KR20020022816A - 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 사람 퍼옥시좀 증식약 활성화 수용체(PPAR)의 리간드로서 수용체의 전사활성을 증대시켜, 혈당 저하 작용, 지질 저하 작용을 나타내는 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 1의 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 수화물, 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
위의 화학식 1에서,
R1은 염소원자, 브롬 원자, 니트로 그룹, 트리플루오로메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹 또는 이소프로폭시 그룹이고,
R2는 수소원자 또는 염소원자이다.

Description

치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체{Substituted benzylthiazolidine-2,4-dione derivatives}
퍼옥시좀 증식약 활성화 수용체(PPAR)는 스테로이드 수용체, 레티노이드 수용체 또는 사이로이드 수용체 등과 유사한 핵내 수용체 수퍼패밀리에 속하는 리간드 의존성의 전사 인자이고, 지금까지 조직 분포가 상이한 세 개의 아이소폼(α형, β(또는 δ)형, γ형)이 사람을 비롯한 다양한 동물 종에서 동정되어 있다(참조: Proc. Natl. Acad. Sci., 1992,89, 4653). 이 중에 PPARα는 지방산의 이화 능력이 높은 간장이나 신장 등에 분포하고 있고, 특히, 간장에서 고발현이 확인되고(참조: Endocrinology, 1995,137, 354), 지방산의 대사 또는 세포내 수송에 관련된유전자(예: 아실 CoA 합성 효소, 지방산 결합 단백질 또는 리포 단백질 리파제) 및 콜레스테롤 또는 중성 지질의 대사에 관련된 아포리포 단백질(AI, AII, CIII) 유전자의 발현을 포지티브 또는 네가티브로 제어하고 있다. PPARβ는 신경 세포를 중심으로 하여 생체내 각 조직에 보편적으로 발현하고 있다. 현 시점에서는 PPARβ의 생리적 의의에 관해서는 불명이다. PPARγ는 지방 세포에 고발현하고 있어 지방 세포의 분화에 관여하고 있다(참조: J. Lipid. Res., 1996,37, 907). 이와 같이 PPAR의 각 아이소폼은 특정한 장기 또는 조직에서 특이적인 기능을 수행하고 있다.
또한, PPARα의 녹아웃(knockout) 마우스는 나이가 듬에 따라 고중성 지방혈증을 보여, 백색 지방 세포의 증가를 주로 한 비만으로 되는 것이 보고되어 있고(참조: J. Biol. Chem., 1998,273, 29577), PPARα의 활성화와 혈중 지질(콜레스테롤 및 중성 지질) 저하 작용과의 관련이 강하게 시사되고 있다.
한편, 종래부터 고지혈증 치료제로서는 피브레이트계 약제 또는 스타틴계 약제가 범용되고 있다. 그러나, 피브레이트계 약제에서는 콜레스테롤 저하 작용이 약하고, 한편 스타틴계 약제에서는 유리 지방산 또는 트리글리세라이드의 저하 작용이 약하다. 또한, 피브레이트계 약제에 관해서는 위장 장애, 발진, 두통, 간기능 장애, 신기능 장애 또는 담석 등의 여러가지의 부작용이 보고되어 있어, 피브레이트계 약제가 광범위한 약리 작용을 나타내는 것이 이의 원인으로 여겨지고 있다.
한편, II형 당뇨병(비인슐린 의존성 당뇨병)에 대한 치료제이고, 혈당 저하 작용, 고인슐린 혈증 개선 작용 등을 나타내는 일련의 티아졸리딘-2,4-디온 유도체인 트로글리타존, 피오글리타존, 로지글리타존의 주요한 세포내 표적 단백질이 PPARγ이고, 이들의 약품은 PPARγ의 전사활성화를 증대시키는 것이 판명되어 있다(참조: Endocrinology., 1996,137, 4189, Cell., 1995,83, 803, Cell., 1995,83, 813). 따라서, PPARγ의 전사활성화를 증대시키는 PPARγ 활성화제(아고니스트)는 혈당 저하제로서 중요하다.
이와 같이, PPAR이라는 전사 인자의 지방 세포에 대한 기능 및 당 대사 및 지질 대사 조절 기구에 관한 역할을 고려하면, PPAR 특히 사람의 PPAR 리간드로서 직접 결합하여 사람 PPAR을 활성화할 수 있는 화합물을 제조할 수 있는 경우, 극도로 특이적인 메카니즘에 의한 혈당 저하 작용 및/또는 혈중 지질(콜레스테롤 및 중성 지질의 쌍방) 저하 작용을 나타내는 화합물로서의 의약 용도가 기대되는 것이 당연한 것이다.
PPARα의 리간드로서 PPARα에 대한 친화성을 갖는 화합물에는 아라키돈산의 대사물인 LTB4이외에 시토크롬 P-450에 의한 산화를 통하여 발생하는 HETE(하이드록시에이코사테트라엔산) 또는 HEPB(하이드록시에이코사펜타엔산) 그룹의 에이코사노이드, 특히 8-HETE, 8-HEPE 등이 보고되어 있다(참조: Proc. Natl. Acad. Sci., 1997,94, 312). 그러나 이들의 내인성의 불포화 지방산 유도체는 대사적으로나 화학적으로 불안정하여, 의약으로서 제공하는 것은 가능하지 않다.
또한, 트로글리타존에서는 드물게 간장에 대한 심각한 부작용의 발생이 보고되어 있어, 유효하면서 또한 안정성이 높은 II형 당뇨병 치료제의 개발이 요청되고있다.
그런데, 본 발명의 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체의 유사 구조 화합물로서는 일본 공개특허공보 제(소)55-22636호, 일본 공개특허공보 제(소)60-51189호, 일본 공개특허공보 제(소)61-85372호, 일본 공개특허공보 제(소)61-286376호, 일본 공개특허공보 제(평)1-131169호, 일본 공개특허공보 제(평)2-83384호, 일본 공개특허공보 제(평)5-213913호, 일본 공개특허공보 제(평)8-333355호, 일본 공개특허공보 제(평)9-48771호, 일본 공개특허공보 제(평)9-169746호, 유럽 공개특허공보 제0441605호, 제WO 92/07839호 등의 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 등이 공지되어 있다. 그러나, 이들의 화합물은 모두 본 발명 화합물과는 구조가 상이한 티아졸리딘-2,4-디온 유도체이다.
PPARα 작동 작용이 보고되어 있는 특허 등에 관해서는, 제WO 97/25042호, 제WO 97/36579호 등이 보고되어 있지만, 이들은 모두 본 발명 화합물과는 구조가 상이하고, 또한 PPARα의 전사활성화 작용도 결코 만족할만한 강도는 아니다.
고지혈증과 당뇨병 모두 동맥 경화의 위험 인자이고, 동맥 경화성 질환, 특히 관동맥 경화증의 예방이라는 관점에서 유효하고 안정성이 높은 대사성 질환 치료제의 개발이 임상적으로 요구되고 있다.
본 발명은 핵내 수용체인 퍼옥시좀 증식약 활성화 수용체(PPAR로 약칭함) 아고니스트(agonist), 특히 사람 PPAR 아고니스트로서 당뇨병 또는 고지혈증 등의 대사성 질환의 예방 및/또는 치료에 유효한 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체와 이의 부가염, 이들의 제조방법 및 이들의 화합물을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은, 대사성 질환 치료제로서 유효성 및 안정성이 높은 구조상 신규인 약품의 제조를 목적으로 하여 이러한 사람 PPAR의 지질 대사 또는 지방 세포의 분화 등에 관한 특이적인 역할에 착안하여, 예의 연구를 거듭한 결과, 다음 화학식 1의 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체가 우수한 사람 PPAR 전사활성화 작용을 갖고, 혈당 강하 작용, 지질 저하 작용을 나타내는 것을 밝혀내어 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 화학식 1의 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 수화물에 관한 것이다.
위의 화학식 1에서,
R1은 염소원자, 브롬 원자, 니트로 그룹, 트리플루오로메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹 또는 이소프로폭시 그룹이고,
R2는 수소원자 또는 염소원자이다.
본 발명에 있어서의 화학식 1의 화합물의 염류는 관용의 것으로써, 금속염 예를 들면 알칼리 금속염(예: 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(예: 칼슘염, 마그네슘염 등), 알루미늄염 등 약리학적으로 허용할 수 있는 염을 들 수 있다.
또한, 화학식 1의 화합물에는, 다양한 호변 이성체의 존재가 고려된다. 예를 들면 다음 반응식에 나타내는 것과 같다:
[여기서, R1은 염소원자, 브롬 원자, 니트로 그룹, 트리플루오로메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹 또는 이소프로폭시 그룹이고, R2는 수소원자 또는 염소원자이다]
위의 화학식 1에 있어서는, 이들의 이성체 및 이들의 혼합물은 전부 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 한다.
본 발명에 따라, 위의 화학식 1의 화합물은, 예를 들면, 아래의 방법에 의해 제조할 수 있다(반응식 1).
즉, 화학식 1의 화합물은 공지(일본 공개특허공보 제(평)8-333355호)의 화합물(2)에 화학식 3의 화합물을 반응시시킴으로써(제1 공정) 제조할 수 있다.
위의 화학식 3에서,
R1은 염소원자, 브롬 원자, 니트로 그룹, 트리플루오로메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹 또는 이소프로폭시 그룹이고,
R2는 수소원자 또는 염소원자이다.
제1 공정의 반응은 카복실 그룹을 그대로, 또는 반응성의 유도체로 변환시켜 실시할 수 있다.
「카복실 그룹의 반응성 유도 그룹」으로서는 산 염화물, 산 브롬화물, 산 무수물, 카보닐이미다졸 등을 들 수 있다. 반응성 유도체를 사용한 반응의 경우에는, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매중, 염기로서 예를 들면, 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 또는 피리딘, 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하 또는 비존재하에서 실시할 수 있다.
카복실산 그대로 반응을 실시하는 경우에는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매중 축합제의 존재하에 염기의 존재 또는부재하에서 또는 첨가제의 존재 또는 부재하에서 실시할 수 있다.
축합제로서는, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 염산염, 디에틸 시아노포스페이트, 디페닐인산 아지드, 카보닐디이미다졸 등을 들 수 있다. 염기로서는, 예를 들면, 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 또는 피리딘, 트리에틸아민과 같은 유기 염기를 들 수 있다. 첨가제로서는 N-하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시석신이미드 또는 3,4-디하이드로-3-하이드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진 등을 들 수 있다. 반응 온도로서는 -20 내지 100℃에서, 적합하게는 0 내지 50℃에서 실시할 수 있다.
본 발명의 신규 화합물의 투여 형태로서는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 흡입제 또는 시럽제 등에 의한 경구 투여, 또는 주사제 또는 좌제 등에 의한 비경구 투여를 들 수 있다.
다음에, 본 발명을 구체적인 예를 들어 설명하지만, 이들 예에 의하여 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
N-[(4-니트로페닐)메틸]-5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-메톡시벤즈아미드
5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-메톡시벤조산(422mg, 1.50mmol), 트리에틸아민(0.732㎖, 5.25mmol) 및 메틸렌 클로라이드(7㎖)를 혼합하고, 빙냉 교반하에 에틸 클로로카보네이트(0.158㎖, 1.50mmol)을 가한다. 빙냉하에 10분 교반후 4-니트로벤질아민(283mg, 1.50mmol)을 가한다. 실온에서 2시간 교반후 밤새 방치한다. 반응액을 수세후 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축한다. 잔류물을 물(20㎖)에 용해시키고, 10% 염산으로 산성화시키고 2시간 동안 교반한다. 석출한 결정을 여과 회수하여, 수세 및 건조후 에탄올로 재결정화하여, 472mg(75%)의 표제 화합물을 담황색 프리즘 결정으로서 수득한다.
융점 236.5 내지 238.5℃;
질량 분석치 m/z 415(M+);
원소 분석치(%) C19H17N3O6S:
계산치(%) C, 54.93; H, 4.12; N, 10.12.
실측치(%) C, 54.84; H, 4.14; N, 9.98.
실시예 2 내지 9
실시예 1과 동일하게 하여 표 1에 나타낸 화합물을 수득한다.
생물 활성
시험예 1
퍼옥시좀 증식약 활성화 수용체 α 및 γ에 대한 전사활성화 시험
유리 지방산을 제거한 소의 태아 혈청을 10% 함유하는 Ham's F-12 배지에서 배양한 CHO 세포에, 효모의 전사 인자의 DNA 결합 영역과 사람형 PPARα 및 γ의 리간드 결합 영역(Biochemistry, 1993,32, 5598)과의 융합 단백질을 발현하는 수용체 플라스미드 및 이의 리포터 플라스미드(STRATAGENE사) 및 내부 표준용의 β-갈락토시다제 플라스미드(Promega사)를 리포펙토아민으로 무혈청 상태에서 코트랜스펙션(cotransfection)한다. 그 후 피검 화합물 및 대조 화합물(PPARγ의 대조 약물로서 트로글리타존 및 피오글리타존, PPARα의 대조 약물으로서 (8S)-HETE)을 DMSO에 용해시키고, DMSO의 최종 농도가 0.01%가 되도록 유리 지방산을 제거한 소의 태아 혈청을 10% 포함하는 Ham's F-12 배지로 조제하여 배양하고, 24시간 후에 CAT 활성 및 β-갈락토시다제 활성을 측정한다.
결과를 표 2에 나타낸다. 이들의 결과로부터, 본 발명의 화합물은 사람 퍼옥시좀 증식약 활성화 수용체 α 및 γ에 대하여 강력한 전사활성화 작용을 갖는 것으로 나타났다.
실시예 전사활성화 작용
PPARα PPARγ
EC50(μmol/ℓ) EC50(μmol/ℓ)
1 0.53 1.6
2 0.49 0.29
3 0.26 0.40
4 0.18 0.36
5 0.43 0.30
6 0.76 0.11
7 0.11 1.8
8 0.22 0.28
9 0.70 1.1
트로글리타존 - 1.15
피글리타존 - 0.72
(8S)-HETE 1.30 -
상술한 결과로부터, 본 발명의 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체는 우수한 사람 PPAR 전사활성화 작용을 갖는 신규한 화합물 군이다.
이러한 본 발명의 화합물은, 사람 PPAR에 대한 작동 활성을 갖는 점으로부터 상술한 혈당 저하제, 고지혈증 치료제로서 유효한 화합물이라고 할 수 있다.

Claims (12)

  1. 화학식 1의 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 수화물.
    화학식 1
    위의 화학식 1에서,
    R1은 염소원자, 브롬 원자, 니트로 그룹, 트리플루오로메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹 또는 이소프로폭시 그룹이고,
    R2는 수소원자 또는 염소원자이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 트리플루오로메톡시 그룹인, 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 수화물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 에톡시 그룹인, 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 수화물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 염소원자인, 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 수화물.
  5. 제1항에 있어서, R1및 R2가 염소원자인, 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 수화물.
  6. 제1항에 있어서, N-[(3-트리플루오로메톡시페닐)메틸]-5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-메톡시벤즈아미드인 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 수화물.
  7. 제1항에 있어서, N-[(4-에톡시페닐)메틸]-5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-메톡시벤즈아미드인 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 수화물.
  8. 제1항에 있어서, N-[(4-클로로페닐)메틸]-5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-메톡시벤즈아미드인 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 수화물.
  9. 제1항에 있어서, N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-메톡시벤즈아미드인 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 수화물.
  10. 화학식 1의 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 수화물 1종류 이상을 유효 성분으로 하는 혈당 저하제.
    화학식 1
    위의 화학식 1에서,
    R1은 염소원자, 브롬 원자, 니트로 그룹, 트리플루오로메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹 또는 이소프로폭시 그룹이고,
    R2는 수소원자 또는 염소원자이다.
  11. 화학식 1의 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 수화물 1종류 이상을 유효 성분으로 하는 혈중 지질 저하제.
    화학식 1
    위의 화학식 1에서,
    R1은 염소원자, 브롬 원자, 니트로 그룹, 트리플루오로메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹 또는 이소프로폭시 그룹이고,
    R2는 수소원자 또는 염소원자이다.
  12. 화학식 1의 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 수화물 1종류 이상을 유효 성분으로 하는 사람 퍼옥시좀 증식약 활성화 수용체 작동약(agonist drug).
    화학식 1
    R1는 염소원자, 브롬 원자, 니트로 그룹, 트리플루오로메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹 또는 이소프로폭시 그룹이고,
    R2는 수소원자 또는 염소원자이다.
KR1020027002128A 1999-08-23 2000-08-18 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체 KR100719789B1 (ko)

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