TW585768B - Aciclovir compositions containing dimethicone - Google Patents

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Description

585768 案號 89100208 ~年3月 曰 修正 五、發明說明（1) 、 本發明係關於適合用於治療皮膚及黏膜之病毒感染之一 種局部醫藥調配物，及特別是關於局部調配物其含9 - ( 2 -羥乙氧曱基）鳥嘌呤，也稱為開環鳥苷，及在此以後稱指 為開環鳥脊。 已知開環鳥苷及其醫藥學上可接受之鹽類及酯類，對多 種類型之病毒在體外及體内兩者有抗病毒活性，見英國專 利1，5 2 3, 8 6 5。該化合物特別是對疱疹病毒HSV1及HSV2(單 純性疱疹病毒型1及型2 )及V ZV (水痘帶狀疱疹病毒），其是 在數種動物中是多種感染疾病之原因（尤其是在人類中水 痘、帶狀疱疹、生殖器疱疹及唇疱疹（感冒瘡）及在其他動 物中皮膚及黏膜之疾病包括兔類中之角膜炎及鼠類中之疱 疹性腦炎），有活性。已發現開環鳥苷在人類中用於治療 單純疱疹病毒及帶狀疱疹病毒是有效。在此以後引述開環 鳥苷除另有明確指出者外務請了解也包括其醫藥學上可接 之鹽類。 開環鳥苷有其缺點，在於其在水中有低溶解度乃是幾乎 完全不溶於疏水性溶劑系統中。於是難以產生一種局部調 配物其含活性成分之充分溶解濃度供其發揮其完全效應， 及也以使該化合物滲入至皮膚中達最佳情況。一種醫藥學 活性化合物之調配物，除易於釋出外，也具重要性者必須 是長時期穩定，必須不喪失其效能，必須不變色或生成不 溶性物質或複合物，及也必須對皮膚或黏膜有不適的刺激·_ 性。 歐洲專利0，0 44，5 4 3描述開環鳥苷之水包油型局部醫藥 調配物，其中該水相含至少3 0 %之一種水溶混多元醇。
O:\61\61859.ptc 第4頁 585768 案號 89100208 曰 修正 五、發明說明（2) 吾人茲已發現開環鳥苷之水包油型局部醫藥調配物，其 包含二曱聚矽氧烷及至少2 5重量％之一種水溶混多元醇， 有特別有利的性質。特定言之，此類調配物展示出奇低的 刺激性連同良好物理穩定性及易於施用。 本發明第一方面提供局部醫藥調配物，其包含該調配物 重量0· 0 7 5%至1 0%(重量/重量）開環鳥苷，自30%至50% (重 量/重量）之水溶混多元醇，及自0. 1 %至1 0 %之二甲聚矽氧 烷。 本發明第二方面提供水包油型局部醫藥調配物，其包含 連續水相及分散於其中之油相，該調配物包含水，該調配 物重量0 · 0 7 5 %至1 0 % (重量/重量）之溶解開環鳥苷，自3 0 % 至5 0 % (重量/重量）之水溶混多元醇，及自0 · 1 %至1 0 %之 二曱聚矽氧烷。 本發明第三方面提供局部醫藥調配物，其包含水，該調 配物重量0 · 0 7 5 %至1 0 % (重量/重量）開環鳥苷，自0 · 1 %至 1 0 % 之二甲聚矽氧烷，及該調配物重自2 5 % 至5 0 % 之丙二 醇。 本發明任一方面較佳之態樣如下所述。本發明局部醫藥 調配物較佳為水包油調配物。 根據本發明之局部醫藥調配物，該多元醇係以水相存 在，其存在量為約50% (重量）。 本發明之調配物宜含該調配物之至少3 0重量％之一種水 溶混多元醇及最高5 0重量％之水。 如此的一種局部調配物可以含0 . 0 7 5至1 0 % (重量/重量） 開環鳥苷或其鹽，自2 5至5 0 % (重量/重量）之一種水溶混多
O:\61\61859.ptc 第5頁 585768 案號 89100208 曰 修正 五、發明說明（3) 元醇，自1 5至5 0 % (重量/重量）水，二甲聚矽氧烷及一種油 相。 在一種較可取的狀況中，該調配物包含自0. 5至 1 0 % (w / w )開環鳥苷，自2 5至4 5 % ( w/ w )之一種水溶混多元醇 及自20至40 % (w/w)水連同一種油相及二曱聚矽氧烷，而最 可取的調配物包含自1至5%(w/w)開環鳥苷，自30至 40%(w/w)之一種水溶混多元醇，自25至40%(w/w)水，一種 油及二曱聚矽氧烷。
該二曱聚矽氧烷可以以足以大為降低該組合物之刺激性 之量存在，例如，以該調配物之自0. 1至1 〇重量％之量，宜 是自0 . 1至5 . 0重量％。在最可取的調配物中，該二曱聚矽 氧烧會是以該調配物之自0.5至1.5重量％之量存在。 二曱聚矽氧烷，也稱為聚二曱基矽氧烷，是一種矽酮油 由一^種以三曱基石夕氧基单元封端之完全甲基化之直鍵碎氧 烷聚合物之混合物組成。其是在膏基之醫藥調配物中用作 一種潤滑劑或滑油劑。
多元醇是一種有二或多個羥基之醇。適合於納入至本發 明之調配物中之水溶混多元醇包括二醇類及大二醇諸如丙 二醇，丁烷1,3 -二醇，聚乙二醇及甘油，較可取的醇是丙 二醇。本發明之調配物可以包含該調配物之自2 5至5 0重量 °/〇丙二醇，例如自2 5至4 5重量％，宜是自3 5至4 5重量％，特 別是40重量％。 本發明之調配物可為水包油局部醫藥調配物，其中該多元 醇係為丙二醇，例如，該多元醇之存在量係為3 0 %至 4 5%(重量/重量）或30%至40%(重量/重量）。
O:\61\61859.ptc 第6頁 585768 案號 89100208 曰 修正 五、發明說明（4) 本發明之乳液之油相可以是自已知之成分以已知之方式 構成。雖然該油相可以只含一種乳化劑（e m u 1 s i f i e r)(也 稱為e m u 1 g e n t)，其宜是由至少一種乳化劑與一種脂或一 種油或與一種脂及一種油兩者之一種混合物組成。宜是， 在以下作更詳盡說明，一種親水性乳化劑是包括於一種親 油性乳化劑中其供作為穩定劑。也以包括一種油及一種脂 兩者為佳。該乳化劑（或多種）與（或不與）該穩定劑合在一 起構成該所謂乳化蠟，及該蠟與該油及/或脂構成該所謂 乳化軟膏基質，其生成該乳液之油分散相。
適合供用於本發明之調配物中之乳化劑及乳液穩定劑包 括鯨蠟醇，月桂基硫酸鈉，硬脂醇及聚氧乙烯烷基醚類諸 如聚烴氧基硬脂基醚類，例如硬脂基醚2及硬脂基醚2 1。
選擇適當的油或脂供用於本發明之調配物是基於達成所 需之化粧品性質，由於開環鳥苷在可能用於醫藥乳液調配 物之大多數之油中之溶解度是極低。因此該膏宜必須是一 種不油腻，不污染及可洗滌產物具適當濃稠度以避免自軟 管或其他容器洩出。可以使用直或支鏈，單或二烷基酯類 諸如己二酸二異丙酯，硬脂酸異鯨蠟酯，椰子脂肪酸之丙 二醇二酯，肉豆蔻酸異丙酯，油酸癸酯，棕櫚酸異丙酯， 硬脂酸丁酯，棕櫚酸2 -乙己酯或2 -乙基己酸與鯨蠟或硬脂 醇之一種摻合物之一種混合酯稱為可多摩蓋譜（C r 〇 d a m ο 1 C A P )者，最後三種是較可取的酯。這些酯可以單獨或組配 使用，視所需之性質而定。替代方式是可以使用高熔點類 脂類諸如白軟石堪及/或液體石堪或其他礦物油。 根據本發明之一種較可取的調配物含0 . 5 - 1. 5重量％二曱
O:\61\61859.ptc 第7頁 585768 案號 89100208 年彡月 曰 修正 五、發明說明（5) 聚矽氧烷；約5重量％開環鳥苷；5 - 1 0重量％鯨蠟硬脂醇； 3 5 - 4 5重量％丙二醇；2 - 1 0重量％礦物油；1 0 - 1 5重量％白凡 士林，0 . 5 - 1重量％月桂基硫酸鈉；0 . 5 - 2重量％波羅賽母 407(poloxamer 407)及純化水配成100重量％。 如有需要，本發明之調配物可以包括一種多種醫藥學可 接受的防腐劑。然而，吾人已發現在本發明之調配物中使 用防腐劑非屬必要，該發現代表本發明之調配物之一項優 如有需要，本發明之調配物可以包括一或多種醫藥學可 接受的賦形劑堵如色料，香料及精於局部调配物及化粧品 膏製造技藝者所知之其他賦形劑。此類賦形劑全部必須是 1醫藥學可接受”，其意義是與該調配物之其他成分能相容 及對患者無害。 本發明也提供一種方法，用於治療由疱疹族之病毒之一 成員造成之病毒感染，包含局部施用根據本發明之一種調 配物之醫藥學有效量。本發明也提供使用二甲聚矽氧烷以 降低包含至少2 5重量％ (較佳為3 0重量％ )之水溶混多元醇之 局部水包油型調配物開環鳥苷之刺激性。本發明亦提供開 環鳥苷、二曱聚矽氧烷及至少3 0重量％水溶混多元醇於製 備用於治療疱療族病毒感染之局部醫藥之用途。 本發明且提供一種用於製備如以上所界定之局部醫藥調 配物之方法，其包含混合開環鳥苷、水溶混多元醇及水之 組配與一種油相及二曱聚石夕氧烧以生成一種膏乳膠。 配製該乳膠之方式當然將依照成分之量及性質而變異， 但無論如何遵循乳勝技藝之已知技術（見P h a r m a c e u t i c a 1
O:\61\61859.ptc 第8頁 585768 案號 89100208 41年彡月 曰 修正 五、發明說明（6)
Codex, London, the Pharmaceutical Press, 1 9 7 9 ) 〇 {列 如，開環鳥普及水溶混多元醇可以初始全部加入至該水部 分中，在該處其可以生成一種溶液或一種混合溶液/懸浮 液，及然後以一種軟膏基及二曱聚矽氧烷乳化。替代方式. 是在使用高濃度之開環鳥苷之情況，該水性分之一部分可 以與該軟膏基配製作為一種乳膠，然後加入該水可溶混多 元醇之其餘部分及開環鳥苷及分散於該乳膠中。在另一種 技術中，可以在該乳化軟膏與該水性分乳化之前，將開環 鳥苷包括於該乳化軟膏中。在使用這些程序時，宜是在乳 化製程之前加熱該水性分及該軟膏基至約4 0至8 0 °C，宜是 5 0至7 0 °C，可以藉劇烈攪動使用例如一個標準實驗室混合 器達成乳化。可以藉在一台膠體磨中均化或研磨獲得該油 相之更微細分散。 可以使用本發明之局部調配物以治療或預防例如由帶狀 疱疹，水痘樣帶狀疱疹及單純疱疹型1及2造成之病毒感 染。須施用該調配物至皮膚之受感染區域每天自1至6次， 宜是自3至5次。 以次之例說明本發明，但同意不在限制本發明於這些 例〇 例1
成分 重量％ TRANSCUTOL™ 40. 0 開環鳥甘 5.0 硬脂醇 5.0 鯨蠟醇
O:\61\61859.ptc 第9頁 585768 案號 89100208 —^ \_§_ 修正 五、發明說明（7) 輕礦物油 貝金721(bri j 721 ) 貝金72(bri j 72) 二曱聚矽氧烷2 0 純化水 10 2. 3 1 . 5 配成1 0 0 在混合下加熱包含硬脂醇，鯨蠟醇，輕礦物油，貝 金7 2及貝金7 2 1之油相至7 0 - 7 5 °C及加入二曱聚矽氧烷。 加熱純化水至6 5 - 7 0 °C及加入至該油相，維持溫度於7 0 - 7 5 °C，以混合以生成一種乳膠。維持該混合物於7 0 - 7 5 °C之 溫度約5分鐘。秤量TRANSCUTOLTM至一個適當的容器中及於 混合下加入開環鳥苷以生成一種懸浮液。加入該開環鳥苷 懸浮液至該乳膠，以小量之純化水沖洗該容器。均化該乳 膠約5分鐘，然後以純化水加至該批最終重量。於連續混 合下冷却所得之膏至周遭溫度（約3 0 °C )然後填裝該膏至適 當之軟管中及然後密封。 例2 重量％ 5. 0 5. 0 11.5 0. 75 6. 75 40. 0 1 . 0 1 . 0 % 成分 開環鳥脊 礦物油 白凡士林 月桂基硫酸鈉 鯨蠟硬脂醇 丙二醇 波羅賽母4 0 7 二曱聚矽氧烷
O:\61\6i859.ptc 第10頁 585768 案號 89100208 曰 修正 五、發明說明（8) 純化水 配成1 0 0
在容器1中，溶解波羅賽母4 0 7於冷純化水中。然後加入 丙二醇及將其混合以生成該水相。移出該水相之一小部分 及加入至在一個第二容器中之開環鳥苷，及生成一種開環 鳥苷分散體。加熱餘留於容器1中之水相至7 0 - 8 0 °C。在容 器3中製備該乳化蠟，藉將鯨蠟硬脂醇，月桂基硫酸鈉及 小量之純化水在一起加熱於11 5 °C直至發泡沫停止。將該 製備之乳化蝶與白軟凡士林，二曱聚石夕氧烧及礦物油在一 起熔化及加熱該混合物至7 3 - 7 7 °C。然後加入該熱水相至 容器3及乳化該混合物。冷却該乳膠至4 5 - 5 5 °C。加入該開 環鳥苷懸浮液及將其妥善混合。冷却該膏至低於4 0 °C及移 送至一個儲存容器，然後將其填裝至適當的軟管中及然後 密封。 例3 可以藉以次之修訂程序替代製備描述於例1中之調配 物。 秤量該油相及加熱至7 3- 7 7 °C，及於連續緩慢混合下加 入二曱聚矽氧烷。加熱純化水至6 5 - 7 0 °C。在推進器攪動 下加入該純化水至開環鳥苷在TRANSCUTOLTM中之懸浮液。 加熱所得之水性混合物至6 5 - 7 0 °C。在維持該油相於7 0 - 7 5 °C之溫度期間，在吹掃攪動下徐徐加入該水相為時至少5 分鐘。以純化水沖洗該水相容器及加入該沖洗液至該主批 中。維持該批於7 0 - 7 5 °C之溫度及均化該批為時至少5分 鐘。於連續吹掃攪動下冷却該批至3 0 - 3 5 °C，及加入純化 水以調節至最終批重量。混合該批直至均勻及冷却至3 0
O:\61\61859.ptc 第11頁 585768 案號 89100208 —·ΖΠ 年3 月 日_ 五、發明說明（9) °C ，然後裝填該膏至適當的軟管中及然後密封。 例4 5% 開環鳥普膏（由Glaxo Wellcome, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue Green ford, Middlesex, UB 6 ONN，以商品名ZOVIRAX®行銷）含開環鳥苷溶解於稱為 ” ΜΑΟΡπ之水包油型膏基之水相中。 MAC-P膏基： 重量％ 丙二醇 40.00 鯨蠟硬脂醇 6. 75 月桂基硫酸鈉 0. 75 波羅賽母 4 0 7 (Pluronic F127TM) 1 . 00 白軟石躐（凡士林） 12.50 液體石蠟（礦物油） 5.00 純化水 m 配成1 0 0 · 0 0 此調配物與例2者非常相似及是以相同方式製作，就 MAC-P膏基而言沒有開環鳥苷，就ZOVIRAX®膏而言包括5重 量％開環鳥苷。MAC-P膏，有或沒有開環鳥苷，也可以以二 曱聚矽氧烷配製，其是加入至保持於7 3 - 7 7 °C之油相中。 實驗數據 使用單純疱疹病毒（H S V)皮感染之天竺鼠模式以比較 Z0VIRAX®(5重量％開環鳥脊在MAC-P膏中）調配物與MAC-Ρ加 上1 %二曱聚矽氧烷及與M A C - P加上1 %二曱聚矽氧烷及5 %開 環鳥苷（如以上例2及4中所述製作）。 天竺鼠模式:
O:\61\61859.ptc 第12頁 585768 案號 89100208 月 曰 修正 五、發明說明（10) HSV感染之天竺鼠模式是藉一種自限的皮疾病其在局部 HSV療法方法之評估及開發提供一種有用的模式表現其特 徵。藉以H S V試驗性感染天竺鼠產生之疾病模仿人類感染 在臨床表象，疾病進程及損害期間之情況。 感染程序： 重量介於550克與600克之雌性無毛天竺鼠 (1 bm;GOH I -hr )(BRL Biological Research Laboratories Limited. Wolferstrasse 4，CH-4414 Ful 1 insdorf, Switzerland),以Hypnorm (Janssen Animal Health,
High Wycombe, UK)0.6毫升/公斤作肌肉内注射使其鎮 靜，在其左脅腹於六個分立處所作接種。此感染程序包括 在每一處所經由病毒懸浮液（3 X 1 05 p f u / 2 0微升之最終病 毒值）之2 0微升滴之皮膚表面輕劃破，使用一種可棄置多 叉裝置有6x2 毫米叉（Bignell Surgical Supplies, L i 111 ehampton, West Sussex, UK) o 治療製度： 在這項研究中使用總數2 5隻天竺鼠。7隻分配於未受治 療之對照組及三個治療組每組各6隻： 1 · 沒有治療（病毒對照） 2· 1°/◦二甲聚矽氧烷在MAC-P中 3· 5% 開環鳥苷在MAC-P 在（ZOVIRAX®) 4· 1%二曱聚矽氧烷+ 5%開環鳥苷在MAC-P中 治療包括自一支5毫升注射筒輸送1毫升（約1克）之試驗 膏，均勻塗佈於受感染之脅腹每天二次（上午8時及下午5 時）。於感染後1 8小時開始治療受感染之天竺鼠及繼續三
O:\61\61859.ptc 第13頁 585768 案號 89100208 曰 修正 五、發明說明（11) 天，每隻鼠 疾病進程: 在感染之 及水腫，其 可以觀察到 數目隨感染 併合。通常 害開始結痴 抗病毒效應 為測定疾 據列於以下 0 · 0 二沒 5二極 0二丘 0 二 0-0 = 6 + 0二膿 0 =膿 在開始治 2，3，4 及8 中疾病之天 病情進展減 計及計算每 組之曲線之 性。 接受總數6次施藥。 正常途徑期間，感染1天後接種處所發生紅斑 程度在隨後之日子中倶增。感染後2至3天通常 出現丘疹，其隨後發展為膿疱，膿疱之大小及 進展而增加及，倘若在關節位量，它們會終於 在感染後6_7天觀察到感染之巔峯當併合之損 〇 之測定: 病進程，每天對每一天竺鼠作評估。此包括根 之標準對每一感染處所評分： 有能見的感染跡象 早期丘疹（不凸起）稍紅斑 疹及紅斑 5膿疱及紅斑 膿疱及紅斑 疱併合 疱結％(crusting) / 結：痴（scabbing) 療之前即行進行第一次評估及在感染後之第 天重複評估。由於該評估方法是根據在天竺鼠 然進展，受治療之天竺鼠比不受治療之天竺鼠 低指示抗病毒效應。將每一脅腹之每天分數合 天每脅腹之平均分數。計算全部治療組及對照 下之面積（A U C s )及接受統計分析以決定重要
O:\61\61859.ptc 第14頁 585768 案號89100208_年3月 日_修正 五、發明說明（12) 紅斑之測定 在治療時間對每一天竺鼠作目測 腹紅斑之程度。以五種類目之一指 1沒有紅斑 2猶紅斑 3中度紅斑 4南度紅斑 5嚴重紅斑 結果! 抗病毒活性之結果示於表1 a _ d， 果示於表3中。 抗病毒 在對照組中全部天竺鼠在屆感染 損害分數。以安慰劑治療之天竺鼠 在MAC-P中）發展一種疾病輪廓密切 二曱聚矽氧烷膏沒有抗病毒好處。 聚矽氧烷+ 5%開環鳥苷在MAC-P膏中 兩次療治之後在損害發展方面獲得 以減低隨再施行治療而繼續，造成 臨床感染跡象。 檢視，及注意在每一脅 定此治療關連之紅斑： 表2及圖1中及紅斑之結 後8天達到最因高可能 (組2 : 1 °/◦二曱聚矽氧烷 類似該對照組，示該1 % 以Zovirax®及該1%二甲 兩者治療結果在只施行 減低。在該兩案例中， 屆感染後8天餘留少數 %
O:\61\61859.ptc 第15頁 585768 —^ 案號8__S 碍1年_3月 B —_修正 五、發明說明（13) 害分數-病毒對照組 感染後1天 ——— 感染後2天 感染後3天1 ’感染後4天 感染後Β天 __ 病毒對照 1.0 1.0 10 3 0 3.0 3.0 4.0 4.0 4.0 5.0 5.0 4.0 5.0 5.0 5.0 1.0 1.0 1.0 3.0 3.0 3.0 4.0 4.0 4.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 __對照 1.0 1.0 1.0 3.0 3.0 3.0 4,0 4.0 4.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 1F ——_ 1.0 1.0 0.5 3.0 3.0一 3.0 4.0 4.0 4.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 病毒ϋ照 1.0 1.0 i 4 0^ To' To1 Γίο' 4:0 4.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.〇1 1Β_ 1.0 1.0 | 1.0 年·0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 病奪對照 1.0 1.0 1.0 4.0 4.0 4.0 3.0 4.0 4.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 2F ----- 1.0 1.0 1.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 病奪對照 1.0 1.0 0.5 3.0 4.0 3.0 3.0 4.0 3.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 m__ 1.0 1.0 0.5 3.0 3.0 3.0 4.0 4.0 4.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 __對照 1.0 1.0 0.5 3.0 3.0 3.0 4.0 4.0 4.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 1F1B 1.0 L0. 0.5 3.0 4.0 3.0 5.0 4.0 4.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5,0 5.0 病毒對照 0.5 0.5 0.5 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 4.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 2F1B 0.5 0.5 0.5 3.0 2.0 2.0 3.0 4.0 4.0 5.0 5.0 5,0 5.0 5.0 5.0 袠lb侗利損審分數-1°/。二甲聚砂氯院/Zovirax安慰劑治癖細 感染後1天 感; 给後2天 感1 岛後3天 感; 备後4天 感! 織 安慰劑 1.0 1.0 1.0 3.0 3.0 3.0 4.0 3.0 4.0 4.0 3.0 3.0 5.0 5.0 5.0 ΝΜ 1.0 1.0 1.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 5.0 5.0 5.0 安慰劑 1.0 1.0 1.0 4.0 4.0 3.0 4.0 4.0 4.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 ΙΈ 1.0 1.0 1.0 3.0 3.0 3.0 3.0 4.0 3.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 安慰劑 1.0 1.0 1.0 4.0 4:0 4.0 4.0 4.0 4.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 1Β ----- 1.0 1.0 1.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 安麵 1.0 1.0 1.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 5.0_ 5.0 5.0 2F 1.0 1.0 1.0 2.0 2.0 3.0 2.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 5.0 5.0 5.0 安慰劑 1.0 1.0 0.5 3.0 4.0 4.0 20. 2.0 2.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 2Β 1.0 1.0 0.5 3.0 4.0 3.0 3.0 3.0 3.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 安慰劑 1.0 1.0 1.0 3.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 1F1B 1.0 1.0 0.5 3.0 4.0 4.0 3.0 3.0 3.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
O:\61\6l859.ptc 第16頁 585768 --__案號8910020S 巧1年3月 日_^ 五、發明說明（I4) 类lc個^損害分數-Zovirax'治療組 感多 饑1天 感; 後2天 m 饑3 天 感多 總4天 感多 織8天 Zovirax NM 1.0 1.0 0.5 3.0 3.0 3.0 1.0 2.0 1.0 1.0 2.0 1.0 0.0 0.0 0.0 1.0 0.5 0.5 2.0 1.0 1.0 2.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 0.0 0.0 0.0 Zovirax IF 1.0 1.0 1.0 3.0 3.0 3.0 1.0 1.0 2.0 1.0 2.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 0.5 1.0 3.0 2.0 3.0 1.0 1.0 1.0 2.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 Zovirax -- Zovirax 2F 1.0 1.0 1.0 3.0 3.0 3.0 2.0 1.0 1.0 1.0 1.0 2.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 1.0 1.0 2.0 1.0 0.0 0.0 0.0 1.0 1.0 1.0 3.0 3.0 3.0 1.0 2.0 2.0 1.0 2.0 2.0 0.0 1.0 1.0 1.0 1.0 0.5 2.0 2.0 2.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 0.5 0.0 0.0 0.0 二— Zovirax 2B 1.0 l.X) 1.0 3.0 3.0 3.0 1.0 1.0 2.0 1.0 1.0 1.0 0.0 ，0·0 0.0 1.0 1.0 1.0 2.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 0.0 Zovirax 2F1B__ 1.0 1.0 1.0 3.0 3.0 2.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 0.0 0.0 0.0 1.0 1.0 0.5 2.0 2.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 0.0 0.0 0.0 fid個劍損害分數-1%二甲聚矽氣烷/ZoviraxQDZV^^ _— 感; 嫩1 天 感染後2天 感染後3天 感染後4天 感染後8天 DZ 1.0 1.0 1.0 3.0 2.0 2.0 2.0 1.0 1.0 2.0 1.0 2.0 0:0 0.0 0.0 NM 1.0 1.0 1.0 2.0 2.0 2.0 1.0 1.0 1.0 1.0 2.0 1.0 0.0 0.0 0.0 DZ 1.0 1.0 1.0 2.0 2.0 2.0 2.0 1.0 ^1.0 2.0 1.0 2.0 0.0 0.0 0.0 _1F_— 1.0 1.0 1.0 2.0 2.0 2.0 1.0 2.0 1.0 1.0 2.0 2.0 0.0 0.0 0.0 DZ - 1.0 1.0 1.0 3.0 3.0 3.0 2.0 2.0 3.0 1.0 2.0 2.0 0.0 0.0 0.0 1B___ 1.0 1.0 1.0 2.0 3.0 2.0 2.0 2.0 2.0 1.0 1.0 2.0 0.0 0.0 0.0 DZ 1.0 1.0 1.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 1.0 2.0 0.0 0.0 0.0 2F 1.0 1.0 JL0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 2.0 1.0 1.0 1.0 0.0 1.0 DZ 1.0 1.0 1.0 3.0 3.0 3.0 2.0 3.0 2.0 2.0 2.0 2.0 1.0 0.0 0.0 2B _ 1.0 0.5 0.5 1.0 1.0 2.0 1.0 1.0 1·0_ 2.0 2.0 0.0 0.0 1.0 0.0 DZ 1.0 1.0 1.0 3.0 2.0 3.0 3.0 3.0 3.0 1.0 1.0 2.0 1.0 0.0 1.0 1F1B 1.0 1.0 1.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 1.0 1.0 2.0 0.0 0.0 0.0
O:\61\6iS59.ptc 第17頁 585768 _案號 89100208 五、發明說明（15) 乙Π年多月 曰 修正 表2每脅腹平均分數 ' 感染後1天 感染後2天 感染後3天 感染後4天 感染後8天 病毒對照 5.2 ' 19.6 23.3 29.7 30 DZ安慰劑 5.8 20.7 20.3 26.7 30 Zovirax 5.5 14.3 7.5 7.1 2.2 DZ 5.8 12.8 10.3 10 1 對所得之數據作統計分析，指示該對照及安慰劑治療組 與該Zovirax®及該1%二曱聚矽氧烷+ 5%開環鳥苷治療組之 高度重大差異（ρ<0·001)。然而，該Zovirax®與該1%二曱 聚矽氧烷+ 5%開環鳥苷在MAC-P中組間沒有顯著差異 (p = 0 · 3 4 ) 〇 紅斑 自表3可以看到，在以Z 〇 v i r a X ®治療之後有頗多紅斑，
而在以該1%二曱聚矽氧烷+ 5%開環鳥苷在MAC-P膏（DZ)中治 療只見到稍有紅斑。
O:\61\61859.ptc 第18頁 585768 _案號 89100208 年3 月 日_修正 五、發明說明（16) 與治療關連之紅斑
1 2 3 4 8 病毒對照 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 "0 0 0 0 DZ 0 X X X 0 0 X X X 0 0 0 X X 0 0 0 0 X X X 0 0 0 0 X 0 X X X DZ安慰劑 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Zovirax 0 X X X X X 0 0 X XXX XXX 0 0 X X X X X 0 0 0 0 X X XXX XXX 0 0 X X X XXX 0 X XXX XXX 其中： 〇=沒有紅斑 χ=稍有紅斑 χχ=中度紅斑 X 高度紅斑 X X X χ=嚴重紅斑
O:\61\61859.ptc 第19頁 585768 案號 89100208 曰 修正 五、發明說明（17) 討論 在動物以Z 〇 v i r a X ®治療中，已時常觀察到與治療關連之 紅斑之副作用，其能導致皮膚龜裂或脫屑。自在此研究中 所作之觀察，添加1 %二甲聚矽氧烷至該調配物造成與治療 關連之紅斑之顯著減低程度，而維持高程度之抗病毒活 性。
O:\61\61859.ptc 第20頁
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Claims (1)

  1. 585768 r ·Γ j. t， - - j , 1 _案號89100208 丨.4¾年3 θ ;日 修正_ 丨〇 Ί ' 六、申請專利範圍 L—、 1 . 一種局部醫藥組合物，其包含該組合物重量0 . 0 7 5 %至 10% (重量/重量）之開環鳥普（aciclovir)，自30 %至50 % (重量/重量）之水溶混多元醇及自0 · 1 %至1 0 %組合物重 量之二曱聚石夕氧烧（dimethicone);其中該水溶混多元醇 -係為丙二醇、丁烷1，3 -二醇或二乙二醇單乙醚。 2 ·根據申請專利範圍第1項之局部醫藥組合物，其是水 ‘ 包油型組合物。 3 . —種水包油型局部醫藥組合物，其包含連續水相及分 散於其中之油相，該組合物包含水，該組合物重量〇 . 〇 7 5 % 至10% (重量/重量）之溶解之開環鳥苔（aciclovir)，自 3 0 %至5 0 % (重量/重量）之水溶混多元醇及自0 · 1%至1 0 % 組合物重量之二曱聚石夕氧烧（dimethicone);其中該水溶 混多元醇係為丙二醇、丁烷1,3 -二醇或二乙二醇單乙醚。 4 ·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之局部醫藥組合 物，其含有該組合物重量最多5 0 %之水。 5 .根據申請專利範圍第4項之局部醫藥組合物，其含有 1 5至50%(重量/重量）之水。 6 .根據申請專利範圍第4項之局部醫藥組合物，其含有 1 5至5 0 % (重量/重量）之水及油相。 7 ·根據申請專利範圍第1、2或3項之局部醫藥組合物， 其中該多元醇或丙二醇是以高達50重量％之量存在於該水 相中。 8 ·根據申請專利範圍第1、2、或3項之局部醫藥組合 物，其中該水溶混多元醇係為丙二醇或二乙二醇單乙醚。
    O:\61\61859-930312.ptc 第22頁 585768 案號 89100208 月 修正 六、申請專利範圍 9 .根據申請專利範圍第1、2或3項之局部醫藥組合物， 其中該水溶混多元醇係為丙二醇。 1 0 .根據申請專利範圍第9項之局部醫藥組合物，其包含 該組合物重量自3 0 %至5 0 %之丙二醇。 1 1 .根據申請專利範圍第9項之局部醫藥組合物，其包含 該組合物重量自35%至45 %之丙二醇。 ‘ 1 2 .申請專利範圍第2或3項之水包油型局部醫藥組合 物，其中該多元醇是丙二醇。 1 3.申請專利範圍第1 2項之水包油型局部醫藥組合物， 其中該丙二醇是以自30至45重量％之量存在。 1 4.申請專利範圍第1 2項之水包油型局部醫藥組合物， 其中該丙二醇是以自30至40重量％之量存在。 1 5 .根據申請專利範圍第1、2或3項之局部醫藥組合物， 其中該二甲聚矽氧烷是以該組合物重量自0 · 1 %至5 · 0 %之量 存在。 1 6 .根據申請專利範圍第1、2或3項之局部醫藥組合物， 其中該二甲聚矽氧烷是以該組合物重量自0. 5 %至5. 0 %之量 存在。 1 7.根據申請專利範圍第1、2或3項之局部醫藥組合物， 其中該二曱聚矽氧烷是以該組合物重量自0.5%至1.5 %之量 存在。 1 8.根據申請專利範圍第1、2或3項之局部醫藥組合物， 其中包含0· 5%至1· 5%(重量/重量）之二甲聚矽氧烷；0· 5% 至1 0 % (重量/重量）之開環鳥苷；5 - 1 0 % (重量/重量）之鯨
    O:\6i\61859-930312.ptc 第23頁 585768 案號89100208 年3月 曰 修正 六、申請專利範圍 蠟硬脂醇；3 5 - 4 5 % (重量/重量）丙二醇；2 - 1 0 % ;(重量/ 重量）之礦物油；10-15%(重量/重量）之白凡士林； 0 · 5 - 1 % (重量/重量）之月桂基硫酸鈉；0 · 5 - 2 % (重量/重 量）之波羅賽母4 0 7及純水配成1 0 0 % (重量/重量）。 1 9 .根據申請專利範圍第1、2或3項之局部醫藥組合物， 其係用於治療疱療族病毒之感染。
    2 0 . —種製備根據申請專利範圍第1 、2或3項所定義局部 醫藥組合物之方法，其包含將〇 . 〇 7 5%至1 0 % (重量/重量） 之開環鳥昔（aciclovir)，自30%至50%(重量/重量）之水 溶混多元醇及最多5 0重量％之水之組合，與油相及0 · 1 %至 10%(重量）之二曱聚石夕氧烧（dimethicone)混合形成膏乳 液；其中該水溶混多元醇係為丙二醇、丁烷1，3 -二醇或二 乙二醇單乙醚。 2 1 .根據申請專利範圍第2 0項之方法，其中該開環鳥苷 水溶混多元醇於開始時全部加入水性部分，以形成溶液或 混合的溶液/懸浮液，且再利用軟膏基及二曱聚矽氧烷將 其乳化。 2 2 .根據申請專利範圍第2 0項之方法，其中部分水性部 分與軟膏基調配成乳液，且剩餘之水溶混多元醇及開環鳥 再加入並分散於乳液中。 2 3 .根據申請專利範圍第2 0項之方法，其包含於乳化前 先將水溶混多元醇及軟膏基加熱至4 0至8 0 °C。 2 4.根據申請專利範圍第2 0項之方法，其包含： (a)於7 0 - 8 0 °C下，將油目及二曱聚矽氧烷與含有部分
    O:\61\61859-930312.ptc 第24頁 585768 案號 89100208 巧3>年3月 曰 修正 六、申請專利範圍 水溶混多元醇之第一水性部分混合，以形成乳液； (b) 視需要冷卻該乳液；及 (c) 於該乳液中混入第二水性部分，其包含於剩餘之 水溶混多元醇及水中之開環鳥苷之溶液/懸浮液，以形成 局部醫藥組合物。 2 5 .根據申請專利範圍第1、2或3項之局部醫藥組合物， 其係由根據申請專利範圍第2 0項之方法所獲得。 2 6 .根據申請專利範圍第1、2或3項之局部醫藥組合物， 其係由根據申請專利範圍第2 3項之方法所獲得。
    2 7.根據申請專利範圍第1、2或3項之局部醫藥組合物， 其係由根據申請專利範圍第2 4項之方法所獲得。 2 8 .根據申請專利範圍第1、2或3項之局部醫藥組合物， 其中該二甲聚矽氧烷係以組合物重之1 %至1 0 %之量存在。 2 9 .根據申請專利範圍第1、2或3項之局部醫藥組合物， 其中該二曱聚矽氧烷係為二甲聚矽氧烷2 0。
    O:\61\61859-930312.ptc 第25頁
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