TWI225050B - Substituted benzylthiazolidine-2,4-dione derivatives - Google Patents

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225050 A7 __ B7__ 五、發明說明（l ) 技術領域 本發明係關於作爲屬於核內受體之過氧化物酵素體增殖 藥性化受體（簡稱PPAR)激動劑，尤其人PPAR激動劑而對 糖尿病及高脂血症等代謝性疾病之預防及/或治療有效之 取代苄基噻唑啶-2,4-二酮衍生物及其加成鹽，其製法及其 醫藥組成物。 背景技術 過氧化物酵素體增殖藥活性化受體（PPAR)爲如同類固 醇受體、類卵磷脂受體或類腺苷受體等一樣屬於核內受體超 族之配基依存性轉錄因子，至今有組織分布不同之三種異構 型（α型，β型（或5)型，T型）在人及種種動物鑑定（Proc· Natl. Acad. Sci·，1992，89，4653)。其中 PPARoc分布於脂肪 酸異化能力高之肝臟或腎臟等，尤其在肝臟呈高發現 (Endocrinology，1995，137, 354)，與脂肪酸之代謝及細胞 內輸送相關之基因（如醯基CoA合成酵素，脂肪酸結合蛋白 質及脂蛋白脂肪酵素），及與膽固醇及中性脂質之代謝相關 之脫輔基脂蛋白（AI，All，CIII)基因之表現予以正或負控 制。PPARP以神經細胞爲中心普遍發現在活體內各組織。目 前PPRAP之生理意義仍未明。PPRAr在脂肪細胞高度發現， 與脂肪細胞之分化相關（J· Lipid· ReS·，1996, 37, 907 )。如 此PPAR之各異構型在特定之臟器或組織呈特異機能。 又PPARa之擊暈小白鼠隨加齢而呈高中性脂肪血症，變 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝-----=----訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225050 A7 __B7_ 五、發明說明（ι ) 成以白色脂肪細胞之增加爲主之肥胖（J. Biol. Chem·，1998, 273,29577 )，強列暗示PPARot之活性化與血中脂質（膽固醇 及中性脂質）之下降作用之關連性。 他方面，從來高脂血症治療藥泛用纖維素酯系藥劑及史 達丁系藥劑。但纖維素酯系藥劑之降膽固醇作用弱，史達丁 系藥劑則降游離脂肪酸或三甘油酯之作用弱。且纖維素酯系 藥劑有腸胃障礙、發疹、頭痛、肝功能障礙、腎功能障礙及 膽結石等種種副作用之報告，纖維素酯系藥劑有廣泛藥理作 用爲其可能原因。 又爲對II型糖尿病（非胰島素依存性糖尿病）之治療藥， 且有降血糖作用及高胰島素血症改善作用等之一系列噻唑 啶-2,4_二酮衍生物如多羅克力達宗、匹歐克力達宗、羅吉克 力達宗之主要細胞內標的蛋白質爲PPARr，而這些藥理會 增大 PPARt 之轉錄活性化（Endocrinology，1996，137,4189, Cell.，1 995,83,803, Cell·,1995,83,813，）。故會增大 PPARr 之轉錄活性化之PPAR r活性化劑（激動劑）作爲降血糖藥 極重要。 如此考慮PPAR轉錄因子對脂肪細胞之機能及有關糖代 謝和脂質代謝調節機構之角色，若能創製以PPAR，尤其人 之PPAR配基直接結合而使PPAR活性化之化合物，則可期 待爲具有由極特異機制之降血糖作用及/或降血中脂質（膽固 醇及中性脂質之雙方）作用之化合物之醫藥用途。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝----------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ϊ225050 A7 ------B7 _ 1、發明說明（]) 作爲PPARa之配基具有對PPARa之親和性化合物，除花 生四烯酸之代謝物LTB4之外，仲介由細胞色素p-450之氧化 而產生之HETE (羥基花生四烯酸）及HEPE (羥基花生五烯酸） 群之花生酸類，尤其 8-ΗΕΤΕ，8·ΗΕΡΕ 等（Proc· Natl· Acad· Sci.，1997, 94, 312)。但這些內因性之不飽和脂肪酸衍生物 代謝及化學上均不安定而不能供爲醫藥。 又在多羅克力達宗有偶而發生對肝臟之嚴重副作用之報 告，故要求開發有效而安全性高之II型糖尿病治療藥。 至於本發明取代苄基噻唑啶·2，4-二酮衍生物之類似構造 物己知特開昭55-22636號、特開昭60-51189號、特開昭 61-85372號、特開昭61-286376號、特開平1-131169、特開 平2-83384、特開平5-213913號、特開平8-333355、特開平 9-48771號、特開平9-169746號、歐洲專利公開第0441605 號、WO-92/0 7839號等噻唑啶-2，4-二酮衍生物。但這些化合 物均與本發明化合物不同構造之噻唑啶-2，4-二酮衍生物。 有關PPARa激動作用之報告之專利有WO-97/2 5042號 、WO-97/36579號等，但這些化合物均與本發明化合物不同 構造，且PPARa之轉錄活性化作用也絕非有滿足之強度。 高脂血症及糖尿病均爲動脈硬化之危險因子，從動脈硬化 性疾病，尤其冠狀動脈硬化症之預防而言，臨床上殷望開發有 效而安全性高之代謝性疾病治療藥。 發明之揭示 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------^-------------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225050 A7 ___.B7 五、發明說明（γ) 發明人爲創製作爲代謝性疾病治療藥有效而安全性構造 新穎之藥物，著眼於PPAR之脂質代謝及脂肪細胞之分化等 特異角色，反復徹底進行硏究，結果發現如下式（1)取代卞基 噻唑啶-2,4-二酮衍生物具有PPAR轉錄活性，降血糖作用， 降脂質作用，最終完成本發明。 本發明爲提供一種如下式（1)取代苄基噻唑啶-2,4-二酮 衍生物及其製藥容許鹽及其水合物： R1 〇

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [式中、R1爲氯原子，溴原子，硝基，三氟甲氧基，乙氧基， 丙氧基，異丙氧基； R2爲氫原子或氯原子]。 本發明之式（1)化合物之鹽爲習用者，金屬鹽，如鹼金屬（如 鈉、鉀等）之鹽、鹼土金屬（如鈣、鎂等）之鹽、鋁等藥理容許 鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（1)化合物可能有如下式種種互變異構物之存在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225050 A7 B7 五、發明說明（5 R1 η R1 〇

S % Ν >=0 />-0Η Ν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中、R爲氯原子，溴原子，硝基，三氟甲氧基，乙氧基， 丙氧基，異丙氧基； R2爲氫原子或氯原子】。 上式（1)中這些異構物及其混合物也包括在本發明之範 圍內。 本發明之式（1)化合物可依如下方法製造（流程1)

>==〇 (2) Ο) 流程1 即式（1)化合物可由公知（特開平8-333355)之化合物（2)與 式（3)化合物反應來製造（第一工程） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225〇5〇 A7 B7 I、發明說明（合）

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R2 [式中、R1爲氯原子，溴原子，硝基，三氟甲氧基，乙氧基， 丙氧基，異丙氧基； R2爲氫原子或氯原子]。 第一工程之反應可將羧基就此或轉變成反應性衍生物來 施行。 「羧基之反應性衍生物」可爲醯氯、醯溴、酐、羰基咪 唑等。用反應性衍生物時，在二氯甲烷、氯仿、二噂烷、Ν，Ν· 二甲基甲醯胺等溶劑中有或無如NaH等鹼金屬氫化物， NaOH等鹼金屬氫氧化物，碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽或吡啶、三 乙胺等有機鹼之存在下施行。 若就以羧酸反應時，通常在二氯甲烷、氯仿、二噂烷、N，N-二甲基甲醯胺等溶劑中縮合劑之存在下有或無鹼或添加劑 之存在下施行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 縮合劑可爲二環己基碳化二亞胺、1-丨3-(二甲胺基）丙 基卜3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、氰磷酸二乙酯、二苯膦醯疊 氮、羰基二咪唑等。鹼可爲如NaOH等鹼金屬氫氧化物，碳酸 鉀等鹼金屬碳酸鹽或吡啶、三乙胺等有機鹼。添加劑可爲N-羥基苯并三唑、N-羥基二丁二醯亞胺、3,4-二氫_3_羥基-4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225050 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（Ί)

氧-1，2,3-苯并三胼等。反應溫度爲-20〜100°C，宜約0〜50°C 〇 本發明之新穎化合物之劑型可爲錠、膠囊、顆粒、散、 吸入劑或糖漿等來口服或以注射劑、坐劑來非口服。 發明之最佳形態 以下舉實施例具體說明本發明，但本發明不限於此^ 實施例1 N-[(4-硝苯基）甲基]-5-[(2,4-二氧噻唑啶-5-基）甲基卜2- 甲氧基苄醯胺 混合5-丨（2,4-二氧噻唑啶-5-基）甲基]-2-甲氧基苯甲酸 (422mg，1.50mmol)、三乙胺（0.732ml,5.25mmol)及二氯甲烷 7ml，在冰冷攪拌下加氯碳酸乙酯（0.158m l，1.50minol)。冰冷 攪拌10分後加4-硝基苄胺（283mg，1.50mmol)。在室溫攪拌2 小時後，放置一晚。水洗而以無水硫酸鈉乾燥，濃縮，溶在水 2 0ml，用10 %鹽酸酸化，攪拌2小時，爐取結晶，水洗，乾燥，用乙 醇再結晶，得目的物472 m g(75%)。淡黃色棱晶。 融點 236·5 〜238·5 °C 質量分析値m/z415(M + ); 元素分析値（％)C19H17N306S: 計算値（％)C，54.93; Η，4·12; N，10.12 實測値（％)C，54.84; Η, 4·14; N，9·98· 實施例2〜9 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----^----^---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l225〇5〇 A7 B7 五 發明說明（1) (STRATA GENE公司）及內部標準用泠-半乳糖苷酵素 (Pro mega公司）用脂胺以無血淸狀態共轉染後，將被檢化合 物及對照化合物（PPAR r之對照藥物用多羅克力達宗及匹歐 克力達宗，PPARa之對照藥物用（8S)-HETE)溶在DMSO,用 含去除游離脂肪酸之牛胎兒血淸10%之Ham’s F-12培養基 調至DMSO之最終濃度爲0.01 %來培養。24小時後，測定CAT 活性及/3-半乳糖苷酵素活性。 結果如表2,可見本發明化合物對過氧化物酵素體增殖藥 活性化受體α及7有強力之轉錄活性化作用。 表2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 轉錄活化作用 PPARor PPARr EC50 (μπιοΙ/Ι) EC50 (μπιοΙ/Ι) 1 0. 53 1.6 2 0. 49 0. 29 3 0. 26 0. 40 4 0. 18 0. 36 5 0.43 0. 30 6 0. 76 0. 11 7 0. 11 1.8 8 0. 22 0.28 9 0. 70 1.1 多羅克力達宗 - 1.15 匹歐克力達宗 一 0. 72 (8S)-HETE 1.30 - -----------裝.—j—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225050 A7 B7 五、發明說明（K ) 產業上利用可能性 如上所述，本發明之取代苄基噻唑啶-2,4-二酮衍生物 爲具有優異之PPAR轉錄活性化作用之新穎化合物。 這些本發明化合物因對人PPAR之激動活性，故作爲前述 降血糖藥及高脂血症治療藥有效之化合藥。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 公告 申請曰期 Γ]' ?、γ 案 號 iTjttT] 類 别 (以上各攔由本局填註） Α4 C4 0016161 弈 ^專利説明書1225050 中 文 取代平基痛坐啶-2,4-二酮衍生物 發明 新型 名稱 英 文 Substituted benzylthiazolidine-2?4-dione derivatives 姓 名 國 籍 1.野村昌弘 2_·村上浩二 3.角田雅樹 4·高橋雪繪磚橋雪絵) 1.〜4·曰本 裝 發明 創作 人 住、居所 1.日本國栃木縣下都賀郡野木町友沼6607-7 2·日本國栃木縣小山市間々田356-1 3·曰本國椅玉縣舂曰部市粕觀2-2-2 y /-責彳 f 夕：/^2〇1 4·日本國栃木縣下都賀郡野木町友沼5982-1 訂 姓 名 (名稱） 杏林製藥股份有限公司 (杏林娜株式#Τά) 線 經濟部智慧財是^轉工消費合作社印製 國 日本 申請人 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 東京都千代田區神田駿河台2 丁目5番地 麵郁夫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1225050 (由本局填寫) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A6 B6 承辦人代碼 大 類 I PC分類 本案已向： 日本國（地區）申請專利，申請日期： 案號： ，[^有□無主張優先權 1999.8.23 特願平 1 1 -235530 有關微生物已寄存於： ，寄存日期： ，寄存號碼： -2b- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各欄)

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）