CZ20032001A3

CZ20032001A3 - Method for carbamoylating alcohols

Info

Publication number: CZ20032001A3
Application number: CZ20032001A
Authority: CZ
Inventors: James Edward Ellis
Original assignee: Warner-Lambert Company Llc
Priority date: 2001-01-31
Filing date: 2002-01-11
Publication date: 2004-06-16
Also published as: BR0206806A; AR032419A1; RU2003123791A; EP1377568A1; HUP0303028A2; YU52303A; HUP0303028A3; TWI228507B; IL156363A0; KR20030069227A; RU2256657C2; MXPA03005403A; KR100567706B1; ZA200304687B; CA2433364A1; HK1060573A1; US6613908B2; CN1489584A; CN1243748C; JP2004518687A

Description

Způsob karbamoylace alkoholů

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká způsobu karbamoylace alkoholu kyanátem sodným v přítomnosti methansulfonové kyseliny. Reakce se může provádět za bezvodých podmínek. Způsob je vhodný pro karbamoylaci molekul obsahujících jak alkoholovou skupinu, tak bazickou skupinu a/nebo molekul obsahujících jak alkoholovou skupinu, tak sulfenylovou skupinu, jako je sulfenylalkoholdvý prekurzor antivirového činidla Capravirin.

Dosavadní stav techniky

Nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy známý jako Capravirin se může syntetizovat pomocí postupu využívajícího chlorsulfonylisokyanát (CSI) k převedení prekurzorního sulfenylalkoholu Capravirinu na odpovídající karbamát, tedy Capravirin. CSI karbamoyluje za vhodných podmínek alkoholy ve vysokém výtěžku, ale klade zvláštní nároky na dopravu a manipulaci, protože je velmi reaktivní s vodou. Kromě toho je CSI v současné době dostupný v komerčním měřítku pouze ze dvou zdrojů, přičemž oba tyto zdroje se nachází mimo USA. Tyto faktory společně s bezpečnostními požadavky způsobují, že CSI je jako činidlo pro transformaci alkoholu na karbamát nevhodný.

Dlouho používaný způsob karbamoylace alkoholů využívá kyanát sodný v přítomnosti trifluorctové kyseliny a inertního rozpouštědla. Způsob poskytuje vysoké výtěžky s různými alkoholy, ale nefunguje u všech alkoholů. Tato syntéza probíhá přes generování kyseliny kyanaté in šitu reakcí kyanátu sodného s kyselinou. Hojně citovaný článek o tomto způsobu od B. Loev a M. Kormendy (J. Org. Chem., 1963; 28: 3421) uvádí trifluor-

octovou kyselinu (TFA), která je na rozdíl od jiných kyselin, nezbytná pro získání karbamátů v dobrém výtěžku. Například tato publikace popisuje, že náhrada methansulfonové kyseliny za trifluoroctovou kyselinu snižuje výtěžek karbamátů pouze na stopové množství.

Podstata vynálezu

Podle předkládaného vynálezu znamená termín „bezvodý reakční směs, která je velmi suchá a typicky obsahuje méně, než asi 1 % hmotnostní vody, s výhodou méně, než 0,7 % hmotnostního vody, výhodněji méně, než 0,5 % hmotnostního vody nebo s výhodou neobsahuje vodu vůbec. Podle předkládaného vynálezu mohou být bezvodé podmínky vhodné pro provádění způsobu podle předkládaného vynálezu zajištěny pomocí postupů, které jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé. S výhodou se výchozí alkohol suší za použití známých postupů pro sušení alkoholů na obsah vody nižší, než 0,2 % hmotnostního. Obvykle se mohou použít komerčně dostupná čistá činidla jako rozpouštědlo (například acetonitril) a kyselina (například methansulfonová kyselina) bez sušení. Typicky jsou tato komerčně dostupná rozpouštědla a kyseliny v podstatě bezvodé.

Podle předkládaného vynálezu znamená termín „báze jakoukoli sloučeninu ze široké škály sloučenin s jednou nebo více vlastnostmi, jako je hořká chuť, zanechávající klouzavý pocit v roztoku, schopná zbarvit lakmusový papírek do modra a způsobit zbarvení jiných indikátorů na charakteristickou barvu, nebo schopná reagovat (za neutralizace) s kyselinami za vzniku solí. Mezi takové báze patří jak Lowry-Bronstedovy báze, tak Lewisovy báze. Lowry-Bronstedovy báze jsou jakékoli molekulární nebo iontové látky, které se mohou slučovat s protonem (atomem vodíku) za vzniku nové sloučeniny. Lewisovy báze jsou • · jakékoli látky, které poskytují elektronový pár pro kovalentní vazbu s Lewisovou kyselinou. Podle předkládaného vynálezu znamená termín „bazická skupina fragment -bazické sloučeniny, který by mohl být bází, pokud by byl samotnou sloučeninou. Sloučenina obsahující bazickou skupinu je báze. Báze a bazické skupiny zahrnují dusíkaté heterocykly.

Podle předkládaného vynálezu znamená termín „dusíkatý heterocyklus jakoukoli uhlíkatou sloučeninu s uzavřeným kruhem, která obsahuje atom dusíku. Mezi příklady dusíkatých heterocyklů patří pyrrol (azol), 2H-pyrrol, 3H-pyrrol, pyrazol (1,2diazol), imidazol, 2H-imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, isoxazol, oxazol, thiazol, isothiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4oxadiazol (azoxim), 1,2,5-oxadiazol (furazan), 1,3,4-oxadiazol-1,2,3,4-oxatiazol, 1,2,3,5-oxatiazol, 3H-1,2,3-dioxazol,

1.2.4- dioxazol, 1,3,2-dioxazol, 1,3,4-dioxazol, 5H-1,2,5oxathiazol, pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, piperazin, s-triazin (1,3,5-triazin), as-triazin (1,2,4-triazin), vtriazin (1,2,3-triazin), 4H-1,2-oxazin, 2H-1,3-oxazin, 6H-1,3oxazin, 6H-1,2-oxazin, 1,4-oxazin, 2H-1,2-oxazin, 4H-1,4oxazin, 1,2,5-oxathiazin, 1,4-oxazin, o-isoxazin, p-isoxazin,

1.2.5- isoxazin, 1,2,5-oxathiazin, 1,2,6-oxathiazin, 1,4,2-oxadiazin, 1,3, 5,2-oxadiazin, morfolin (tetrahydro-p-isoxazin), azepin, 1,2,4-aiazepin, indol, 3H-indol (indolnin), lH-isoindol, cyklopental[b]pyridin, pyrano[3,4-b]-pyrrol, indazol, indoxazin (benzisoxazol), benzoxazol, anthranil, chinolin, isochinolin, cinnolin, chinazolin, naftyridin, pyrido[3,4-b]pyridin, pyrido[3,2-b]-pyridin, pyrido[4,3-b]-pyridin, 2H-1,3benzoxazín, 2H-1,4-benzoxazin, 1H-2,3-benzoxazin, 4H-3,l-benzoxazin, 2H-1,2-benzoxazin, 4H-1,4-benzoxazin, karbazol, akridin, chinoxalin, purin, a další.

Podle předkládaného vynálezu znamenají termíny „sulfenylová skupina nebo „sulfenyl sloučeninu obsahující skupinu obsahující strukturu RS-, kde R je organická skupina, ale nikoli atom vodíku. Sulfenylové skupiny zahrnují sulfidy (thioestery). Podle předkládaného vynálezu znamenají termíny „sulfid nebo „thioester sloučeninu obsahující nebo sloučeninu mající strukturu RSR', kde R a R' jsou každá organická skupina, ale nikoli atom vodíku.

Podle předkládaného vynálezu znamená termín „silfenylalkohol Capravirinu sloučeninu strukturního vzorce:

Podle předkládaného vynálezu znamená termín „Capravirin sloučeninu strukturního vzorce:

Podle předkládaného vynálezu znamená termín „asi nebo „přibližně modifikující množství složky, poměry složek nebo • ·· · teplotu použitou při způsobech podle předkládaného vynálezu variabilitu numerického množství, ke které může dojít například při běžném vážení, měření, manipulaci s kapalinami, sušení nebo procesu kontroly teploty použitém při přípravě reakční směsi za reálných podmínek; při chybě z nepozornosti při těchto postupech; rozdílností při přípravě, za použití různých zdrojů nebo čistoty složek použitých při provádění postupu; a podobně. Ať již se použije nebo nepoužije termín „asi nebo „přibližně, nároky zahrnují ekvivalenty uvedených množství.

Způsob karbamoylace alkoholu

Předkládaný vynález se týká způsobu karbamoylace alkoholu. V jednom provedení způsob využívá bezvodé podmínky a methansulfonovou kyselinu pro karbamoylaci alkoholu kyanátem sodným. S výhodou je alkohol částí molekuly, která také obsahuje bazickou skupinu. S výhodou je alkoholem skupina v molekule, která také obsahuje buď dusíkatý heterocyklus, sulfenylovou skupinu nebo obě jmenované skupiny. Výhodnou sloučeninou pro karbamoylační reakci je karbamát se strukturou jinak odvozenou od původního alkoholu.

Ve výhodném provedení je alkoholem skupina sulfenylalkoholového prekurzoru antivirového činidla Capravirinu. Schéma I níže ilustruje jak prekurzor, tak Capravirin.

Schéma I

Karbamoylace sulfenylalkoholového prekurzoru Capravirinu na Capravirin ·· · · ··

V jednom provedení způsob využívá kyanátu sodného v přítomnosti methansulfonové kyseliny pro karbamoylaci alkoholové skupiny v molekule, která také obsahuje bazickou skupinu. S výhodou se reakce provádí za bezvodých podmínek. S výhodou je alkoholem skupina molekuly, která také obsahuje buď dusíkatý heterocyklus, sulfenylovou skupinu nebo obě jmenované skupiny. Ve výhodném provedení je alkoholem skupina v sulfenylalkoholovém prekurzoru antivirového činidla Capravirinu.

V jiném provedení způsob využívá kyanátu sodného v přítomnosti methansulfonové kyseliny za účelem karbamoylace alkoholové skupiny v molekule, která také obsahuje sulfidovou nebo sulfenylovou skupinu. S výhodou se reakce provádí za bezvodých podmínek. S výhodou je alkoholem skupina v molekule, která také obsahuje dusíkatý- heterocyklus. Ve výhodném provedení je alkoholem skupina v sulfenylalkoholovém prekurzoru antivirového činidla Capravirin.

Reakční podmínky

Způsob podle předkládaného vynálezu se může provádět za různých podmínek, které jsou podrobněji popsány níže.

Kontrolou stechiometrie činidel může s výhodou vzrůst výtěžek požadovaného karbamátového produktu. Kontrolou této stechiometrie se může také s výhodou snížit nebo minimalizovat výtě-

žek odpovídající allofanátové nečistoty. Například molární poměr methansulfonové kyseliny k alkoholu se může pohybovat v širokém rozmezí. Výhodný molární poměr methansulfonové kyseliny k alkoholu zahrnuje asi 5 až asi 20, výhodněji asi 9 až asi 10. Dalším příkladem může být molární poměr kyanátu sodného k alkoholu, který se může měnit v určitém rozmezí. Výhodné molární poměry kyanátu sodného k alkoholu zahrnují asi 1,5 až asi 2,0, s výhodou asi 1,6 až asi 1,7, výhodněji asi 1,65. Výhodná reakční směs obsahuje následující molární poměry reagentů: methansulfonové kyselina k alkoholu asi 9 až asi 10; a kyanát sodný k alkoholu asi 1,65. Činidla v těchto poměrech jsou zvláště výhodná pro karbamoylaci sulfenylalkoholového prekurzoru antivirového činidla Capravirin.

Reakční rozpouštědlo může být s výhodou vybráno tak, aby zvýšilo výtěžek požadovaného karbamátového produktu. Výhodná rozpouštědla jsou inertní nebo je lze snadno sušit na bezvodá, nebo oba tyto typy rozpouštědel. Mezi výhodná rozpouštědla patří ethylacetát, tetrahydrofuran a acetonitrile Mezi výhodnější rozpouštědla patří acetonitril. Reakční teplota může být s výhodou vybrána tak, aby zvýšila výtěžek požadovaného karbamátového produktu. Reakční teplota může být také s výhodou vybrána tak, aby snížila nebo minimalizovala výtěžek příslušné allofanátové nečistoty. Reakční teplota se může pohybovat v širokém rozmezí. Výhodné rozmezí reakční teploty se pohybuje mezi -25 °C až +40 °C, s výhodou -10 °C až 0 °C.

Pro způsob karbamoylace alkoholů podle předkládaného vynálezu jsou výhodné bezvodé podmínky. Bezvodé podmínky mohou zahrnovat přítomnost malého množství vody. S výhodou, pokud je voda přítomna, je obsah vody nižší, než asi 1 % hmotnostní, s výhodou nižší, než asi 0,7 % hmotnostního, výhodněji nižší, než asi 0,5 % hmotnostního.

• ·

Podle předkládaného vynálezu může být za určitých okolností reakce prováděna s činidly, která jsou jiná, než kyanát sodný a methansulfonová kyselina. Například u určitých alkoholů se může karbamoylace provádět s kyanáty, jako je kyanát draselný, kyanát česný nebo jejich směsi. U určitých alkoholů se může karbamoylace provádět s kyselinami podobnými methansulfonové kyselině, jako je kyselina octová, kyselina sírová nebo jejich směsi.

Karbamoylační reakční směs se může upravit pro reakci 'a manipulovat v průběhu reakce pomocí různých postupů, které jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé pro provádění reakcí v oblasti organické chemie. Reakční směs se může připravit uvedením alkoholu do styku s kyanátem sodným v přítomnosti methansulfonové kyseliny, s výhodou za bezvodých podmínek. Uvedením činidel do styku nebo jejich smísením se získá reakční směs vhodná pro reakci alkoholu a kyanátu sodného. Reakční směs se může připravit přidáním činidel v jakémkoli pořadí. S výhodou se smísí alkohol, kyanát sodný a inertní rozpouštědlo, a potom se k této výchozí směsi přidá methansulfonová kyselina.

S výhodou se před přidáním methansulfonové kyseliny provede ochlazení výchozí směsi například na teplotu -10 °C. Přidávání methansulfonové kyseliny se s výhodou provádí pomalu, například pomocí přikapávání, přičemž se udržuje snížená teplota, s výhodou nižší, než 0 °C.

Po přidání methansulfonové kyseliny se reakční směs opatrně protřepává při snížené teplotě, což umožní provedení reakce za získání výhodně vysokého výtěžku. Opatrné protřepávání se může například provádět pomocí míchání. Výhodná reakční teplota pro průběh reakce se pohybuje mezi -10 °C až 0 °C. Reakce může * · * 4 4 4 4 * · · ··· · 4 · · 4 probíhat až asi 8 až asi 10 hodin, nebo více. Průběh reakce se může sledovat pomocí způsobů, které jsou běžné pro sledování průběhu reakcí v oblasti organické syntézy.

Po uplynutí potřebné doby se může ukončit nebo zpomalit karbamoylačni reakce pomocí rozložení reakční směsi. Rozložení se může provést pomocí různých známých postupů, jako je ochlazení, snížení koncentrace jedné nebo více složek, spotřebováním jedné nebo složek nebo podobně. S výhodou se rozložení reakční směsi provede přidáním vody k reakční směsi. Ať již se použije nebo nepoužije rozložení reakční směsi, veškerý karbamát vzniklý v reakční směsi se může získat a/nebo čistit z reakční směsi pomocí postupů, které jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé pro tento účel.

Předkládaný vynález bude moci být lépe pochopen po prostudování následujících příkladů. Tyto příklady jsou určeny pouze pro ilustraci konkrétních provedení podle předkládaného vynálezu a nelze je v žádném ohledu považovat za omezení rozsahu podle předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Způsob podle Loeva a Kormendyho

Loev a Kormendy (citace výše, 1963) využívají pro karbamoylaci alkoholů trifluoroctovou kyselinu a kyanát sodný. Tato činidla byla použita pro počáteční studie karbamoylace alkoholů obsahujících sulfenylovou skupinu a bazickou skupinu.

Látky a postupy

Sulfenylalkohol Capravirinu

Při této studii byl alkoholem sulfenylakoholový prekurzor antivirového činidla Capravirinu. Sulfenylakohol Capravirinu se připraví následujícím postupem:

Dioxalát benzyloxy-((4-isopropyl-l-(4-pyridyl)methyl)-lH-imidazol-2-yl)-methanu (171,6 g, 0,342 mol) se suspenduje v 460 ml toluenu a 150 ml vody. Směs se míchá a ochladí na méně, než 10 °C. Za chlazení se pomalu přidá 32% vodný roztok hydroxidu draselného až do konečného pH 11 až 12. Organická vrstva se oddělí a promyje se vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Toluenový roztok benzyloxy-((4-isopropyl-l1-(4-pyridyl)methyl)-lH-imidazol-2-yl)-methanu se suší pomocí azeotropické destilace toluenu.

Bis-(3,5-dichlorfenyl)-disulfid (71,6 g, 0,201 mol) se rozpustí v 180 ml toluenu a ochladí se na méně, než 10 °C v inertní tlakové nádobě. Tlaková nádoba se evakuuje a při teplotě 0 až 10 °C se přidá chlor (30,8 g, 0, 434 mol) . Reakční směs se potom míchá půl hodiny při teplotě 0 až 10 °C. Přebytek chloru se potom odstraní z roztoku 3,5-dichlorfenylsulfenylchloridu pomocí vakua a naplnění dusíkem.

N-Methylmorfolin (41,6 g, 0,411 mol) se přidá se toluenového roztoku benzyloxy-((4-isopropyl-l-(4-pyridyl)methyl)-lH-imidazol-2-yl)methanu připraveného podle postupu popsaného výše. Získaný roztok se pomalu přidá k roztoku 3,5-dichlorfenylsulfenylchloridu při teplotě 0 až 10 °C. Jakmile se dokončí přidávání, sulfenyletherová směs se míchá při teplotě 0 až 10 °C 12 hodin. Reakční směs se promyje vodou na pH 4 až 7. K sulfenyletherové vrstvě se přidá 700 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá 7 hodin na teplotu 70 až 80 °C. Reakční směs se ochladí a vodná vrstva obsahující produkt se oddělí. K vodnému roztoku se přidá 92 ml mehtanolu. pH

9 9

9

9 roztoku se za chlazení upraví na 2 pomocí zředěného roztoku hydroxidu sodného. Přidá se 460 ml ethylacetátu a vodná vrstva se zalkalizuje na pH 9. Ethylacetátová vrstva se oddělí a přidá se 215 ml vody a další ethylacetát. Pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové se za chlazení směs okyselí na pH 1,5. Vodná vrstva obsahuje! produkt se oddělí. K vodnému roztoku se přidá 428 ml methanolu. Pomocí 30% vodného roztoku hydroxidu sodného se pH roztoku upraví na 4. Získaná suspenze se pomocí roztoku hydrogenuhličitanu sodného upraví na pH 6. Suspenze se míchá při 30 až 40 °C asi 1 hodinu a potom se ochladí na 0 až 10 °C na 5 hodin. Suspenze se filtruje a promyje se studeným roztokem methanolu. Produkt se suší za získání sulfenylalkoholu Capravirinu (121 g, výtěžek 86,7 %) o čistotě 99,7 % podle normalizace plochy HPLC.

Příprava Capravirinu

V krátkosti se provede karbamoylace za použití trifluoroctové kyseliny (TFA) a acetonitrilu jako rozpouštědla. Sulfenylalkohol Capravirinu (20,4 g, 0,05 mol), kyanát sodný (5,35 g, 0,0825 mol) a acetonitril se naplní do 500ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem. Suspenze se ochladí na teplotu -10 °C, potom se přikape 11,5 ml TFA, přičemž se teplota udržuje pod 0 °C. Reakční směs se míchá při -5 °C ± 5 °C asi 8 až 10 hodin, doku není reakce dokončena. Potom se určí výtěžek Capravirinu.

Výsledky

U sulfenylalkoholového prekurzoru Capravirinu poskytla TFA velmi špatnou konverzi vzhledem k požadovanému karbamátu; konverze při tomoto postupu byla 3,3 %.

·· φφφφ • · « · • · · · ♦ » » · · • · · · · •« · · ♦ · • · · • · · · · • «

Příklad 2

Karbamoylace alkoholu pomocí kyanátu sodného v přítomnosti kyseliny sírové nebo kyseliny octové

Karbamoylace alkoholu obsahujícího sulfenylovou skupinu a bazickou skupinu kyanátem sodným byla testována v přítomnosti kyseliny sírové nebo kyseliny octové.

Materiály a postupy

Sulfenylalkohol Capravirinu se získal pomocí postupu popsaného výše v příkladu 1. Stejně jako v příkladu 1 byla použita nejčistší další činidla bez dalšího čištění.

Konverze sulfenylalkoholu Capravirinu na Capravirin byla provedena podle postupu popsaného v příkladu 1 s následujícími úpravami. Místo trifluoroctové kyseliny byla použita kyselina sírová nebo kyselina octová. Suspenze se tedy ochladila na teplotu -10 °C a potom se při teplotě nižší, než 0 °C přikapala kyselina sírová (18 ml) nebo kyselina octová (30 ml) .

Výsledky

Kyselina sírová a kyselina octová poskytla vyšší výtěžky, než kyselina trifluoroctová. Konverze karbamoylovaného alkoholu byla 17,5 % u kyseiny sírové a 7,8 % u kyseliny, octové. Kyseliny sírová obsahuje asi 4 % hmotnostní vody.

Příklad 3

Karbamoylace alkoholu kyanátem sodným v přítomnosti methansulfonové kyseliny ···· *· ·

Karbamoylace alkoholů kyanátem sodným byla testována při různých reakčních podmínkách v přítomnosti kyseliny za použití vhodného postupu.

Materiály a postupy

Materiály

Sulfenylalkohol Capravirinu byl získán pomocí postupu popsaného výše v příkladu 1. Stejně jako v příkladu 1 byla použita nejčistší další činidla bez dalšího čištění.

Příprava Capravirinu

Karbamoylace sulfenylalkoholu Capravirinu na Capravirin byla studována za různých podmínek za účelem stanovení vhodného způsobu provedení této reakce. Každá z těchto různých podmínek byla testována pomocí podobného postupu, jako je uvedeno v následujícím odstavci, který popisuje velmi účinnou soustavu podmínek.

Sulfenylalkohol Capravirinu (20,4 g, 0,05 mol), kyanát sodný (5,35 g, 0,0825 mol) a acetonitril se naplní do 500ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem. Suspenze se ochladí na -10 °C, potom se při teplotě nižší, než 0 °C přikape methansulfonová kyselina (50 ml, 0,75 mol) . Reakční směs se míchá při teplotě -5 °C ± 5 °C asi 8 až 10 hodin, dokud se reakce nedokončí.

Reakční směs se rozloží přidáním 100 ml vody a acetonitril se odstraní oddestilováním ve vakuu. Vodná vrstva obsahující produkt se potom neutralizuje na pH 6 až 7 pomocí asi 60 g 50% roztoku hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se oddělí a přidá se 10 ml anhydridu kyseliny octové. Směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí na teplotu místnosti.

*· 4444

Reakční směs se rozloží vodou a kyselina octová se neutralizuje pomocí uhličitanu sodného.

Ethylacetátová vrstva se oddělí a odpaří se na asi 70 ml. Za účelem krystalizace produktu se přidá padesát mililitrů heptanu. Po 3 hodinách chlazení na 5 °C se suspendovaný produkt filtruje a suší za získání asi 18 g Capravirinu, který má podle normalizace plochy HPLC čistotu 99 % při obsahu allofanátu 0,45 %.

¹HNMR (200 MHZ, CDC1₃) : 1,3 (6H, d) , 3,2 (1H, m) , 5,2 (2H, s) ,

5,3 (1H, s), 6,7 (2H,d), 6,8 (2H, m) , 7,0 (1H, m) , 8,4 (2H,

m) .

Výsledky

Ukázalo se, že reakce alkoholu s kyanátem sodným za vzniku odpovídajícího karbamátu probíhá za různých podmínek.

Pomocí kontroly stechiometrie činidel se významně zvýšil výtěžek požadovaného karbamátového produktu. Molární poměr methansulfonové kyseliny k alkoholu se pohyboval v širokém rozmezí. Účinná konverze (výtěžek vyšší, než 85 %) byla pozorována při molárních poměrech methansulfonové kyseliny k alkoholi 5 až 20, vynikající konverze (výtěžek 95) byla pozorována při poměru 9 až 10. Molární poměr kyanátu sodného k alkoholu se pohyboval v širokém rozmezí. Účinná konverze (výtěžek vyšší, než 85 %) byla pozorována při molárních poměrech kyanátu sodného k alkoholu 1,5 až 2,0, vynikající konverze (výtěžek 95) byla pozorována při poměru 1,65.

Za účelem zvýšení výtěžku požadovaného karbamátu se měnilo reakční rozpouštědlo. Účinné konverze (výtěk vyšší, než 80 %) bylo dosaženo s inertními rozpouštědly, jako je ethylacetát, ····

• · • · * • ·« · · tetrahydrofuran a acetonitril. Vynikající konverze (výtěžek 95 %) bylo dosaženo za použití acetonitrilu jako rozpouštědla.

Za účelem zvýšení výtěžku požadovaného karbamátů se měnila reakční teplota. Reakční teplota se pohybovala v širokém rozmezí. Účinné konverze (výtěk vyšší, než 80 %) bylo dosaženo při teplotě -25 °C až +40 °C, přičemž vynikající konverze (výtěžek 95 %) bylo dosaženo při teplotě -10 °C až 0 °C.

Za účelem zvýšení výtěžku požadovaného karbamátů se měnilo množství vody v reakční směsi. Množství vody se pohybovalo mezi v podstatě bezvodými podmínkami (jak je popsáno výše) až 1 % vody. Účinné konverze (výtěk vyšší, než 75 %) bylo dosaženo při množství vody až 1 %, přičemž vynikající konverze (výtěžek 95 %) bylo dosaženo za použití bezvodé reakční směsi.

Za účelem zvýšení výtěžku požadovaného karbamátů bylo udržováno množství allofanátové nečistoty na nejnižší možné úrovni. Množství allofanátové nečistoty bylo udržováno na nízké hodnotě pomocí výběru stechiometrie činidel, teploty reakční směsi, trvání reakce a/nebo množství při konverzi na Capravirin. Kromě toho bylo množství allofanátové nečistoty udržováno na nízké úrovni pomocí sledování její hladiny v průběhu reakce a pokud začínalo množství narůstat, reakce se ukončila. Typicky se množství allofanátové nečistoty udržovalo na hodnotě asi 0,9 % až asi 1,2 %, s výhodou méně, než asi 0,7 %, výhodněji méně, než 0,5 %.

Výtěžky popsané u těchto reakcí jsou procesní výtěžky. Typicky se po izolaci Capravirinového produktu výtěžek snížil asi o 10 %, nebo v nevýhodných případech až asi o 20 %.

• 4 ··· 4·· alkoholu předkláDiskuse

Methansulfonové kyselina poskytla vynikající konverze na požadovaný karbamát za podmínek popsaných podle daného vynálezu. Tento výsledek byl překvapivý, protože Loev a Kormendy (výše, 1963) uváděli, že methansulfonové kyselina poskytuje za použití jejich podmínek pouze stopy karbamátů.

Kromě toho pečlivá kontrola reakční stechiometrie potlačila vznik allofanátů, které jsou dobře známými vedlejšími produkty reakce alkoholů s kyselinou kyanatou. Když se obecně použije kyselina kyanatá pro přípravu karbamátů, bude druhá molekula kyanaté kyseliny reagovat s karbamátovým produktem za vzniku allofanátů.

Je třeba poznamenat, že, jak je použito v popise a připojených nárocích, že pokud se používají termíny v jednotném čísle, zahrnují (pokud není výslovně uvedeno jinak) také množná čísla. Tedy například odkaz na kompozici obsahující „sloučeninu zahrnuje také směs dvou nebo více sloučenin. Je také třeba poznamenat, že termín „nebo se obecně používá ve svém původním významu včetně „a/nebo, pokud z kontextu jasně nevyplývá j inak.

Všechny publikace a patentové přihlášky v tomto popise jsou pro běžného odborníka v této oblasti snadno dostupné.

Vynález je popsán s ohledem na různá konkrétní a výhodná provedení a postupy. Je však třeba poznamenat, že je možné provést mnoho různých, uprav a modifikací, aniž by došlo k překročení myšlenky a rozsahu podle předkládaného vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROK

1. Způsob karbamoylace alkoholu, v y z n a č u tím, že sestává z:

uvedení alkoholu do styku s kyanátem sodným methansulfonové kyseliny za bezvodých podmínek.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující že alkohol dále obsahuje sulfenylovou heterocyklickou skupinu obsahující atom dusíku.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující že alkoholem je sulfenylalkohol Capravirinu.
4. Způsob karbamoylace alkoholu, v y z n a č u tím, že sestává z:

smísení alkoholu se solí kyanátu v inertním rozpouštědle za bezvodých podmínek, kdy alkohol obsahuje další skupiny;

ochlazení reakční směsi na teplotu asi -25 až asi 40 °C;

přidání kyseliny k ochlazené reakční směsi takovou rychlostí, aby se teplota udržela pod 0 °C;

míchání reakční směsí obsahující methansulfonovou kyselinu při teplotě asi -10 °C až 0 °C po dobu 8 až 10 hodin; a rozložení reakční směsi vodou.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že alkohol obsahuje sulfenylovou skupinu a heterocyklickou skupinu obsahující atom dusíku, která je vybraná z imidazolylové skupiny a pyridylové skupiny.

3 i c i se v přítomnosti se tím, skupinu a se tím, ·· ···» • * · » · I » · · « ·· »· tím tím
6. Způsob podle nároku 4, vyznačující že alkoholem je sulfenylalkohol Capravirinu.
7. Způsob podle nároku 4, vyznačující že solí kyanátu je kyanát sodný, kyanát draselný, kyanát česný, nebo jejich směs, a kyselinou je methansulfonová kyselina, kyselina octová, kyselina sírová nebo jejich směs.
8. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že smísení sestává z použití molárního poměru methansulfonové kyseliny k alkoholu asi 5 až asi 20 a molárního poměru kyanátu sodného k alkoholu asi 1,5 až asi 2,0.
9. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že smísení sestává z použití molárního poměru methansulfonové kyseliny k alkoholu asi 9 až asi 10 a molárního poměru kyanátu sodného k alkoholu asi 1,65.
10. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se reakční směs soli kyanátu a alkoholu ochladí na -10 °C až asi 0 °C.
11. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že dále zahrnuje izolaci a čištění karbamoylovaného alkoholu.