TWI221468B - Process for the preparation of optically pure or enriched racemic tetralone - Google Patents
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1221468 _B7__ 五、發明説明(1 ) 發明背景 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於一種用於得到完全光學純度四氫萘酮之 層析方法,其係在完全光學純度的賽特林(sertraline)之製備 中作爲中間體,賽特林是用於洛羅富(Zoloft)之合成,其係 一種目前市面上的藥劑用於治療憂鬱症,揭示在美國專利 4,536,5 1 8、5,196,607、5,442,116 及 4,777,288,全都倂於本 文供參考,用於製備賽特林的多種方法在上述專利,通常 在方法之後面階段需要解離賽特林之外消旋混合物,其缺 點是需要不欲的外消旋異構物進行數個處理步驟,較宜且 將是一個重要的優點是如果純外消旋異構性的四氫萘酮在 製備完全光學純度的賽特林中作爲起始物質使用,使得實 質上限制生產賽特林之不欲的外消旋異構物,因而省略最 後的分離步驟。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 爲了在有效的方式下生產洛羅富(賽特林鹽酸鹽),需要 從賽特林-四氫萘酮之順-(1R,4R)外消旋異構物分離順-(1S,4S)外消旋異構物,在PCT公告編號WO99/5 7089中,揭 示使用連續層析法生產完全光學純度或高光學純度的賽特 林-四氫萘酮之方法,此方法之關鍵是使用衍生的多糖固體 對掌性靜止相及較宜含乙腈的液體移動相。 雖然有可行的途徑達成完全光學純度的賽特林,此方 法利用的固體對掌性靜止相在高於40°C之溫度下用途受限 制,乙腈是昂貴的溶劑,因爲其毒性也是環保上不希望使 用,使用此方法生產之成本因此很高,且在用於製備完全 光學純度的四氫萘酮中可能沒有足夠的經濟吸引力’因此 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1221468 A7 _ _B7 五、發明説明(2) 持續尋找方法可以在低成本及最適化的生產力下生產完全 光學純度或高光學純度的賽特林。 發明槪述 一種從兩種四氫萘酮外消旋異構物之混合物層析得到 實質上純外消旋異構性四氫萘酮之方法,包括提供含至少 一種溶劑之液體移動相;提供含負載完全光學純度的金屬-有機錯合物的無機載劑之固體靜止對掌相;及層析分離混 合物而得到至少一種實質上純外消旋異構性的四氫萘酮, 使用的溶劑可以選自包括低碳醇類例如甲醇、乙醇、丙醇 、異丙醇、丁醇;這些醇類之醋酸酯及丙酸酯;酮類例如 丙酮、丁酮、異丙-甲酮;醚類例如二乙醚、二異丙醚、二 級丁甲醚;四氫呋喃;二哼烷;烷類例如戊烷、己烷、庚 烷、環己烷、環庚烷、苯、甲苯、二甲苯;鹵化低碳烷類 例如二氯甲烷、氯仿、氯苯、氟化低碳烷類、乙腈及這些 溶劑之組合,該溶劑較宜是甲醇與醋酸甲酯之混合物,混 合物之分離較宜在從約40°C至約80°C之溫度進行,在無機 載體物質(矽膠、黏土等)中,金屬錯合陽離子是選自包括鎳 、餓、釕、鉑、鈷、鐵、銅及鉻之金屬,以釕錯合陽離子 較佳,金屬-有機錯合物之有機部份包括芳族含氮雜環其給 予錯合物之對掌性,此錯合物可經由已知方法從其外消旋 物得到純光學形式,較佳的雜環是2,3-聯吡啶及1,10-啡啉 ,無機載體較宜是球形黏土物質,無機載體之粒子大小可 以從約5至30微米,且也可疏水性處理,在一個具體實施 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 項再填古 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5- 1221468 A7 B7 五、發明説明(3) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例中,使用的液體移動相是一種超臨界流體例如超臨界C〇2 且溶劑是選自包括甲醇、乙醇、THF、二氯乙烷、丙酮、醋 酸甲酯及醋酸乙酯之極性溶劑’層析方法可以使用單柱層 析法或多柱層析法例如模擬移動床層析法或非穩定態連續 層析法,在一個具體實施例中,至少一種實質上純的四氫 萘酮外消旋異構物是較佳的外消旋異構物且混合物中兩種 外消旋異構物之第二種是不欲見的外消旋異構物’固體靜 止相含對掌性取向用於滯留不欲見的外消旋異構物。 使用較宜不含乙腈且含甲醇之移動相可降低成本及緩 和環保考量,使用其中有活性金屬-有機錯合物陽離子中間 層之黏土載體,可以在從約40至80°C之較高的溫度進行, 其導致較高的溶解度及較高的生產力而不會破壞影響外消 旋異構物之分離,與先前的技藝比較,根據本發明可以在 較高產量及較低成本下,在環保可接受的方式下得到完全 光學純度或高光學純度的四氫萘酮,使得可以在較少處理 步驟下生產純光學活性的賽特林。 發明之詳細說明 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明方法可利用任何連續層析法用於分離外消旋四 氫萘酮,以便生產完全光學純度或高光學純度的四氫萘酮 用於生產賽特林,例如單柱層析法或模擬移動床(SMB)層析 法,雖然可以使用模擬移動床法,較佳的層析法揭示在美 國專利6,136,198號,其中使用非穩定態連續分離法,其在 層析分離過程中改變管柱部份代表的區域之長度使增加效 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1221468 A7 __ B7_ 五、發明説明(4 ) 應。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 在任一種情形下,用於得到完全光學純度或高光學純 度的四氫萘酮之方法是利用塡入固體靜止對掌相之一或多 個管柱,其較宜從含外消旋異構物混合物之進料中吸附第 一種外消旋異構物(較強滯留的外消旋異構物),提供孔口用 於加入進料混合物、用於加入脫附液體移動相、用於取出 含第二種外消旋異構物之殘留物(較弱滯留的外消旋異構物) 及用於取出含脫附的較強滯留的外消旋異構物之提出物, 較宜使用多重管柱且彼此從進料端至出口端連接,雖然出 口端可連接至進料端以提供連續循環,在本發明之較佳方 法中不需要循環。 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 液體移動相是選自低碳醇類例如甲醇、乙醇、丙醇、 丙醛、異丙醇、丁醇;這些醇類之醋酸酯及丙酸酯;酮類 例如丙酮、丁酮、異丙基-甲基酮;醚類例如二乙醚、二異 丙醚、三級丁甲醚;四氫呋喃;二噚烷;烷類例如戊烷、 己烷、庚烷、環己烷、環庚烷、苯、甲苯、二甲苯;鹵化 低碳烷類例如二氯甲烷、氯仿、氯苯、氟化低碳烷類、乙 腈及這些溶劑之組合,雖然在部份情形中可以使用乙腈, 其通常不是較佳的溶劑。 在不同的溶劑中,醋酸甲酯爲主的液體移動相較佳, 其可含醋酸甲酯本身或醋酸甲酯結合一或多種上述溶劑, 更宜使用醋酸甲酯或甲醇/醋酸甲酯混合物,最佳的液體移 動相是甲醇/醋酸甲酯,其比例範圍是〇至100,更宜是70 至30且最宜是85至15。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐了 1221468 A7 B7 五、發明説明(5) 此特定的液體移動相具有的優點是成本相對低於乙腈 ,毒性較低且完全相容於選擇的固體對掌相及溫度。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 固體對掌相是由無機載體(矽膠、黏土、沸石等)組成, 其負載陽離子性完全光學純度的金屬-有機錯合物其強烈結 合至存在於載體物質中的矽酸鹽陰離子,較宜固體對掌相 是由球形黏土粒子組成其中具有離子交換能力之陽離子摻 混在中間層,較宜使用矽烷北劑將物質疏水化處理使抑制 水膨脹及使固體相物質有耐水性且在過程中較不容易污染 ,此種固體相物質更耐用,額外的耐用增加固體相之使用 壽命,相對於消耗的固體相可增加效應及生產力,可以預 期增加上線時間,因爲固體對掌相更有彈性且較不敏感於 製程變化,此外,黏土基質的固體對掌相具有在溫度高於 40°C至約80°C操作之能力,其可明顯地增加生產力,特別 是與多糖比較,雖然溫度範圍可從0°C至10(TC,較佳的範 圍是從40°C至80°C,且更宜誓約50-60°C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本發明方法中可作爲固體對掌相使用的一種球形黏 土層析分離物質是揭示在美國專利5,1 45,57 8號,疏水性處 理的球形黏土層析分離物質是揭示在Japanese Kokai No. 8-201366,此種物質可商業化購自Shiseido Co. Ltd·,Tokyo, Japan 〇 含有金屬-有機錯合物陽離子中間層的載體粒子其金屬 是選自包括鎳、餓、釕、鉑、鈷、鐵、銅及鉻,在一個較 佳的具體實施例中,金屬錯合物主要是釕錯合物,例如可 以使用Shiseido供應的稱爲Ceramosphere RU -1之球形黏土 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1221468 A7 B7 五、發明説明(6) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 對掌性分離物質,可以使用的疏水性處理的球形黏土對掌 性分離物質是Ceramosphere RU-2,其也使用釕金屬錯合的 陽離子,RU-2較佳是因爲其更耐水,且因此更能容忍製程 變化。 球形黏土物質之粒子大小必須是至少5微米,較宜至 多約50微米,較佳的範圍是約10至30微米,而且較宜將 此物質處理使其對掌性取向選擇強烈滯留較不要的四氫萘 酮外消旋異構物,使得喜好的外消旋異構物在殘留物中回 收,促進同時也是第一個流出管柱之喜好的外消旋異構物 有較高的純度,在此情形中,較低滯留性/需要的外消旋異 構物可以殘留液中在95至99.5%之所要光學純度下回收, 較高滯留性/不需要的外消旋異構物經由固體對掌相滯留, 隨後用液體移動相提取,並在提取液中收集,可能將不需 要的外消旋異構物外消旋化並提供作爲進料,以增加整個 方法之產量。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雖然可以使用模化流體床法,較宜使用非穩定態動態 層析分離法,非穩定態方法係指使用一種層析分離系統其 中入口與出口之間的區域可以在不同時間變化長度,使得 入口與出口之當量固體流速不同,在SMB法中,全部的入 口與出口是實質上同時移動,使得液相與固相之間模擬逆 向流動,在非穩定態系統中,入口與出口有一個非同時性 的移動,使得區域長度不是隨時間固定,此方法是揭示在 美國專利6,136,198號,倂.於本文供參考且以下稱爲 ” VaricolTM ”法。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1221468 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(7) 與傳統的SMB法比較,此方法用較少的管柱生產完全 光學純度或高光學純度的對掌性四氫萘酮,減少固體相之 量但有較高的純度。 在本發明之一個具體實施例中,使用五至六個管柱-四 個可變化區域Vadcol™系統以及上述討論選擇的液體及固 體相物質,其可以在有或無循環及在溫度是40 °C或更高操 作,區域在操作期間變化長度,且在給定的操作循環中有 平均而不是固定的長度,在另一個具體實施例中,使用三 個管柱-二個可變化區域V a r i c ο 1 TM系統,此系統無法用在 SMB法,因爲至少需要有四個區域之四個管柱以模擬真實 的移動床系統,在三或五個管柱系統中,固體相物質的量 減少所得的產量及物料通過量是相當或優於使用傳統SMB 法之所得。 在本發明之另一個具體實施例中,選擇的液體相是超 臨界流體與極性溶劑之混合物,例如超臨界C〇2及選自包 括甲醇、乙醇、THF、二氯乙烷、丙酮、醋酸甲酯及醋酸乙 酯之極性溶劑,通常溶劑中含從20至60%超臨界C〇2並混 合其中一種上述溶劑提供合適的液體移動相,使用此混合 物使產物回收及溶劑再利用容易化。 實例 下列4個實例是使用SMB法進行,雖然如上所述本發 明不限於SMB法,但是結果咸信可代表使用本發明方法所 得的優點。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.
*1T 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) -10- 1221468 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(8) 實例1 操作參數 對掌性固體相: 移動相: 管柱長度: 管柱內徑: 管柱數量: 進料濃度: 洗提液流速: 進料流速: 區域1之流速: 提取流速: 殘留物流速: 周期: 溫度: 操作壓力: RU2-lambda 27 微米 醋酸甲酯/甲醇50/50體積/體積 11公分 48晕米 6 12.5% 重量/體積 249毫升/分鐘 4 0毫升/分鐘 425毫升/分鐘 237毫升/分鐘 52毫升/分鐘 0.95分鐘 50°C 25巴 SMB性能(中間工廠規模) 較不滯留的外消旋異構物純度(S-四氫萘酮%) : Μ 較不滯留的外消旋異構物回收率(S-四氫萘酮%) : 97·8% 所需洗提液之計算體積(1/克外消旋異構物):0.102 1/克 生產力(每公斤CSP每天外消旋異構物公斤數):3·〇公斤/公 斤CSP/天 I 装----Ί. (請先閱讀f面之注意事項存填寫本頁) —訂------I-- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(21〇Χ29*7公釐) -11 - 1221468 A7 __B7五、發明説明(9) 處理的進料量(回收的外消旋異構物公斤數):2.05公斤 外消旋化的產物量(每公斤回收的外消旋異構物之公斤數) 1.05公斤 經濟部智慧財產局員工消費合作社印.製 實例2 操作參數 CSP : 移動相 管柱長度: 管柱內徑: 管柱數量: 進料濃度: 洗提液流速: 進料流速: 區域1之流速: 提取流速: 殘留物流速: 周期Z 溫度: 操作壓力: RU2-lambda 27 微米 醋酸甲酯/甲醇50/50體積/體積 11公分 48毫米 6 12.5% 重量/體積 261毫升/分鐘 5 0毫升/分鐘 435毫升/分鐘 2 41毫升/分鐘 70毫升/分鐘 0.95分鐘 50°C 25巴 SMB性能(中間工廠規模) 較不滯留的外消旋異構物純度(S-四氫萘酮%) : 98· 1 % 較不滯留的外消旋異構物回收率(S-四氫萘酮%) : 92.4% 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -12- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1221468 A7 B7 五、發明説明(作 所需洗提液之計算體積(1/克外消旋異構物)·· 0.091 1/克 生產力(每公斤CSP每天外消旋異構物公斤數):3·5公斤/公 斤CSP/天 處理的進料量(回收的外消旋異構物公斤數):2·16公斤 外消旋化的產物量(每公斤回收的外消旋異構物之公斤數): 1.1 6公斤 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例3 操作參數 CSP : 移動相 管柱長度: 管柱內徑: 管柱數量: 進料濃度: 洗提液流速: 進料流速: 區域1之流速: 提取流速: 殘留物流速: 周期: 溫度: 操作壓力: RU2-lambda 17 微米 醋酸甲酯/甲醇70/30體積/體積 8公分 48毫米 6 20% 重量/體積 141毫升/分鐘 2 5毫升/分鐘 255毫升/分鐘 13 4毫升/分鐘 32毫升/分鐘 0.85分鐘 50t 30巴 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、11 -13- 1221468 A7 B7 __ ~ 11 晒 - .........— "" - 1 ................ — 五、發明説明(Ο SMB性能(中間工廠規模) 較不滯留的外消旋異構物純度(S-四氫萘酮% )·· 99.5% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 較不滯留的外消旋異構物回收率(S-四氫萘酮%) : 83.5% 所需洗提液之計算體積(1/克外消旋異構物):0.068 1/克 生產力(每公斤CSP每天外消旋異構物公斤數):3.8公斤/公 斤CSP/天 處理的進料量(回收的外消旋異構物公斤數):2·4公斤 外消旋北的產物量(每公斤回收的外消旋異構物之公斤數)·· 1.4公斤 RU2-lambda 17 微米 醋酸甲酯/甲醇70/30體積/體積 8公分 48毫米 5 20% 重量/體積 17 6毫升/分鐘 3 5毫升/分鐘 3 5 4毫升/分鐘 17 6毫升/分鐘 3 5毫升/分鐘 0.6 0分鐘 實例4 操作參數 對掌性固體相 移動相 管柱長度: 管柱內徑: 管柱數量: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 進料濃度: 洗提液流速: 進料流速: 區域1之流速 提取流速: 殘留物流速: 周期: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -14- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1221468 A7 B7___ 五、發明説明(
溫度: 50°C 操作壓力: 35巴 SMB性能(中間工廠規模) 較不滯留的外消旋異構物純度(S-四氫萘酮%) : 99·5% 較不滯留的外消旋異構物回收率(S-四氫萘酮%) : 95% 所需洗提液之計算體積(1/克外消旋異構物)·· 〇·〇67丨/克 生產力(每公斤CSP每天外消旋異構物公斤數):5·6公斤/公 斤CSP/天 處理的進料量(回收的外消旋異構物公斤數):2·65公斤 外消旋化的產物量(每公斤回收的外消旋異構物之公斤數)·. 1.65公斤 實例5使用VARIC〇LT”S 操作參數 管柱:CSP RU2-lambda 17 微米 移動相 醋酸甲酯/甲醇81/19體積/體檳 管柱長度: 8公分 管柱內徑: 48毫米 管柱數量: 6 每區域管柱之平均數量:0.75/1.5/3.25/0.5 進料濃度: 25%重量/體積 洗提液流速: 220毫升/分鐘 進料流速: 30毫升/分鐘 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -15- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 事項再t 1221468 A7 B7 五、發明説明(作 區域1之流速: 提取流速: 殘留物流速: 周期: 溫度: 操作壓力: 365毫升/分鐘 205毫升/分鐘 4 5毫升/分鐘 0.65分鐘 50°C 35巴
Vadc〇lTM法在中間工廠規模之性能 較不滯留的外消旋異構物純度(S-四氫萘酮%) : 99·5% 較不滯留的外消旋異構物回收率(S-四氫萘酮%): 83% 所需洗提液之計算體積(1/克外消旋異構物):0.071 1/克 生產力(每公斤CSP每天外消旋異構物公斤數):5.6公斤/公 斤CSP/天 處理的進料量(回收的外消旋異構物公斤數):2.4公斤 外消旋化的產物量(每公斤回收的外消旋異構物之公斤數): 1.4公斤 .I -- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j -訂 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 社 印 製 表1總結使用球形黏土物質作爲對掌性固體相,在溫 度從40-60°C,使用從30-65 %醋酸甲酯之醋酸甲酯/甲醇, 在壓力從約5至7 8巴進行不同測試之結果,六個管柱SMB 法(48毫米直徑)用於測試目的。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -16- 1221468
A B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(你 表1 編號 粒子大小 (微米) 溫度 (°C) 醋酸甲酯 (%) 壓力 (巴) 注射的外消旋物濃度 (克/升) 1 5 40 100 72 280 2 5 40 90 74 260 3 5 40 80 250 4 5 40 75 200 5 5 40 50 78 150 6 10 55 70 17 260 7 10 55 65 17 150 8 10 55 50 16 200 9 27 55 35 5 125 10 27 50 35 5 100 11 27 60 30 5 150 12 27 55 30 5 125 13 27 50 30 5 100 14 27 40 30 5 90 15 27 60 40 5 175 16 27 55 40 5 125 17 27 50 40 5 100 18 27 50 45 5 100 19 27 55 45 5 150 20 27 55 50 5 175 21 27 40 50 5 90 22 27 50 50 5 125 23 17 50 65 10 175 24 17 50 60 10 175 25 17 50 55 10 175 26 17 50 50 10 175 27 17 50 45 10 175 I 批衣------1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -17- 1221468
7 B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(作 表1 (續) 編號 床長度 (公分) SMB(*) 生產力 (公斤/天) 比生產力 (公斤/公斤/天) 純度 殘留物 (%) 提取物 (%) 1 1.50 3.90 23.93 99.26 99.37 2 1.30 4.58 32.42 99.29 98.12 3 1.30 4.74 33.56 99.19 99.30 4 1.30 5.28 37.41 98.99 99.43 5 1.30 3.48 24.67 99.53 99.89 6 3.80 5.66 13.73 99.00 99.17 7 4.00 4.55 10.47 99.12 99.17 8 4.00 5.32 12.24 99.08 99.65 9 12.00 3.70 2.84 99.41 99.43 10 12.25 3.70 2.78 99.13 99.57 11 10.75 4.23 3.62 99.16 99.47 12 9.50 3.68 3.57 99.02 98.18 13 12.00 3.65 2.80 99.23 99.45 14 10.25 2.88 2.59 99.41 99.15 15 11.25 4.60 3.77 99.09 99.49 16 12.00 3.50 2.69 99.17 99.55 17 13.00 3.47 2.46 99.16 99.33 18 12.75 3.34 2.42 99.06 99.68 19 12.25 3.35 2.52 99.19 99.48 20 14.75 2.48 1.55 99.33 99.55 21 13.50 2.92 1.99 99.32 98.93 22 13.75 2.99 2.01 99.25 99.12 23 5.90 8.30 12.95 99.20 98.93 24 5.50 7.10 11.88 99.16 99.07 25 5.50 8.06 13.50 99.21 99.32 26 5.50 8.17 13.69 99.28 99.41 27 5.10 6.66 12.03 99.35 98.95 -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) -18- 1221468 A7 _B7 五、發明説明(作 根據實例1 - 5及表1所見,在減少溶劑體積及增加生產 力下得到局純度外消旋異構物,同時可在高於4 0 °C之相當 高溫下操作,使用非穩定態Varicol™層析分離法可導致進 一步增加生產力,管柱數量最適化後可以降低固體靜止相 之量。 可以在本發明方法中使用的其他溶劑說明在下表2。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表2 C.P.S. 溶劑1 % 溶劑 2 % 溫度 (°C ) 兩峰 寬度 (分鐘) 注射 (毫克) -------- 生產力 (公斤/公斤 cps/天、 RU-1 乙腈 100 _ 0 30 3.4 12.5 1.32 “ 丙酮 100 0 40 2 12 2.16 “ 醋酸乙酯 100 _ 0 40 4.5 50 ' 4.〇〇 “ 醋酸乙酯 100 一 0 60 4 50 4.5 “ 2-丁酮 100 0 40 2 10 ^_ 1.80 “ 醋酸乙酯 75 甲醇 25 40 4.5 50 —--- 4.00 a 醋酸乙酯 50 甲醇 50 40 8 70 ^ — 3.15 RU-2 2-丁酮 100 甲醇 0 40 1.4 25 6.43 “ 2-丁酮 75 甲醇 25 40 2 40 ' '-----_ 7·2〇 -------------_ “ 2-丁酮 25 甲醇 75 40 11 112 — 3.67 乙醇 100 0 40 15 80 1.92 乙醇 25 醋酸 75 40 1.9 25 -—— 4.74 乙酯 ^ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -19- 1221468
A B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(作 在使用超臨界流體混合物作爲液體移動相時,得到進 一步增加生產力,雖然當處理超臨界流體時需要增加設備 〇 每5分鐘將140毫克的外消旋物注射至HPLC管柱,液 體相含30%超臨界C〇2及70%醋酸乙酯,進行估計生產力 增加’使用的固體靜止相是C e r a m 〇 s p h e r R u · 1,與使用醋酸 甲酯/甲醇及Ceramospher RU-2比較,測出每升載體每天可 以純化外消旋物的量是7 · 3公斤,HPLC分析實例咸信有代 表性且作爲SMB法之模式,且可用於預測生產力,結果說 明在下表3 : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
表3 超臨界 HPLC 管柱固體相(CSP) Ru-1 Ru-2 直徑 4.6毫米 4.6毫米 長度 25公分 25公分 顆粒 5微米 5微米 溶劑 CH3COOC2H5CO2 CH3COOCH3/CH3OH 比例 70/30 80/20 壓力 150巴 70巴 溫度 50°C 4(TC 生產力 7.3公斤/公斤載體/ 4.3公斤/公斤載體/ 天 天 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -20- 1221468 經濟部智慧財產局員工消費合作社印¾ A7 B7 五、發明説明(1)3 從比較可以看出,RU-1可以使用超臨界流體混合物作 爲液體移動相,正如當不是在超臨界模式下使用RU-2,當 在超臨界模式操作時,生產力至少加倍,且此在使用 VaHcolTM法時沒有達到進一步改進,因此,最經濟的溶液 是使用超臨界流體混合物,但是,不需要使用超臨界流體 以得到本發明之益處,因爲經由使用球形黏土物質例如RU-2及液體相並根據上述處理,可以達到實質的改進,而且不 需要超臨界流體使用之額外設備。 本發明提供用於生產完全光學純度的四氫萘酮之方法 ,其係在生產完全光學純度的賽特林時作爲中間體,避免 賽特林之最後對掌性分離,使用可以在高溫也就是高於40 °C操作之層析法生產完全光學純度的四氫萘酮,使增加分 離效應,本發明方法較宜使用不含乙腈之液體移動相,及 對於存在的雜質例如水或酸較不敏感之固體對掌相,且其 中不含多糖,視需要使用非穩定態移動床層析法降低固體 對掌相之量且經由在分離過程中動態改變床長度而最適化 處理效應,在另一個具體實施例中,使用超臨界作爲液體 移動相之一部份,得到完全光學純度或高光學純度的四氫 萘酮。 雖然本發明之較佳具體實施例經提出並說明,熟諳此 藝者將了解可以進行多種變化及修改而沒有偏離本發明之 範圍。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) I 0^------II------ f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -21 -
Claims (1)
1221468
I公告本 六、申請專利範圍 附件:二第91122801號修正後無劃線之 中文申請專利範圍替換本 民國93年5月21日呈 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 ·—種用於從兩種四氫萘酮外消旋異構物之混合物中層 析解離出外消旋異構性上實質純的對掌四氫萘酮之方法, 其包括: 提供含有至少一種溶劑之液體移動相; 提供一含有具有完全光學純度金屬-有機錯合物的無機 載體之固體對掌靜止相;及 層析分離混合物以得到至少一種外消旋異構性上實質 純的四氫萘酮。 2.如申請專利範圍第丨項之方法,其中溶劑是選自:低 碳醇類、這些醇類之醋酸酯及丙酸酯 '酮類、醚類、四氫 呋喃 '二nf烷、烷類、鹵化低碳烷類、乙腈、及這些溶劑 之組合所成之群。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3·如申請專利範圍第2項之方法,其中該溶劑係選自: 乙腈、丙酮、醋酸乙酯、2- 丁酮、乙醇、甲醇、醋酸甲酯 或其混合物所組成之群。 4·如申請專利範圍第1項之方法,其中混合物之分灕是 在溫度40°C至80t進行。 5. 如申請專利範圍第2項之方法,其中溶劑是甲醇與醋 酸甲酯之混合物。 6. 如申請專利範圍第丨_ 5項中任一項之方法,其中金屬 錯合陽離子爲釘。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ~ 1 _ 1221468 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍2 7 ·如申請專利範圍第6項之方法,其中該金屬錯合陽離 子是釘錯合陽離子。 8 ·如申g靑專利範圍第1 - 5項中任一項之方法,其中該固 體對掌靜止相含有經疏水性處理的球形黏土物質。 9 ·如申請專利範圍第1 _ 5項中任一項之方法,其中該固 體對掌靜止相具有粒子大小爲5至3 0微米。 10.如申請專利範圍第1_5項中任一項之方法,其中該 液體移動相進一步含有超臨界流體。 1 1 ·如申請專利範圍第1項中任一項之方法,其中該液 體移動相有含超臨界C〇2且溶劑是一選自甲醇、乙醇、THF 、二氯乙烷、丙酮、醋酸甲酯及醋酸乙酯所組成群之極性 溶劑。 12·如申請專利範圍第1-5項中任一項之方法,其進一 步包括使用單柱層析法層析分離混合物。 13. 如申請專利範圍第1-5項中任一項之方法,其進〜 步包括使用模擬移動床層析法層析分離混合物。 14. 如申請專利範圍第1-5項中任一項之方法,其進一 步包括使用多柱非穩定態連續層析法層析分離混合物。 15·如申請專利範圍第1-5項中任一項之方法,其中至 少一種實質上純的四氫萘酮外消旋異構物是一較佳的外消 旋異構物且混合物中兩種外消旋異構物之第二種是不欲見 的外消旋異構物,且該方法進一步包括提供具有對掌性取 向之固體靜止相以供滯留不欲見的外消旋異構物。 16.如申請專利範圍第1-5項中任一項之方法,其中該 9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家摞準(CNS ) A4規格(210X297公酱) ~ ~ 1221468 ABICD 六、申請專利範圍3 金屬-有機錯合物具有一有機配體,該有機配體是一種使該 金屬-有機錯合物具有對掌性之含氮的雜環。 17. 如申請專利範圍第16項之方法,其中該有機配體是 2,2-聯吡啶。 18. 如申請專利範圍第16項之方法,其中該有機配體是 1,1 0 -啡啉。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) _ 3 -
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