TWI241292B - Process for the preparation of alkyl benzoylacrylates - Google Patents

Description

1241292 五、發明說明（1 ) 本發明係關於苄醯丙烯酸烷酯之製法。 苄醯丙烯酸烷酯，尤其是苄醯丙烯酸乙酯爲製藥工業上 之中間產物的有用產物，尤其是在合成恩納羅匹（ Ena 1 apr i 1 )，其爲一種血管收縮素轉換酶之抑制劑。 苄醯丙烯酸烷酯，尤其是苄醯丙烯酸乙酯可由苄醯丙烯 酸製備，苄醯丙烯酸則由苯及順丁烯二酸酐製備（R。 Delaby et al5 Bull. Soc. Chim., 1961, p. 2061-64) ，其亦可由將醇酯與 Ph — C -CHCL II 〇 反應，然後再與三苯基乙氧羰基亞甲基磷烷反應，最後 將所獲得之產物經由硫化水解而加以製造（C. Raulet and E. Levas, Bull. Soc. Chim. France, 1971, n ° 7, p. 2598-2606)。 EP-A-0,494,620中描述芳醯丙烯酸酯的形成是經由烷基 甲基甲酮與乙醛酸之縮醛酯或半縮醛酯在強酸介質下反應 ，這些縮醛酯或半縮醛酯可經由乙醛酸與醇在強酸介質中 反應而就地在反應介質中製備。 FR-A-2,504, 127中描述三甲氧基苄醯丙烯酸或三甲氧基 苄醯乳酸之合成是經由將乙醛酸或其之一種烷酯與三甲氧 基乙醯苯縮合。 但總是在尋找製備苄醯丙烯酸烷酯之更有效率的方法。 針對此理由，本發明之目的爲一種式（I );醯丙嫌酸 1241292 五、發明說明（2) 烷酯之製法：

Ph -C -CH =CH^c - OR (I)

丨丨 II 0 ό 其中R爲C^9院基’ ph爲苯基，其特徵爲實際上反應進 行於在相同容器（所謂“單鍋”反應）之酸性介質中，而 並不分離中間產物，如下式方法進行： -將乙醯苯與乙醒酸縮合以獲得式（丨丨）化合物

Ph _ C _CH —CH 〇〇2η (π)

0 OH -移除水/乙醯苯混合物， 一移除過剩之乙酿苯， —在強酸存在下將式（II )化合物與式（I I I )醇褶化 R —〇H (III) 其中R爲烷基，而獲得式（IV)化合物 (IV) CH -C —OR I II OH 〇 其中R及Ph如上之定義，但並不分離中間產物， -添加溶劑， 一移除由水、溶劑及式（I I I )醇所組成之混合物， 1241292 五、發明說明（3) -經由水之共沸蒸籠將式（I V )化合物脫水， -以鹼性水溶液中和強酸， -傾析並濃縮有機相， 一回收所欲之式（I )終產物。 R爲分支或較佳地爲線型烷基，其較佳地含1至5個碳 原子，尤其是1至3個碳原子，例如甲基、乙基、正及異 丙基、正、第二及第三丁基、正戊基。 以下列較佳條件實行上述方法，進行下列一種或兩種操 作： 一 2至8當量（較佳的爲4當量）之乙醯苯與1當量之乙 醛酸縮合， -在強酸存在下，以每當量起始乙醛酸中將式（II)化合 物與2至10當量（較佳的爲3當量）式（III )醇酯化 〇 本發明其他較佳條件： —所使用之（111 )醇爲乙醇， -所使用之強酸爲硫酸， -共沸溶劑爲甲苯， -在進一步添加甲苯後，以共沸蒸餾將苄醯乳酸乙酯脫 水， -所使用之鹼性溶液爲碳酸氫鈉水溶液。 在其他較佳實行條件下，所製備的爲苄醯丙烯酸乙酯。 本發明目的之方法可由乙醯苯與乙醛酸起始直接製備， 1241292 五、發明說明（4) 並不需要分離中間產物苄醯乳酸。 特別顯著之效果爲下列原因： -根據本發明，乙醯苯與乙醛酸之羰基官能基間之醛醇化 反應計量地產生苄醯乳酸， 、 I Ph — C —CH广 CH — C〇2H B I 0 OH 且相對應丙烯酸之形成被減至最小， Ph _ C _ CH - CH - C09H II 2 〇 -在醇及強酸觸媒（硫酸）存在下將苄醯乳酸酯化，且最 初並不移除所形成之水，其可將苄醯乳酸酯化爲苄醯乳 酸烷酯同時避免將醇官能基脫水， h p

CIO Η c Η Η C丨〇

C

OR 其繼而避免下式化合物之形成 Ph — C _CH = CH - C09R II 2 〇 -將苄醯乳酸脫水成下式之苄醯丙烯酸烷酯， 1241292 五、發明說明（5

Ph — 9 '—CH = CH — C09R 〇 減少在雙鍵上醇之添加，以避免下式副產物之形成

Ph — C n ch2-ch -coor

〇 OR 此條件之設定特別地產生了優良產率之結果。 本發明亦具有能回收之優點，如果需要，在反應起始時 可將在反應時所蒸餾出之乙醯苯-水混合物中的乙醯苯（ 其在周圍溫度下傾析）導入。 以下列實例將更可了解本發明。 實例1 將下列導入反應器中： —29.6 g之50%乙醛酸於水（0.2莫耳）， 一 96 g乙醯苯（0.8莫耳），獲得具有酸性pH値水相之 不均相反應混合物，其在8 0 °C、5 0毫巴下加熱5小時 ，移除16.5 g含水/乙醯苯（85/15)混合物之餾出物 將真空逐漸增加至2毫巴並將反應介質於120°C加熱8 小時，以移除過多的乙醯苯。介質組成物經由高效能液體 層析（HPLC )測定，測得苄醯乳酸之產率爲92%，；酿丙 烯酸之產率爲3%。回到70 °C之後，以28 g絕對酒精（ 1241292 五、發明說明（6) 0 . 6莫耳）稀釋介質，然後在〇 . 34 g硫酸存在下將反應混 合物加熱回流2小時。之後添加75 g甲苯，且將40g由 水（10%)、甲苯（45%)及乙醇（45% )所組成之溶劑混 合物脫出。使用HPLC分析，値得注意的是反應介質含有 絕大部分之苄醯乳酸乙酯，在添加50 g之新鮮甲苯後， 藉由進行共沸蒸餾將苄醯乳酸乙酯脫水成爲苄醯丙烯酸乙 酯。將由52%之水、45%之乙醇及3%之甲苯所組成之重相 5 · 2 g移除。以碳酸氫鈉水溶液中和硫酸後，傾析並濃縮 溶劑，回收44 g黃色油狀物，其含有8 1 %之苄醯丙烯酸乙 酯（順式+反式），換句話說，關於起始乙醛酸之產率爲 87% ° 實例2 將下列導入反應器中： —含5 9 3.2 g之50%乙醛酸於水（4莫耳）， —1 923 g乙醯苯（16莫耳），獲得具有酸性PH値水相之 不均相反應混合物，其在80°C、50毫巴下加熱5小時 ’移除325.3 g含水/乙醯苯（85/15)混合物之餾出物 〇 將真空逐漸增加至2毫巴並加反應介質於120°C加熱8小 時’以移除過多的乙醯苯。介質組成物經由HPLC分析測定 ，測得苄醯乳酸之產率爲89%，苄醯丙烯酸之產率爲5%。在 回到7 0 C之後’以5 5 5 . 9 g絕對酒精（1 2莫耳）稀釋介質 ’然後在7 · 1 g硫酸存在下將反應混合物加熱回流2小時。 1241292 五、發明說明（7) 之後添加1501 g甲苯，且將796 g由水（9·1%)、甲苯（ 45%)及乙醇（46%)所組成之溶劑混合物脫出。使用HPLC 分析，値得注意的是反應介質含有絕大部分之苄醯乳酸乙酯 ，在添加1213 g之新鮮甲苯後，藉由進行共沸蒸餾將苄醯 乳酸乙酯脫水成爲苄醯丙烯酸乙酯。將由50%之水及50% 之乙醇所組成之重相11 0 g移除。以碳酸氫鈉水溶液中和 硫酸後，傾析並濃縮溶劑，回收683 g黃色油狀物，其含 有98 · 9%之苄醯丙烯酸乙酯（順式+反式），換句話說，關 於起始乙醛酸之產率爲83%。

Claims (1)

1241292 六、申請專利範圍 第9 1 1 0 3 2 79號「苄醯丙烯酸烷酯之製法」專利案 (2005年7月27日修正） Λ申請專利範圍： 1 . 一種式（I )苄醯丙烯酸烷酯之製法： Ph _C _CH*CH-C # (!) if \ O OR 其中1^爲h.9烷基，Ph爲苯基，其特徵爲此反應於 在相同容器之酸性介質中進行，不分離中間產物，進 行下列操作： - 將乙醯苯與乙醛酸於水中，無酸催化劑存在下縮 合以獲得式（I I )化合物， Ph — C — CH厂 CH - C〇2H (||) 〇 OH ，其中將1當量之乙醛酸與2至8當量之乙醯苯 反應， - 移除水/乙醯苯混合物， - 移除過量乙醯苯， 一 在強酸存在下，將式（11 )化合物與式（I 11 ) 醇酯化，其中每當量之起始乙醛酸與2至1 0當 一 1 一 1241292 六、申請專利範圍 量之醇反應， R-OH m 其中R爲C^9烷基，而獲得式（IV)化合物 Ph 一 C —· — CH — 0 — OR /|\/\ II I 11 l，V, 〇 OH Ο 其中R及Ph如上之相同定義，但並不分離中間產 物， - 添加溶劑， - 脫去由水、溶劑及式（111 )醇所組成之混合物， - 經由水之共沸蒸餾將式（IV )化合物脫水’ - 以鹼性水溶液中和強酸， - 傾析及濃縮有機相’ 一 回收所欲之式（I )終產物。 2 .如申請專利範圍第1項之製法，其中1當量之乙醛酸 與4當量之乙醯苯反應。 3 .如申請專利範圍第1項之製法，其中每當量起始乙醛 酸與3當量之醇反應。 4 .如申請專利範圍第1項之製法，其中所使用式（111 )之醇爲乙醇。 5 .如申請專利範圍第1項之製法，其中所使用之強酸爲 硫酸。 6 .如申請專利範圍第1項之製法，其中所使用之共沸溶 - 2 - 1241292 六、申請專利範圍 劑爲甲苯。 7 „如申請專利範圍第1項之製法，其中所使用之鹼性水 溶液爲碳酸氫鈉水溶液。 8 .如申請專利範圍第1至7項中任一項之製法，其中所 製備者爲苄醯丙烯酸乙酯。 -3 -