ES2950184T3 - Solución farmacéutica de adrenalina para dispositivo de inyección - Google Patents
Solución farmacéutica de adrenalina para dispositivo de inyección Download PDFInfo
- Publication number
- ES2950184T3 ES2950184T3 ES20720393T ES20720393T ES2950184T3 ES 2950184 T3 ES2950184 T3 ES 2950184T3 ES 20720393 T ES20720393 T ES 20720393T ES 20720393 T ES20720393 T ES 20720393T ES 2950184 T3 ES2950184 T3 ES 2950184T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- adrenaline
- pharmaceutical solution
- solution according
- solutions
- pharmaceutical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 155
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 title claims description 102
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000002425 cardiocirculatory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 206010007522 Cardiac asthma Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000004327 Paroxysmal Dyspnea Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 claims description 16
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 claims description 16
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical group [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- YLXIPWWIOISBDD-NDAAPVSOSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;4-[(1r)-1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]benzene-1,2-diol Chemical group OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YLXIPWWIOISBDD-NDAAPVSOSA-N 0.000 claims description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 6
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 4
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 claims description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 239000001201 calcium disodium ethylene diamine tetra-acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011188 calcium disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 claims description 2
- ATADHKWKHYVBTJ-UHFFFAOYSA-N hydron;4-[1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]benzene-1,2-diol;chloride Chemical compound Cl.CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 ATADHKWKHYVBTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 18
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000006701 autoxidation reaction Methods 0.000 description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- PBKADZMAZVCJMR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O PBKADZMAZVCJMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000877 Melamine resin Polymers 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940017705 formaldehyde sulfoxylate Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- SBGKURINHGJRFN-UHFFFAOYSA-N hydroxymethanesulfinic acid Chemical compound OCS(O)=O SBGKURINHGJRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N melamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(N)=N1 JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 metabisulfites) Chemical class 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 239000012487 rinsing solution Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 1
- 229940071127 thioglycolate Drugs 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
La invención se refiere a una solución farmacéutica de adrenalina que comprende al menos: - adrenalina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; - vitamina E TPGS; - un agente quelante; - un disolvente. La invención también se refiere a su uso en el tratamiento de shocks anafilácticos, paros cardíacos, asma y dificultades cardiocirculatorias. La invención también se refiere a un kit de inyección que comprende un dispositivo de inyección y dicha solución farmacéutica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Solución farmacéutica de adrenalina para dispositivo de inyección
La invención se refiere a una solución farmacéutica de adrenalina (también conocida con el nombre de epinefrina) o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta (en lo sucesivo abreviada como "solución farmacéutica de adrenalina") destinada a ser inyectada por vía parenteral, en particular intramuscular.
La adrenalina es una hormona segregada por el sistema nervioso central y también por las glándulas suprarrenales. Las emociones fuertes, tales como el miedo o la ira provocan la liberación de adrenalina en el torrente sanguíneo; lo cual provoca el aumento del ritmo cardíaco, la tensión muscular, la presión arterial, así como del metabolismo del azúcar.
En medicina, la inyección de adrenalina o de sales de adrenalina es conocida por ser un tratamiento de elección para los paros cardiocirculatorios, los choques anafilácticos (relacionados con una alergia) o algunos otros estados de choque graves.
Por ejemplo, en el caso de choque anafiláctico, el propio paciente puede inyectarse adrenalina por vía intramuscular con un dispositivo de inyección. En efecto, la anafilaxia es una reacción alérgica generalizada repentina y severa que puede ser fatal en pocos minutos en ausencia de un tratamiento adecuado.
La adrenalina y sus sales pertenecen a la familia de las catecolaminas.
La adrenalina, así como sus sales, son sensibles a la oxidación. Más precisamente, las soluciones acuosas de adrenalina se deterioran rápidamente cuando se exponen al aire, la luz y/o el calor. Este deterioro es visible debido a que se decoloran de rosa debido a su oxidación en adenocromo, y después en marrón con la formación de melamina.
Es la razón por la cual, debido a esta autooxidación de la adrenalina, es indispensable utilizar unas medidas apropiadas que eviten su deterioro. Por ejemplo, es conocido almacenar las soluciones de adrenalina bajo refrigeración adecuada para prolongar su duración de conservación.
También es conocido preservar la adrenalina de la autooxidación combinándola con un antioxidante. Se han utilizado muchos antioxidantes para estabilizar las soluciones farmacéuticas de adrenalina, incluidas en particular unas soluciones inyectables. Entre estos antioxidantes, se pueden citar los sulfitos (en particular los metabisulfitos), el ácido ascórbico, el tioglicolato, el tioglicerol, la L-cisteína, el galato de propilo, el sulfoxilato de formaldehído, el ácido cítrico, y el monotioglicerol.
Sin embargo, algunos de estos antioxidantes, tales como los compuestos a base de sulfito (por ejemplo el metabisulfito de sodio o el bisulfito de sodio), pueden ser la causa de reacciones alérgicas severas. Además, el bisulfito de sodio puede reaccionar con la adrenalina, reduciendo así todo el potencial de esta sustancia activa, produciendo un subproducto que es el ácido sulfónico de adrenalina.
El desarrollo de soluciones farmacéuticas de adrenalina de larga conservación es complejo, ya que es absolutamente necesario asegurarse de utilizar unas medidas que tengan en cuenta que esta sustancia activa puede autooxidarse fácilmente en presencia de calor, de aire y/o de luz, y que puede reaccionar con ciertos antioxidantes tales como los sulfitos, reduciendo así todo su potencial de tratamiento.
Los inventores de la presente invención han buscado superar todos los inconvenientes detallados anteriormente y han desarrollado una nueva solución farmacéutica de adrenalina, o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, destinada a ser inyectada por vía parenteral, en particular intramuscular, cuya estabilidad en el tiempo está mejorada con respecto a las soluciones de adrenalina conocidas en el estado de la técnica, y que está libre de antioxidantes de tipo sulfito.
Los inventores de la presente invención han descubierto de manera muy sorprendente que la asociación del antioxidante que consiste en succinato de d-alfa-tocoferilo polietilenglicol (en lo sucesivo abreviado: "vitamina E TPGS") con un agente quelante en una solución farmacéutica de adrenalina, o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, permitía alcanzar perfectamente estos objetivos.
La vitamina E TPGS se forma por esterificación del succinato de ácido d-alfa-tocoferilo con el polietilenglicol (abreviado en lo sucesivo como "PEG").
La presente invención tiene así como primer objeto una solución farmacéutica de adrenalina que comprende por lo menos:
- adrenalina, o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta;
- vitamina E TPGS;
- un agente quelante;
- un disolvente.
El agente quelante se puede seleccionar de entre el etilendiaminotetraacetato disódico (también conocido con la denominación de sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético dihidratado, y en lo sucesivo abreviado como "EDTA disódico"), el ácido etilendiaminotetraacético, y el etilendiaminotetraacetato de calcio disódico.
De manera muy preferida, el agente quelante es el EDTA disódico.
Los inventores han descubierto de manera muy sorprendente que la asociación de la vitamina E TPGS con un agente quelante, preferentemente el EDTA disódico, confiere a la solución de adrenalina una mejor estabilidad en el tiempo que la de las soluciones de adrenalina del estado de la técnica. En efecto, las soluciones de adrenalina conocidas en el estado de la técnica tienen unas fechas de caducidad comprendidas entre 18 y 21 meses. La solución de adrenalina según la invención puede tener una fecha de caducidad superior a 24 meses.
La presente invención reside, por lo tanto, en la selección de una asociación de vitamina E TPGS y de un agente quelante (preferentemente el EDTA disódico) para estabilizar una solución farmacéutica de adrenalina.
Se ha constatado, en efecto, durante los experimentos, que las soluciones farmacéuticas según la invención permanecían perfectamente estables a lo largo del tiempo, y esto incluso en condiciones de almacenamiento severas (a saber, a una temperatura de 40°C). Más precisamente, en estas condiciones de almacenamiento, a diferencia de otras soluciones de adrenalina comparativas, se observó que:
- las soluciones de adrenalina según la invención permanecían límpidas e incoloras;
- su pH no variaba casi nada, y
- el porcentaje de pérdida de pureza era muy bajo.
Por lo tanto, los inventores han constatado un efecto sinérgico entre la vitamina E TPGS y un agente quelante (preferentemente el EDTA disódico) que se basa en los hechos siguientes:
- la vitamina E TPGS evita la degradación de la adrenalina por autooxidación, mientras que
- el agente quelante limita la disminución del pH de dicha solución; lo cual evita reacciones químicas dentro de la solución, que también serían susceptibles de degradar la adrenalina.
La sal farmacéuticamente aceptable de la adrenalina se puede seleccionar de entre el tartrato de adrenalina y el clorhidrato de adrenalina, se puede tomar sola o en combinación de estas últimas.
Preferentemente, la sal de adrenalina es el tartrato de adrenalina.
El disolvente puede ser cualquier disolvente farmacéuticamente aceptable y que es compatible con la adrenalina y sus sales, así como cualquier otro compuesto que comprenda dicha solución farmacéutica según la invención. Puede tratarse de agua, en particular agua utilizada en los dispositivos de inyección (en otras palabras, agua para preparación inyectable). El agua para preparación inyectable es ultrapura y está exenta de contaminantes bacterianos.
La solución farmacéutica puede comprender además por lo menos un agente tampón de pH. Por ejemplo, puede tratarse de un agente tampón de pH seleccionado de entre el ácido clorhídrico y el carbonato sódico.
El pH de la solución farmacéutica está comprendido ventajosamente entre 2,2 y 5, preferentemente entre 3 y 3,8. La solución farmacéutica puede comprender además por lo menos un modificador de la tonicidad. Por ejemplo, puede tratarse del cloruro de sodio.
Dicha solución farmacéutica puede comprender además por lo menos un excipiente farmacéutico aceptable. En un modo de realización de la invención, la solución farmacéutica comprende:
- adrenalina, o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta;
- vitamina E TPGS;
- un agente quelante, preferentemente el EDTA disódico;
- opcionalmente por lo menos un agente tampón de pH;
- opcionalmente por lo menos un modificador de tonicidad;
- un disolvente, preferentemente agua para preparación inyectable.
Preferentemente, la solución farmacéutica comprende:
- adrenalina, o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta;
- vitamina E TPGS;
- EDTA disódico;
- opcionalmente carbonato sódico o ácido clorhídrico;
- opcionalmente cloruro de sodio;
- un disolvente, preferentemente agua para preparación inyectable.
Más preferentemente, la solución farmacéutica comprende:
- tartrato de adrenalina;
- vitamina E TPGS;
- EDTA disódico;
- opcionalmente carbonato sódico o ácido clorhídrico;
- opcionalmente cloruro de sodio;
- un disolvente, preferentemente agua para preparación inyectable.
De manera ventajosa, la concentración de adrenalina en dicha solución farmacéutica está comprendida entre 0,1 mg/ml y 1 mg/ml.
En unos modos de realización de la invención, la concentración en adrenalina en dicha solución es de 0,48 mg/ml o incluso de 0,8 mg/ml.
La solución farmacéutica según la invención puede comprender, en mg por 1 ml de solución:
- entre 0,1 mg y 1 mg, preferentemente entre 0,48 mg y 0,8 mg de adrenalina, o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta;
- entre 0,1 mg y 20 mg, preferentemente entre 2,5 mg y 15 mg, de vitamina E TPGS;
- entre 0,1 mg y 2 mg, preferentemente entre 1 mg y 1,5 mg, de agente quelante;
- C.S.P. 1 ml de disolvente, preferentemente agua para preparación inyectable.
Siendo "C.S.P." la abreviatura de "cantidad suficiente para" y significa que el disolvente debe ser añadido a la mezcla en una cantidad suficiente para que la suma de los volúmenes de los constituyentes de la mezcla sea igual a 1 ml.
La solución farmacéutica según la invención puede comprender, en mg por 1 ml de solución:
- entre 0,1 mg y 1 mg, preferentemente entre 0,48 mg y 0,8 mg, de adrenalina o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta;
- entre 0,1 mg y 20 mg, preferentemente entre 2,5 mg y 15 mg, de vitamina E TPGS;
- entre 0,1 mg y 2 mg, preferentemente entre 1 mg y 1,5 mg, de EDTA disódico;
- C.S.P. 1 ml de disolvente, preferentemente agua para preparación inyectable.
Dicha solución puede comprender además hasta 10 mg de por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también tiene como objeto un procedimiento de preparación de la solución farmacéutica según la invención, tal como se ha descrito anteriormente, que comprende por lo menos las etapas siguientes: a) se prepara bajo agitación una mezcla que comprende todos los constituyentes de dicha solución con la excepción de la adrenalina, o de su sal farmacéuticamente aceptable de manera que se disuelvan; b) se disuelve en un disolvente la adrenalina, o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta;
c) se añade a la mezcla de la etapa a), opcionalmente bajo agitación, la adrenalina disuelta, o la sal farmacéuticamente aceptable de ésta disuelta.
Durante el procedimiento de preparación, las etapas que utilizan una agitación se realizan ventajosamente a una velocidad de agitación comprendida entre 200 y 400 RPM, más preferentemente entre 250 y 300 RPM.
El procedimiento se puede realizar bajo atmósfera de nitrógeno o de argón, o bien se puede burbujear la mezcla con nitrógeno o argón.
La invención tiene también por objeto la solución farmacéutica tal como se ha descrito anteriormente para su utilización en el tratamiento de choques anafilácticos, paros cardíacos, asma e insuficiencias cardiocirculatorias (en particular, insuficiencias cardiocirculatorias con estados de choque anafiláctico, hemorrágico, traumático, infeccioso o derivado de la cirugía cardiaca). Preferentemente, se trata del tratamiento de los choques anafilácticos. Dicha solución está ventajosamente en una forma adaptada para la administración por vía parenteral, preferentemente por vía intramuscular.
La presente invención tiene también por objeto un kit de inyección, preferentemente un kit de inyección por vía intramuscular, que comprende:
- un dispositivo de inyección;
- la solución farmacéutica según la invención tal como se ha descrito anteriormente.
De manera ventajosa, el volumen de inyección del dispositivo de inyección está comprendido entre 0,3125 ml y 0,625 ml.
Dicho dispositivo de inyección puede ser de un solo uso. Por ejemplo, se trata de un tubo prellenado listo para usar. En un modo de realización preferido de la invención, dicho dispositivo es un dispositivo de inyección prellenado, de un solo uso, sin aguja y automático gracias a un generador de gas con el que está equipado. Puede tratarse de un dispositivo de inyección sin aguja con cartucho pirotécnico. A este respecto, las solicitudes de patentes FR 2 815 544 A1 y FR 2807946 A1 describen un ejemplo de este dispositivo de inyección.
De manera muy ventajosa, el dispositivo de inyección es un dispositivo comercializado por la compañía Crossject bajo la denominación comercial ZENEO®.
Así, en una realización del kit de inyección según la invención, el dispositivo de inyección es un dispositivo de inyección sin aguja con cartucho pirotécnico.
Parte experimental
Se realizaron unos experimentos para comparar la estabilidad de soluciones farmacéuticas de adrenalina según la invención con la de soluciones farmacéuticas comparativas desprovistas de antioxidante o que comprendían antioxidantes conocidos en el estado de la técnica para estabilizar las soluciones farmacéuticas de adrenalina, eventualmente también con un agente quelante que era EDTA disódico.
Más precisamente, se prepararon las 19 soluciones de adrenalina siguientes:
- soluciones S1 y S2: 2 soluciones de adrenalina según la invención;
- soluciones C1 y C2: 2 soluciones de adrenalina comparativas que estaban desprovistas de cualquier antioxidante;
- soluciones C3 y C4: 2 soluciones de adrenalina comparativas que contenían vitamina E TPGS como antioxidante pero que estaban desprovistas de agente quelante;
- soluciones C5 a C11: 7 soluciones de adrenalina comparativas que contenían uno o varios antioxidantes distintos de la vitamina E TPGS, y que estaban desprovistas de agente quelante;
- solución C12 a C17: 5 soluciones de adrenalina comparativas que contenían uno o varios antioxidantes distintos de la vitamina E TPGS, así como un agente quelante.
Las 19 soluciones se prepararon todas de la manera siguiente:
En primer lugar, en el marco de esta preparación de las 19 soluciones, el agua para solución inyectable que se ha utilizado se sometió a burbujeo con dinitrógeno durante 12 horas con el fin de eliminar cualquier rastro de dioxígeno residual (de tal manera que su contenido sea inferior a 0,5 ppm).
Todos los constituyentes, a excepción de la sustancia activa (es decir, la adrenalina o el tartrato de adrenalina) se mezclaron juntos en un vial de 200 ml.
El agua para solución inyectable se añadió después en el vial hasta obtener un volumen de 180 ml.
La solución así obtenida se agitó con un agitador magnético de manera que se disolvieran todos los constituyentes. El pH se ajustó a un valor de 3,4 con una solución de carbonato de sodio (NaOH) o de ácido clorhídrico (HCl) a una concentración de 1 mol/l. Estas soluciones se habían sometido previamente a burbujeo con dinitrógeno. El volumen de la solución se completó hasta 200 ml con agua para solución inyectable. Se obtuvo así una primera solución.
Después, se utilizó aproximadamente de 1 ml de esta primera solución para disolver la adrenalina o, llegado el caso, el tartrato de adrenalina en un vial.
La solución de adrenalina así obtenida se transfirió a un vial de 100 ml.
Se aclaró varias veces el vial en el que se disolvió la adrenalina con pequeños volúmenes (aproximadamente 1 ml) de la 1a solución, y después se transfirió esta solución de aclarado al vial de 100 ml, de manera que se recupere la totalidad de la adrenalina presente en el vial.
Finalmente, al final de estos aclarados, se completó el volumen hasta 100 ml con la 1a solución.
Las 19 soluciones de adrenalina así obtenidas eran todas límpidas e incoloras.
En las tablas 1 a 3 siguientes, "csp" es la abreviatura de "cantidad suficiente para", que significa que:
- la cantidad de carbonato sódico o de ácido clorhídrico a una concentración de 1 mol/l añadida era tal que el pH se ajustó a aproximadamente 3,4;
- la cantidad de agua era tal que el volumen de la solución se completó hasta 100 ml.
La tabla 1 siguiente detalla las cantidades de cada uno de los constituyentes de las soluciones S1, S2, C1 a C4 para un volumen de 1 ml de cada una de estas soluciones.
[Tabla 1]
Tabla 1 que detalla las cantidades de cada uno de los constituyentes de las soluciones S1, S2 y C1 a C4 La tabla 2 siguiente detalla las cantidades de cada uno de los constituyentes de las soluciones C5 a C11 para un volumen de 1 ml de cada una de estas soluciones.
[Tabla 2]
Tabla 2 que detalla las cantidades de cada uno de los constituyentes de las soluciones C5 a C11
La tabla 3 siguiente detalla las cantidades de cada uno de los constituyentes de las soluciones C12 a C17 para un volumen de 1 ml de cada una de estas soluciones.
[Tabla 3]
Tabla 3 que detalla las cantidades de cada uno de los constituyentes de las soluciones C12 a C17
La estabilidad de estas 19 soluciones de adrenalina se determinó a lo largo del tiempo (es decir, hasta 3 meses), y esto a diferentes temperaturas de almacenamiento: 25°C, 40°C y 60°C.
Las tablas 4 a 10 siguientes detallan las soluciones S1, S2 y C1 a 17, en función del tiempo y de la temperatura de almacenamiento:
- el pH de la solución;
- la apariencia de la solución;
- el porcentaje de pérdida de pureza de la adrenalina en la solución considerada.
El porcentaje de pérdida de pureza de la adrenalina en la solución considerada se determinó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento acoplada a una detección ultravioleta según el método detallado en la monografía del tartrato de adrenalina n°01/2008:0254 que procede de la 9a edición de la Farmacopea Europea.
[Tabla 4]
Tabla 4 que detalla los parámetros de estabilidad de las soluciones S1 y S2
A la vista de la tabla 4, se observa que las soluciones S1 y S2 según la invención se mantienen estables en el tiempo, y ello en condiciones severas de temperatura. En efecto, las soluciones S1 y S2 comienzan a colorearse a una temperatura de 60°C, es decir, una temperatura elevada. Se constatan también los porcentajes tan bajos de pérdida de pureza, a excepción de la temperatura muy elevada de 60°C. Además, se observa que el pH de las soluciones S1 y S2 apenas varía, incluso a 60°C.
Estos resultados experimentales demuestran la excelente estabilidad de las soluciones de adrenalina según la invención.
[Tabla 5]
Tabla 5 que detalla los parámetros de estabilidad de las soluciones C1 y C2
A la vista de la tabla 5, estos ensayos con las soluciones C1 y C2 demuestran que las soluciones de adrenalina desprovistas de cualquier antioxidante no son estables a lo largo del tiempo. En efecto, las soluciones C1 y C2 se colorean rápidamente y el porcentaje de pérdida de pureza aumenta con el tiempo.
[Tabla 6]
Tabla 6 que detalla los parámetros de estabilidad de las soluciones C3 y C4
A la vista de la tabla 6, estos ensayos con las soluciones C3 y C4 muestran que las soluciones de adrenalina que comprenden vitamina E TPGS pero que están desprovistas de cualquier agente quelante presentan un porcentaje de pérdida de pureza que aumenta con el tiempo y la temperatura. Estas soluciones C3 y C4 son menos estables que las soluciones S1 y S2 según la invención.
[Tabla 7]
Tabla 7 que detalla los parámetros de estabilidad de las soluciones C5 a C7
A la vista de la tabla 7, estos ensayos con las soluciones C5 a C7 demuestran que las soluciones de adrenalina que comprenden metabisulfito de sodio como antioxidante presentan un porcentaje de pérdida de pureza que aumenta con el tiempo y la temperatura. Además, se observa que el pH varía con el tiempo y con el aumento de la temperatura. Estas soluciones C5 a C7 no son estables a lo largo del tiempo.
[Tabla 8]
Tabla 8 que detalla los parámetros de estabilidad de las soluciones C8 a C11
A la vista de la tabla 8, estos ensayos con las soluciones C8 a C11 demuestran que las soluciones de adrenalina que comprenden como antioxidante L-cisteína, ácido cítrico y monotioglicerol presentan un porcentaje de pérdida de pureza que aumenta con el tiempo y la temperatura. Además, se observa que las soluciones se colorean muy rápidamente. Estas soluciones C8 a c 11 no son estables a lo largo tiempo.
[Tabla 9]
Tabla 9 que detalla los parámetros de estabilidad de las soluciones C12 a C14
A la vista de la tabla 9, estos ensayos con las soluciones C12 a C14 demuestran que las soluciones de adrenalina que comprenden metabisulfito de sodio como antioxidante en combinación con un agente quelante que es el EDTA disódico, presentan un porcentaje de pérdida de pureza más elevado que el de las soluciones S1 y S2 a lo largo del tiempo y con el aumento de la temperatura. Además, se observa que el pH varía a lo largo del tiempo y con el aumento de temperatura para las soluciones C12 a C14; lo cual no es el caso con las soluciones S1 y s 2. Estas soluciones C12 a C14 son, por lo tanto, menos estables a lo largo del tiempo que las soluciones S1 y S2.
[Tabla 10]
Tabla 10 que detalla los parámetros de estabilidad de las soluciones C15 a C17
A la vista de la tabla 10, estos ensayos con las soluciones C15 a C17 demuestran que las soluciones de adrenalina que comprenden como antioxidante L-cisteína, ácido cítrico y monotioglicerol en combinación con un agente quelante, que es el EDTA disódico, presentan un porcentaje de pérdida de pureza mucho más elevado que el de las soluciones S1 y S2 después de sólo un mes de almacenamiento. Este aumento del porcentaje de pérdida de pureza se incrementa con el aumento de la temperatura. Estas soluciones C15 a C17 son, por lo tanto, mucho menos estables a lo largo del tiempo que las soluciones S1 y S2.
Claims (15)
1. Solución farmacéutica de adrenalina que comprende por lo menos:
- adrenalina o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta;
- succinato de d-alfa-tocoferilo polietilenglicol (en lo sucesivo abreviado como "vitamina E TPGS");
- un agente quelante;
- un disolvente.
2. Solución farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada por que la sal farmacéuticamente aceptable de adrenalina se selecciona de entre el tartrato de adrenalina y el clorhidrato de adrenalina.
3. Solución farmacéutica según la reivindicación 2, caracterizada por que la sal farmacéuticamente aceptable de adrenalina es el tartrato de adrenalina.
4. Solución farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que el agente quelante se selecciona de entre el etilendiaminotetraacetato disódico (en lo sucesivo abreviado como "EDTA disódico"), el ácido etilendiaminotetraacético y el etilendiaminotetraacetato de calcio disódico.
5. Solución farmacéutica según la reivindicación 4, caracterizada por que el agente quelante es el EDTA disódico.
6. Solución farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que comprende además por lo menos un agente tampón de pH que se selecciona de entre el ácido clorhídrico y el carbonato sódico.
7. Solución farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por que el pH de la solución farmacéutica está comprendido entre 2,2 y 5, preferentemente entre 3 y 3,8.
8. Solución farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por que comprende además por lo menos un modificador de tonicidad que es cloruro de sodio.
9. Solución farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por que la concentración en adrenalina en dicha solución farmacéutica está comprendida entre 0,1 mg/ml y 1 mg/ml.
10. Solución farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada por que comprende, en mg por 1 ml de solución:
- entre 0,1 mg y 1 mg, más preferentemente entre 0,48 y 0,8 mg, de adrenalina o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta;
- entre 0,1 mg y 20 mg, preferentemente entre 2,5 mg y 15 mg, de vitamina E TPGS;
- entre 0,1 mg y 2 mg, preferentemente entre 1 mg y 1,5 mg, de agente quelante;
- C.S.P. 1 ml de disolvente, preferentemente de agua para preparación inyectable.
11. Procedimiento de preparación de la solución farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por que comprende por lo menos las etapas siguientes:
a) se prepara bajo agitación una mezcla que comprende todos los constituyentes de dicha solución a excepción de la adrenalina o de la sal farmacéuticamente aceptable de adrenalina de manera que se disuelvan;
b) se disuelve en un disolvente la adrenalina o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta;
c) se añade a la mezcla de la etapa a), opcionalmente bajo agitación, la adrenalina disuelta o la sal farmacéuticamente aceptable de ésta disuelta.
12. Solución farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su utilización en el tratamiento de los choques anafilácticos, de paros cardíacos, de asma, y de insuficiencias cardiocirculatorias.
13 Solución farmacéutica según la reivindicación 12, caracterizada por que dicha solución está en una forma adaptada para la administración por vía parenteral, preferentemente por vía intramuscular.
14. Kit de inyección, preferentemente kit de inyección por vía intramuscular, que comprende:
- un dispositivo de inyección;
- la solución farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
15. Kit de inyección según la reivindicación 14, caracterizado por que el dispositivo de inyección es un dispositivo de inyección sin aguja con un cartucho pirotécnico.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1904166A FR3095122B1 (fr) | 2019-04-18 | 2019-04-18 | Solution pharmaceutique d’adrénaline pour dispositif d’injection |
| PCT/EP2020/060523 WO2020212381A1 (fr) | 2019-04-18 | 2020-04-15 | Solution pharmaceutique d'adrénaline pour dispositif d'injection |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2950184T3 true ES2950184T3 (es) | 2023-10-05 |
Family
ID=67384094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES20720393T Active ES2950184T3 (es) | 2019-04-18 | 2020-04-15 | Solución farmacéutica de adrenalina para dispositivo de inyección |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11439605B2 (es) |
| EP (1) | EP3955893B1 (es) |
| JP (1) | JP7178512B2 (es) |
| BR (1) | BR112021020857B1 (es) |
| CA (1) | CA3132327C (es) |
| ES (1) | ES2950184T3 (es) |
| FR (1) | FR3095122B1 (es) |
| MX (1) | MX2021011764A (es) |
| WO (1) | WO2020212381A1 (es) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2779061B1 (fr) * | 1998-04-14 | 2004-08-20 | Pharmatop | Nouveau procede de stabilisation de composes phenoliques et les compositions pharmaceutiques en resultant |
| FR2807946B1 (fr) | 2000-04-19 | 2002-06-07 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Seringue sans aiguille fonctionnant avec un chargement pyrotechnique bicomposition |
| FR2815544B1 (fr) | 2000-10-23 | 2003-02-14 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Seringue sans aiguille securisee a architecture compacte |
| FR2832063B1 (fr) * | 2001-11-15 | 2004-08-27 | Aguettant Lab | Procede de production de solutions stables de substances phenoliques et les solutions en resultant |
| FR3014317B1 (fr) * | 2013-12-11 | 2016-04-22 | Patrice Binay | Nouveau procede de fabrication de formulations pharmaceutiques transmuqueuses et formations ainsi obtenues |
| US9119876B1 (en) * | 2015-03-13 | 2015-09-01 | Par Pharmaceutical, Inc. | Epinephrine formulations |
-
2019
- 2019-04-18 FR FR1904166A patent/FR3095122B1/fr active Active
-
2020
- 2020-04-15 WO PCT/EP2020/060523 patent/WO2020212381A1/fr active Application Filing
- 2020-04-15 CA CA3132327A patent/CA3132327C/fr active Active
- 2020-04-15 BR BR112021020857-7A patent/BR112021020857B1/pt active IP Right Grant
- 2020-04-15 ES ES20720393T patent/ES2950184T3/es active Active
- 2020-04-15 EP EP20720393.6A patent/EP3955893B1/fr active Active
- 2020-04-15 MX MX2021011764A patent/MX2021011764A/es unknown
- 2020-04-15 US US17/604,124 patent/US11439605B2/en active Active
- 2020-04-15 JP JP2021561040A patent/JP7178512B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3955893B1 (fr) | 2023-06-07 |
| US20220211643A1 (en) | 2022-07-07 |
| BR112021020857B1 (pt) | 2023-11-21 |
| BR112021020857A2 (es) | 2021-12-14 |
| US11439605B2 (en) | 2022-09-13 |
| JP7178512B2 (ja) | 2022-11-25 |
| EP3955893A1 (fr) | 2022-02-23 |
| FR3095122A1 (fr) | 2020-10-23 |
| FR3095122B1 (fr) | 2021-04-09 |
| WO2020212381A1 (fr) | 2020-10-22 |
| MX2021011764A (es) | 2021-12-10 |
| EP3955893C0 (fr) | 2023-06-07 |
| CA3132327C (fr) | 2023-12-12 |
| CA3132327A1 (fr) | 2020-10-27 |
| JP2022520898A (ja) | 2022-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9155694B2 (en) | Stabilized composition comprising at least one adrenergic compound | |
| ES2890523T3 (es) | Preparación de pemetrexed estabilizada | |
| ES2624442T3 (es) | Composiciones farmacéuticas de Pemetrexed | |
| JP5934448B2 (ja) | 安定化されたペメトレキセド製剤 | |
| TWI635874B (zh) | 艾妥鈣塞(etelcalcetide)(amg 416)之穩定液體調配物 | |
| US20110003015A1 (en) | Stabilized composition comprising at least one adrenergic compound | |
| JP6516831B2 (ja) | シクロホスファミド液状濃縮物の製剤 | |
| ES2775582T3 (es) | Composición farmacéutica líquida que comprende pemetrexed | |
| EA008908B1 (ru) | Инъецируемый жидкий состав парацетамола | |
| ES2950184T3 (es) | Solución farmacéutica de adrenalina para dispositivo de inyección | |
| US20220096414A1 (en) | Levothyroxine liquid formulations | |
| WO2017175098A1 (en) | Stable liquid pharmaceutical formulations of bendamustine | |
| US6143795A (en) | Stable mitoxantrone solutions | |
| WO2013108180A1 (en) | Aqueous paracetamol composition for injection | |
| JP4463206B2 (ja) | グリチルリチン高濃度製剤 | |
| US20200237695A1 (en) | Levothyroxine liquid formulations | |
| US11826466B2 (en) | Bendamustine solution formulations | |
| US20230190880A1 (en) | Formulations of Human Parathyroid Hormone (PTH) and Methods for Producing Same | |
| JPH10298102A (ja) | カルシトニン注射液 | |
| WO2019123406A1 (en) | Novel formulations of vasopressin | |
| JP2009280561A (ja) | 注射剤 | |
| US20160144033A1 (en) | Concentrated acetaminophen solution |