TWI224003B - Stable mitoxantrone solutions - Google Patents

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TWI224003B TW088106569A TW88106569A TWI224003B TW I224003 B TWI224003 B TW I224003B TW 088106569 A TW088106569 A TW 088106569A TW 88106569 A TW88106569 A TW 88106569A TW I224003 B TWI224003 B TW I224003B
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Mario Weingart
Michael Pieroth
Wolfgang Morick
Elisabeth Wolf-Heuss
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Description

1224003 A7 B7 五、發明説明 技術領龙^ 本發明係有關於安定之米托森松溶液，其除了含有活 性成分米托森松（1 ’ 4 一二經基一 5，8 -二〔〔2 — 〔（2〜羥乙基）胺基〕乙基〕胺基〕蒽醌鹽酸鹽）外， 還含有安定劑，且不含有亞硫酸鹽化合物，以及有關於這 些溶液之注射用途與作爲注射液濃體（concentrate)之用 途。 先前技藝 米托森松爲蒽醌衍生物，化學名爲1，4 —二羥基-5 ’ 8 一二〔〔2 —〔 （2 -羥乙基）胺基〕乙基〕胺基 〕蒽醌鹽酸鹽，如下式所示， ho 〇 nhch2ch2nhch2ch2〇h
•2HCI HO 〇 nhch2ch2nhch2ch2〇h (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實驗式·· C 2 2 Η 2 8 N 4〇6 H C 1 米托森松具有抗贅瘤，抗病毒，抗原蟲，與免疫調節 等性質。此化合物特別有用於作爲細胞靜止素（c y t 〇 s t s t i c )，特別是用於治療乳癌，惡性淋巴瘤，急性血癌，初期 肝細胞癌，以及卵巢癌。 此化合物之水溶液已有作爲醫藥組成物。但是米托森 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4- 1224003 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明) 松在水溶液中的安定性受到限制。若未採取措施減緩或·防 止此化合物的降解，其將進行氧化分解。特別是金屬離子 ，即使是極低濃度，將會增強此傾向。 已知此降解可藉由抗氧化劑來對抗。 ♦ EP — B — 0 2 3 6 8 22揭示一種製劑，係由抗氧 化劑，特定P Η値之偏亞硫酸氫鈉，與螯合劑（乙二胺四 乙酸二鈉）及甘胺酸之組合予以安定化。 雖然此組成物爲安、定的，但由於添加劑的副作用，仍 不令人完全滿意。其缺點在於使用偏亞硫酸氫鈉，此物質 爲非常有效之安定劑。 所以，加有亞硫酸鹽之米托森松溶液爲市售可得。當 使用含一般濃度亞硫酸鹽之製劑時，據報導曾有人發生嚴 重之過敏副作用。氣喘患者且對亞硫酸鹽過敏者，據報導 曾有人發生致命的倂發症。 此外，使用金屬離子與至少二種螯合劑之組合亦使組 成物中有額外的成分。 強酸性，即Ρ Η小於3，對耐受性與安定性亦爲缺點 (WANG, Da-Peng; LIANG, Gow-Zaw; TU, Yu-Hsing; Stability of mitoxantrone hydrochloride in solution, Drug Development and Industrial Pharmacy, 20(11)，1 895 - 1 903 (1994))。 本發明目的在於避免副作用，且製成不含亞硫酸鹽之 水性製劑，其在一般貯存條件及3 0 ° C高溫有較長安定期 !·----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5- 1224003 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（3 ) 發明說明 不同於前述專利EP — B — 0 2 3 6 8 22，本案出 人意料外地發現即使是乙二胺四乙酸鈉本身便足以使米托 ‘森松在水溶液中安定。 本發明係如下達成此目的：一種水性製劑，由1至5 mg米托森松鹽酸鹽/mL溶液，0·001至0·15 %乙二胺四乙酸鈉，以及氯化鈉，乙酸鈉，與乙酸所組成 。其pH値在3·0至4·5範圍內。 較好乙二胺四乙酸鈉的含量爲0 . 0 4 %。 本發明醫藥組成物可作爲治療前述癌症之注射液與注 射液濃體。其避免了所述副作用，且具有醫藥組成物所需 貯存安定性。 實施本發明的方法 製備本案溶液時，先將氯化鈉，乙酸鈉，乙酸與乙二 胺四乙酸鈉加至低氧水（1 〇 w - ο X y g e n w a t e r )中，然後溶解 。將米托森松鹽酸鹽加入一部份之此溶液中，然後溶解。 將此活性化合物之溶液與輔助劑加至其他部份之溶液中， 加入低氧水達最終體積。過濾所得溶液，分裝至注射瓶中 ，密封並封裝。 滅菌時使用一般防菌濾器，如，孔徑爲〇 . 2 μ m之濾 膜。所用容器事先以一般方法滅菌。所用的水必定要滅菌 ，且不可含熱源，即相當於European Pharmacopoeia 1997的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) %ί. 訂 線 1224003 A7 !----B7________ 五、發明説明) 四乙酸鈉加至水中，然後溶解。水中的含氧量事先以適·宜 | 方式降低。將此溶液分成兩部分，將米托森松鹽酸鹽溶於 I 一部份之此溶液中。將含米托森松之溶液與剩餘之溶液混 I 合，加入低氧水達最終體積。 以濾膜過濾所得溶液而滅菌。 實例2 注射瓶中含1 2 · 5 m L 0 · 2 %濃度的米托森松 溶液。 米托森松溶液之組成與製備係如實例1 一般。 —Li------P, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
丁 -V 安定性測試結果 張 紙 _本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 組成 貯存 溫度 (°C) 雜質總3 Ώ (%)_ 起始 値 6個月 後 18個 月後 24個 月徐 實例2 25 0.60 0.75 0.72 __ 1.39 2.3 如實例2,但沒有乙 二胺四乙酸鈉 25 0.52 0.57 〜 1.73 實例2 30 0.60 0.82 1.78 2.00 如實例2,但沒有乙 二胺四乙酸鈉 30 0.52 0.93 2.74 4 1 f\ 實例2 40 0.60 1.45 1 · 1 VJ 如實例2,但沒有乙 二胺四乙酸鈉 40 0.52 2.72 —-— 尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 線 -8 -

Claims (1)

1224003
公 第8 8 1 〇 6 5 6 9號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國93年7月26日修正 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 ·〜種安定之米托森松（mit〇xantrone)溶液，含 有1至5mg/mL溶液之米托森松鹽酸鹽，〇 · 〇〇；[ 至〇 · 1 5 %乙二胺四乙酸鈉，以及作爲額外成分之氯化 納’乙酸鈉，與乙酸，其中此溶液不含作爲安定劑之亞硫 酸鹽化合物。 2 ·如申請專利範圍第1項之溶液，係作爲注射液， 且乙二胺四乙酸鈉的含量爲0 · 0 4%。 3 .如申請專利範圍第1項之溶液，其中含有 0 ·004%乙二胺四乙酸二鈉。 4 · 一種製備如申請專利範圍第1至3項中任一項之 溶.液的方法，其特徵在於將氯化鈉，乙酸鈉，乙酸與乙二 月女四乙酸鈉溶於低氧水中，將米托森松鹽酸鹽加入一部份 之此溶液中，再與其他部份之此溶液混合，接著將最終體 積調整爲使米托森松鹽酸鹽的含量爲1至5 m g /m L溶 液，乙二胺四乙酸鈉的含量爲〇.001至〇.15%。 5 如申請專利範圍第4項的方法，其中加入 0 4 %乙二胺四乙酸鈉。 6 ·如申請專利範圍第4項之方法，其中加入 0 0 4%乙二胺四乙酸二鈉。 0 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 1224003 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 7 . —種用於治療癌症之醫藥組成物，包括1至5 mg米托森松鹽酸鹽/mL溶液，〇·〇〇1至〇.15 %乙二胺四乙酸鈉（以米托森松鹽酸鹽溶液計），以及作 爲額外成分之氯化鈉，乙酸鈉，與乙酸，其中此組成物不 含作爲安定劑之亞硫酸鹽化合物。 8 .如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中含有 〇 · 0 4 %乙二胺四乙酸鈉。 9 .如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中含 有〇 · 0 0 4 %乙二胺四乙酸二鈉。 ---------βΐΗ-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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