TWI228507B - Method for carbamoylating alcohols - Google Patents

Description

1228507 A7 B7 五、發明説明（彳） 發明領域 本發明包括一種在甲烷磺酸存在下以氰酸鈉使醇類胺 甲醯基化之方法。該反應可在無水條件下進行。此方法適 用於胺甲醯基化包含醇類部份及鹼性部份的分子及/或同 時包含醇類部份以及次磺醯基部份的分子，例如抗病毒劑 卡布比林（c a p r a v i 1· i η e)之次擴醯基醇前驅物。 發明背景 習知的非核苷反轉錄酵素抑制劑卡布比林（c a p r a v i r i n e) 之合成路徑係藉由使用異氰酸氯磺醯酯（CSI)轉化倒數第 二個卡布比林（capravirine)次磺醯基醇以形成對應的胺基 甲酸酯，卡布比林（capravirine)。在令人滿意的條件下 CSI可產生大量的胺甲醯基化醇類，但因爲彼可極易與水 反應，因此在運送及操作上有特殊的要求。此外，目前市 面上僅有的二個CSI取得來源均位於美國境外。基於此考 量因素及運輸的安全性，CSI並不是轉化醇類形成胺基甲 酸酯的理想試劑。 長期以來使用的方法是以氰酸鈉在三氟乙酸及惰性溶 劑存在下胺甲醯基化醇類。此方法在各種醇類中都有很 高產率，但並非均適用於所有之醇類。此合成法係用在酸 與氰酸鈉反應在原位產生氰酸。參見B. Loev and Μ. Kormendy(J. 〇rg. Chem.，1 963 ; 28:342 1 )，其方法描述須 使用三氟乙酸（TFA)而非其它種酸，以得到良好產率之胺 基甲酸酯。例如，此文獻中描述用甲烷磺酸取代三氟乙酸 本紙張尺度適财關家鮮（€刚》4規格（21(^297公釐) 一 --- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局w工消費合作社印製 -4- 1228507 A7 B7 五、發明説明（2 ) 會使胺基甲酸酯之產量降低至微量。 此外仍須要一種將內含鹼性部份及/或次磺醯基部份（ 例如卡布比林（capravirine))分子之醇類部份胺甲醯基化之 方法，以及除了使用三氟乙酸以外的酸之胺甲醯基化之方 法。 本發明槪要 本發明包括在甲烷磺酸存在下以氰酸鈉使醇類胺甲醯 基化之方法。該反應可在無水條件下進行。此方法適用 於胺甲醯基化包含醇類部份及鹼性部份的分子，例如抗病 毒劑卡布比林（c a p r a v i r i n e)之次磺醯基醇前驅物，其具有 吡啶基及咪唑基部分。此方法亦適用於胺甲醯基化同時包 含醇類部份以及次磺醯基部份之分子，例如抗病毒劑卡布 比林（c a p r a v i 1· i n e)之次擴醯基醇前驅物。 具體實施例之一中，本方法包括在無水條件下、甲烷 磺酸存在下使醇類與氰酸鈉接觸。另一具體實施例中，本 方法亦可胺甲醯化包含氮雜環族化合物、次磺醯基部份、 以上二部份之分子的醇類部份，本方法包含在甲烷磺酸存 在下使該分子與氰酸鈉接觸。另一具體實施例中，本方法 可胺甲醯化卡布比林（c a p r a v i r i n e)次磺醯基醇，本方法包 括在甲烷磺酸存在下使卡布比林（capravirine)次磺醯基醇 與氰酸鈉接觸。各個此類反應可在無水的條件下，較佳者 在惰性溶劑（例如乙腈）中進行。本方法亦包括中止反應及 回收或純化產生的胺基甲酸酯。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5- 1228507 A7 B7 五、發明説明（3 ) 本發明亦包括在乙酸、硫酸、或其混合物存在下用氰 酸鈉、氰酸鉀、氰酸鉋、或其混合物胺甲醯基化醇類之方 法。反應可在無水條件下進行。此方法適用於胺甲醯基化 同時包括醇類部份及驗性部份的分子。此方法亦適用於胺 甲醯基化同時包括醇類部份以及次磺醯基部份的分子。 發明之詳細描述 疋我 本文之"無水"意指非常乾燥之反應混合物，一般內含 少於約1 wt-%水，較佳者少於約0.7 wt-%水，較佳者少於 約0.5 w t - %水，或較佳者無水。依據本發明，適用於進行 本發明方法之無水條件可經熟悉此技藝的專業人士測量得 之。較佳之起始醇類係使用習知的醇類乾燥法乾燥至含水 量少於約0 · 2 w t - %。一般可使用市售之試劑級溶劑（例如 乙腈）以及酸（例如甲烷磺酸）而無須乾燥。一般此類市售 之溶劑以及酸在本質上不含水。 本文之"鹼"意指任何具有一種或多種性質，例如苦味 、黏滑感覺之溶液、能使石蕊試紙變藍色及引起其它指示 劑呈特定顏色、或能與酸反應形成鹽類的化合物。該鹼類 包括 Lowry-Bronsted 鹼以及路易 士鹼。Lowry-Bronsted 鹼 意指任何可結合質子（氫離子）以形成新化合物之分子或離 子的物質。路易士鹼意指任何提供路易士酸共價鍵成對電 子之物質。本文之"鹼性的部份"是鹼性化合物的片段，若 爲獨立之化合物該片段爲鹼。包括鹼性部份的化合物是鹼 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -6- 1228507 A7 Β7 五、發明説明（4 ) 。驗及驗性的部份包括氮雜環族化合物。 本文之"氮雜環族化合物"意指任何包括氮原子之含碳 閉環結構。氮雜環族化合物之實施例包括：吡咯（氮雜茂） 、2H-吡咯、3H-吡咯、吡唑（ι，2-二氮唑）、咪唑、2H-咪唑 、.1，2，3 -三唑、1，2，4 -三唑、異腭唑、Df唑、噻唑、異噻唑 、1，2，3 - _ 一 D坐、1，2，4 - Uf 二 P坐（a z 〇 x i m e)、1，2，5 - Uf 二唑（咲 口占）、1，3，4 -曙二 口坐、1，2，3，4 - 口等三口坐、1，2，3，5 _ 口辱三 _、3H_ 1，2，3 - 一 唁哇、1，2，4 -二 nf ti坐、1，3，2 -二鳴 d坐、1，3，4 -二鳄 口坐 、5 Η -1，2，5 -氧雜噻唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡啡、哌嗪、 s -二嗪（1，3，5 -二嗪）、a s -三嗪（1，2，4 -三嗪）、ν -三嗪（1，2，3 _ 三嗪）、4Η-1，2-_ 畊、2Η-1，3-Π§ 啡、6H-l，3-llf D并、6H-1，2- 口等哄、1，4 -鳄 D井、2 Η -1，2 -鳄 D井、4 Η -1，4 - nf D井、1 2，5 -氧雜 硫氮二烯陸圜、i，4-腭畊、鄰異nf哄、對-異嗜哄、115 — 異鳄畊、1，2,5-氧雜硫氮二烯陸圜、ι，2,6-氧雜硫氮二烯陸 園、M，2-氧雜雙氮嗪、ι，3,5,2-氧雜雙氮嗪、嗎福啉（四 氫-對-異噚畊）、氮呼、l，2,4_ai氮呼、吲哚、3H_D引口朵 (mdolemne)、1H-異吲哚、環戊烷[b]吼啶、哌喃基[3,4_b]· 吡咯、吲唑、吲哚噚畊（苯并異噚唑）、苯幷嘴D坐、 anthranil、喹啉、異喹啉、d|啉、喹唑啉、〇奢啶、吡啶 [3,4-b]-吡啶、吡啶[3,2-b]-吡啶、吡啶[4,3-b]-吼陡、2H_ 1，3 -苯并_畊、2 Η -1，4 -苯并nf畊、1 Η - 2，3 -苯幷鳴哄、4 η _ 3，1-苯并腭畊、2Η-1，2-苯并鳄畊、4Η-Μ-苯幷喝啡、味哩 、口 丫旋、喧卩若琳、嘿卩令等。 本文之"次磺醯基團"、"次磺醯基部份"、或"次擴釀 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ί

- ί \ I 1228507 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（5 ) 基"意指包含具有結構Rs-基團之化合物，其中R是非氫 的有機部份。次磺醯基團包括硫化物（硫醚）。本文之"硫 化物"或’，硫醚M意指包含具有結構RSR’之化合物’其中R 及R ’係各自爲有機的部份但不是氫。 本文之"卡布比林（capravirine)次磺醯基醇"意指以下 結構式之化合物：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 、1Τ 合物：

本文之π約"係修飾本發明方法中使用之成分、成分比 例、或溫度之數量，意指在真實世界中，例如製作反應混 合物時經由稱重、測量、液體操作、乾燥、或溫度控制程 序所發生之數量上的差異；此類程序中因不慎造成之誤差 ;因生產、來源、或使用進行此方法成分純度之差異等。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -8- 1228507 A7 B7 五、發明説明（6 ) 不論是否使用本文之π約"加以修飾，申請專利範圍中包括 此相當於此之數量。 胺甲醯基化醇類之方法 本發明包括胺甲醯基化醇類之方法。本方法具體實施 例係使用無水條件及甲烷磺酸以氰酸鈉將醇類胺甲醯基化 。較佳者，醇類是包括鹼性基團的分子之一部份。較佳者 ，醇類是包括氮雜環族化合物、次磺醯基團、或上述二基 團的分子之一部份。胺甲醯化反應的較佳產物是源自原始 醇類結構之胺基曱酸酯。 較佳的具體實施例中，醇類是抗病毒劑卡布比林 (capravirine)，次磺醯基醇前驅物的部份。以下圖解1中 將闡明前驅物及卡布比林（c a p r a v i r i n e)。 圖解 1 胺甲醯基化卡布比林（c a p r a v i r i n e)之次磺醯基醇前驅 物以產生卡布比林（capravirine)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

具體實施例之一中，本方法係使用氰酸鈉在甲烷磺酸 存在下胺甲醯基化包含鹼性基團分子的醇類部份。較佳者 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -9- 1228507 A7 B7 五、發明説明（7 ) ’反應在無水條件下進行。較佳者，醇類爲包含氮雜環族 化合物、次磺醯基團、或以上二基團之分子的一部份。較 的具體貫施例中’醇類爲抗病毒劑卡布比林（c a p r a v丨r i n e 次磺醯基醇前驅物的一部份。 另一具體實施例中，本方法使用氰酸鈉在甲烷磺酸存 在下胺甲醯基化包含硫化物或次磺醯基團分子之醇類部份 。反應以在無水條件下進行較佳。較佳者，醇類爲包含氮 雜環族化合物之分子的一部份。較佳的具體實施例中，醇 類爲抗病毒劑卡布比林（capravirine)次磺醯基醇前驅物的 一部份。 反應條件 本發明方法可在以下詳細描述之條件範圍下進行。 控制試劑之化學計量有利於提高所欲求之胺基甲酸酯 產物的產率。控制此化學計量亦有利於使對應的脲基甲酸 酯雜質之產生降低或使之減到最低。例如，甲烷磺酸對醇 類之莫耳比可在寬廣範圍內變化。甲院磺酸與醇類較佳的 莫耳比包括約5至約20，更佳的約9至約1 〇。在本方法 進一步的實施例中，氰酸鈉對醇類之莫耳比可在一定的範 圍內變化。氰酸鈉對醇類的較佳莫耳比包括約1.5至糸勺 2.0，較佳者約1.6至約1.7，更佳者約1.65。較佳的反應 混合物包括之試劑莫耳比：甲烷磺酸比醇類約9至約1 〇 ;以及氰酸鈉比醇類約1 · 65。此類比例下之試劑尤其是可 有利於胺甲醯基化抗病毒劑卡布比林（capravinne)次磺醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -10- 1228507 A7 B7 五、發明説明（8 ) 基醇前驅物。 可選擇反應溶劑以便有利於提高所欲求之胺基甲酸酯 產物的產率。較佳的溶劑爲惰性溶劑、便於製作之無水溶 劑、或以上二者。較佳的溶劑包括乙酸乙酯、四氫呋喃、 及乙腈。更佳的溶劑包括乙腈。 可選擇反應溫度以便有利於提高所欲求之胺基甲酸酯 產物的產率。亦可選擇反應溫度有利地使對應的脲基甲酸 酯雜質產率降低或使之減到最少。反應溫度可在寬廣範圍 內變化。反應溫度較佳的範圍包括約-25 °C至約+40°C，較 佳者約-1 0 °C至約0 °c。 依據本發明方法胺甲醯基化醇類的較佳條件爲無水條 件。無水條件可包括小量存在的水，較佳者，若水存在時 ，含水量少於約1 wt-%，較佳者少於約0.7 wt-%‘，較佳者 少於約0.5 wt-%。 依據本發明，在某些情況下可使用非氰酸鈉及非甲烷 磺酸之試劑反應。例如，某些醇類可與氰酸酯，例如氰酸 鉀、氰酸鉋、或其混合物發生胺甲醯化反應。某些醇類可 與相似於曱烷磺酸的酸，例如··乙酸、硫酸、或其混合物 發生胺甲醯化反應。 胺甲醯化反應混合物可在熟悉此有機反應技藝的專業 人士習知的各種方法之反應期間組裝及操作。在甲烷磺酸 存在下，較佳者在無水條件下使醇類與氰酸鈉接觸後可形 成反應混合物。將反應混合物與適用於醇類以及氰酸鈉反 應的試劑接觸或攪拌。可以任何許多不同次序加入試劑形 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 1228507 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（9 ) 成反應混合物。較佳者，先混合醇類、氰酸鈉、及惰性溶 劑，接著在此起始混合物中加入甲烷磺酸。較佳者，在加 入甲烷磺酸之前將起始混合物冷卻降低其溫度至例如約-1 〇°c。加入甲烷磺酸酸時較佳者係緩慢的進行，例如逐滴 添加，而維持其降低之溫度，較佳者低於約o°c。 加入甲烷磺酸後，將反應混合物在允許反應進行有利 之高產率的降低溫度下溫和的振盪。溫和的振盪可爲例如 攪拌。較佳進行反應的降低溫度包括約-10°C至約o°c。 反應進行可多至約8至約1 0小時，或更久。可監測反應 持續的期間或由熟悉有機反應技藝的專業人士決定。 於適當的時間之後中止以停止或減低胺甲醯化反應。 中止反應可使用熟悉此技藝的專業人士習知的任何各種方 法，例如冷卻、降低一種或多種試劑之濃度、耗盡一種或 多種試劑等。較佳者，中止反應包括在反應混合物中加入 水。進行或不進行中止反應後，反應製作之任何胺基甲酸 酯可自反應混合物中用熟悉此有機反應技藝的專業人士習 知的方法回收及/或純化。 本發明可參照下列實施例以有較佳之瞭解。此類實施 例預期爲爲本發明代表性的特定具體實施例，而不是限制 本發明之範圍。 實施例1 L〇ev及Kormendy方法

Loev及Kormendy方法（supra., 1963)係使用三氟乙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------訂------^_wl - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -12- 1228507 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（10) 及氰酸鈉來胺甲醯基化醇類。此類試劑最早係用於硏究胺 甲醯基化包括次磺醯基團及鹼性部份的醇類。 材料及方法 卡布比林（c a p r a v i r i n e)次擴醯基醇 此硏究中之醇類爲抗病毒劑卡布比林（caPra virine)之 次磺醯基醇前驅物。卡布比林（c a p r a v i r i n e)次擴醯基醇係 用下列方法製備： 苄氧基（（4-異丙基- M4-吡旋基）甲基）-1Η-咪唑-2-基卜 甲烷二草酸鹽（171.6克，0.342莫耳）係用甲苯（460毫升） 及水（150毫升）淤漿化。將混合物攪拌及冷卻至l〇°C以下 。在混合物中於冷卻下緩慢加入32%氫氧化鉀（K〇H)水溶 液，最終酸鹼度爲1 1 -1 2。分離有機層以及依序用水及飽 和的氯化鈉溶液淸洗。與甲苯共沸蒸餾乾燥苄氧基（（4 -異 丙基-丨_1_(4_吡啶基）甲基）-lH-咪唑-2-基）-甲烷之甲苯溶 液。 在含惰性氣體之燒瓶中將雙-(3,5-二氯基苯基）-二硫 化物（71.6克，0.201莫耳）溶於甲苯（180毫升）並冷卻至10 °C以下。將壓力燒瓶置於真空下並在〇°C至1 〇°C下加入氯 (30.8克，0.434莫耳）。然後將反應物在〇°C至1(TC下攪 拌一個半小時。使用另一真空容器及充入氮氣移除在3,5_ 二氯基苯基次磺醯基氯溶液中之過量氯。 在上述苄氧基（（4-異丙基-1-(4-吡啶基）甲基）-1Η-咪唑_ 2-基）甲烷之甲苯溶液中加入N-甲基嗎福啉（41.6克， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

、訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J -13- 1228507 A7 B7 _ 五、發明説明（H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0.4 1 1莫耳）。將溫度維持在0 °C至1 0 °C下，將生成的溶液 緩慢的加入3，5 -二氯基苯基次礦醯基氯溶液中。待完成添 加後，將次磺醯基醚反應混合物在下〇°C至1 〇艽下攪拌約 1 2小時。然後將反應混合物用水淸洗至酸鹼度4至7。將 濃鹽酸（700毫升）加入次礦釀基醚層中並在7〇C至80C下 加熱約7小時。冷卻反應並分離水溶性產物層。在水溶液 中加入甲醇（9 2毫升）。在冷卻下將溶液用稀釋的氫氧化鈉 溶液調至酸鹼度2。加入乙酸乙酯（460毫升），將水層調 至酸鹼度9。分離乙酸乙酯層，水層中（2 1 5毫升）另行添 加入乙酸乙酯。將混合物在冷卻下用濃鹽酸調至酸鹼度 1.5。分離水溶性產物層。在水溶液中添加入甲醇（428毫 升）。溶液用30%氫氧化鈉溶液調至酸鹼度4。使用碳酸氫 鈉溶液將產生的淤漿調至最終酸鹼度6。淤漿在30°C至 40°C下攪拌約一小時，然後冷卻至〇°(：至10°(：約5小時。 過濾淤漿，用冰冷的曱醇溶液淸洗。乾燥產物產生卡布比 林（〔3?13¥；11^116)次磺醯基醇（121克，86.7%產率），以^1?1^ 面積標準化後得純度99.7%。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備卡布比林（c a p r a v i 1· i n e) 簡言之，胺甲醯化係使用三氟乙酸（TFA)及乙腈溶劑 進行。將卡布比林（c a p r a v i 1· i n e)次磺醯基醇（2 0.4克，0.0 5 莫耳）、氰酸鈉（5.3 5克，0.0 8 2 5莫耳）以及乙腈加入5 0 0毫 升之3頸圓底燒瓶。將淤漿冷卻至-10°C，然後在溫度保 持低於0 °C下逐滴加入丁？八（11.5毫升）。反應混合物在_5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 ~ -14- 1228507 A7 B7 五、發明説明（12) °C ± 5 °C下攬拌約8至1 0小時直到反應完全爲止。然後測 定卡布比林（c a p r a v i r i n e)之產量。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 結果 T F A對於將卡布比林（c a ρ ι· a v i ι· i n e)次磺醯基醇前驅物 轉化成所欲求之胺基甲酸酯的效果非常差；此方法只能轉 化 3.3%。 實施例 2在硫酸或乙酸存在下用氰酸鈉胺甲醯基化醇類 硏究在硫酸或乙酸存在下用氰酸鈉胺甲醯化包含次磺 醯基團以及鹼性部份的醇類。 材料以及方法 依實施例1之說明得到卡布比林（capravirine)次磺醯 基醇。如同實施例1，其它試劑均爲最佳之商業等級，可 直接使用不須進一步的純化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 除了下列改變之外，如描述於實施例1，將卡布比 林（c a p r a v i r i n e)次磺醯基醇轉化成卡布比林（ capravirine) 〇 使用硫酸或乙酸代替TFA。因此，淤漿冷卻至l〇°C，然 後在溫度保持低於〇 °C下逐滴加入硫酸（18毫升）、或乙酸 (30毫升）。 結果. 硫酸及乙酸提供的產率比TFA高。該方法中經硫酸 ( CNS ) ( 210X297^ ) '' -15- 1228507 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13) 及乙酸轉變成的胺甲醯化醇類分別爲1 7.5 %及7.8 %。硫酸 含有約4%重量之水。 實施例 3在甲烷磺酸存在下用氰酸鈉胺甲醯基化醇類 硏究在酸存在下用氰酸鈉以各種反應條件胺甲醯化醇 類產生產物的適當方法。 材料以及方法 材料 依實施例1之說明得到卡布比林（c a p r a v i r i n e)次擴醯 基醇。如同實施例1，其它試劑均爲最佳之商業等級，可 直接使用不須進一步的純化。 製備卡布比林（capravirine) 硏究在各種條件下胺甲隨化卡布比林（c a p r a v i r i n e)次 石黃醯基醇產生卡布比林（capravirine)，以測定進行此反應 的適當方法。測試各種條件之準則與以下段落中所報導的 非常有效之實驗條件相似。 將卡布比林（c a p r a v i r i n e)次磺醯基醇（2 0.4克，0.0 5莫 耳）、氰酸鈉（5.35克，0.0825莫耳）、及乙腈加入500毫升 之3頸圓底燒瓶。將淤漿冷卻至-10°C，然後在溫度保持 低於〇°C之下逐滴加入甲烷磺酸（50毫升，0.75莫耳）。反 應混合物在-5 °C ± 5 °C下攪拌約8至1 0小時直到反應完全 爲止。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） !111----#!-----、訂------·1 -"_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -16- 1228507 A7 B7 五、發明説明（15) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 可變化反應溶劑以提高所欲求之胺基甲酸酯產物產率 。許多惰性溶劑，乙酸乙酯、四氫呋喃、及乙腈均可進行 有效的轉化（產率大於約80%)。使用乙腈溶劑可達成最大 之轉化（9 5 %產率）。 變化反應溫度可提高所欲求之胺基甲酸酯產物之產率 。反應溫度可在寬廣範圍內變化。溫度介於-25 °C至+40°C 之間可觀察到有效的轉化（產率大於約8 0 % )，溫度約-1 〇 °C 至約0°C之間可觀察到最大之轉化（95 %產率）° 變化反應混合物中水之含量可提高所欲求之胺基甲酸 酯產物產率。水含量之變化介於有效地無水條件（說明如 上）以及多至約1%水之間。在多至1%水時可觀察到有效 的轉（產率大於約7 5 %)，使用無水反應混合物時可觀察到 最大之轉化（95%產率）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 脲基甲酸酯雜質之含量越低越好，以提高所欲求之胺 基甲酸酯產物產率。選擇試劑之化學計量、反應溫度、反 應持續期間、及/或轉化成卡布比林（capravirine)之量可降 低脲基甲酸酯雜質。此外，監測反應期間其含量亦可降低 脲基甲酸酯雜質之含量，若其含量開始上升，則中止反應 。一般脲基甲酸酯雜質之含量保持在低於約0.9%至約 1.2%，較佳者低於約0.7%，較佳者低於約0.5%。 描述此類反應之產率爲製程之產率。一般在分離卡布 比林（c a p r a v i r i n e)產物後產率會降低約1 〇 %，或在不利的 情況下會多達20%。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18- 1228507 A7 _B7 ___ 五、發明説明（16 ) 討論 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲烷磺酸在本文描述的條件下可卓越的將醇類轉變成 所欲求之胺基甲酸酯。此發現令人驚異’因爲Loev以及 K 〇 r m e n d y (s u p r a .，1 9 6 3)申稱在其反應條件下甲院石頁酉义僅可 產生微量的胺基甲酸酯。 此外，小心的控制反應的化學計量可降低脲基甲酸酯 之形成，其爲醇類與氰酸反應習知的副產物。當使用氰酸 以形成胺基曱酸酯時，通常第二個氰酸分子將會與胺基甲 酸酯產物反應以生成脲基甲酸酯。 應注意，本說明書及附加的申請專利範圍中’單數形 式之"a"、"an"、及"the"，除非另行說明，否則亦包括複 數的含義。因此，例如一個組合物若內含"一種化合物"則 包括兩種或多種化合物之混合物。亦應注意本文之"或"除 非另行說明否則亦包括"及/或"的含義。 本說明書中所有有關本發明的文獻及專利申請案均用 一般熟悉此技藝的專業人士可了解的方式表示。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明已用參照各種特定的及較佳的具體實施例及技 藝加以描述。然而，應暸解彼可作出許多變異及修飾’該 爲多變異及修飾均屬於本發明之精髓及範圍。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） -19-

Claims (1)

1228507 A8 B8 C8

ιΥ 申請專利範圍 「二： 附件2Α: 第91 101284號專利申請寒;ν ‘ 恭 · ...............一.' -一一^^~中文申請專利範圍替換本 告秦丨 民國93年1 1月17日修正

1. 一種使一特定醇類胺甲醯化以製造如下式之卡布 比林 （Capravirine ) 之方法：

C请先閱讀背面之注意事項存填寫本育) -装· 包含： 在無水條件下、惰性溶劑中攪拌如下式之卡布比林$ 磺醯基醇 經齊郎fe>曰慧时轰¾員X消費合阼ri印製

與氰酸鹽； 將產生的反應混合物冷卻至-25至40 °C ; 在冷卻的反應混合物中以使溫度保持低於0°C之速率 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1228507 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 添加甲烷磺酸； 在-10°C至o°c下攪拌包含甲烷磺酸之反應混合物8 至10小時；以及 在反應混合物加入水以中止反應。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法3其中氰酸鹽爲氰 酸鈉、氰酸鉀、氰酸鉋、或其混合物。 3.如申請專利範圍第1項之方法，其中攪拌時包含 使用甲院擴酸，其對該醇之莫耳比爲5至2 0，及使用氰 酸鈉，其對該醇之莫耳比爲1.5至2.0。 4 ·如申請專利範圍第3項之方法，其中擾拌時包含 使用甲烷磺酸，其對該醇之莫耳比爲9至1 〇，及使用氰 酸鈉，其對該醇之莫耳比爲1.65。 5·如申請專利範圍第1項之方法，其中氰酸鹽及該 醇之反應混合物係冷卻至-1 〇至0 °C。 6 ·如申請專利範圍第1項之方法，進一步的包含回 收以及純化經胺甲醯化之醇。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟邹智慧財產局員工消費合itTi印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）'''''