PL196629B1 - Miejscowy preparat farmaceutyczny acyklowiru zawierający dimetykon i zastosowanie acyklowiru i dimetykonu do wytwarzania preparatu - Google Patents

Miejscowy preparat farmaceutyczny acyklowiru zawierający dimetykon i zastosowanie acyklowiru i dimetykonu do wytwarzania preparatu

Info

Publication number
PL196629B1
PL196629B1 PL349505A PL34950599A PL196629B1 PL 196629 B1 PL196629 B1 PL 196629B1 PL 349505 A PL349505 A PL 349505A PL 34950599 A PL34950599 A PL 34950599A PL 196629 B1 PL196629 B1 PL 196629B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
weight
water
formulation
pharmaceutical preparation
topical pharmaceutical
Prior art date
Application number
PL349505A
Other languages
English (en)
Other versions
PL349505A1 (en
Inventor
Parbinder Singh Cheema
David Gower
Andrew David Mounter
Timothy Giles Sabey
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10845017&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL196629(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of PL349505A1 publication Critical patent/PL349505A1/xx
Publication of PL196629B1 publication Critical patent/PL196629B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses

Abstract

1. Miejscowy preparat farmaceutyczny zawieraj acy acyklowir, dimetykon i co najmniej 30% wagowo mieszaj acego si e z wod a alkoholu poliwodorotlenowego, znamienny tym, ze mieszaj acym sie z wod a alkoholem poliwodorotlenowym jest glikol propylenowy, butan-1,3-diol lub glikol dietylenowy eteru monoetylowego i gdzie dimetykon jest obecny w ilo sci od 0,1% do 10% wagowych preparatu. 26. Zastosowanie acyklowiru i co najmniej 30% wagowo mieszaj acego si e z wod a alkoholu po- liwodorotlenowego do wytwarzania leku miejscowego do leczenia wirusowych infekcji z rodziny opryszczki, gdzie dimetykon jest obecny w miejscowym preparacie w ilo sci od 0,1% do 10% wago- wych leku i gdzie mieszaj acym si e z wod a alkoholem poliwodorotlenowym jest glikol propylenowy, butan-1,3-diol lub glikol dietylenowy eteru monoetylowego. PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196629 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 349505 (13) (22) Data zgłoszenia: 21.12.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
21.12.1999, PCT/EP99/10155 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
06.07.2000, WO00/38695 PCT Gazette nr 27/00 (51) Int.Cl.
A61K 31/522 (2006.01) A61K 31/74 (2006.01) A61P 31/22 (2006.01) A61K 9/107 (2006.01)
Miejscowy preparat farmaceutyczny acyklowiru zawierający dimetykon i zastosowanie acyklowiru i dimetykonu do wytwarzania preparatu
(30) Pierwszeństwo: 23.12.1998,GB,9828620.6 (73) Uprawniony z patentu: GLAXO GROUP LIMITED,Greenford,GB (72) Twórca(y) wynalazku: Parbinder Singh Cheema,Barnard Castle,GB
(43) Zgłoszenie ogłoszono: David Gower,Stevenage,GB
29.07.2002 BUP 16/02 Andrew David Mounter,Barnard Castle,GB Timothy Giles Sabey,Barnard Castle,GB
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.01.2008 WUP 01/08 (74) Pełnomocnik: Iwona Skulimowska-Makówka, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.
(57) 1. Miejscowy preparat farmaceutyczny zawierający acyklowir, dimetykon i co najmniej 30% wagowo mieszającego się z wodą alkoholu poliwodorotlenowego, znamienny tym, że mieszającym się z wodą alkoholem poliwodorotlenowym jest glikol propylenowy, butan-1,3-diol lub glikol dietylenowy eteru monoetylowego i gdzie dimetykon jest obecny w ilości od 0,1% do 10% wagowych preparatu.
26. Zastosowanie acyklowiru i co najmniej 30% wagowo mieszającego się z wodą alkoholu poliwodorotlenowego do wytwarzania leku miejscowego do leczenia wirusowych infekcji z rodziny opryszczki, gdzie dimetykon jest obecny w miejscowym preparacie w ilości od 0,1% do 10% wagowych leku i gdzie mieszającym się z wodą alkoholem poliwodorotlenowym jest glikol propylenowy, butan-1,3-diol lub glikol dietylenowy eteru monoetylowego.
PL 196 629 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest miejscowy preparat farmaceutyczny odpowiedni do zastosowania w leczeniu infekcji wirusowych skóry i ś luzówki i w szczególnoś ci dotyczy preparatów do miejscowego podawania zawierających 9-(2-hydroksyetoksymetylo)guaninę, inaczej znaną jako acyklowir i tak określaną dalej oraz dimetykon i co najmniej 30% w/w mieszającego się z wodą alkoholu poliwielowodorotlenowego.
Wiadomo, że acyklowir i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i estry mają przeciwwirusową aktywność przeciw różnym klasom wirusów zarówno in vitro, jak i in vivo, patrz patent brytyjski nr 1 523 865. W szczególnoś ci zwią zek jest aktywny przeciw wirusom opryszczki HSV1 i HSV2 (wirus opryszczki zwykłej typ 1 i typ 2) i VZV (virus varicella zoster), które są odpowiedzialne za szereg chorób zakaźnych u kilku gatunków, szczególnie ospę wietrzną, półpasiec, opryszczkę narządów płciowych i opryszczkę wargową (opryszczka na wardze) u ludzi i choroby skóry i śluzówki u innych zwierząt, obejmujące zapalenie rogówki u królików i opryszczkowe zapalenie mózgu u myszy. Stwierdzono, że acyklowir jest skuteczny w leczeniu infekcji wirusem opryszczki zwykłej i wirusem półpaśca u ludzi. Powinno być zrozumiałe, że przedstawione poniżej odsyłacze literaturowe do acyklowiru obejmują także jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i estry, jeśli kontekst wyraźnie nie wskazuje inaczej.
Wadą acyklowiru jest mała rozpuszczalność w wodzie i prawie całkowity brak rozpuszczalności w hydrofobowych układach rozpuszczalnikowych. Zgodnie z tym, trudno jest wyprodukować preparat do miejscowego podawania zawierający aktywny składnik rozpuszczony w stężeniu wystarczającym do tego, aby wywierał on swój pełny wpływ, a także, aby optymalizował przepływ związku do skóry. Oprócz łatwości uwalniania ważne jest także, aby dowolny preparat farmaceutycznie aktywnego związku był trwały przez długie okresy, nie tracił swojej mocy, nie odbarwiał się ani nie tworzył nierozpuszczalnych substancji lub kompleksów, a także nie drażnił skóry lub śluzówki.
Europejski patent nr 0 044 543 opisuje miejscowy preparat farmaceutyczny acyklowiru będący emulsją typu olej w wodzie, w którym faza wodna zawiera co najmniej 30% mieszalnego z wodą alkoholu poliwodorotlenowego.
Obecnie stwierdzono, że miejscowe preparaty farmaceutyczne acyklowiru typu olej w wodzie zawierające dimetykon i co najmniej 25% wagowo mieszalnego z wodą alkoholu poliwodorotlenowego mają szczególnie korzystne właściwości.
W szczególności, takie preparaty wykazują nieoczekiwanie niską zdolność drażnienia oraz dobrą trwałość fizyczną i łatwość aplikowania.
Zgodnie z pierwszym aspektem niniejszego wynalazku otrzymuje się miejscowy preparat farmaceutyczny zawierający acyklowir, dimetykon i co najmniej 30% wagowo alkoholu poliwodorotlenowego mieszającego się z wodą w odniesieniu do masy preparatu; gdzie mieszającym się z wodą alkoholem poliwodorotlenowym jest glikol propylenowy, butan-1,3-diol lub glikol dietylenowy eteru monoetylowego i gdzie dimetykon jest obecny w ilości od 0,1% do 10% wagowych.
Korzystnie miejscowy preparat farmaceutyczny jest preparatem typu olej w wodzie.
W drugim aspekcie, wynalazek dotyczy miejscowego preparatu farmaceutycznego oleju w wodzie zawierającego ciągłą wodną fazę i zdyspergowaną w niej fazę oleju i gdzie preparat zawiera wodę, solubilizowany acyklowir, dimetykon i co najmniej 30% mieszającego się z wodą alkoholu poliwodorotlenowego; gdzie mieszającym się z wodą alkoholem poliwodorotlenowym jest glikol propylenowy, butan-1,3-diol lub glikol dietylenowy eteru monoetylowego i gdzie dimetykon jest obecny w ilości od 0,1% do 10% wagowych.
W trzecim aspekcie, wynalazek dotyczy miejscowego preparatu farmaceutycznego, zwłaszcza miejscowego preparatu farmaceutycznego typu olej w wodzie, zawierającego wodę, acyklowir, dimetykon i co najmniej 30% mieszającego się z wodą alkoholu poliwodorotlenowego w przeliczeniu na wagę preparatu; gdzie preparat zawiera maksimum 50% wody w przeliczeniu na wagę preparatu i gdzie mieszającym się z wodą alkoholem poliwodorotlenowym jest glikol propylenowy, butan-1,3-diol lub glikol dietylenowy eteru monoetylowego i gdzie dimetykon jest obecny w ilości od 0,1% do 10% wagowych preparatu.
W miejscowym preparacie farmaceutycznym wedł ug wynalazku, alkohol poliwodorotlenowy jest korzystnie w fazie wodnej w ilości do około 50% wagowych.
Korzystnie, preparat według wynalazku zawiera co najmniej 30% wagowo mieszającego się z wodą alkoholu poliwodorotlenowego i maksymalnie 50% wagowo wody w odniesieniu do masy preparatu.
PL 196 629 B1
Taki preparat do miejscowego podawania może zawierać 0,075% do 10% wagowo acyklowiru lub jego soli, od 30% do 50% wagowo mieszającego się z wodą alkoholu poliwodorotlenowego, od 15% do 50% wagowo wody, dimetykon i fazę oleistą.
W korzystnym rozwiązaniu, preparat zawiera od 0,5% do 10% wagowo acyklowiru, od 30% do 45% wagowo mieszającego się z wodą alkoholu wielowodorotlenowego i od 20% do 40% wagowo wody razem z fazą olejową oraz dimetykonem, ale najbardziej korzystny preparat zawiera od 1% do 5% wagowo acyklowiru, od 30% do 40% wagowo mieszającego się z wodą alkoholu poliwodorotlenowego, od 25% do 40% wagowo wody, fazę oleistą i dimetykon.
Dimetykon występuje w ilości wystarczającej do znacznego zmniejszenia zdolności kompozycji do drażnienia. Dimetykon jest obecny w ilości od 0,1% do 10% wagowo w odniesieniu do masy preparatu, korzystnie od 0,1% do 5,0% wagowo. W najkorzystniejszych preparatach, dimetykon będzie występował w ilości od 0,5% do 1,5% wagowo w odniesieniu do masy preparatu.
Dimetykon, także znany jako polidimetylosiloksan, jest olejem silikonowym składającym się z mieszaniny cał kowicie metylenowanych liniowych polimerów siloksanowych zablokowanych na krań cach jednostkami trimetylosiloksylowymi. Znajduje on zastosowanie jako środek zmiękczający lub środek poślizgowy w preparatach farmaceutycznych opartych na kremie.
Alkohol poliwielowodorotlenowy jest alkoholem mającym dwie lub więcej grup hydroksylowych. Mieszające się z wodą alkohole poliwielowodorotlenowe odpowiednie do wprowadzenia do preparatów według niniejszego wynalazku obejmują glikol propylenowy, butan 1,3-diol, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, przy czym korzystnym alkoholem jest glikol propylenowy. Preparaty według wynalazku mogą zawierać od 25% do 50% wagowo glikolu propylenowego, np. od 25% do 45% wagowo, pożądane jest od 35% do 45% wagowo, szczególnie 40% wagowo w odniesieniu do masy preparatu.
Preparat według wynalazku może być miejscowym preparatem farmaceutycznym typu olej w wodzie, gdzie alkoholem poliwodorotlenowym jest glikol propylenowy, na przykł ad gdzie glikol propylenowy jest obecny w ilości od 30% do 45% wag./wag. lub od 30% do 40% wag./wag.
Faza olejowa emulsji według wynalazku może być utworzona ze znanych składników w znany sposób. Podczas gdy faza olejowa może obejmować jedynie emulgator (inaczej znany jako emulgent), pożądane jest aby zawierała ona mieszaninę co najmniej jednego emulgatora z tłuszczem lub olejem lub zarówno z tłuszczem jak i z olejem. Korzystnie, jak wyjaśniono bardziej szczegółowo poniżej, włączono hydrofilowy emulgator razem z lipofilowym emulgatorem, który działa jako stablizator. Korzystne jest także włączenie zarówno oleju, jak i tłuszczu. Emulgator (emulgatory) razem z lub bez stablizatora (stablizatorów) tworzą tak zwany wosk zawieszający i ten wosk razem z olejem i/lub tłuszczem tworzy tak zwaną zawieszającą podstawę maści, która daje rozproszoną w oleju fazę emulsji.
Emulgenty i stablizatory emulsji odpowiednie do zastosowania w preparacie według niniejszego wynalazku obejmują alkohol cetylowy, laurylosiarczan sodu, alkohol stearylowy i etery alkilowe polioksyetylenu, takie jak etery stearylowe polioksylu, np. steareth 2 i steareth 21.
Wybór odpowiednich olejów lub tłuszczów do preparatu opiera się na osiągnięciu pożądanych właściwości kosmetycznych, zwłaszcza, że rozpuszczalność acyklowiru w większości olejów możliwych do stosowania w farmaceutycznych preparatach emulsyjnych jest bardzo niska. Tak więc, krem powinien korzystnie być nie mazistym, nie barwiącym i zmywalnym produktem o odpowiedniej konsystencji w celu uniknięcia wycieku z tubek lub innych pojemników. Można stosować prostołańcuchowe lub rozgałęzione estry mono- lub dialkilowe, takie jak adypinian diizopropylu, stearynian izocetylu, diester glikolu propylenowego kwasu tłuszczowego z orzecha kokosowego, mirystynian izopropylu, oleinian decylu, palmitynian izopropylu, stearynian butylu, palmitynian 2-etyloheksylu lub mieszany ester 2-etylowy kwasu heksanowego z mieszaniną alkoholu cetylowego lub stearylowego znaną jako Crodamol CAP, przy czym korzystne są ostatnie trzy estry. Można je stosować pojedynczo lub w połączeniu zależnie od wymaganych właściwości. Alternatywnie, można stosować tłuszcze o wysokiej temperaturze topnienia, takie jak biała miękka parafina i/lub ciekła parafina lub inne oleje mineralne.
Korzystny preparat według wynalazku zawiera 0,5-1,5% wag./wag. dimetykonu; w przybliżeniu 5% wagowo acyklowiru; 5-10% wag./wag. alkoholu cetostearylowego; 35-45% wag./wag. glikolu propylenowego; 2-10% wag./wag. oleju mineralnego; 10-15% wag./wag. białej wazeliny; 0,5-1% wag./wag. laurylosiarczanu sodu; 0,5-2% wag./wag. poloxameru 407 i oczyszczonej wody w ilości do 100% wagowo.
Preparaty według wynalazku mogą, jeśli to pożądane, zawierać jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych środków konserwujących. Jednakże stwierdzono, że zastosowanie środków konserwujących nie jest istotne w preparatach według wynalazku, co jest zaletą wymienionych preparatów.
PL 196 629 B1
Preparaty według wynalazku mogą, jeśli to pożądane, zawierać jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozczynników, takich jak barwniki, środki aromatyczne i inne rozczynniki znane fachowcom w dziedzinie wytwarzania preparatów do miejscowego podawania i kremów kosmetycznych. Wszystkie takie rozczynniki muszą być „farmaceutycznie dopuszczalne” w sensie kompatybilności z innymi składnikami preparatu i muszą być nieszkodliwe dla pacjenta.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie acyklowiru, dimetykonu i co najmniej 30% wag./wag. mieszającego się z wodą alkoholu wielowodorotlenowego do wytwarzania leku do leczenia infekcji wirusowej spowodowanej przez członka rodziny wirusów opryszczki, który miejscowo podaje się w farmaceutycznie skutecznej ilości preparatu według niniejszego wynalazku, gdzie mieszającym się z wodą alkoholem poliwodorotlenowym jest glikol propylenowy, butan-1,3-diol lub glikol dietylenowy eteru monoetylowego i gdzie dimetykon jest obecny w ilości od 0.1% do 10% wagowych leku.
Stwierdzono także, że można zastosować dimetykon w zmniejszaniu zdolności do drażnienia miejscowych preparatów acyklowiru typu olej w wodzie, zawierających co najmniej 30% wag./wag. mieszającego się z wodą alkoholu wielowodorotlenowego; gdzie mieszającym się z wodą alkoholem poliwielowodorotlenowym jest glikol propylenowy, butan-1,3-diol lub glikol dietylenowy eteru monoetylowego i gdzie dimetykon jest obecny w ilości od 0,1% do 10% wagowych preparatu.
Miejscowy preparat farmaceutyczny zawierający acyklowir, dimetykon i co najmniej 30% mieszającego się z wodą alkoholu wielowodorotlenowego, według wynalazku otrzymuje się przez zmieszanie kombinacji acyklowiru, mieszającego się z wodą alkoholu poliwielowodorotlenowego i wody z fazą olejową i dimetykonu z wytworzeniem kremowej emulsji.
Sposób wytwarzania emulsji będzie oczywiście zmieniać się zależnie od ilości i własności składników, niemniej jednak wykorzystuje znane techniki w technologii emulsji (patrz Pharmaceutical Codex, London, Pharmaceutical Press, 1979). Np. acyklowir i mieszający się z wodą alkohol poliwielowodorotlenowy mogą początkowo być wprowadzone całkowicie do części wodnej gdzie mogą tworzyć roztwór lub mieszany układ roztwór/zawiesina i następnie zostać zemulgowane z podstawą maści i dimetykonem. Alternatywnie, gdy używa się wysokich stężeń acyklowiru, partię wodnej części można komponować z podstawą maści jako emulsją i dodać równowagową ilość mieszającego się z wodą alkoholu poliwielowodorotlenowego i acyklowiru i rozproszyć w emulsji. Według innej techniki, acyklowir można włączyć do zawieszającej maści przed emulgacją częścią wodną. Stosując te metody, korzystne jest ogrzewanie części wodnej i podstawy maści do około 40 do 80°C, korzystnie 50 do 70°C przed emulgowaniem, co można osiągnąć metodą silnego mieszania, stosując np. standardowy laboratoryjny mieszalnik. Drobniejsze dyspersje fazy olejowej można otrzymać przez homogenizację lub mielenie w młynku koloidalnym.
Preparat do miejscowego podawania według niniejszego wynalazku można stosować w leczeniu lub zapobieganiu infekcjom wirusowym spowodowanym np. wirusem półpaśca (Herpes zoster), ospy wietrznej (Herpes varicella) i opryszczki pospolitej (Herpes simplex) typu 112, który jest przyczyną chorób takich jak półpasiec, ospa wietrzna, opryszczka wargowa i opryszczka narządów płciowych. Pożądane jest, aby preparat był nakładany na dotknięte powierzchnie skóry od 1 do 6 razy dziennie, korzystnie od 3 do 5 razy.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek jako przykładowe wykonania preparatu do miejscowego podawania według niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Składnik % wagowo
Transcutol™ 40,0
Acyklowir 5,0
Alkohol stearylowy 5,0
Alkohol cetylowy 4,0
Lekki olej mineralny 10,2
Brij 721 2,5
Brij 72 2,3
Dimetykon 20 1,5
Woda oczyszczona do 100
Fazę oleistą zawierającą alkohol stearylowy, alkohol cetylowy, lekki olej mineralny, brij 72 i brij
721 ogrzewa się mieszając w temperaturze 70-75°C i dodaje się dimetykon. Wodę oczyszczoną ogrzewa się do 65-70°C i dodaje do fazy olejowej, utrzymując temperaturę 70-75°C, mieszając z wytworzeniem emulsji. Mieszaninę utrzymuje się w temperaturze 70-75°C przez około 5 minut. TranscuPL 196 629 B1 tol™ odważa się w odpowiednim pojemniku i mieszając dodaje się acyklowir z wytworzeniem zawiesiny. Zawiesinę acyklowiru dodaje się do emulsji, przepłukując małą ilością wody oczyszczonej. Emulsję homogenizuje się przez w przybliżeniu 5 minut, następnie uzupełnia się wodą oczyszczoną do końcowej wagi. Uzyskany krem ochładza się do temperatury otoczenia (w przybliżeniu 30°C) z ciągłym mieszaniem przed wprowadzeniem kremu do odpowiednich tubek, które następnie uszczelnia się.
P r z y k ł a d 2
Składnik % wagowo
Acyklowir 5,00
Olej mineralny 5,00
Biała wazelina 11,50
Laurylosiarczan sodu 0,75
Alkohol cetostearylowy 6,75
Glikol propylenowy 40,20
Poloksamer 407 1,00
Dimetykon 1,00
Woda oczyszczona do 100
Poloxamer 407 rozpuszczono w zimnej wodzie oczyszczonej w naczyniu 1. Następnie dodano
glikol propylenowy i mieszano z wytworzeniem fazy wodnej. Małą część fazy wodnej usunięto i dodano do proszku acyklowiru w drugim naczyniu i dzięki czemu powstała dyspersja acyklowiru. Resztę fazy wodnej w naczyniu 1 ogrzano do temperatury 70°C-80°C. Zawieszający wosk wytworzono w naczyniu 3 przez ogrzewanie razem alkoholem cetostearylowym, laurylosiarczanem sodu i małą ilością wody oczyszczonej w temperaturze 115°C, aż do zakończenia pienienia. Wytworzony zawieszający wosk stopiono razem z białą miękką wazeliną, dimetykonem i olejem mineralnym i mieszaninę ogrzano do temperatury 73-77°C. Gorącą fazę wodną dodano następnie do naczynia 3 i mieszaninę zemulgowano. Emulsję ochłodzono w temperatury 45-55°C. Dodano zawiesinę acyklowiru i mieszano w studzience. Krem ochłodzono do temperatury poniżej 40°C i przeniesiono do naczynia magazynowego, przed wprowadzeniem do odpowiednich tubek, które następnie uszczelniono.
P r z y k ł a d 3
Preparat opisany w przykładzie 1 można alternatywnie wytworzyć następującą zmodyfikowaną metodą.
Fazę oleistą waży się i ogrzewa do temperatury 73-77°C i z ciągłym, powolnym mieszaniem dodaje się dimetykon. Oczyszczoną wodę ogrzewa się do 65-70°C. Oczyszczoną wodę dodaje się, stosując mieszadło, do zawiesiny acyklowiru w Transcutolu™. Uzyskaną wodną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 65-70°C. Podczas gdy utrzymuje się temperaturę fazy olejowej 70-75°C, fazę wodną powoli dodaje się mieszając przez co najmniej 5 minut. Pojemnik z fazą wodną przepłukuje się wodą oczyszczoną i popłuczyny dodaje się do głównej partii. Utrzymuje się temperaturę partii 70-75°C i homogenizuje się ją przez co najmniej 5 minut. Porcję ochładza się w temperatury 30-35°C z ciągłym i energicznym mieszaniem i dodaje się oczyszczoną wodę aby uzyskać końcową wagę partii. Partię miesza się aż do uzyskania jednorodności i chłodzi do 30°C przed wprowadzeniem kremu do odpowiednich tubek, które następnie uszczelnia się.
P r z y k ł a d 4 ®
5% krem acyklowiru (rozprowadzany pod nazwą handlową ZOVIRAX® przez Glaxo Wellcome, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue Greenford, Middlesex, UB6 ONN) składa się z acyklowiru rozpuszczonego w fazie wodnej podstawy kremu typu olej w wodzie znanej jako „MAC-P”.
Podstawa kremu MAC-P: %wagowo
Glikol propylenowy 40,00
Alkohol cetostearylowy 6,75
Laurylosiarczan sodu 0,75
Poloxamer 407 (Pluronic F127 ™) 1,00
Biała miękka parafina (wazelina) 12,50
Ciekła parafina (olej mineralny) 5,00
Oczyszczona woda do 100,00
Ten preparat jest bardzo podobny do tego z przykładu 2 i jest wykonany w ten sam sposób; dla
MAC-P podstawę kremu acyklowiru pomija się, dla kremu ZOVIRAX® zawarte jest 5% wagowo acy6
PL 196 629 B1 klowiru. Krem MAC-P, z lub bez acyklowiru, może także być skomponowany z dimetykonu, który dodaje się do fazy olejowej, która jest utrzymywana w temperaturze 73-77°C.
Dane doświadczalne ®
Do porównania preparatu ZOVIRAX® (5% wagowo acyklowiru w kremie MAC-P) z MAC-P plus 1% dimetykon i z MAC-P plus 1% dimetykon i 5% acyklowiru (wykonanego jak wykazano powyżej w przykładach 2 i 4) uż yto modelu świnki morskiej ze skórną infekcją wirusem opryszczki zwykłej (HSV).
Model świnki morskiej
Model świnki morskiej infekcji HSV charakteryzuje się samoograniczającą chorobą skórną, która przedstawia użyteczny model w ocenie i rozwoju miejscowych terapii HSV. Choroba wywoływana metodą doświadczalnego infekowania świnek morskich HSV naśladuje ludzką infekcję w klinicznym przebiegu, postępie choroby i czasie trwania zmian patologicznych.
Procedura infekcji
Bezwłose świnki morskie płci żeńskiej (lbm:GOHI-hr) o wadze pomiędzy 550 g i 600 g (BRL Biological Research Laboratories Limited, Wolferstrasse 4, CH-4414 Fullinsdorf, Szwajcaria), uspokojone domięśniową iniekcją Hypnormu 0,6 ml/kg (Janssen Animal Health, High Wycombe, UK), zaszczepiono w lewy bok w sześciu oddzielnych miejscach. Ta procedura infekcji obejmowała lekkie nacięcie powierzchni skóry i wprowadzenie kropli 20 μΐ zawiesiny wirusowej (końcowe miano wirusa 3 x 105 pfu/20 μθ w każde z miejsc, stosując jednorazowe wieloząbkowe urządzenie z zębami 6 x 2 mm (Bignell Surgical Supplies, Littlehampton, West Sussex, UK).
Tryb leczenia
Ogółem użyto w tym badaniu 25 zwierząt. Siedem zwierząt przydzielono do nie leczonej grupy kontrolnej i sześć do każdej z trzech grup leczonych:
1. Bez leczenia (kontrola wirusa)
2. 1% dimetykon w MAC-P
3. 5% acyklowir w MAC-P (ZOVIRAX®)
4. 1% dimetykon + 5% acyklowir w MAC-P
Leczenie polegało na zastosowaniu 1 ml ( w przybliżeniu 1 g) kremu testowego, dostarczanego z 5 ml strzykawki, rozprzestrzenianego równomiernie na zainfekowanym boku dwa razy dziennie (8:00 rano i 5:00 po południu). Leczenie zainfekowanych zwierząt rozpoczynało się 18 godzin po infekcji i prowadzone było jeszcze przez trzy dni, przy czym każde zwierzę otrzymywało ogółem sześć podań.
Postęp choroby
Podczas normalnego przebiegu infekcji, w miejscach zaszczepienia pojawił się rumień i obrzęk w dniu 1 po infekcji (p.i.), którego zakres zwiększał się w późniejszych dniach. Pojawienie się grudek, które później rozwijają się w krosty, na ogół obserwuje się około 2 do 3 dni p.i. Rozmiar i liczba krost zwiększa się z postępem infekcji i, jeśli są umieszczone obok siebie, w końcu zleją się. Szczyt infekcji obserwuje się na ogół w dniu 6-7 p.i., gdy zlane uszkodzenia zaczynają tworzyć strup.
Określanie wpływu przeciwwirusowego
W celu określenia postępu choroby, wykonywano dzienną ocenę każdego zwierzęcia. Obejmowało przeprowadzenie oceny punktowej każdego z miejsc infekcji według kryteriów wyróżnionych poniżej:
0,0 = żadnych znaków widzialnej infekcji
0,5 = bardzo wczesne grudki (nie wyniesione) nieznaczny rumień
1,0 = grudki i rumień
2,0 = 0-5 krost i rumień
3,0 = 6+ krost i rumień
4,0 = zlewanie się krost
5,0 = pokrywanie się krost skorupą/strupem
Pierwszą ocenę prowadzono bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia i powtarzano w dniach 2, 3, 4 i 8 po infekcji. Ponieważ metoda oceny opiera się na naturalnym postępie choroby u świnek morskich, zmniejszenie liczebności leczonych zwierząt w stosunku do nie leczonych zwierząt wskazuje na wpływ przeciwwirusowy. Dzienne oceny punktowe dla każdego boku zsumowano i obliczono średni wynik punktowy na bok na dzień. Obliczono powierzchnie pod krzywą (AUC) dla wszystkich grup leczenia i grupy kontrolnej i poddano analizie statystycznej w celu określenia poziomu istotności.
PL 196 629 B1
Określanie rumienia
Zanotowano ocenę wizualnej kontroli wykonanej na każdym zwierzęciu w czasie leczenia i stopień rumienia na każ dym boku. Ten związany z leczeniem rumień przypisano do jednej spośród pięciu kategorii:
1. brak rumienia
2. nieznaczny rumień
3. umiarkowany rumień
4. znaczny rumień
5. ciężki rumień
Wyniki
Wyniki dla aktywności przeciwwirusowej pokazano w tabelach 1a-d, tabeli 2 i fig. 1 i dla rumienia w tabeli 3.
Efekt przeciwwirusowy
Wszystkie zwierzęta w grupie kontrolnej osiągnęły maksymalny możliwy wynik punktowy zmiany patologicznej w dniu 8 p.i. Zwierzęta leczone placebo (grupa 2:1% dimetykon w MAC-P) rozwinęły profil choroby dokładnie przypominający grupę kontrolną, wykazując, że 1% kremu dimetykonowego nie daje żadnej korzyści przeciwwirusowej.
®
Wynikiem leczenia, zarówno preparatem Zovirax®, jak i 1% kremami dimetykon + 5% acyklowir w MAC-P był o zmniejszenie rozwoju zmiany patologicznej tylko po dwu dawkach leczenia.
W obu przypadkach, to zmniejszenie postę powało z dalszym stosowaniem leczenia, prowadząc w efekcie do tego, ż e kilka objawów klinicznej infekcji pozosta ł o widocznych w dniu 8 po infekcji.
T a b e l a 1a
Oceny punktowe pojedynczej zmiany patologicznej - wirusowa grupa kontrolna
Dzień 1 po infekcji Dzień 2 po infekcji Dzień 3 po infekcji Dzień 4 po infekcji Dzień 8 po infekcji
Kontrola wirusowa 1,0 1,0 1,0 3,0 3,0 3,0 4,0 4,0 4,0 5,0 5,0 4,0 5,0 5,0 5,0
NM 1,0 1,0 1,0 3,0 3,0 3,0 4,0 4,0 4,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Kontrola wirusowa 1,0 1,0 1,0 3,0 3,0 3,0 4,0 4,0 4,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
1F 1,0 1,0 0,5 3,0 3,0 3,0 4,0 4,0 4,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Kontrola wirusowa 1,0 1,0 1,0 4,0 4,0 3,0 4,0 4,0 4,0 5,0 4,0 5,0 5,0 5,0 5,0
1B 1,0 1,0 1,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Kontrola wirusowa 1,0 1,0 1,0 4,0 4,0 4,0 3,0 4,0 4,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
2F 1,0 1,0 1,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Kontrola wirusowa 1,0 1,0 0,5 3,0 4,0 3,0 3,0 4,0 3,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
2B 1,0 1,0 0,5 3,0 3,0 3,0 4,0 4,0 4,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Kontrola wirusowa 1,0 1,0 0,5 3,0 3,0 3,0 4,0 4,0 4,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 1,0
1F1B 1,0 1,0 0,5 3,0 4,0 3,0 5,0 4,0 4,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Kontrola wirusowa 0,5 0,5 0,5 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 4,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
2F1B 0,5 0,5 0,5 3,0 2,0 2,0 3,0 4,0 4,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
PL 196 629 B1
T a b e l a 1b
Oceny punktowe pojedynczej zmiany patologicznej - grupa leczona 1% Dimetykon/Zovirax placebo
Dzień 1 po infekcji Dzień 2 po infekcji Dzień 3 po infekcji Dzień 4 po infekcji Dzień 8 po infekcji
Placebo 1,0 1,0 1,0 3,0 3,0 3,0 4,0 3,0 4,0 4,0 3,0 3,0 5,0 5,0 5,0
DZ NM 1,0 1,0 1,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 5,0 5,0 5,0
Placebo 1,0 1,0 1,0 4,0 4,0 3,0 4,0 4,0 4,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
DZ 1F 1,0 1,0 1,0 3,0 3,0 3,0 3,0 4,0 3,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Placebo 1,0 1,0 1,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
DZ IB 1,0 1,0 1,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Placebo 1,0 1,0 1,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 5,0 5,0 5,0
DZ 2F 1,0 1,0 1,0 2,0 2,0 3,0 2,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 5,0 5,0 5,0
Placebo 1,0 1,0 0,5 3,0 4,0 4,0 2,0 2,0 2,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
DZ 2B 1,0 1,0 0,5 3,0 4,0 3,0 3,0 3,0 3,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Placebo 1,0 1,0 1,0 3,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
DZ 1F1B 1,0 1,0 0,5 3,0 4,0 4,0 3,0 3,0 3,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
T a b e l a 1c
Oceny punktowe pojedynczej zmiany patologicznej - grupa leczona Zoviraxem
Dzień 1 po infekcji Dzień 2 po infekcji Dzień 3 po infekcji Dzień 4 po infekcji Dzień 8 po infekcji
Zovirax 1,0 1,0 0,5 3,0 3,0 3,0 1,0 2,0 1,0 1,0 2,0 1,0 0,0 0,0 0,0
NM 1,0 0,5 0,5 2,0 1,0 1,0 2,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 0,0 0,0 0,0
Zovirax 1,0 1,0 1,0 3,0 3,0 3,0 1,0 1,0 2,0 1,0 2,0 1,0 1,0 1,0 1,0
1F 1,0 0,5 1,0 3,0 2,0 3,0 1,0 1,0 1,0 2,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Zovirax 1,0 1,0 1,0 3,0 3,0 3,0 2,0 1,0 1,0 1,0 1,0 2,0 1,0 1,0 1,0
IB 1,0 1,0 1,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 1,0 1,0 2,0 1,0 0,0 0,0 0,0
Zovirax 1,0 1,0 1,0 3,0 3,0 3,0 1,0 2,0 2,0 1,0 2,0 2,0 0,0 1,0 1,0
2F 1,0 1,0 0,5 2,0 2,0 2,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 0,5 0,0 0,0 0,0
Zovirax 1,0 1,0 1,0 3,0 3,0 3,0 1,0 1,0 2,0 1,0 1,0 1,0 0,0 0,0 0,0
2B 1,0 1,0 1,0 2,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 0,0
Zovirax 1,0 1,0 1,0 3,0 3,0 2,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 0,0 0,0 0,0
1F1B 1,0 1,0 0,5 2,0 2,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 0,0 0,0 0,0
PL 196 629 B1
T a b e l a 1d
Oceny punktowe pojedynczej zmiany patologicznej grupa leczona 1% Dimetykon/Zovirax (DZ)
Dzień 1 po infekcji Dzień 2 po infekcji Dzień 3 po infekcji Dzień 4 po infekcji Dzień 8 po infekcji
DZ 1,0 1,0 1,0 3,0 2,0 2,0 2,0 1,0 1,0 2,0 1,0 2,0 0,0 0,0 0,0
NM 1,0 1,0 1,0 2,0 2,0 2,0 1,0 1,0 1,0 1,0 2,0 1,0 0,0 0,0 0,0
DZ 1,0 1,0 1,0 2,0 2,0 2,0 2,0 1,0 1,0 2,0 1,0 2,0 0,0 0,0 0,0
1F 1,0 1,0 1,0 2,0 2,0 2,0 1,0 2,0 1,0 1,0 2,0 2,0 0,0 0,0 0,0
DZ 1,0 1,0 1,0 3,0 3,0 3,0 2,0 2,0 3,0 1,0 2,0 2,0 0,0 0,0 0,0
IB 1,0 1,0 1,0 2,0 3,0 2,0 2,0 2,0 2,0 1,0 1,0 2,0 0,0 0,0 0,0
DZ 1,0 1,0 1,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 1,0 2,0 0,0 0,0 0,0
2F 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 2,0 1,0 1,0 1,0 0,0 1,0
DZ 1,0 1,0 1,0 3,0 3,0 3,0 2,0 3,0 2,0 2,0 2,0 2,0 1,0 0,0 0,0
2B 1,0 0,5 0,5 1,0 1,0 2,0 1,0 1,0 1,0 2,0 2,0 0,0 0,0 1,0 0,0
DZ 1,0 1,0 1,0 3,0 2,0 3,0 3,0 3,0 3,0 1,0 1,0 2,0 1,0 0,0 1,0
1F1B 1,0 1,0 1,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 1,0 1,0 2,0 0,0 0,0 0,0
T a b e l a 2
Średni wynik punktowy na bok
Dzień 1 po infekcji Dzień 2 po infekcji Dzień 3 po infekcji Dzień 4 po infekcji Dzień 8 po infekcji
Kontrola wirusowa 5,2 19,6 23,3 29,7 30
Placebo DZ 5,8 20,7 20,3 26,7 30
Zovirax 5,5 14,3 7,5 7,1 2,2
DZ 5,8 12,8 10,3 10 1
Analiza statystyczna uzyskanych danych sugerowała wysoce istotną różnicę pomiędzy grupami kontrolną i leczoną placebo i grupami leczonymi preparatem Zovirax® i 1% Dimetykon + 5% acyklowiru (p < 0,001).
Nie było jednakże żadnego dowodu na istotną różnicę pomiędzy grupami leczonymi preparatem Zovirax® i 1% Dimetykon + 5% acyklowir w MAC-P (p = 0,34).
Rumień
Jak można zauważyć z tabeli 3, znaczny rumień zanotowano po leczeniu preparatem Zovirax®, podczas gdy obserwowano tylko nieznaczny rumień po leczeniu kremem 1% Dimetykon + 5% acyklowir w MAC-P (DZ).
PL 196 629 B1
Rumień związany z leczeniem
Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3 Dzień 4 Dzień 8
V. Kontrola 1 2 3 4 8
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
DZ 0 x x x 0
0 x x x 0
0 0 x x 0
0 x x x 0
0 0 0 x 0
0 x x x 0
Placebo DZ 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
Zovirax 0 x xx xx 0
0 x xxx xxx 0
0 x xx xx 0
0 xx xxx xxx 0
0 x xx xxx 0
0 x xxx xxx 0
Gdzie:
= brak rumienia x = nieznaczny rumień xx = umiarkowany rumień xxx = znaczny rumień xxxx = ciężki rumień
Omówienie ®
U zwierząt leczonych preparatem Zovirax® często obserwowano efekt uboczny rumienią związanego z leczeniem, który może prowadzić do pękania i łuszczenia się skóry. Z obserwacji poczynionych w tym badaniu wynika, że dodanie 1% Dimetykonu do preparatu powoduje znaczące zmniejszenie poziomu rumienią związanego z leczeniem, podczas gdy utrzymuje się wysoki poziom aktywności przeciwwirusowej.
PL 196 629 B1

Claims (27)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Miejscowy preparat farmaceutyczny zawierają cy acyklowir, dimetykon i co najmniej 30% wagowo mieszającego się z wodą alkoholu poliwodorotlenowego, znamienny tym, że mieszającym się z wodą alkoholem poliwodorotlenowym jest glikol propylenowy, butan-1,3-diol lub glikol dietylenowy eteru monoetylowego i gdzie dimetykon jest obecny w ilości od 0,1% do 10% wagowych preparatu.
  2. 2. Miejscowy preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że jest preparatem typu olej w wodzie.
  3. 3. Miejscowy preparat farmaceutyczny typu olej w wodzie według zastrz. 2, znamienny tym, że zawiera ciągłą fazę wodną i rozproszoną w niej fazę oleistą, preparat zawiera wodę, rozpuszczony acyklowir, dimetykon i co najmniej 30% wagowo mieszającego się z wodą alkoholu poliwodorotlenowego.
  4. 4. Miejscowy preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera co najmniej 30% wagowo mieszającego się z wodą alkoholu poliwodorotlenowego i maksimum 50% wagowo wody w preparacie.
  5. 5. Miejscowy preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera wodę, acyklowir, dimetykon i co najmniej 30% wagowo mieszającego się z wodą alkoholu poliwodorotlenowego i gdzie preparat zawiera maksimum 50% wagowo wody w preparacie.
  6. 6. Miejscowy preparat farmaceutyczny według zastrz. 5, znamienny tym, że miejscowy preparat farmaceutyczny jest typu olej w wodzie.
  7. 7. Miejscowy preparat farmaceutyczny według zastrz. 3, znamienny tym, że alkohol poliwodorotlenowy jest obecny w fazie wodnej w ilości do 50% wagowo.
  8. 8. Miejscowy preparat farmaceutyczny wedł ug zastrz. 2, znamienny tym, ż e zawiera 0,075% do 10% wagowo acyklowiru lub jego soli, od 30% do 50% wagowo mieszającego się z wodą alkoholu poliwodorotlenowego, od 15% do 50% wagowo wody, dimetykon i fazę oleistą.
  9. 9. Miejscowy preparat farmaceutyczny według zastrz. 8, znamienny tym, że zawiera od 0,5% do 10% wagowo acyklowiru, od 30% do 45% wagowo mieszającego się z wodą alkoholu poliwodorotlenowego i od 20% do 40% wagowo wody razem z fazą oleistą i dimetykonem.
  10. 10. Miejscowy preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszającym się z wodą alkoholem poliwodorotlenowym jest glikol propylenowy albo glikol dietylenowy eteru monoetylowego.
  11. 11. Miejscowy preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszającym się z wodą alkoholem poliwodorotlenowym jest glikol propylenowy.
  12. 12. Miejscowy preparat farmaceutyczny według zastrz. 11, znamienny tym, że zawiera od 35% do 45% wagowo glikolu propylenowego w preparacie.
  13. 13. Miejscowy preparat farmaceutyczny oleju w wodzie według zastrz. 2, znamienny tym, że alkoholem poliwodorotlenowym jest glikol propylenowy.
  14. 14. Miejscowy preparat farmaceutyczny oleju w wodzie według zastrz. 13, znamienny tym, że glikol propylenowy jest obecny w ilości od 30% do 45% wagowo.
  15. 15. Miejscowy preparat farmaceutyczny oleju w wodzie według zastrz. 13, znamienny tym, że glikol propylenowy jest obecny w ilości od 30% do 40% wagowo.
  16. 16. Miejscowy preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że dimetykon jest obecny w ilości wystarczającej do znacznego zmniejszenia zdolności preparatu do podrażnienia.
  17. 17. Miejscowy preparat farmaceutyczny według zastrz. 16, znamienny tym, że dimetykon jest obecny w ilości od 0,1% do 5,0% wagowych preparatu.
  18. 18. Miejscowy preparat farmaceutyczny według zastrz. 16, znamienny tym, że dimetykon jest obecny w ilości od 0,5% do 1,5% wagowych preparatu.
  19. 19. Miejscowy preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że tworzy się emulsja mająca fazę oleistą, gdzie faza oleista jest mieszaniną co najmniej jednego emulgatora (emulgenta) z tłuszczem albo olejem lub zarówno z tłuszczem, jak i olejem.
  20. 20. Miejscowy preparat farmaceutyczny według zastrz. 19, znamienny tym, że zawiera hydrofilowy emulgator razem z lipofilowym emulgatorem działającym jako stabilizator.
  21. 21. Miejscowy preparat farmaceutyczny według zastrz. 20, znamienny tym, że jako emulgator (emulgent) lub stabilizator emulsji stosuje się w preparacie alkohol cetylowy, laurylosiarczan sodu, alkohol stearylowy lub eter alkilowy polioksyetylenu.
  22. 22. Miejscowy preparat farmaceutyczny według zastrz. 21, znamienny tym, że emulgatorem (emulgentem) lub stabilizatorem emulsji stosowanym w preparacie jest eter alkilowy polioksyetylenu.
    PL 196 629 B1
  23. 23. Miejscowy preparat farmaceutyczny według zastrz. 21, znamienny tym, że emulgatorem (emulgentem) lub stabilizatorem emulsji stosowanym w preparacie jest laurylosiarczan sodu.
  24. 24. Miejscowy preparat farmaceutyczny według zastrz. 23, znamienny tym, że faza olejowa składa się z oleju zawierającego białą miękką parafinę i/lub olej mineralny.
  25. 25. Miejscowy preparat farmaceutyczny według zastrz. 2, znamienny tym, że zawiera 0,5-1,5% wagowo dimetykonu; 5% wagowo acyklowiru; 5-10% wagowo alkoholu cetostearylowego; 35-45% wagowo glikolu propylenowego; 2-10% wagowo oleju mineralnego; 10-15% wagowo białej wazeliny; 0,5-1% wagowo laurylosiarczanu sodu; 0,5-2% wagowo poloxameru 407 i oczyszczonej wody w ilości do 100% wagowych.
  26. 26. Zastosowanie acyklowiru i co najmniej 30% wagowo mieszającego się z wodą alkoholu poliwodorotlenowego do wytwarzania leku miejscowego do leczenia wirusowych infekcji z rodziny opryszczki, gdzie dimetykon jest obecny w miejscowym preparacie w ilości od 0,1% do 10% wagowych leku i gdzie mieszającym się z wodą alkoholem poliwodorotlenowym jest glikol propylenowy, butan-1,3-diol lub glikol dietylenowy eteru monoetylowego.
  27. 27. Zastosowanie według zastrz. 26, znamienne tym, że lek zawiera co najmniej 30% wagowo mieszającego się z wodą alkoholu poliwodorotlenowego i maksimum wody 50% wagowych w odniesieniu do masy leku.
PL349505A 1998-12-23 1999-12-21 Miejscowy preparat farmaceutyczny acyklowiru zawierający dimetykon i zastosowanie acyklowiru i dimetykonu do wytwarzania preparatu PL196629B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9828620.6A GB9828620D0 (en) 1998-12-23 1998-12-23 Medicaments
PCT/EP1999/010155 WO2000038695A2 (en) 1998-12-23 1999-12-21 Aciclovir compositions containing dimethicone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL349505A1 PL349505A1 (en) 2002-07-29
PL196629B1 true PL196629B1 (pl) 2008-01-31

Family

ID=10845017

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL349505A PL196629B1 (pl) 1998-12-23 1999-12-21 Miejscowy preparat farmaceutyczny acyklowiru zawierający dimetykon i zastosowanie acyklowiru i dimetykonu do wytwarzania preparatu

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP1140117B1 (pl)
JP (1) JP4145493B2 (pl)
KR (1) KR100707329B1 (pl)
CN (2) CN1191834C (pl)
AR (1) AR021993A1 (pl)
AT (1) ATE236644T1 (pl)
AU (1) AU768989B2 (pl)
BR (1) BR9916524A (pl)
CA (1) CA2356895A1 (pl)
CZ (1) CZ295770B6 (pl)
DE (2) DE29924428U1 (pl)
DK (1) DK1140117T3 (pl)
ES (1) ES2196910T3 (pl)
GB (2) GB9828620D0 (pl)
HK (2) HK1039275A1 (pl)
HU (1) HU230542B1 (pl)
IL (2) IL143833A0 (pl)
NO (1) NO322090B1 (pl)
NZ (1) NZ512457A (pl)
PE (1) PE20001351A1 (pl)
PL (1) PL196629B1 (pl)
PT (1) PT1140117E (pl)
SI (1) SI1140117T1 (pl)
TR (1) TR200102482T2 (pl)
TW (1) TW585768B (pl)
WO (1) WO2000038695A2 (pl)
ZA (1) ZA200105071B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2005824A1 (de) † 2007-06-21 2008-12-24 Bayer CropScience AG Wirkstoffsuspensionen in Glycerin
BRPI0914454A2 (pt) * 2008-10-21 2015-10-27 Novodermix Internat Ltd "composição para o tratamento do tecido epitelial"
US20130324502A1 (en) * 2011-02-10 2013-12-05 Moberg Pharma Ab Novel formulations for dermal, transdermal and mucosal use 1
WO2015082172A1 (en) * 2013-12-03 2015-06-11 Zzip Ag Polydimethylsiloxane for the treatment of viral infections

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2080106B (en) * 1980-07-18 1984-03-07 Weelcome Foundation Ltd Acyclovin preparations
JPH02304032A (ja) * 1989-04-24 1990-12-17 Syntex Usa Inc 非イオン界面活性剤含有局所抗ウイルス医薬組成物
GB9114939D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
FR2728167A1 (fr) * 1994-12-15 1996-06-21 Cird Galderma Composition cosmetique ou dermatologique sous forme d'une emulsion eau dans huile a teneur elevee en hydroxyacides
FR2737118B1 (fr) * 1995-07-28 1997-09-05 Oreal Composition dermatologique ou pharmaceutique, procede de preparation et utilisation

Also Published As

Publication number Publication date
NO20013103D0 (no) 2001-06-21
NO322090B1 (no) 2006-08-14
HUP0104594A2 (en) 2002-06-29
CA2356895A1 (en) 2000-07-06
HK1067548A1 (en) 2005-04-15
IL143833A (en) 2006-12-31
JP2002542149A (ja) 2002-12-10
ATE236644T1 (de) 2003-04-15
TR200102482T2 (tr) 2003-03-21
WO2000038695A3 (en) 2000-10-26
TW585768B (en) 2004-05-01
CZ295770B6 (cs) 2005-11-16
BR9916524A (pt) 2001-10-02
CN1191834C (zh) 2005-03-09
CN1334737A (zh) 2002-02-06
PE20001351A1 (es) 2000-12-14
KR100707329B1 (ko) 2007-04-13
PL349505A1 (en) 2002-07-29
NO20013103L (no) 2001-08-20
PT1140117E (pt) 2003-08-29
IL143833A0 (en) 2002-04-21
CN100415237C (zh) 2008-09-03
HUP0104594A3 (en) 2002-12-28
EP1140117B1 (en) 2003-04-09
KR20010099932A (ko) 2001-11-09
DK1140117T3 (da) 2003-07-21
GB0117795D0 (en) 2001-09-12
NZ512457A (en) 2003-10-31
DE69906796D1 (de) 2003-05-15
AU768989B2 (en) 2004-01-15
AU2099700A (en) 2000-07-31
WO2000038695A2 (en) 2000-07-06
GB2362105B (en) 2003-06-18
GB2362105A (en) 2001-11-14
SI1140117T1 (en) 2003-12-31
JP4145493B2 (ja) 2008-09-03
CZ20012332A3 (cs) 2001-12-12
DE69906796T2 (de) 2004-01-29
GB9828620D0 (en) 1999-02-17
ES2196910T3 (es) 2003-12-16
CN1539421A (zh) 2004-10-27
DE29924428U1 (de) 2003-08-28
HU230542B1 (hu) 2016-11-28
HK1039275A1 (zh) 2002-04-19
ZA200105071B (en) 2002-09-20
AR021993A1 (es) 2002-09-04
EP1140117A2 (en) 2001-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0948332B1 (en) Antiherpetic medicated stick containing acyclovir for topical application
US4963555A (en) Formulations of heterocyclic compounds
EP0044543B1 (en) Topical formulations of 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine
WO2009129627A1 (en) Novel resveratrol compositions
WO1997034607A1 (en) Topical formulations of aciclovir
SI9300469A (en) Antivirally active pharmaceutical oil-in-water emulsion containing 9-((2-hydroxyethoxy)methyl)guanine (acyclovir) or salt or ester thereof
WO2009115510A1 (en) Antiviral formulation
WO1999012545A2 (en) Medicaments containing acyclovir
PL196629B1 (pl) Miejscowy preparat farmaceutyczny acyklowiru zawierający dimetykon i zastosowanie acyklowiru i dimetykonu do wytwarzania preparatu
WO1998010768A1 (en) Antiviral compositions
AP197A (en) Pharmaceutical formulations for treatment of virus infections of the skin containing penciclovir.
EP0593562B1 (en) Topical composition containing penciclovir
KR100608963B1 (ko) 프로필렌 글리콜 및 이소프로필 알칸산 에스테르를포함하는 항바이러스 제제
WO1997045123A1 (en) Topical pharmaceutical formulations comprising aciclovir
IE902819A1 (en) Pharmaceutical formulation
MXPA01006490A (en) Aciclovir compositions containing dimethicone
SK145696A3 (en) Topical preparation containing aciclovir and preparation method thereof
WO2002011679A1 (en) Compositions for topical applications and production thereof