JP7178512B2 - 注入器用アドレナリン薬液 - Google Patents

Description

本発明は、非経口経路、特に、筋肉内経路による注入を意図する、アドレナリン（別名：エピネフリン）またはその薬学的に許容な塩の薬液（以下、「アドレナリン薬液」と略する）に関する。

アドレナリンは、中枢神経系や副腎によって分泌されるホルモンである。恐れや怒りなどの強い感情が生じるとアドレナリンが血流中に放出され、これにより心拍数、筋緊張、動脈圧および糖代謝が亢進する。

医学分野において、アドレナリンまたはアドレナリン塩の注入は、心循環系停止、アナフィラキシーショック（アレルギーに関連する）またはいくつかの他の重篤なショック状態のための適切な処置として知られている。

例えば、アナフィラキシーショックの場合、患者が注入器を用いてアドレナリンを自分自身に筋肉内注入することがある。実際のところ、アナフィラキシーは、突発的で重度の全身的なアレルギー反応であり、適切な処置がなされない場合は、わずか数分で死に至る場合がある。

アドレナリンおよびその塩は、カテコールアミン類に属する。

アドレナリンおよびその塩は、酸化されやすい。より具体的には、アドレナリン水溶液は、空気、光および／または熱にさらされると急速に劣化する。この劣化は、アドレナリンおよびその塩が酸化によってアドレノクロムに変わることにより溶液がピンク色に変わり、さらに、メラミンの形成によって茶色に変わるので、目で見て分かる。

したがって、このようにアドレナリンが自己酸化するので、アドレナリンの劣化を回避するための適切な対策を実施することが必要不可欠である。例えば、アドレナリン溶液の貯蔵寿命を延ばすためにアドレナリン溶液を適切に冷蔵して保存することが知られている。

さらに、アドレナリンを酸化防止剤と組み合わせることによって自己酸化から保護することが知られている。特に注入可能な溶液などのアドレナリン薬液を安定化するために多くの酸化防止剤が使用されてきた。これらの酸化防止剤には、亜硫酸塩（特にメタ重亜硫酸塩）、アスコルビン酸、チオグリコレート、チオグリセロール、Ｌシステイン、没食子酸プロピル、ホルムアルデヒドスルホキシレート、クエン酸、およびモノチオグリセロールなどがある。

しかし、これらの酸化防止剤の中には、亜硫酸塩系の化合物（例えば、メタ重亜硫酸ナトリウムまたは重亜硫酸ナトリウム）などのように重いアレルギー反応の原因となるものがある。さらに、重亜硫酸ナトリウムは、アドレナリンと反応して、この活性物質の完全な効力を低減し、副生成物としてアドレナリンスルホン酸を生成することがある。

寿命の長いアドレナリン薬液を開発することは、単純ではない。なぜなら、この活性物質は、熱、空気および／または光が存在すると容易に酸化することや、亜硫酸塩などのある種の酸化防止剤と反応して、その処置効力全体が低減することを考慮した工程を実施することがどうしても必要となるからである。

本願発明者らは、これらの上記に詳述したすべての短所を克服するための検討を行い、そして、アドレナリンまたはその薬学的に許容な塩の新規な薬液を開発した。この新規な薬液は、非経口経路、特に、筋肉内経路によって注入されることが意図され、その経時的な安定性は、当該技術分野で既知のアドレナリン溶液と比較して向上し、亜硫酸塩タイプの酸化防止剤を必要としない。

驚くべきことに、本願発明者らは、アドレナリンまたはその薬学的に許容な塩の薬液において、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールスクシナート（以下、「ビタミンＥ ＴＰＧＳ」と略する）からなる酸化防止剤をキレート剤と組み合わせることによって、上記の目的を完全に達成することが可能であることを発見した。

ビタミンＥ ＴＰＧＳは、Ｄ－α－トコフェリル酸スクシナートをポリエチレングリコール（以下、「ＰＥＧ」と略する）を用いてエステル化することによって生成される。

したがって、本発明の第１の目的は、少なくとも、
アドレナリンまたはその薬学的に許容な塩と、
ビタミンＥ ＴＰＧＳと、
キレート剤と、
溶媒と
を含むアドレナリン薬液である。

キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（別名：エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物。以下、「ＥＤＴＡ二ナトリウム」と略する）、エチレンジアミン四酢酸、およびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムカルシウムから選択され得る。

好ましくは、キレート剤は、ＥＤＴＡ二ナトリウムである。

驚くべきことに、本願発明者らは、ビタミンＥ ＴＰＧＳをキレート剤、好ましくは、ＥＤＴＡ二ナトリウムと組み合わせることによって、アドレナリン溶液に、当該技術分野で既知のアドレナリン溶液と比較してより良好な経時的な安定性が与えられることを発見した。実際に、当該技術分野で既知のアドレナリン溶液の有効期限は、１８～２１か月である。本発明に係るアドレナリン溶液の有効期限は、２４か月を超える場合がある。

したがって、本発明は、アドレナリン薬液を安定化するために、ビタミンＥ ＴＰＧＳとキレート剤（好ましくは、ＥＤＴＡ二ナトリウム）との組み合わせを選択することにある。

実際に、本発明に係る薬液は、経時的に完全に安定なままであり、過酷な貯蔵条件（すなわち、４０℃の温度）下においても安定であることが実験から分かっている。より具体的には、このような貯蔵条件下において、他の比較用のアドレナリン溶液と異なり、
本発明に係るアドレナリン溶液は、清澄かつ無色のままであること、
そのｐＨは、ほとんど変化のないままであること、
その純度消失率は、非常に低いこと
が観察された。

したがって、本願発明者らは、以下の事実に基づく、ビタミンＥ ＴＰＧＳとキレート剤（好ましくは、ＥＤＴＡ二ナトリウム）との相乗効果を見出すに至った。
ビタミンＥ ＴＰＧＳがアドレナリンの自己酸化による劣化を回避し、
他方、キレート剤が当該溶液のｐＨの低減を制限し、これにより、アドレナリンを劣化させ得る溶液内の化学反応を回避すること。

アドレナリンの薬学的に許容な塩は、酒石酸アドレナリンおよび塩酸アドレナリンから選択され得る。これらは、単独または組み合わせて用いられてもよい。

好ましくは、アドレナリン塩は、酒石酸アドレナリンである。

溶媒は、アドレナリンおよびその塩、ならびに本発明に係る薬液が含む他の化合物と相溶な溶媒であれば、いずれの薬学的に許容な溶媒でもよい。溶媒は、水、特に、注入器において使用される水（言い換えると、注入調製物用の水）を含んでもよい。注入調製物用の水は、細菌が混入していない超純水である。

薬液は、少なくとも１つのｐＨ緩衝剤をさらに含んでもよい。例えば、薬液は、塩酸およびソーダから選択されるｐＨ緩衝剤を含んでもよい。

薬液のｐＨは、有利には、２．２～５、好ましくは３～３．８である。

薬液は、少なくとも１つの張力調整剤をさらに含んでもよい。例えば、張力調整剤は、塩化ナトリウムを含んでもよい。

薬液は、少なくとも１つの薬学的に許容な賦形剤をさらに含んでもよい。

本発明の一実施形態において、薬液は、
アドレナリンまたはその薬学的に許容な塩と、
ビタミンＥ ＴＰＧＳと、
キレート剤、好ましくは、ＥＤＴＡ二ナトリウムと、
必要に応じて、少なくとも１つのｐＨ緩衝剤と、
必要に応じて、少なくとも１つの張力調整剤と、
溶媒、好ましくは、注入調製物用の水と
を含む。

好ましくは、薬液は、
アドレナリンまたはその薬学的に許容な塩と、
ビタミンＥ ＴＰＧＳと、
ＥＤＴＡ二ナトリウムと、
必要に応じて、ソーダまたは塩酸と、
必要に応じて、塩化ナトリウムと、
溶媒、好ましくは、注入調製物用の水と
を含む。

さらに好ましくは、薬液は、
酒石酸アドレナリンと、
ビタミンＥ ＴＰＧＳと、
ＥＤＴＡ二ナトリウムと、
必要に応じて、ソーダまたは塩酸と、
必要に応じて、塩化ナトリウムと、
溶媒、好ましくは、注入調製物用の水と
を含む。

薬液のアドレナリン濃度は、有利には、０．１～１ｍｇ／ｍＬである。

本発明のいくつかの実施形態において、薬液のアドレナリン濃度は、０．４８ｍｇ／ｍＬまたは０．８ｍｇ／ｍＬである。

本発明に係る薬液は、薬液１ｍＬに対するｍｇ単位で、
０．１～１ｍｇ、より好ましくは、０．４８～０．８ｍｇのアドレナリンまたはその薬学的に許容な塩と、
０．１～２０ｍｇ、好ましくは、２．５～１５ｍｇのビタミンＥ ＴＰＧＳと、
０．１～２ｍｇ、好ましくは、１～１．５ｍｇのキレート剤と、
Ｑ．Ｓ．１ｍＬの溶媒、好ましくは、注入調製物用の水と
を含んでもよい。

「Ｑ．Ｓ．」は、「Ｑｕａｎｔｕｍ Ｓａｔｉｓ」の略であり、混合物の成分の体積の合計を１ｍＬに等しくするために十分な量の溶媒を混合物に添加することを意味する。

本発明に係る薬液は、薬液１ｍＬに対するｍｇ単位で、
０．１～１ｍｇ、より好ましくは、０．４８～０．８ｍｇのアドレナリンまたはその薬学的に許容な塩と、
０．１～２０ｍｇ、好ましくは、２．５～１５ｍｇのビタミンＥ ＴＰＧＳと、
０．１～２ｍｇ、好ましくは、１～１．５ｍｇのＥＤＴＡ二ナトリウムと、
Ｑ．Ｓ．１ｍＬの溶媒、好ましくは、注入調製物用の水と
を含んでもよい。

薬液は、最大で１０ｍｇの少なくとも１つの薬学的に許容な賦形剤をさらに含んでもよい。

本発明の別の目的は、上記の本発明に係る薬液を調製するためのプロセスであって、少なくとも、
ａ）薬液の、アドレナリンまたはアドレナリンの薬学的に許容な塩を除く、すべての成分を含む混合物を、成分を溶解させるように、撹拌しながら、調製する工程と、
ｂ）アドレナリンまたはその薬学的に許容な塩を溶媒に溶解させる工程と、
ｃ）工程ａ）の混合物に、必要に応じて撹拌しながら、溶解させたアドレナリンまたは溶解させたその薬学的に許容な塩を添加する工程と
を包含するプロセスである。

調製プロセスを通して、撹拌を実施するステップは、有利には、２００～４００ｒｐｍ、より好ましくは、２５０～３００ｒｐｍの撹拌速度で実施される。

方法は、窒素またはアルゴン雰囲気下において実施されてもよい。あるいは、混合物は、窒素またはアルゴンを用いて泡立ててもよい。

本発明の別の目的は、アナフィラキシーショック、心停止、喘息、および心循環系窮迫（特に、アナフィラキシーショック、出血性ショック、外傷性ショック、感染性ショック、または心臓手術後のショックの状態をともなう心循環系窮迫）を処置する際に使用するための上記薬液である。好ましくは、アナフィラキシーショックの処置を含む。

薬液は、有利には、非経口経路、好ましくは、筋肉内経路による投与に適切な形態をとる。

本発明の別の目的は、
注入器と、
上記の本発明に係る薬液と
を含む注入キット、好ましくは、筋肉内経路のよる注入のためのキットである。

注入器の注入体積は、有利には、０．３１２５～０．６２５ｍｌである。

注入器は、一回きりの使用を意図されてもよい。例えば、注入器は、すぐに使用できる充填済みのチューブを含んでもよい。

本発明の好適な実施形態において、注入器は、使い捨てで、針のない、それに備えつけられたガス生成器によって自動で働く、充填済みの注入器である。注入器は、点火カートリッジを有する無針注入器を含んでもよい。これに関して、仏国特許出願第２ ８１５ ５４４ Ａ１号および第２ ８０７ ９４６ Ａ１号にこの注入器の例が記載されている。

注入器は、非常に有利には、Ｃｒｏｓｓｊｅｃｔ社によってＺＥＮＥＯ（登録商標）の商品名で市販されているデバイスである。

このように、本発明に係る注入キットの一実施形態は、点火カートリッジを有する無針注入器である。

実験パート
本発明に係るアドレナリン薬液と、酸化防止剤を含まない比較用薬液、またはアドレナリン薬液を安定化することが当該技術分野で知られている酸化防止剤を含む比較用薬液（必要に応じて、ＥＤＴＡ二ナトリウムであるキレート剤も含む）とを、それらの安定性について、比較する実験を行った。

より具体的には、以下に示す１９のアドレナリン溶液を調製した。

溶液Ｓ１およびＳ２：本発明に係る２つのアドレナリン溶液
溶液Ｃ１およびＣ２：酸化防止剤を含まない２つの比較用アドレナリン溶液
溶液Ｃ３およびＣ４：酸化防止剤としてビタミンＥ ＴＰＧＳを含むが、キレート剤を含まない２つの比較用アドレナリン溶液
溶液Ｃ５～Ｃ１１：ビタミンＥ ＴＰＧＳ以外の１つ以上の酸化防止剤を含むが、キレート剤を含まない７つの比較用アドレナリン溶液
溶液Ｃ１２～Ｃ１７：ビタミンＥ ＴＰＧＳ以外の１つ以上の酸化防止剤およびキレート剤を含む５つの比較用アドレナリン溶液

上記１９の溶液のすべてを以下のようにして調製した。

まず、１９の溶液の調製において、使用する注入溶液用の水にわずかに残存する二酸素を抑制するために（その含有率が０．５ｐｐｍ未満となるように）、二窒素を用いて、その水を１２時間泡立てた。

活性物質（すなわち、アドレナリンまたは酒石酸アドレナリン）を除く、すべての成分を２００ｍＬバイアル内において混合した。

その後、注入調製物用の水を１８０ｍＬの体積となるまでバイアルに加えた。

このようにして得られた溶液をマグネチックスターラを用いて撹拌し、すべての成分を溶解させた。

溶液のｐＨの値を濃度１ｍｏｌ／Ｌのソーダ（ＮａＯＨ）または塩酸（ＨＣｌ）溶液を用いて３．４の値に調節した。これらの溶液をあらかじめ二窒素を用いて泡立てた。

注入調製物用の水を用いて、溶液の体積を２００ｍＬにした。このようにして、第１の溶液を得た。

その後、この第１の溶液の約１ｍＬを使用して、アドレナリンまたは、適宜、酒石酸アドレナリンをバイアル内において溶解させた。

このようにして得られたアドレナリン溶液を１００ｍＬバイアルに移した。

少量の（約１ｍＬ）の第１の溶液を用いて、アドレナリンを溶解させたバイアルを数回すすぎ、このとき、バイアル内にあったアドレナリンのすべてを回収するために、このすすぎに使用した溶液は、上記１００ｍＬバイアルに移した。

最後に、すすぎを終えた後に、第１の溶液を用いて体積を１００ｍＬとなるようにした。

このようにして得られた１９のアドレナリン溶液はすべて、清澄かつ無色であった。

下記の表１～３において、「Ｑ．Ｓ．」は、「Ｑｕａｎｔｕｍ Ｓａｔｉｓ」の略であり、以下を意味する。
濃度１ｍｏｌ／Ｌのソーダまたは塩酸の添加量が、ｐＨを約３．４に調節するような添加量であり、
水の量が、溶液の体積を１００ｍＬとするような量であることである。

下記の表１は、溶液Ｓ１、Ｓ２、Ｃ１～Ｃ４のそれぞれの体積１ｍＬに対する各成分の量の詳細を示す。

表１は、溶液Ｓ１、Ｓ２およびＣ１～Ｃ４の各成分の量の詳細を示す。

下記の表２は、溶液Ｃ５～Ｃ１１のそれぞれの体積１ｍＬに対する各成分の量の詳細を示す。

表２は、溶液Ｃ５～Ｃ１１の各成分の量の詳細を示す。

下記の表３は、溶液Ｃ１２～Ｃ１７のそれぞれの体積１ｍＬに対する各成分の量の詳細を示す。

表３は、溶液Ｃ１２～Ｃ１７の各成分の量の詳細を示す。

これら１９のアドレナリン溶液の経時的な（すなわち、最大３か月にわたる）安定性を異なる貯蔵温度（２５℃、４０℃および６０℃）で測定した。

下記の表４～１０は、溶液Ｓ１、Ｓ２およびＣ１～Ｃ１７について、時間および貯蔵温度の関数として、以下の詳細を示す。
溶液のｐＨ
溶液の見え方
注目する溶液におけるアドレナリンの純度消失率

注目する溶液におけるアドレナリンの純度消失率は、欧州薬局方第９版の酒石酸アドレナリンモノグラフ第０１／２００８：０２５４号に詳述される方法にしたがって、紫外線検出と組み合わされた高速液体クロマトグラフィによって測定した。

表４は、溶液Ｓ１およびＳ２の安定性パラメータの詳細を示す。

表４から分かるように、本発明に係る溶液Ｓ１およびＳ２は、経時的に安定なままであり、過酷な温度条件下でも安定なままである。実際に、溶液Ｓ１およびＳ２が退色し始めるのは、６０℃の温度、すなわち、高温においてである。また、表４から分かるように、６０℃という非常に高い温度を除いて、純度消失率が非常に低い。さらに、溶液Ｓ１およびＳ２のｐＨは、ほとんど変化しないままであり、６０℃においてもほとんど変化しないままであることが分かる。

これらの実験結果は、本発明に係るアドレナリン溶液の安定性が優れていることを示している。

表５は、溶液Ｃ１およびＣ２の安定性パラメータの詳細を示す。

表５から分かるように、溶液Ｃ１およびＣ２を用いたこれらの試験は、酸化防止剤を含まないアドレナリン溶液が経時的に安定でないことを示している。実際に、溶液Ｃ１およびＣ２は、短時間で着色し、純度消失率が時間とともに増大する。

表６は、溶液Ｃ３およびＣ４の安定性パラメータの詳細を示す。

表６から分かるように、溶液Ｃ３およびＣ４を用いたこれらの試験は、ビタミンＥ ＴＰＧＳを含むが、キレート剤を含まないアドレナリン溶液の純度消失率が時間および温度とともに増大することを示している。溶液Ｃ３およびＣ４は、本発明に係る溶液Ｓ１およびＳ２よりも安定性が低い。

表７は、溶液Ｃ５～Ｃ７の安定性パラメータの詳細を示す。

表７から分かるように、溶液Ｃ５～Ｃ７を用いたこれらの試験は、メタ重亜硫酸ナトリウムを酸化防止剤として含むアドレナリン溶液の純度消失率が時間および温度とともに増大することを示している。さらに、ｐＨが時間とともに変化し、また温度の上昇とともに変化することが分かる。溶液Ｃ５～Ｃ７は、経時的に安定でない。

表８は、溶液Ｃ８～Ｃ１１の安定性パラメータの詳細を示す。

表８から分かるように、溶液Ｃ８～Ｃ１１を用いたこれらの試験は、Ｌシステイン、クエン酸、またはモノチオグリセリンを酸化防止剤として含むアドレナリン溶液の純度消失率が時間および温度とともに増大することを示している。さらに、溶液が非常に短時間で着色することが分かる。溶液Ｃ８～Ｃ１１は、経時的に安定でない。

表９は、溶液Ｃ１２～Ｃ１４の安定性パラメータの詳細を示す。

表９から分かるように、溶液Ｃ１２～Ｃ１４を用いたこれらの試験は、酸化防止剤としてのメタ重亜硫酸ナトリウムと、ＥＤＴＡ二ナトリウムであるキレート剤とを組み合わせて含むアドレナリン溶液の純度消失率は、時間が経過し、温度が上昇する場合にも、溶液Ｓ１およびＳ２よりも大きいことを示している。さらに、溶液Ｃ１２～Ｃ１４について、ｐＨが時間とともに変化し、また温度の上昇とともに変化することが分かる。これは、溶液Ｓ１およびＳ２には当てはまらない。したがって、溶液Ｃ１２～Ｃ１４は、溶液Ｓ１およびＳ２よりも経時的に安定でない。

表１０は、溶液Ｃ１５～Ｃ１７の安定性パラメータの詳細を示す。

表１０から分かるように、溶液Ｃ１５～Ｃ１７を用いたこれらの試験は、酸化防止剤としてのＬシステイン、クエン酸、およびモノチオグリセリンと、ＥＤＴＡ二ナトリウムであるキレート剤とを組み合わせて含むアドレナリン溶液の純度消失率が、ほんの１カ月の貯蔵後に、溶液Ｓ１およびＳ２よりもはるかに高くなっていることを示している。純度消失率のこの増大は、温度が高くなるにつれて大きくなる。したがって、溶液Ｃ１５～Ｃ１７の経時的な安定性は、溶液Ｓ１およびＳ２よりも著しく低い。

Claims (14)

1. 少なくとも、
   アドレナリンまたはその薬学的に許容な塩と、
   Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールスクシナート（以下、「ビタミンＥ ＴＰＧＳ」と略する）と、
   キレート剤と、
   溶媒と
   を含み、
   前記キレート剤がエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（以下、「ＥＤＴＡ二ナトリウム」と略する）、エチレンジアミン四酢酸、およびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムカルシウムから選択される、
   アドレナリン薬液。
2. 請求項１に記載の薬液において、
   前記アドレナリンの薬学的に許容な塩が酒石酸アドレナリンおよび塩酸アドレナリンから選択されることを特徴とする薬液。
3. 請求項２に記載の薬液において、
   前記アドレナリンの薬学的に許容な塩が酒石酸アドレナリンであることを特徴とする薬液。
4. 請求項１に記載の薬液において、
   前記キレート剤がEDTA二ナトリウムであることを特徴とする薬液。
5. 請求項１～４のいずれか１項に記載の薬液において、
   前記薬液が塩酸およびソーダから選択される、少なくとも１つのｐＨ緩衝剤をさらに含むことを特徴とする薬液。
6. 請求項１～５のいずれか１項に記載の薬液において、
   前記薬液のｐＨが２．２～５であることを特徴とする薬液。
7. 請求項１～６のいずれか１項に記載の薬液において、
   前記薬液が、塩化ナトリウムである、少なくとも１つの張力調整剤をさらに含むことを特徴とする薬液。
8. 請求項１～７のいずれか１項に記載の薬液において、
   前記薬液のアドレナリン濃度は、０．１～１ｍｇ／ｍｌであることを特徴とする薬液。
9. 請求項１～８のいずれか１項に記載の薬液において、
   前記薬液が、薬液１ｍＬに対するｍｇ単位で、
   ０．１～１ｍｇのアドレナリンまたはその薬学的に許容な塩と、
   ０．１～２０ｍｇのビタミンＥ ＴＰＧＳと、
   ０．１～２ｍｇのキレート剤と、
   Ｑ．Ｓ．１ｍＬの溶媒と
   を含むことを特徴とする薬液。
10. 請求項１～９のいずれか１項に記載の薬液を調製するためのプロセスであって、
    ａ）前記薬液の、アドレナリンまたはアドレナリンの薬学的に許容な塩を除く、すべての成分を含む混合物を、前記成分を溶解させるように、撹拌しながら、調製する工程と、
    ｂ）アドレナリンまたはその薬学的に許容な塩を溶媒に溶解させる工程と、
    ｃ）工程ａ）の混合物に、必要に応じて撹拌しながら、前記溶解させたアドレナリンまたは前記溶解させたその薬学的に許容な塩を添加する工程と
    を包含することを特徴とするプロセス。
11. アナフィラキシーショック、心停止、喘息、および心循環系窮迫の処置において使用するための請求項１～９のいずれか１項に記載の薬液。
12. 請求項１１に記載の薬液において、
    前記薬液が非経口経路による投与に適切な形態をとることを特徴とする薬液。
13. 注入器と、
    請求項１～９のいずれか１項に記載の薬液と
    を備える注入キット。
14. 請求項１３に記載の注入キットにおいて、
    前記注入器が点火カートリッジを有する無針注入器であることを特徴とする注入キット。