキナーゼ活性の低分子インヒビターもまた、報告されており、これらの化合物のうちの以下の少なくとも２つは、すでにヒト臨床試験中である：ＳｕｇｅｎのＰＤＧＦレセプターインヒビターＳＵ１０１（神経膠腫についてはフェーズＩＩＩ臨床試験中であり、他の癌の徴候については初期段階試験中である）およびＰｆｉｚｅｒのＥＧＦレセプターインヒビターＣＰ−３５８，７７４（初期フェーズ臨床試験中である）（Ｍｏｙｅｒら（１９９７）、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４８３８−４８４８）。
【００２０】
（４．非レセプターチロシンキナーゼを標的化する因子）
ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターと合わされた場合、追加された利点を示す別のクラスのシグナル伝達インヒビターは、非レセプターチロシンキナーゼのインヒビターである。レセプターチロシンキナーゼと同様に、非レセプターチロシンキナーゼは、Ｒａｓシグナル伝達経路の上流に位置し、そしてＲａｓ活性化をもたらす。レセプターチロシンキナーゼとは異なり、非レセプターチロシンキナーゼは、細胞膜に局在せず、細胞質に局在する可溶性タンパク質である。これらの例としては、ｓｒｃチロシンキナーゼおよびａｂｌチロシンキナーゼが挙げられる。慢性骨髄性白血病を有するほぼ全ての患者では、ａｂｌチロシンキナーゼは、悪性疾患細胞において、染色体転座によって調節解除されており（すなわち、構成的に活性化されており）、ｂｃｒ−ａｂｌ融合タンパク質の産生をもたらす。
【００２１】
近年、ｂｃｒ−ａｂｌ融合タンパク質のキナーゼ活性を阻害する低分子が開発され、そして現在臨床試験されている。この一例は、ＳＴＩ５７１（ＣＧＰ５７１４８）（２−フェニルアミノピリミジン誘導体）である（Ｂｕｃｈｄｕｎｇｅｒら（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５６：１００−１０４；Ｄｒｕｋｅｒら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２：５６１−５６６；Ｗｅｉｓｂｅｒｇ ＆ Ｇｒｉｆｆｉｎ（２０００）Ｂｌｏｏｄ ９５：３４９８−３５０５を参照のこと）。ＳＴＩ ５７１は以下の構造を有する：
【００２２】
【化４】
【００２３】
（５．他のシグナル伝達アンタゴニスト）
上記のアプローチに加えて、Ｒａｓシグナル伝達経路および他のシグナル伝達経路の他のエレメントは、癌薬物発見の標的とされている。ＳＨ２タンパク質（ＳＨＣおよびＧｒｂ２）は、増殖因子レセプターをＲａｓ活性化に結びつけており、ホスホチロシン含有タンパク質配列へのＳＨ２ドメインの結合をブロックするペプチド模倣因子によって標的とされている。
【００２４】
プロテインキナーゼＲａｆはまた、ＲａｓをＭＥＫ１，２の活性化へと結び付けており、低分子キナーゼインヒビターおよびアンチセンスアプローチの両方によって標的とされている。後者のアプローチ（ＩＳＩＳ−５１３２）は、第ＩＩ相臨床試験されている（Ｍｏｎｉａら，１９９６）。
【００２５】
他の関連の細胞内シグナル伝達標的としては、リン脂質キナーゼＰＩ３Ｋ（ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ）およびプロテインキナーゼＣが挙げられる。
【００２６】
好ましい実施形態では、本発明の方法を用いて、癌性細胞（すなわち、細胞死に対して、単なる増殖休止を超えた、顕著な影響を有する）の場合、（例えば、アポトーシスによる）細胞死に顕著な影響を有することによって腫瘍形成性癌細胞を処置し得、一方、同時に、活性な因子は、比較的低い用量で（そして／またはより低い頻度で）投与されて、正常な、未トランスフォーメーション細胞に対する潜在的な毒性の副作用を最小にし得る。さらに、本発明は、細胞のシグナル伝達のブロックに対して、より長く、より持続した影響を提供しながら、同時に、正常細胞に対する潜在的な毒性副作用の危険性を最小にすることによって、癌を処置する新たな方法を提供する。
【００２７】
従って、本発明はまた、以下を包含する、相乗作用レベルの癌細胞死（例えば、アポトーシス）を癌患者において誘導する方法を提供する：有効量（すなわち、例えば、Ｄｅｎｇｌｅｒら，（１９９５）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ．６：５２２−３２に記載されるヨウ化プロピジウム蛍光アッセイによって測定した場合に相乗作用レベルの癌の死を誘導するに充分な量）の（１）ＦＰＴインヒビターおよび（２）さらなるＲａｓシグナル伝達経路インヒビターを同時または順次投与すること。同様に、有効量の（１）ＦＰＴインヒビターおよび（２）さらなるＲａｓシグナル伝達経路インヒビターを投与することを含む、（Ｄｅｎｇｌｅｒら、１９９５のアッセイによって測定した場合）癌患者における癌細胞を殺傷するための方法が本明細書中に提供される。
【００２８】
さらに、好ましい実施形態では、本発明の方法としては、（１）ＦＰＴインヒビターおよび（２）さらなるＲａｓシグナル伝達経路インヒビターを、達成するに充分な量で同時または順次投与することによって腫瘍を処置し、そして（例えば、ＣＡＴスキャンによって測定した場合）腫瘍の容積を、このような処置を必要とする患者（例えば、ヒトのような哺乳動物）において後退させるための方法が挙げられる。処置され得る腫瘍の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：上皮癌（例えば、前立腺癌）、肺癌（例えば、肺腺癌）、膵臓癌（例えば、膵臓癌腫（例えば、膵外分泌癌腫））、乳癌、結腸癌（例えば、結腸直腸癌腫（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫））、卵巣癌、膀胱癌腫、および肝臓癌。処置され得る他の癌としては、黒色腫、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、肉腫、甲状腺小胞癌および骨髄形成異常症候群が挙げられる。
【００２９】
ＦＰＴインヒビターおよびさらなるＲａｓシグナル伝達経路インヒビターを含む、癌の処置（癌細胞死および腫瘍後退の誘導を含む）の処置のための薬学的組成物、ならびにそのような組成物の調製もまた、本発明によって提供される。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、以下の用語は、他に示さない限り、以下の意味を有する：
「増殖因子レセプターインヒビター」：増殖因子レセプターのシグナル伝達特性をブロックする因子。これらは、ＬｅｖｉｔｚｋｉおよびＧａｚｉｔ，１９９５（Ｓｃｉｅｎｃｅ．２６７：１７８２−１７８８）に記載されるように、レセプターのチロシンキナーゼ活性の直接的インヒビターとして作用し得るか、またはレセプターキナーゼ活性のリガンド刺激活性化を阻害することによって作用し得る。
【００３１】
「チロシンキナーゼインヒビター」：ＬｅｖｉｔｚｋｉおよびＧａｚｉｔ，１９９５に記載されるように、ＡＴＰと競合することまたは酵素とのアロステリックな相互作用を介してのいずれかによって、チロシンリン酸化活性をブロックする因子。
【００３２】
「プロテインキナーゼインヒビター」：ＬｅｖｉｔｚｋｉおよびＧａｚｉｔ，１９９５に記載されるように、セリン残基、トレオニン残基またはチロシン残基に対するタンパク質リン酸化活性をブロックする因子。
【００３３】
「ｐ１８５ ｅｒｂＢ２／ＨＥＲ２／ｎｅｕレセプターインヒビター」または「ｅｒｂＢ２レセプターインヒビター」：ＬｅｖｉｔｚｋｉおよびＧａｚｉｔ，１９９５に記載されるように、ｅｒｂＢ２レセプターのチロシンキナーゼ活性を阻害することまたはこのレセプターのキナーゼ活性のリガンド刺激をブロックすることのいずれかによって、ｅｒｂＢ２レセプターのシグナル伝達特性をブロックする因子。
【００３４】
「ＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビター」：Ｋｏｖａｌｅｎｋｏ，Ｍ．ら（１９９４）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５４：６１０６−６１１４に記載されるように、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）レセプターのチロシンキナーゼ活性を阻害することまたはこのレセプターのキナーゼ活性のＰＤＧＦ刺激をブロックすることのいずれかによって、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）レセプターのシグナル伝達特性をブロックする因子。
【００３５】
「ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビター」：Ｆｒｙら（１９９４），Ｓｃｉｅｎｃｅ ９：１０９３−１０９５に記載されるように、上皮増殖因子（ＥＧＦ）レセプターのチロシンキナーゼ活性を阻害することまたはこのレセプターのキナーゼ活性のＥＧＦ刺激をブロックすることのいずれかによって、上皮増殖因子（ＥＧＦ）レセプターのシグナル伝達特性をブロックする因子。
【００３６】
「増殖因子レセプターの細胞外ドメインに対する抗体」：このような抗体は、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ，Ｊ．（１９９２）Ｊ Ｎａｔ’ｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ Ｍｏｎｏｇｒ １３：１２５−１３１に記載されるように、レセプターチロシンキナーゼのリガンドの結合を阻害することおよび／またはリガンド刺激活性化を妨害することによって、増殖因子レセプターの生物学的活性をブロックする。
【００３７】
「ｐ１８５ ｅｒｂＢ２／ＨＥＲ２／ｎｅｕレセプターを標的とするモノクローナル抗体」または「ｅｒｂＢ２レセプターを標的とするモノクローナル抗体」：このような抗体は、Ｐｅｇｒａｍら，１９９８に記載されるように、増殖因子レセプターキナーゼのリガンドの結合を阻害することおよび／またはリガンド刺激活性化を妨害することによって示されるように、ＨＥＲ２レセプターの生物学的活性をブロックする；Ｃａｒｔｅｒら（１９９２），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８９：４２８５−４２８９もまた参照のこと。
【００３８】
「ＥＧＦレセプターを標的とするモノクローナル抗体」：Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ，Ｊ．（１９９２）Ｊ Ｎａｔ’ｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ Ｍｏｎｏｇｒ １３：１２５−１３１に記載されるように、ＥＧＦ結合および／またはＥＧＦ刺激キナーゼ活性を阻害するモノクローナル抗体によって示される。
【００３９】
「Ｒａｓシグナル経路における増殖因子レセプターまたは他の成分に対するアンチセンス分子」：Ｗａｎｇら，１９９８またはＲｅｓｎｉｃｏｆｆ，１９９８に記載されるように、その経路における任意のタンパク質成分のメッセンジャーＲＮＡ翻訳（そしてそれゆえ、タンパク質発現）を妨害する、改変されたオリゴヌクレオチド。アンチセンス技術の一般的考察については、例えば、Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ＤＮＡ ａｎｄ ＲＮＡ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｄ．Ｍｅｌｔｏｎ編，１９８８）を参照のこと。
【００４０】
「同時に」：（１）時間的に同時、または（２）１つの共通の処置スケジュールのクール（ｃｏｕｒｓｅ）の間の異なる時点；そして
「順次」：（１）その方法の１つの成分の投与（（ａ）ＦＰＴインヒビター、または（ｂ）さらなるＲａｓ経路インヒビター）、続いて他の成分の投与；１つの成分の投与後、第二の成分は、第一の成分の直後に引き続いて投与されてもよく、または第二の成分は、第一の成分の後に有効期間後に投与されてもよい；有効期間は、第一の成分の投与による最大の利点の実現のために与えられる時間量である。
【００４１】
「下流」は、本明細書中で、タンパク質：タンパク質結合を介して直接的に、またはＲａｓ調節エフェクタータンパク質によって間接的にのいずれかで、Ｒａｓによって調節される（Ｒａｓシグナル伝達経路内の）タンパク質活性と定義される。従って、図１を参照して、「Ｒａｓの下流のエレメント」は、例えば、Ｍｅｋ１，２またはＥｒｋ１，２であり得る。
【００４２】
「上流」は、本明細書中で、タンパク質：タンパク質結合を介して直接的に、またはＲａｓに直接結合してＲａｓの活性を調節する別のタンパク質を調節することによって間接的にのいずれかでＲａｓの活性を調節する（Ｒａｓシグナル伝達経路内の）タンパク質活性と定義される。従って、「Ｒａｓの上流のエレメント」は、例えば、ｅｒｂＢ２、ＰＤＧＦレセプター、ＩＧＦレセプターまたはＥＧＦレセプターであり得る。
【００４３】
「細胞死」は、本明細書中で記載される場合、Ｒａｆｆ，Ｍ．（１９９８）．Ｎａｔｕｒｅ．３９６：１１９−１２２に概説されるような、生理学的条件下で、または急性傷害によってのいずれかによって誘導されて、細胞小器官およびタンパク質の分解ならびに代謝プロセスの中止をもたらす、細胞の死である。細胞死は、例えば、Ｄｅｎｇｌｅｒら，（１９９５）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ．６：５２２−３２に記載されるヨウ化プロピジウムフローサイトメトリーアッセイによって測定され得る。
【００４４】
「アポトーシス」は、本明細書中で記載される場合、Ｒａｆｆ，Ｍ．（１９９８）．Ｎａｔｕｒｅ．３９６：１１９−１２２に概説されるような、紋切り型の形態学的変化を示す細胞死の一形態（プログラムされた細胞死）である。アポトーシスは、例えば、Ｄｅｎｇｌｅｒら，（１９９５）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ．６：５２２−３２に記載されるヨウ化プロピジウムフローサイトメトリーアッセイによって、またはＧｏｒｃｚｙｃａ，（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５３：１９４５−５１に記載されるインサイチュターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼおよびニックトランスレーションアッセイ（ＴＵＮＥＬ分析）によって、測定され得る。
【００４５】
「相乗作用的」または「相乗作用レベル」は、本明細書中で、２つの成分の組合わせによって達成される、（これらの成分の量を一定にした）この２つの成分のいずれか単独の影響の合計よりも大きな影響と定義される。従って、例えば、語句「癌細胞死の相乗作用レベルを誘導するに有効な量」とは、これらの２つの成分いずれか単独の影響の合計よりも高いレベルの癌細胞死（例えば、Ｄｅｎｇｌｅｒら，（１９９５）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ．６：５２２−３２に記載されるヨウ化プロピジウムフローサイトメトリーアッセイによって、またはＧｏｒｃｚｙｃａ，（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５３：１９４５−５１に記載されるインサイチュターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼおよびニックトランスレーションアッセイ（ＴＵＮＥＬ分析）によって測定した場合の、アポトーシスによる細胞死）を達成する、２つの成分の量をいう。
【００４６】
「持続した影響」は、単一処置単独と比較して長期の／増強された、ＦＰＴ ＩおよびＭＥＫ１，２インヒビターを用いた組合わせ処置に対するアポトーシス応答と本明細書中で定義される。「持続した影響」の結果は、先に記載したように、ＭＡＰＫ活性の測定または細胞死もしくはアポトーシスのいずれかによってモニタリングされ得る。個々の薬物によるＭＡＰＫ経路の阻害に有効な時間経過は、用量依存性である。しかし、本明細書中の実験は、ＭＥＫ１，２インヒビターが６時間の処置時または処置前にＭＡＰＫ経路を最適に阻害し、一方、ＳＣＨ ６６３３６は、処置の１２時間〜１８時間後に最適のＭＡＰＫ経路阻害を実証することを示す。ＳＣＨ ６６３３６のＭＡＰＫ阻害効果は、処置後７２時間もの長期にわたって持続することが示されている。従って、２つの薬物の組合わせは、ＭＡＰＫ経路の「持続した」阻害を長期にわたって（好ましくは、処置後６時間のときまたはその直前に始まり、そして好ましくは処置後３６時間を超えて、より好ましくは７２時間を超えて持続する）もたらし得る（例えば、図６を参照のこと）。
【００４７】
語句「癌細胞を殺傷する」とは、トランスフォーメーションした腫瘍形成癌細胞の癌細胞死の誘導を意味する。
【００４８】
（ＦＰＴインヒビターのより詳細な説明）
ＦＰＴインヒビターとして使用され得る化合物のクラスとしては、以下が挙げられる：縮合環の三環式ベンゾシクロヘプタピリジン、オリゴペプチド、ペプチド模倣化合物、ファルネシル化ペプチド模倣化合物、カルボニルピペラジニル化合物、カルボニルピペリジニル化合物、ファルネシル誘導体、ならびに天然の産物および誘導体。
【００４９】
ＦＰＴインヒビターである化合物およびこれらの化合物に関する文書の例は、以下に与えられる。
【００５０】
縮合環三環式ベンゾシクロヘプタピリジン：：ＷＯ９５／１０５１４；ＷＯ９５／１０５１５；ＷＯ９５／１０５１６；ＷＯ９６／３０３６３；ＷＯ９６／３００１８；ＷＯ９６／３００１７；ＷＯ９６／３０３６２；ＷＯ９６／３１１１１；ＷＯ９６／３１４７８；ＷＯ９６／３１４７７；ＷＯ９６／３１５０５；ＷＯ９７／２３４７８；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１７３１４（ＷＯ９８／１５５５６）；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５８９９（ＷＯ９８／１１０９２）；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９００（ＷＯ９８／１１０９６）；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５８０１（ＷＯ９８／１１１０６）；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９０２（ＷＯ９８／１１０９７）；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９０３（ＷＯ９８／１１０９８）；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９０４；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９０５（ＷＯ９８／１１０９９）；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９０６（ＷＯ９８／１１１００）；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９０７（ＷＯ９８／１１０９３）；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１９９７６（ＷＯ９８／１１０９１）；米国特許出願番号０８／８７７０４９；米国特許出願番号０８／８７７３６６；米国特許出願番号０８／８７７３９９；米国特許出願番号０８／８７７３３６；米国特許出願番号０８／８７７２６９；米国特許出願番号０８／８７７０５０；米国特許出願番号０８／８７７０５２；米国特許出願番号０８／８７７０５１；米国特許出願番号０８／８７７４９８；米国特許出願番号０８／８７７０５７；米国特許出願番号０８／８７７７３９；米国特許出願番号０８／８７７６７７；米国特許出願番号０８／８７７７４１；米国特許出願番号０８／８７７７４３；米国特許出願番号０８／８７７４５７；米国特許出願番号０８／８７７６７３；米国特許出願番号０８／８７６５０７；および米国特許出願番号０９／２１６，３９８。
【００５１】
いくつかのＦＰＴインヒビターは、式Ｃｙｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３に基づくオリゴペプチド（特にテトラペプチド）またはその誘導体である。ここで、Ｘａａ３は、セリン残基、メチオニン残基またはグルタミン残基を示し、Ｘａａ１およびＸａａ２は、広範な種々のアミノ酸残基を示し得るが、特に脂肪族の側鎖を有するものである。これらの誘導体は、３つのペプチド結合を有しても有さなくてもよい；よって、二級アミン基へのペプチド結合−ＣＯ−ＮＨ−の還元、または炭素原子を有するペプチド鎖中の窒素原子の置換（ただし、分子の一般的形状およびその末端の分離のような特定の因子が主に保存されている）でさえも、そのオリゴペプチドよりも頻繁に安定であり、そして活性であるならば、より長い活性を有する化合物を与えることが見出されている。このような化合物は、ペプチド模倣化合物と本明細書中でいわれる。
【００５２】
式Ｃｙｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３を含むオリゴペプチド（ほとんどがテトラペプチドであるが、ペンタペプチドもある）：ＥＰＡ４６１，４８９；ＥＰＡ５２０，８２３；ＥＰＡ５２８，４８６；およびＷＯ９５／１１９１７。
【００５３】
ペプチド模倣化合物（特に、Ｃｙｓ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ模倣物）：ＥＰＡ５３５，７３０；ＥＰＡ５３５，７３１；ＥＰＡ６１８，２２１；ＷＯ９４／０９７６６；ＷＯ９４／１０１３８；ＷＯ９４／０７９６６；米国特許第５，３２６，７７３号；米国特許第５，３４０，８２８号；米国特許第５，４２０，２４５号；ＷＯ９５／２０３９６；米国特許第５，４３９，９１８号；およびＷＯ９５／２０３９６。
【００５４】
ファルネシル化ペプチド模倣化合物（特に、ファルネシル化Ｃｙｓ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ模倣物）：ＧＢ−Ａ２，２７６，６１８。
【００５５】
他のペプチド模倣化合物：米国特許第５，３５２，７０５号；ＷＯ９４／００４１９；ＷＯ９５／００４９７；ＷＯ９５／０９０００；ＷＯ９５／０９００１；ＷＯ９５／１２６１２；ＷＯ９５／２５０８６；ＥＰＡ６７５，１１２；およびＦＲ−Ａ２，７１８，１４９。
【００５６】
ファルネシル誘導体：ＥＰＡ５３４，５４６；ＷＯ９４／１９３５７；ＷＯ９５／０８５４６；ＥＰＡ５３７，００７；およびＷＯ９５／１３０５９。
【００５７】
天然産物および誘導体：ＷＯ９４／１８１５７；米国特許第５，４３０，０５５号；ＧＢ−Ａ２，２６１，３７３；ＧＢ−Ａ２，２６１，３７４；ＧＢ−Ａ２，２６１，３７５；米国特許第５，４２０，３３４号；米国特許第５，４３６，２６３号。
【００５８】
他の化合物：ＷＯ９４／２６７２３；ＷＯ９５／０８５４２；米国特許第５，４２０，１５７号；ＷＯ９５／２１８１５；ＷＯ９６／３１５０１；ＷＯ９７／１６４４３；ＷＯ９７／２１７０１；米国特許第５，５７８，６２９号；米国特許第５，６２７，２０２号；ＷＯ９６／３９１３７；ＷＯ９７／１８８１３；ＷＯ９７／２７７５２；ＷＯ９７／２７８５２；ＷＯ９７／２７８５３；ＷＯ９７／２７８５４；ＷＯ９７／３６５８７；ＷＯ９７／３６９０１；ＷＯ９７／３６９００；ＷＯ９７／３６８９８；ＷＯ９７／３６８９７；ＷＯ９７／３６８９６；ＷＯ９７／３６８９２；ＷＯ９７／３６８９１；ＷＯ９７／３６８９０；ＷＯ９７／３６８８９；ＷＯ９７／３６８８８；ＷＯ９７／３６８８６；ＷＯ９７／３６８８１；ＷＯ９７／３６８７９；ＷＯ９７／３６８７７；ＷＯ９７／３６８７６；ＷＯ９７／３６８７５；ＷＯ９７／３６６０５；ＷＯ９７／３６５９３；ＷＯ９７／３６５９２；ＷＯ９７／３６５９１；ＷＯ９７／３６５８５；ＷＯ９７／３６５８４；およびＷＯ９７／３６５８３。
【００５９】
ＦＰＴのα−単位およびβ−単位をコードするプラスミド、およびこれらに関するアッセイを記載する：ＷＯ９４／１０１８４。
【００６０】
米国特許出願番号０９／２１７，３３５および国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９８／２６２２４もまた参考とされ、これらは、ＦＰＴインヒビターを、癌のような増殖性疾患の処置の際に化学療法剤および／または放射線療法と組合わせるための種々の方法を開示する。
【００６１】
ＦＰＴインヒビターである化合物に関する前述の文書の全てが、本明細書中で参考として援用される。
【００６２】
多くのこのような化合物に関する総説は、Ｇｒａｈａｍ（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９５）５（１２）：１２６９−１２８５）によって与えられる。
【００６３】
特許明細書中の化学式の外延が、上記表題の１つの下でその特許明細書中の化学式全ての分類を可能にしないかもしれないことは、理解される。例えば、ファルネシル誘導体中のモノテルペニル鎖は、例えば、多くのメチレン基または別のイソプレン残基によってさえも伸長され得る。
【００６４】
式Ｃｙｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３のテトラペプチドは、アミノ末端システイン残基を有する。この型のテトラペプチドは、ｒａｓのカルボキシル末端を形成する。このようなテトラペプチドは、ＦＰＴと結合し得、そしてｒａｓと競合し得る。同様の構造を有するが、メチレン基のようなヒドロカルビル基によって置換されたテトラペプチドのカルボニル基を少なくとも１つ有し、そして上記でペプチド模倣化合物として分類される化合物もまた、ＦＰＴと結合し得、そしてｒａｓと競合し得るが、一般に、インビボでの酵素分解に対してより耐性である。
【００６５】
（ＦＰＴインヒビター−例示される化合物）
以下の文書は、本発明における使用のために好ましいＦＰＴインヒビターを開示する。この文書はまた、この文書に開示される化合物を使用する、異常な細胞増殖（例えば、腫瘍）を阻害する方法を開示する。特定の文書に関して本明細書中で規定される基および式の名称は、その文書に記載される化合物にのみ適用される。
【００６６】
１９９５年４月２０日に公開されたＷＯ９５／１０５１６および１９９６年１０月３日に公開されたＷＯ９６／３０３６３は、式１．０の化合物：
【００６７】
【化５】
ａ、ｂ、ｃおよびｄの１つは、ＮまたはＮＲ９を示し、ここで、Ｒ９は、Ｏ−、−ＣＨ３または−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ（ここで、ｎは、１〜３である）であり、そして残りのａ、ｂ、ｃおよびｄ基は、ＣＲ１またはＣＲ２を示し；あるいは、
ａ、ｂ、ｃおよびｄの各々は独立して、ＣＲ１およびＣＲ２から選択され；
各Ｒ１および各Ｒ２は独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｌｌ（ここでｔは０、１もしくは２）、−ＳＣＮ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＳＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＨＲ１０、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲｌ０ＣＯＯＲ１１、−ＳＲ１ １Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
【００６８】
【化６】
Ｒ３およびＲ４は同じであるか異なっており、そして各々独立して、ＨまたはＲ１およびＲ２という置換基のいずれかを示し、あるいはＲ３およびＲ４は一緒になって、ベンゼン環に縮合し、飽和もしくは不飽和のＣ５−Ｃ７環を示し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々は独立して、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１０、アルキルまたはアリール（このアルキルまたはアリールは必要に応じて、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１１、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、またはＯＰＯ３Ｒｌ０で置換されている）を示すが、あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１つは、以下に記載されるようなＲ４０と組合わさって−（ＣＨ２）ｒ−（ここで、ｒは、１〜４である）を示し得、これは、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ３もしくはアリールで置換され得るか、あるいはＲ５は、Ｒ６と組合わさって＝Ｏもしくは＝Ｓを示し、そして／またはＲ７は、Ｒ８と組合わさって＝Ｏもしくは＝Ｓを示し；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルを示し；
Ｒ１１は、アルキルまたはアリールを示し；
Ｘは、Ｎ、ＣＨまたはＣを示し（ここで、Ｃは、炭素原子１１への、点線によって示される任意の二重結合を含み得る）；
炭素原子５と６との間の点線は、任意の二重結合を示し、その結果、二重結合が存在する場合は、ＡおよびＢは独立して−Ｒ１０、ハロ、−ＯＲ１１、−ＯＣＯ２Ｒ１１もしくは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０を示し、炭素原子５と６との間に二重結合が存在しない場合は、ＡおよびＢの各々は独立して、Ｈ２、−（ＯＲ１１）２、（Ｈおよびハロ）、ジハロ、（アルキルおよびＨ）、（アルキル）２、（Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０）、（Ｈおよび−ＯＲ１０）、＝Ｏ、（アリールおよびＨ）、＝ＮＯＲ１０、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ここで、ｐは２、３もしくは４である）を示し；
Ｒは、以下に規定されるようなＲ４０、Ｒ４２、Ｒ４４またはＲ５４を示し；
Ｒ４０は、Ｈ、アリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−Ｄを示し、ここで、−Ｄは
【００６９】
【化７】
Ｒ４０は、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＣＨ３および−ＮＨＳＯ２ＣＦ３から選択される基で置換されたフェニルを示し（これらの基は、好ましくはこのフェニル環のパラ位に位置する）；あるいは
Ｒ４０は、
【００７０】
【化８】
Ｒ４２は、
【００７１】
【化９】
（１）Ｈ；
（２）−（ＣＨ２）ｑＳＣ（Ｏ）ＣＨ３（ここで、ｑは、１〜３である）；
（３）−（ＣＨ２）ｑＯＳＯ２ＣＨ３（ここで、ｑは、１〜３である）；
（４）−ＯＨ；
（５）−ＣＳ−（ＣＨ２）ｗ−（置換フェニル）（ここで、ｗは、１〜３であり、この置換フェニル基上の置換基は、置換フェニルについて以下の（１２）の下で記載される置換基と同一である）；
（６）−ＮＨ２；
（７）−ＮＨＣＢＺ；
（８）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２２（ここで、Ｒ２２は、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であるか、もしくはＲ２２は、１〜３個のアルキル基で置換されたフェニルを示す）；
（９）アルキル；
（１０）−（ＣＨ２）ｋ−フェニル（ここで、ｋは、１〜６である）；
（１１）フェニル；
（１２）置換フェニル（ここで、この置換基は、以下からなる群より選択される：ハロ、ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）２、アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｔ−フェニル（ここで、ｔは、１〜３である）および−Ｏ（ＣＨ２）ｔ−置換フェニル（ここで、ｔは、１〜３である）；
（１３）ナフチル；
（１４）置換ナフチル（ここで、この置換基は上記（１２）の下で置換フェニルについて規定されたものである）；
（１５）５〜１０個の炭素原子を有する、架橋した多環式炭化水素；
（１６）５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル；
（１７）ヘテロアリール；
（１８）ヒドロキシアルキル；
（１９）置換ピリミジルまたは置換ピリジルＮ−オキシド（ここで、この置換基は、メチルピリジル、モルホリニル、イミダゾリル、１−ピペリジニル、１−（４−メチルピペラジニル）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１１、および置換フェニルについて上記（１２）の下で与えられた置換基のいずれかより選択され、そしてこの置換基は、この炭素に結合した水素の置換により環炭素に結合される）；
（２０）
【００７２】
【化１０ａ】
【００７３】
【化１０ｂ】
【００７４】
【化１０ｃ】
（２４）ピペリジン環Ｖ：
【００７５】
【化１１】
（２５）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（置換Ｃ６Ｈ５）；
（２６）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５；
（２７）
【００７６】
【化１２ａ】
【００７７】
【化１２ｂ】
【００７８】
【化１２ｃ】
（３１）−Ｏ−アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）；
（３２）−ＣＦ３；
（３３）−ＣＮ；
（３４）以下の式のヘテロシクロアルキル基：
【００７９】
【化１３】
【００８０】
【化１４】
からなる群より選択され；あるいは
Ｒ２０およびＲ２１は一緒になって、＝Ｏ基を形成し、そして残りのＲ４６は上記で規定されるとおりであり；あるいは
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ４６のうち２つは一緒になって、ピペリジン環Ｖ
【００８１】
【化１５】
ただし、Ｒ４６、Ｒ２０およびＲ２１は、これらに結合する炭素原子が１つより多いヘテロ原子に結合されないように選択され；
Ｒ４４は、−ＮＲ２５Ｒ４８を示し、ここでＲ２５は、ヘテロアリール、Ｎ−メチルピペリジニルもしくはアリールを示し、そしてＲ４８は、Ｈもしくはアルキルを示し；
Ｒ５４は、以下の式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）のＮ−オキシド複素環式基：
【００８２】
【化１６】
Ｒ５４は、以下の式（ｉａ）、（ｉｉａ）、（ｉｉｉａ）もしくは（ｉｖａ）のＮ−オキシド複素環式基
【００８３】
【化１７】
Ｒ５４は、このＮ−オキシド複素環式基（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｉａ）、（ｉｉａ）、（ｉｉｉａ）または（ｉｖａ）の１つで置換されたアルキル基を示し；そして
ＺはＯもしくはＳを示し、その結果、Ｒは、上記で規定されるようなＲ５、Ｒ６、Ｒ７もしくはＲ８と組合わされ得るか、またはＲは、Ｒ４０、Ｒ４２、Ｒ４４もしくはＲ５４を示す。
【００８４】
１９９７年７月３日付けで公開され、そして明確に本明細書中において参考として援用される、ＷＯ９７／２３４７８は、以下の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を開示する。
【００８５】
【化１８】
【化１９】
【００８７】
【化２０】
【００８８】
【化２１】
【００８９】
明確に本明細書中において参考として援用される、米国特許出願番号ＵＳＳＮ０９／２１６，３９８は、以下の式によって表される、ＦＰＴの阻害のために有用な化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示する：
【００９０】
【化２２】
ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの１つは、ＮもしくはＮ＋Ｏ−を表し、そして残りのａ、ｂ、ｃおよびｄの基は、ＣＲ１もしくはＣＲ２を表すか；または
ａ、ｂ、ｃおよびｄの各々は、独立して、ＣＲ１もしくはＣＲ２から選択され；
Ｘは、必要に応じて存在する結合（点線によって表される）が存在しない場合にはＮまたはＣＨを表し、そして必要に応じて存在する結合が存在する場合にはＣを表し；
炭素原子５と炭素原子６との間の点線は、二重結合が存在する場合には、ＡおよびＢが独立して、−Ｒ１５、ハロ、−ＯＲ１６、−ＯＣＯ２Ｒ１６または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５を表し、そして炭素原子５と炭素原子６との間に二重結合が存在しない場合には、ＡおよびＢが各々独立して、Ｈ２、−（ＯＲ１６）２、Ｈおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびＨ、（アルキル）２、−Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、Ｈおよび−ＯＲ１５、＝Ｏ、アリールおよびＨ、＝ＮＯＲ１５または−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ここで、ｐは２、３または４である）というような、必要に応じて存在する結合を表し；
各Ｒ１および各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＲ１５（例えば、−ＯＣＨ３）、−ＣＯＲ１５、−ＳＲ１５（例えば、−ＳＣＨ３および−ＳＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは０、１または２である（例えば、−ＳＯＣＨ３および−ＳＯ２ＣＨ３））、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−ＯＣＯ２Ｒ１６、−ＣＮ、−ＮＲ１５ＣＯＯＲ１６、−ＳＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６（例えば、−ＳＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３）、−ＳＲ１６Ｎ（Ｒｌ７）２から選択され、ここでＲ１６が、−ＣＨ２−（例えば、−Ｓ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルおよび−Ｓ（ＣＨ２）２ＮＨ２）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、テトラゾール−５−イルチオ、または置換テトラゾール−５−イルチオ（例えば、アルキル置換テトラゾール−５−イルチオ（例えば、１−メチル−テトラゾール−５−イルチオ））、アルキニル、アルケニルまたはアルキル（このアルキル基またはアルケニル基は、必要に応じて、ハロ、−ＯＲ１５または−ＣＯ２Ｒｌ５で置換されている）ではないという条件下において、各Ｒ１７は、独立して、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同じかもしくは異なり、そして各々独立して、Ｈ、Ｒ１およびＲ２の任意の置換基を表すか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、ベンゼン環に対して縮合した飽和または不飽和のＣ５〜Ｃ７の環（環ＩＩＩ）を表し；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々独立して、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１５、アルキルまたはアリールを表し、このアルキルまたはアリールは、必要に応じて、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６、−ＮＲ１５ＣＯＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１５、−ＯＣＯＲ１５、−ＯＣＯ２Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１５、ＯＰＯ３Ｒ１５で置換されているか、またはＲ５は、Ｒ６と合わさって＝Ｏもしくは＝Ｓを表し；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ４アルキル（好ましくは、分枝鎖アルキル、そして最も好ましくは、Ｃ４〜Ｃ７分枝鎖アルキル）、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキルから選択され；
Ｒ８置換基についての置換基は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１８）２、−ＯＲ１８、シクロアルキルアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙａｌｋｙｌ）、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２または−ＣＯ２Ｒ１８から選択され；ただし、−ＯＲ１８置換基および−Ｎ（Ｒ１８）２置換基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−部分のＮに結合している炭素には結合せず；
各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルから選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたは−ＣＯＮ（Ｒ１８）２から選択され（ここで、Ｒ１８は、上記で規定した通りである）；そして置換可能なＲ９基およびＲ１０基は、必要に応じて、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルなど）、シクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（すなわち、Ｒ９基および／またはＲｌ０基は、非置換であり得るか、またはＲ９および／またはＲｌ０がＨである場合を除いて、上記の１〜３個の置換基で置換され得る）から選択される１個以上（例えば、１〜３個）の置換基で置換されるか；あるいは
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、−ＣＯＮ（Ｒ１８）２−ＯＲ１８または−Ｎ（Ｒ１８）２から選択され；ここでＲ１８は、上記で規定された通りであり；ただし、−ＯＲ１８基および−Ｎ（Ｒ１８）２基は、窒素原子に隣接している炭素原子には結合せず；そしてここで、この置換可能なＲ１１基およびＲ１２基は、必要に応じて、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルなど）、シクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルから選択される１個以上（例えば、１〜３個）の置換基で置換されるか；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ１３は、以下から選択されるイミダゾリル環であり：
【００９１】
【化２３】
このイミダゾリル環２．０または２．１は、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換され、そしてこのイミダゾール環４．０は、必要に応じて、１〜３個の置換基で置換され、そしてこのイミダゾール環４．１は、必要に応じて、１個の置換基で置換され、ここでこの環２．０、２．１、４．０および４．１について必要に応じて存在する置換基は、このイミダゾール環の炭素原子に結合し、そして独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｒ３４）２ＯＲ３５、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ１８）２から選択され；Ｒ１８は、上記で規定した通りであり；各Ｒ３４は、独立して、Ｈまたはアルキル（好ましくは、−ＣＨ３）から選択され、好ましくはＨであり；Ｒ３５は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０から選択され、そしてＲ２０は、以下で規定されるとおりであり（好ましくは、Ｒ２０は、アルキルまたはシクロアルキル、最も好ましくは、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）；Ｑは、アリール環（例えば、フェニル）、シクロアルキル環（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）またはヘテロアリール環（例えば、フラニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリルまたはチアゾリル）を表し；（−Ｃ（Ｒ３４）２ＯＲ３５基の例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２０およびＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２０が挙げられる）；
Ｒ１４は、以下から選択され：
【００９２】
【化２４】
Ｒ１６は、アルキルまたはアリールから選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、ただしＲ１４が、基５．０または８．０である場合にはＲ２０はＨではなく；
Ｒ２０がＨ以外である場合、このＲ２０基は、必要に応じて、ハロ、アルキル、アリール、−ＯＲ１８または−Ｎ（Ｒ１８）２から選択される１個以上（例えば、１〜３個）の置換基で置換され、ここで各Ｒ１８基は同じかまたは異なり、そしてここでＲ１８は、上記で規定された通りであり、ただし、この必要に応じて存在する置換基は、酸素原子または窒素原子に隣接している炭素原子には結合せず；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ２１がＨ以外である場合、このＲ２１基は、必要に応じて、ハロ、アルキル、アリール、−ＯＲ１８または−Ｎ（Ｒ１８）２から選択される１個以上（例えば、１〜３個）の置換基で置換され、ここで各Ｒ１８基は同じかまたは異なり、そしてここでＲ１８は、上記で規定された通りであり、ただし、この必要に応じて存在する置換基は、酸素原子または窒素原子に隣接している炭素原子には結合せず；
ｎは０〜５であり；
各ｎについての各Ｒ３２およびＲ３３（すなわち、−Ｃ（Ｒ３２）（Ｒ３３）−基の各々について）は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、−ＣＯＮ（Ｒ１８）２、−ＯＲ１８または−Ｎ（Ｒ１８）２から選択され；ここでＲ１８は、上記で規定された通りであり；そしてここで、この置換可能なＲ３２基およびＲ３３基は、必要に応じて、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルなど）、シクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（ｈｅｔｅｒａｒｙｌａｌｋｙｌ）から選択される１個以上（例えば、１〜３個）の置換基で置換されるか；あるいは
Ｒ３２およびＲ３３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成し；そして
Ｒ３６は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアリール（例えば、フェニル）から選択され；
ただし、
（１）Ｒ１４が、基６．０、７．０、７．１または８．０から選択され、かつＸがＮである場合、Ｒ８は、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、または置換シクロアルキルアルキルから選択され；
（２）Ｒ１４が、基６．０、７．０、７．１または８．０から選択され、かつＸがＮであり、かつＲ８がＨである場合、Ｒ１３（すなわち、イミダゾール環２．０、４．０または４．１）とアミド部分（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８基）との間のアルキル鎖は、置換され（すなわち、（ａ）Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３２、またはＲ３３のうちの少なくとも１つはＨ以外であり、ならびに／あるいは、（ｂ）Ｒ９とＲ１０および／またはＲ１１とＲ１２は一緒になってシクロアルキル環を形成し）；
（３）Ｒ１４が基５．０であり、かつＸがＮであり、かつＲ８がＨである場合、Ｒ１３（すなわち、イミダゾール環２．０、４．０または４．１）とアミド部分（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８基）との間のアルキル鎖は、置換される（すなわち、（ａ）Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３２、またはＲ３３のうちの少なくとも１つはＨ以外であり、ならびに／あるいは、（ｂ）Ｒ９とＲ１０および／またはＲ１１とＲ１２は一緒になってシクロアルキル（ｃｙｌｏａｌｋｙｌ）環を形成する）。
【００９３】
好ましいＦＰＴインヒビターとしては、ペプチドおよびペプチド模倣化合物、ならびに上記の文書（これらはすでに、それらを参照して本明細書中において援用されている）の縮合環三環式化合物が挙げられる。より好ましいのは、縮合環三環式化合物であり、そして最も好ましいのは、ＷＯ９７／２３４７８の化合物である。
【００９４】
本発明においてＦＰＴインヒビターとして使用される化合物のＦＰＴ阻害活性および抗腫瘍活性は、当該分野で公知の方法により決定され得る−−例えば、１９９５年４月２０日付で公開されたＷＯ９５／１０５１６におけるインビトロ酵素アッセイ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｅｎｚｙｍｅ Ａｓｓａｙ）、細胞ベースのアッセイ（Ｃｅｌｌ−Ｂａｓｅｄ Ａｓｓａｙ）、細胞マットアッセイ（Ｃｅｌｌ Ｍａｔ Ａｓｓａｙ）、およびインビボ抗腫瘍研究（ｉｎ ｖｉｖｏ Ａｎｔｉ−Ｔｕｍｏｒ Ｓｔｕｄｙ）、ならびに１９９７年７月３日付けで公開されたＷＯ９７／２３４７８における軟寒天アッセイ（ｓｏｆｔ ａｇａｒ ａｓｓａｙ）を参照のこと。
【００９５】
（本発明の処置における付加的因子としての、化学療法および／または放射線療法の使用）
化学療法剤および／または照射は、必要に応じて、本発明の処置レジメンに加えられ得る（（１）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴ）インヒビター、および（２）付加的Ｒａｓ経路シグナル伝達インヒビターの組み合わせに加えて）。ＦＰＴインヒビターのみと組合わせた化学療法および／または放射線療法の使用に関して、Ｌｉｕ，Ｍ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８：４９４７−４９５６（１９９８）および米国特許出願ＵＳＳＮ ０９／２１７，３３５（これらは、本明細書中に参考として明確に援用される）を参照し得る。
【００９６】
化学療法剤として使用され得る化合物の型としては、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然の生成物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）、ならびに合成物が挙げられる。これらの型の中の化合物の例を、以下に提供する。
【００９７】
アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼンを含む）：ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミド。
【００９８】
代謝拮抗物質（葉酸拮抗薬、ピリミジンアナログ、プリンアナログ、およびアデノシンデアミナーゼインヒビターを含む）：メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビン。
【００９９】
天然の生成物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン、およびエピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）を含む）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（パクリタキセルは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として市販されている）、ミトラマイシン、デオキシコ−ホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−α）、エトポシド、およびテニポシド。
【０１００】
ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス（ｚｏｌａｄｅｘ）。
【０１０１】
合成物（白金配位錯体のような無機錯体を含む）：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトザントロン、レバミゾール、およびヘキサメチルメラミン。
【０１０２】
これらの化学療法剤のほとんどの安全かつ効果的な投与のための方法は、当業者に公知である。さらに、これらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与は、例えば、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）（１９９６年版）（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）（この文献の開示は、本明細書中に参考として援用される）に記載される。
【０１０３】
（薬学的組成物）
本明細書中に記載されるＦＰＴインヒビターおよびＲａｓシグナル伝達経路インヒビターの薬学的組成物を調製するために使用される、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは、固体であっても液体であってもよい。固体調製物としては、散剤、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約７０％の活性成分を含み得る。適切な固体キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、および／またはラクトース）が、当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適した固体投薬量形態として使用され得る。
【０１０４】
坐剤を調製するために、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物）が、最初に融解され、そして活性成分が、攪拌などによってその中で均一に分散される。次いで、この融解した均一混合物は、好都合な大きさの鋳型に注ぎ込まれ、冷却され、それによって凝固する。
【０１０５】
液体調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例としては、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液を挙げることができる。液体調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が挙げられ得る。
【０１０６】
吸入に適したエアロゾル調製物としては、溶液および散剤形態の固体が挙げられ得、これらは、不活性圧縮ガスのような薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされ得る。
【０１０７】
経口投与または非経口投与のいずれかのために、使用の直前の液体調製物への変換が意図される固体調製物もまた、含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１０８】
本明細書中に記載される、ＦＰＴインヒビターおよび付加的Ｒａｓ経路インヒビターはまた、経皮的に送達可能であり得る。この経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとり得、そしてこの目的に関して当該分野で慣用的であるような、マトリックス型またはレザバー型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１０９】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【０１１０】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬量形態である。このような形態において、調製物は、活性成分の適切な量（例えば、所望も目的を達成するのに有効な量）を含む単位用量に細分される。
【０１１１】
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜３００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜２００ｍｇの間で変化するかまたはこの間で調整され得る。
【０１１２】
使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して変化し得る。特定の状況のための適切な投薬量の決定は、当該分野における技術の範囲内である。一般的に、処置は、その化合物の最適用量よりも少ない、低用量で開始される。その後、この投薬量は、その状況下で最適な効果が達成されるまで、少量ずつ増加される。便宜上、１日の全投薬量は、所望される場合、１日の間に、数部に分けられ、そして投与され得る。
【０１１３】
ＦＰＴインヒビターおよび付加的Ｒａｓ経路インヒビターの投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置される疾患の重篤度などのいくつかの因子を考慮して、主治医（医師）の判断に従って調節される。一般的に、ＦＰＴインヒビターの投薬量（単一の薬剤として使用される場合）は、おそらく、２０００ｍｇ／日よりも上の範囲、好ましくは５０〜４００ｍｇ／日の範囲を有し得る（ＦＰＴインヒビターが、縮合環三環式ベンゾシクロヘプタピリジンである場合）。しかし、本発明の組み合わせ治療において、ＦＰＴインヒビターの好ましい低投薬量レジメンは、例えば、好ましくは１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）の投薬スケジュールでの、１．４〜４００ｍｇ／日、より好ましくは１．４〜３５０ｍｇ／日、なおより好ましくは３．５〜７０ｍｇ／日の範囲の量の経口投与である。特に低い投薬量範囲は、１．４〜７０ｍｇ／日であり得る。
【０１１４】
付加的Ｒａｓ経路インヒビターは、当該分野で周知の治療プロトコルに従って投与され得る。例えば、Ｐｅｇｒａｍ，Ｍ．Ｄ．ら（１９９８）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．１６：２６５９−２６７１を参照のこと。付加的Ｒａｓ経路インヒビターの投与が、処置される疾患およびその疾患に対する付加的Ｒａｓ経路インヒビターの既知の効果に依存して、変化し得ることは、当業者に明らかである。また、当該分野の臨床医の知識に従って、治療プロトコル（例えば、投薬量および投与回数）は、患者に対して観察される投与される治療剤（すなわち、付加的Ｒａｓ経路インヒビター）の影響を考慮して、そして投与される治療剤に対して観察されるその疾患の応答を考慮して、変化し得る。一般的に、さらなるＲａｓシグナル伝達経路インヒビターの投薬量は（単一の薬剤として使用される場合）、例えば、５〜２０００ｍｇ／日の範囲であり得る。しかし、本発明の組み合わせ治療において、さらなるＲａｓシグナル伝達経路インヒビター（例えば、ＭＥＫインヒビター）の好ましい低投薬量レジメンは、好ましくは１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）の投薬スケジュールでの、１〜３５０ｍｇ／日、より好ましくは３．５〜７０ｍｇ／日の範囲の量の投与である。特に低い投薬量範囲は、１〜７０ｍｇ／日であり得る。
【０１１５】
従って、癌（例えば、膵臓癌、肺癌、または膀胱癌）の処置における組合わせ治療の好ましい例において、ＦＰＴインヒビターは、前に示したように、連続した投薬レジメンにおいて２回に分けた用量で７０ｍｇ／日の量で経口投与される、ＳＣＨ６６３３６であり得；そして、さらなるＲａｓシグナル伝達経路インヒビターは、連続した投与レジメンにおいて２回に分けた用量で３５０ｍｇ／日の量で投与される、ＰＤ０９８０５９（またはそのアナログ）であり得る。
【０１１６】
癌（例えば、膵臓癌、肺癌、または膀胱癌）の処置における組合わせ治療の別の好ましい例において、ＦＰＴインヒビターは、前に示したように、連続した投薬レジメンにおいて２回に分けた用量で７０ｍｇ／日の量で経口投与される、ＳＣＨ６６３３６であり；そして、さらなるＲａｓシグナル伝達経路インヒビターは、連続した投与レジメンにおいて２回に分けた用量で３５０ｍｇ／日の量で投与される、Ｕ０１２６（またはそのアナログ）である。
【０１１７】
本発明の方法において、ＦＰＴインヒビターは、付加的Ｒａｓ経路インヒビターと同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）または連続的に投与される。従って、例えば、付加的Ｒａｓ経路インヒビターおよびＦＰＴインヒビターが、同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）に投与されるべき必要も、本質的に同時に投与されるべき必要もない。同時の投与または本質的に同時の投与の利点は、当該分野の臨床医の決定の十分範囲内である。
【０１１８】
同様に、一般的に、ＦＰＴインヒビターおよび付加的Ｒａｓ経路インヒビターは、同じ薬学的組成物中で投薬される必要はなく、そして、異なる物理特徴および異なる化学特徴に起因して、異なる経路で投与される必要があり得る。例えば、ＦＰＴインヒビターが、経口投与されて、その良好な血中レベルを生成および維持し得、一方、付加的Ｒａｓ経路インヒビターは、静脈内投与され得る。同じ薬学的組成物での投与様式および投与の適否の決定は（可能である場合）、当該分野の臨床医の知識の十分範囲内である。最初の投与は、当該分野で公知の確立されたプロトコルに従ってなされ得、ついで、観察された効果に依存して、投薬量、投与の様式および投与回数は、当該分野の臨床医によって改変され得る。
【０１１９】
ＦＰＴインヒビターおよび付加的Ｒａｓ経路インヒビターの特定の選択は、担当医の診断ならびに患者の状態および適切な処置プロトコルの担当医の判断に依存する。
【０１２０】
ＦＰＴインヒビターおよび付加的Ｒａｓ経路インヒビターは、増殖性疾患の性質、患者の状態、およびＦＰＴインヒビターと組合わせて投与される付加的Ｒａｓ経路インヒビターの実際の選択（すなわち、単一処置プロトコル内）に依存して、同時に（例えば、同時に、本質的に同時に、または同じ処置プロトコル内で）投与され得るか、または連続的に投与され得る。
【０１２１】
ＦＰＴインヒビターおよび付加的Ｒａｓ経路インヒビターが、同時にも本質的に同時にも投与されない場合、ＦＰＴインヒビターおよび付加的Ｒａｓ経路インヒビターの最初の投与順序は、重要であり得ない。従って、ＦＰＴインヒビターが、最初に投与され、続いて、付加的Ｒａｓ経路インヒビターが投与され得るか；または付加的Ｒａｓ経路インヒビターが、最初に投与され、続いて、ＦＰＴインヒビターが投与され得る。この代替的な投与は、単一処置プロトコルの間に繰り返され得る。投与順序の決定、および処置プロトコルの間の各治療剤の投与の反復（ｒｅｐｅｔｉｔｉｏｎ）回数は、処置される疾患および患者の状態の評価の後、当該分野の医師の知識の十分に範囲内である。例えば、付加的Ｒａｓ経路インヒビターが最初に投与され得、次いで、処置プロトコルが完了するまで、ＦＰＴインヒビターの投与による続きの処置に、付加的Ｒａｓ経路インヒビターの投与（有利であると決定された場合）などが続く。
【０１２２】
従って、経験および知識に従って、開業医は、処置が進行するにつれて、個々の患者の要求に従う処置の成分（治療剤−−すなわち、ＦＰＴインヒビター、付加的Ｒａｓ経路インヒビター）の投与について、各プロトコルを改変し得る。
【０１２３】
主治医は、処置がその投与される投薬量で有効であるか否かを判断する際に、患者の全体的な健康状態ならびにより限定された徴候（例えば、疾患に関連する症状の軽減、腫瘍増殖の阻害、腫瘍の実際の減少、または転移の阻害など）を考慮する。腫瘍の大きさは、放射線医学的研究（例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャン）のような標準的な方法によって測定され得、そして継続した測定を使用して、腫瘍の増殖が遅延されたか否か、またはさらには逆転されたか否かを判断し得る。疾患に関連する症状（例えば、疼痛）の軽減および全体の状態における改善もまた使用して、処置の有効性の判断を補助し得る。（当然、前に示したように、本発明の方法を用いた有効な処置は、好ましくは、相乗作用的なレベルの、癌細胞死および／または腫瘍後退をもたらす）。
【０１２４】
以下は、ＦＰＴ阻害化合物のためのカプセル処方物の例（実施例１〜４）である。
【０１２５】
【化２５】
【表１】
【表２】
【０１２８】
固溶体、二酸化ケイ素（１）およびステアリン酸マグネシウム（２）を、適切なミキサーで１０分間混合した。混合物を適切なローラーコンパクターを用いて形成し、そして３０メッシュスクリーンに合う適切なミルを用いて製粉した。クロスカルメロース（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ６８および二酸化ケイ素（３）を、製粉した混合物に添加し、そして１０分間さらに混合した。プレミックスを、ステアリン酸マグネシウム（４）および等量部の混合物から生成した。このプレミックスを残りの混合物に添加し、そして５分間混合した。この混合物を、殻の固いゼラチンカプセル殻に封入した。
【０１２９】
【表３】
【０１３０】
固溶体、二酸化ケイ素（１）およびステアリン酸マグネシウム（２）を、適切なミキサーで１０分間混合した。混合物を適切なローラーコンパクターを用いて形成し、そして３０メッシュスクリーンに合う適切なミルを用いて製粉した。クロスカルメロースナトリウム、プルロニックＦ６８および二酸化ケイ素（３）を、製粉した混合物に添加し、そして１０分間さらに混合した。プレミックスを、ステアリン酸マグネシウム（４）および等量部の混合物から生成した。このプレミックスを残りの混合物に添加し、そして５分間攪拌した。この混合物を、殻の固いゼラチンカプセル殻に封入した。
【０１３１】
処方物に関する情報について、米国特許出願番号０８／９９７１６８および６０／０６８３８７（１９９７年１２月２２日出願）（これは、特に参考として本明細書中に援用される）もまた、参照し得る。
【０１３２】
本発明の薬学的組成物の局面において、本発明の範囲は提供された実施例によって制限されるべきではない。
【０１３３】
本明細書中に援用される全ての文献（例えば、刊行物および特許出願）は、各別個の文献が、詳細にかつ別個に参考として援用されるために記載されたかのように、それと同じ範囲まで参考として援用される。
【０１３４】
本発明は、上記の特定の実施形態とともに記載されているが、その多くの代替物、改変およびバリエーションは当業者に明らかである。全てのこのような代替物、改変およびバリエーションは、本発明の精神および範囲の範囲内であることが意図される。
【０１３５】
【表４】
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１（Ｒａｓシグナル伝達）は、ＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路の成分の概略図を示す。増殖因子レセプターからＥＲＫ活性化へのこの直線的な経路は、最初に解明されたＲａｓ媒介経路であった。種々のインヒビター（ＦＰＴインヒビターＳＣＨ６６３３６、ＭＥＫインヒビターＰＤＯ９８０５９およびＵ０１２６、ならびに非レセプターチロシンキナーゼインヒビターＳＴＩ−５７１）により標的化される工程もまた示される。
Claims (13)
- 癌の処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、該方法が、（１）ＦＰＴインヒビターおよび（２）チロシンキナーゼインヒビターを投与する工程を包含する、方法。
- 前記ＦＰＴインヒビターが、縮合環三環式ベンゾシクロヘプタピリジンである、請求項１に記載の方法。
- 前記チロシンキナーゼインヒビターが２−フェニルアミノピリミジン誘導体である、請求項１に記載の方法。
- 前記ＦＰＴインヒビターが１．４ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１に記載の方法。
- 前記ＦＰＴインヒビターが３．５ｍｇ／日〜７０ｍｇ／日の量で投与される、請求項４に記載の方法。
- 前記チロシンキナーゼインヒビターが３．５ｍｇ／日〜７０ｍｇ／日の量で投与される、請求項５に記載の方法。
- 前記ＦＰＴインヒビターおよび前記チロシンキナーゼインヒビターが同時投与される、請求項６に記載の方法。
- 前記ＦＰＴインヒビターおよび前記チロシンキナーゼインヒビターが連続投与される、請求項７に記載の方法。
- 請求項１に記載の方法であって、前記癌が、以下：肺癌、膵臓癌、結腸癌、卵巣癌、肝臓癌、骨髄性白血病、黒色腫、甲状腺小胞癌、膀胱癌腫、神経膠腫、脊髄形成異常症候群、乳癌または前立腺癌である、方法。
- 化学療法剤を投与する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
- 請求項１０に記載の方法であって、前記化学療法剤が、以下：ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビジン、イダルビシン、パクリタキセル、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン、エトポシド、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトザントロン、レバミゾールナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストロゾール、レトラゾール、カペシタビン、レオクサフィン、ドロキシフィン、テモゾロミド、またはヘキサメチルメラミンより選択される、方法。
- 放射線を施す工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
- 癌の処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、該処置が、（１）ＦＰＴインヒビター
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